ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СОДЕРЖАЩИЙ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07D239/60 C07D307/62 A61P39/02 

Описание патента на изобретение RU2533423C1

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к препаратам, обладающим антитоксической активностью и содержащим комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, конкретно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (5-гидрокси-6-метилурацил аскорбат) формулы:

Данный препарат может использоваться в качестве антидота в комплексе лечебных мероприятий при отравлении нитритами и нитратами.

Известны иммуномодулирующие лекарственные средства [патент RU 2292892, кл. А61К 31/513, А61К 47/12, А61Р 37/04, опубл. 10.02.2007 г.], содержащие диуцифон (пара-пара-(2,4-Диоксо-6-метилпиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон) или сульпифон (N,N′-(Сульфонилди-1,4-фенилен)-бис-(N″,N″-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат) и аскорбиновую кислоту при соотношении компонентов: диуцифон (сульпифон)/кислота=1,65/(1,0-0,5). Данные препараты проявляют высокую иммуномодулирующую активность. Однако оба средства могут применяться лишь в комплексной терапии ряда заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием организма, а результаты исследования их антитоксического действия отсутствуют.

Известно комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью. Недостатком является то, что информация об антитоксическом действии данного комплексного соединения отсутствует. Однако можно предположить, что его антитоксическое действие будет менее выражено, чем у заявленного препарата, так как антитоксический эффект 6-метилурацила выражен слабее, чем у его производного 5-гидрокси-6-метилурацила, а янтарная кислота не относится к числу антидотов при отравлении нитритами и нитратами.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является препарат, обладающий антигипоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, при этом в качестве производного метилурацила используют 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - фумаровую кислоту [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, А61К 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Комплексное соединение имеет формулу:

Препарат, обладающий антигипоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой в среде растворителя при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и получения продукта. В качестве растворителя используют этиловый спирт. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако данные по антитоксическому действию комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не приведены.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой антитоксической активностью.

Поставленная задача решается получением препарата, обладающего антитоксической активностью и содержащего комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, где в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - аскорбиновая кислота, а препарат содержит комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы:

в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное.

Способ получения препарата, обладающего антитоксической активностью и содержащего комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, заключается в их взаимодействии в среде растворителя с последующим удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта, при этом в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - аскорбиновую кислоту, а растворителя - воду, исходные реагенты берут в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0,0022), взаимодействие проводят при температуре 20-40°C в течение 30-60 минут, а удаление растворителя проводят при пониженном давлении.

Известно, что аскорбиновая кислота используется в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами, 5-гидрокси-6-метилурацил снижает уровень метгемоглобина у мышей при их отравлении нитритом натрия.

Острую токсичность препарата исследовали на белых мышах-самцах массой 20±2 г. Трем группам животных по 10 особей в каждой однократно в желудок через зонд вводили препарат в дозах 2000 мг/кг, 4000 мг/кг и 6000 мг/кг (табл.1). Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Учитывали выживаемость (смертность) мышей, состояние шерстного покрова, двигательную активность, регулярность приема воды и пищи, рефлекторную активность.

Таблица 1 Острая токсичность препарата (состав: комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой - 0,3% масс., аскорбиновая кислота - 99,7% масс.) для белых мышей при различных способах введения в организм Группа мышей Доза препарата, мг/кг Количество мышей Способ введения препарата Выживаемость, % 1 100 10 в брюшную полость 100 2 500 10 в брюшную полость 100 3 1100 10 в брюшную полость 100 4 2000 10 в желудок 100 5 4000 10 в желудок 100 6 6000 10 в желудок 100

Установлено, что препарат не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели мышей в течение 14 суток наблюдения, а также не оказывает существенного влияния на общее состояние животных. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 препарат при введении в желудок относится к малоопасным веществам. Доза, вызывающая 50% гибель мышей, для 5-гидрокси-6-метилурацила больше 10000 мг/кг и для аскорбиновой кислоты - 3367 мг/кг.

Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении препарата в дозах 100 мг/кг, 500 мг/кг, 1100 мг/кг изучали на белых мышах-самцах массой 20±2 г (табл.1). Статистическая группа состояла из 10 животных. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Установлено, что препарат не вызывает гибели мышей при введении его в брюшную полость в вышеуказанных дозах и не ухудшает общее состояние животных. По классификации токсичности веществ, при введении в брюшную полость животного, исследуемый препарат относится к 5 классу токсичности - «практически нетоксично».

Антитоксическая активность препарата исследована на модели острого отравления мышей нитритом натрия. Для изучения антитоксической активности использованы белые мыши-самцы массой 20±2 г. Статистические группы состояли из 8 животных. Острое отравление вызывали введением под кожу спины 4% раствора нитрита натрия в дозе 250 мг/кг. Выбор этой дозы был обусловлен предварительным токсикологическим исследованием нитрита натрия. При введении данной дозы в условиях опытов наблюдалась 100% гибель животных. Продолжительность жизни мышей составила 17-18 мин (в среднем 17,5 мин) (табл.2). Подкожный способ введения нитрита натрия обусловлен нестабильностью этого соединения в желудочно-кишечном тракте, что делает невозможным введение строго определенного количества его другим путем.

