СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ БРЮШНО-ТИФОЗНЫХ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЕЙ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/00 A61K31/375 

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению хронических брюшнотифозных бактерионосителей.

Известно использование для лечения хронических брюшнотифозных бактерионосителей антибиотиков (чаще всего ампициллина), антибиотиков в сочетании с иммуннотропными препаратами и некоторыми другими средствами. Вместе с тем, такая терапия способствовала лишь временному прекращению бактериовыделения или была безуспешной.

Улучшение некоторых иммунологических показателей под действием того или иного препарата не дает освобождения организма от возбудителя. Обнадеживающие результаты при лечении хронических брюшнотифозных бактерионосителей были получены Л.В.Погорельской (1986) при использовании ампициллина в сочетании с левомизолом. При таком лечении длительная фаза латенции (2 года) зарегистрирована у 69,4% и несколько меньший эффект автором был получен при сочетании ампициллина с пирогеналом и диуцифоном.

Таким образом ни один из существующих в настоящее время методов лечения хронических брюшнотифозных бактерионосителей в том числе и последний, являющийся ближайшим аналогом (прототипом) изобретения, не обеспечивает стойкого эффекта, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза и необходимости совершенствования патогенетической терапии. Хроническое бактерионосительство тифозных бактерий имеет большое социальное значение, так как в последнее время эти лица являются основным источником инфекции.

Изучению отдельных сторон патогенеза бактерионосительства посвящено большое число исследований, однако сущность его до настоящего времени не раскрыта. В литературе чаще излагаются факторы, способствующие формированию бактерионосительства. До настоящего времени не уделялось внимание роли универсальных неспецифических механизмов в патогенезе хронического брюшнотифозного бактерионосительства. Чрезвычайно важным звеном молекулярных механизмов неспецифической резистентности организма является антиоксидантная система (АОС). Установлено, что при ряде заболеваний развивается антиоксидантная недостаточность. Она способствует повреждению иммунокомпетентных клеток и иммунным дисфункциям. У хронических брюшнотифозных бактерионосителей состояние антиоксидантной системы ранее не изучалось.

Было впервые установлено нарушение функциональной активности отдельных звеньев антиоксидантной системы хронических брюшнотифозных бактерионосителей.

Под наблюдением было 57 хронических брюшнотифозных бактерионосителей и 15 практически здоровых людей. Наряду с показателями функционального состояния антиоксидантной системы определяли показатели клеточного и гуморального иммунитета, а также фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) до и после лечения.

Проведенные исследования показали, что у хронических бактерионосителей имеют место четко выраженные сдвиги не только иммунных тестов по сравнению с практически здоровыми лицами (табл. 1 и 2), но и антиоксидантной системы (табл.3).

Отмечается умеренная Т-лимфопения и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов.

Установлено, что число ОКТ-11 лимфоцитов (СД-11-клетки), характеризующих тотальную популяцию Т-лимфоцитов, у бактериовыделителей достоверно снижено, равно как и количество Т-хелперов индукторов (ОКТ4) при сохранении на нормальном уровне количества Т-супрессоров/киллеров (ОКТ8). Коэффициент ОКТ4/ОКТ8 был снижен в 1,4 раза по отношению к норме. Таким образом, исходный иммунный статус брюшнотифозных бактериовыделителей характеризовался относительной гиперсупрессией.

Гуморальные факторы иммунитета у бактерионосителей характеризовались снижением уровня IgM и IgG. Отмечалось существенное повышение уровня ЦИК в 1,4 раза, преимущественно за счет наиболее патогенных средне- и мелкомолекулярных комплексов, количество которых возрастало соответственно в 1,6 и 1,9 раза. Это свидетельствует о напряженности антителогенеза и связывания антигенов с антителами: элиминация иммунных комплексов из крови, по всей видимости, задерживается. Установлено также, что ФАН достоверно снижена (табл. 2), преимущественно за счет угнетения фазы переваривания (Р<0,05). Индекс переваривания (ИП) в 1,4 раза ниже нормы, фагоцитарный индекс (ФИ) в 1,3 раза ниже.

