ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1997 года по МПК A61K45/05 A61K33/24 A61K9/20 

Изобретение относится к медицине, в частности к средству, обладающему широким спектром противоопухолевого действия.

Известно противоопухолевое средство цисплатин, являющееся производным цис-диамминодихлорплатины /II/ /I/. Его применяют в медицинской практике при лечении злокачественных опухолей яичника и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, при плоскоклетчатом раке области головы и шеи, при остеосаркоме. Однако этот препарат применяется только внутривенно. Кроме того, цисплатин нефротоксичен, не концентрируется в тканях опухоли, недостаточно тормозит рост метастазов.

Задачей настоящего изобретения явилось устранение вышеуказанных недостатков.

Задача решена путем создания применяющегося перорально противоопухолевого препарата на основе цис-дигидроксодиамминодихлороплатины /IV/, /так называемого оксоплатина, альгината натрия и бикарбоната натрия, взятых в следующих соотношениях: цис-диамминдихлородигидроксоплатина /IV/-10-25% бикарбонат натрия-25-55% альгинат натрия 40 60%
Бикарбонат натрия играет следующую роль.

1. Является разрыхлителем таблетки. При попадании в желудок в кислотную среду желудочного сока выделяется углекислый газ.

2. Нейтрализация кислотной среды желудочного сока при растворении таблетки предотвращает замещение гидроксильных групп оксоплатина на хлоролиганды с образованием тетрахлорида.

3. Образование хлорида натрия при взаимодействии с соляной кислотой бикарбоната натрия способствует стабилизации ионов хлора в цис-диамминдихлородигидроксокомплексе платины /IV/.

Выбор альгината натрия в качестве наполнителя связан с его высокими связующими свойствами, а также с тем, что при его взаимодействии с соляной кислотой образуется альгиновая кислота, хорошо совместимая с живыми тканями.

Оксоплатин, комплексное соединение четырехвалентной платины с высокой противоопухолевой активностью представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимость которого в воде составляет 0,3% По сравнению с цисплатином является существенно менее токсичным препаратом. В частности, при внутривенном введении в организм не проявляет нефротоксичности и в диапазоне доз от оптимальной терапевтической до максимально переносимой составляет от 10-40 мг/кг до 100-120 мг/кг соответственно, тогда как у цисплатина этот диапазон существенно уже и равен от 2-4 мг/кг до 10 мг/кг.

Как видно из табл. 1 оксоплатин тормозит развитие метастазов, тогда как цисплатин в ряде случаев стимулирует их рост.

Противоопухолевое средство представляет собой таблетку, действующим началом которой является оксоплатин /NH₃Cl/₂/OH/₂Pt, в качестве разрыхлителя используется бикарбонат натрия, а в качестве связующего компонента альдегид натрия. Таблетку получают путем смешения всех ингредиентов. Состав таблетки меняется в следующих пределах: оксоплатин 10-25% бикарбонат натрия 25-55% альгинат натрия 40-60% Общий вес таблетки составляет 0,35-0,60 г. Содержание оксоплатина определялось исходя из необходимой для лечения дозы препарата, содержание бикарбоната натрия лимитировалось с одной стороны, скоростью и полнотой растворения таблетки в разбавленной соляной кислоте, и с другой стремлением не превысить общий размер таблетки. Низшая граница содержания в таблетке альгината натрия определяется ее прочностью, а верхняя необходимостью не превысить ее массу.

Смесь указанного состава тщательно измельчали и перемешивали в шаровой мельнице до получения порошка однородного состава. Об однородности продукта судили на основании анализа на содержание платины в двух параллельных пробах, отобранных из пяти точек, выбранных по методу конверта. Подготовленную таким образом смесь таблетировали обычным способом.

Пример. 100 г оксоплатина, 200 г бикарбоната натрия и 300 г альгината натрия диспергировали и перемешивали до однородного состояния в шаровой мельнице. Об однородности полученного порошка судили по результатам анализа на содержание платины в двух параллельных пробах, отобранных из пяти точеквыбранных по методу конверта. Подготовленную таким образом смесь таблетировали обычным методом. Из 600 г смеси в результате таблетирования получали 95-100 таблеток, каждая из которых весит 0,600 г. Содержание платины в таблетке 9,5±0,3%
Противоопухолевая активность проверялась на линейных мышах с различными перевиваемыми опухолями. Таблетку растирали в порошок и с пищей перорально вводили в организм мыши. Терапевтический эффект оценивали по проценту торможения роста /ТРО/ солидной опухоли и увеличению продолжительности жизни /УПЖ/ у животных с асцитными заболеваниями. Полученные результаты сведены в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что заявленное противоопухолевое средство обладает существенными преимуществами перед цисплатином.

1. Оно активно при пероральном введении в организм.

2. Отличается отсутствием нефротоксичности.

3. Обладает более выраженным, чем у цисплатина, торможением роста метастазов, что обусловлено тем, что оно концентрируется в тканях опухолей.

4. Обладает более широким, чем цисплатин, спектром терапевтического действия.

5. Характеризуется большей, чем у цисплатина, широтой терапевтического эффекта.

Изобретение относится к противоопухолевым средствам для лечения ряда онкологических заболеваний: лейкемии, аденокарциномы, рака шейки матки, меланомы, саркомы, карциномы Льюиса, гепатомы и других заболеваний. Противоопухолевое средство содержит в качестве соединения пластины цис-диамминдихлородигидроксоплатину /IV/ в количестве 10 - 25%, бикарбонат натрия в количестве 25 - 55% и альгинат натрия в количестве 40 - 60%. Противоопухолевое средство, содержащее цис-диамминдихлородигидроксоплатину /IV/ обладает активностью при пероральном приеме, отсутствием нефротоксичности, торможением роста метастазов, высокой широтой терапевтического действия, широким спектром терапевтического действия. 2 табл.

Противоопухолевое средство на основе цис-диаминокомплекса платины, отличающееся тем, что оно в качестве соединения платины содержит цис-диаминдихлородигидрокоплатину IV, бикарбонат натрия и альгинат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.

Цис-диаминдихлородигидроксоплатина IV 10 25
Бикарбонат натрия 25 55
Альгинат натрия 40 601