Препарат в дозе 200 мг/кг вводили экспериментальным животным в брюшную полость в виде 0,5% водного раствора в профилактическом режиме за 30 мин до начала регистрации исследуемого соединения и лечебном - через 15-20 мин после введения нитрита натрия в токсической дозе. В качестве референтного препарата для оценки антитоксической активности на модели острого отравления нитритом натрия использовали аскорбиновую кислоту, которую применяли по схеме, аналогичной препарату.

Антитоксическую активность препарата оценивали по средней продолжительности жизни (в минутах) подопытных мышей. Оценку достоверности полученных результатов проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в табл.2.

Таблица 2 Влияние препарата (состав: комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой - 0,3% масс., аскорбиновая кислота - 99,7% масс.) на продолжительность жизни мышей на модели острого отравления нитритом натрия Серия опыта Варианты опыта Количество мышей Средняя продолжительность жизни в мин в % p* 1 Нитрит натрия 8 17,5 100 2 Препарат, профилактическое введение 8 40,2 228,3 <0,001 3 Препарат, лечебное введение 8 22,0 125,7 <0,05 4 Аскорбиновая кислота, профилактическое введение 8 32,5 185,6 <0,001 P* - уровень значимости

Препарат проявляет высокую защитную (профилактическую) активность в условиях острого отравления нитритом натрия. Положительное действие аскорбиновой кислоты (200 мг/кг), рекомендуемой в качестве антидота при отравлении нитритом и нитратами, оказалось менее выраженным, чем у исследуемого препарата.

Лечебное применение препарата по сравнению с профилактическим менее эффективно: средняя продолжительность жизни отравленных мышей при профилактическом введении мышам препарата составила 40,2 мин (228,3%), а в режиме лечебного применения только 22,0 мин (125,7%). Аскорбиновая кислота в этих условиях эффекта не дала.

Сущность технического решения поясняется следующим примером.

Пример 1. Синтез препарата.

К раствору 2,5 г (0,0142 моль) аскорбиновой кислоты в 50 мл воды прибавили 0,0031 г (0,000022 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила. Мольное соотношение компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил равно 1:0,0015. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при температуре 25°C. В ходе взаимодействия наблюдалось изменение цвета реакционной массы. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания при пониженном давлении 20 мм рт.ст. и получили с количественным выходом препарат, содержащий аскорбиновую кислоту и комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат содержит комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой в количестве 0,3% масс. и аскорбиновую кислоту в количестве 99,7% масс. Препарат имеет фиолетовый цвет.

Подтверждением образования комплексного соединения являются данные ИК и 13С ЯМР спектроскопии:

ИК спектр аскорбиновой кислоты, (v см-1): 780, 1378, 1462 (фурановое кольцо), 1750 (RCOOR), 1198 (циклические соединения эфира), 1024, 1066, 1120, 1138 (C=O), 3214, 3310, 3406, 3528 (OH).

ИК спектр комплексного соединения, (v см-1): 760, 826, 874, 1024, 1042, 1366, 1402 (фурановое кольцо), 1636, 1654, 1684, 1756 (C=O, =N-C=O), 3016 (NH), 3214, 3316, 3406, 3526 (OH).

13С ЯМР спектр аскорбиновой кислоты (δ м.д.): 62,10 (CH2OH); 70,61 (CHOH); 90,59 (C5); 160,37 (C2); 185,20 (C3); 194,76 (C4).

13С ЯМР спектр комплексного соединения (δ м.д.): 62,40 (CH2OH); 69,20 (CHOH); 77,10 (C5); 163,45 (C2); 128,60 (C3); 176,53 (C4).

Образование комплекса подтверждается сдвигами сигналов фуранового кольца и карбонильной группы аскорбиновой кислоты в ИК и 13С ЯМР спектрах.

Оптимальным условием процесса получения препарата, обладающего антитоксической активностью и содержащего комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, является температура 20-40°C и продолжительность 30-60 мин. При температурах ниже 20°C скорость взаимодействия 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты незначительна, а при температурах более 40°C имеет место разрушение комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 30 минут недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 60 минут нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.

Мольное соотношение компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил в препарате равно 1:(0,0015-0,0022). Данное соотношение является наиболее оптимальным, так как при соотношении компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил меньшем 1:0,0015 антитоксическое действие препарата оказывается слабее. При увеличении соотношения компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил более чем 1:0,0022 усиление антитоксического действия препарата не наблюдается, но при этом увеличиваются материальные затраты на реагенты.

Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, что позволяет провести удаление воды из реакционной смеси при температурах ниже 40°C.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемый препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, обладает более высокой антитоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой антитоксической активностью.

Похожие патенты RU2533423C1

название год авторы номер документа
Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антидотную активность, и способ его получения 2016
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Репина Эльвира Фаридовна
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
RU2634731C1
Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения 2016
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Репина Эльвира Фаридовна
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Каримов Денис Олегович
RU2612517C1
Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения 2020
  • Репина Эльвира Фаридовна
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Каримов Денис Олегович
  • Кудояров Эльдар Ренатович
  • Хуснутдинова Надежда Юрьевна
  • Тимашева Гульнара Вильевна
  • Байгильдин Самат Сагадатович
RU2751632C1
КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1,3-БИС(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА С ФУМАРОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Кривоногов Виктор Петрович
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Ибатуллина Рифа Бариевна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Чернышенко Юлия Николаевна
  • Савлуков Александр Иванович
  • Срубилин Дмитрий Витальевич
RU2330025C2
КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА С СУКЦИНАТОМ НАТРИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Репина Эльвира Фаридовна
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
RU2475482C1
КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА С ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Кривоногов В.П.
  • Мышкин В.А.
  • Ибатуллина Р.Б.
  • Чернышенко Ю.Н.
  • Козлова Г.Г.
  • Савлуков А.И.
  • Абдрахманов И.Б.
  • Гуляева И.Л.
  • Мышкин И.В.
  • Сергеева С.А.
RU2259357C2
КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Борисова Наталья Сергеевна
  • Зимин Юрий Степанович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Ларионов Сергей Леонидович
  • Сафарова Ирина Владимировна
RU2543375C1
СРЕДСТВО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ 5-АМИНО-6-МЕТИЛУРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИОКСИДАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Чернышенко Юлия Николаевна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Ибатуллина Рифа Бариевна
RU2398767C2
Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения 2016
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Репина Эльвира Фаридовна
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Каримов Денис Олегович
  • Хуснутдинова Надежда Юрьевна
RU2631238C1
Комплексное соединение 5-аминосалициловой кислоты с окисленным пектином, проявляющее противоязвенную активность, и способ его получения 2023
  • Кутлугильдина Галия Гаязовна
  • Зимин Юрий Степанович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Каримов Денис Олегович
  • Хуснутдинова Надежда Юрьевна
  • Репина Эльвира Фаридовна
RU2818489C1

Реферат патента 2014 года ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СОДЕРЖАЩИЙ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (5-гидрокси-6-метилурацил аскорбат) соответствует формуле:

Препарат содержит комплексное соединение в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное. Способ получения препарата заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0,0022), в воде в качестве растворителя при температуре 20-40°С в течение 30-60 минут. Удаление воды из реакционной смеси проводят при пониженном давлении. Образование комплексного соединения подтверждено ИК и ЯМР спектрами. Антитоксическая активность 5-гидрокси-6-метилурацила в отношении нитрита ранее не была известна. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 533 423 C1

1. Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, отличающийся тем, что в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - аскорбиновую кислоту, препарат содержит комплексное соединение следующей формулы:

в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное.

2. Способ получения препарата по п.1, с использованием взаимодействия производного метилурацила с органической кислотой в среде растворителя с последующим удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта, отличающийся тем, что в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - аскорбиновую, а растворителя - воду, исходные реагенты берут в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0.0022), взаимодействие проводят при температуре 20-40°C в течение 30-60 минут, а удаление растворителя проводят при пониженном давлении.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2533423C1

КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1,3-БИС(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА С ФУМАРОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Кривоногов Виктор Петрович
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Ибатуллина Рифа Бариевна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Чернышенко Юлия Николаевна
  • Савлуков Александр Иванович
  • Срубилин Дмитрий Витальевич
RU2330025C2
US 0006936620 B2, 30.08.2005
В.П.КРИВОНОГОВ и др
"Синтез и антиоксидантная активность пиримидиновых ацилнуклеозидов"
Химико-фармацевтический журнал, Москва, Фолиум, 2001, N1, стр.8-10
КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА С ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Кривоногов В.П.
  • Мышкин В.А.
  • Ибатуллина Р.Б.
  • Чернышенко Ю.Н.
  • Козлова Г.Г.
  • Савлуков А.И.
  • Абдрахманов И.Б.
  • Гуляева И.Л.
  • Мышкин И.В.
  • Сергеева С.А.
RU2259357C2
1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛОКСИ-6-МЕТИЛ-УРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ 1991
  • Кривоногов В.П.
  • Толстиков Г.А.
  • Муринов Ю.И.
  • Зарудий Ф.С.
  • Лазарева Д.Н.
  • Исмагилова А.Ф.
  • Волкова С.С.
  • Спирихин Л.В.
  • Абдрахманов И.Б.
  • Афзалетдинова Н.Г.
  • Хисамутдинов Р.А.
RU2027710C1

RU 2 533 423 C1

Авторы

Герчиков Анатолий Яковлевич

Сафарова Ирина Владимировна

Абдрахманов Ильдус Бариевич

Мышкин Владимир Александрович

Ибатуллина Рифа Бариевна

Савлуков Александр Иванович

Зимин Юрий Степанович

Борисова Наталья Сергеевна

Даты

2014-11-20Публикация

2013-05-14Подача