Исследование АОС у хронических брюшнотифозных бактерионосителей свидетельствует о нарушении функциональной активности отдельных звеньев антиоксидантной системы. Содержание в крови групп небелковой природы достоверно снижено в сравнении с контрольной группой. Содержание небелковых SS увеличено, соответственно уменьшение величины ТДК (тиолдисульфидный коэффициент), представляющего собой интегральный показатель, характеризующий окислительно-восстановительное равновесие в тиолдисульфидном звене АОС. Помимо этого выявлены изменения и ферментной части АОС (табл.3). Таким образом у хронических брюшнотифозных бактерионосителей определяется антиоксидантная недостаточность, что и послужило основанием для назначения антиоксидантных средств в комплексе со стандартной терапией. В этом состоит сущность изобретения.

Известно использование унитиола и аскорбиновой кислоты в антиоксидантной терапии (авт. св. СССР N 1801482, кл. А 61 К 31/375, 1989). Наличие в молекуле унитиола двух сульфгидрильных групп с ослабленной связью S=H и подвижного атома водорода наделяет его выраженными антиоксидантными свойствами. Препарат способствует повышению уровня восстановленных тиолов: концентрации эндогенных низкомолекулярных тиолов (регенерация глютатиона), через глютатион, а также и непосредственно способствует регенерации аскорбиновой кислоты (АК восстановление ДАК); активирует глютатионредуктазу; способен подвергать восстановительному расщеплению доступные белковые SS-группы, по принципу хелатных связей или комплексообразования связывает избыток металлов с переменной валентностью, катализирующих окисление (медь, железо); восстанавливает окисляющие агенты; сдвигает редокс-потенциал в сторону превалирования восстановленных эквивалентов в небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, что способствует стабилизации структур; обладает гидрофильными и гидрофобными свойствами, чем обеспечивается возможность проявления антиоксидантной активности препарата как в водной, так и липидной фазах клетки. Необходимо отметить, что унитол обладает еще способностью устранять побочные реакции, вызываемые антибиотиками.

Выраженные антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты обусловлены наличием в ее молекуле диенольной группы (-СОН=СОН-). В частности, аскорбиновая кислота предохраняет гемоглобин от окисления и влияет на связывание гемоглобином кислорода, восстанавливает адреналин, окисляющийся в процессе его выделения, а также увеличивает кислородную емкость крови, препятствует резкому падению уровня кислорода в тканях и органах, уменьшает суммарное потребление кислорода организмом, участвует в регуляции мембранной проницаемости. Вместе с тем унитол и аскорбиновая кислота, являясь синергистами, свои антиоксидантные свойства наиболее проявляют при использовании их в сочетании.

α-токоферол обладает выраженными антиоксидантными свойствами: действуя в липидной фазе, является с одной стороны активной "ловушкой" свободных радикалов, с другой стороны восстановителем перекисных соединений, проявляет синергизм с аскорбиновой кислотой и унитиолом.

Цель изобретения повысить эффективность лечения хронических брюшнотифозных бактерионосителей на основе восстановления окислительно-восстановительного и иммуного гомеостаза, нормализации неспецифической и специфической резистентности организма.

Цель достигается тем, что при проведении лечения хронических брюшнотифозных бактерионосителей ампициллином проводилась антиоксидантная терапия: 5% -ный раствор унитиола, по 0,1 мл на кг массы тела по 2 раза в сутки, 5%-ный раствор аскорбиновой кислоты из расчета 1 мл на 2,5-3,5 мл унитиола 2 раза в сутки, 10% -ный раствор α-токоферола ацетат по 1 мл 2 раза в сутки в/м в течение 15 дн и назначался иммуномодулирующий препарат тимогексин по указанной выше схеме.

Для подтверждения результативности выбранной схемы были проведены исследования в 4 группах больных.

В первой группе бактерионосители получали только ампициллин per os по 1,0:4 раза в сутки в течение 3 нед. Во второй группе носители получали помимо ампициллина антиоксидантные препараты: 5%-ный раствор унитиола по 0,1 мл на кг массы тела 2 раза в сутки, 5%-ный раствор аскорбиновой кислоты из расчета 1 мл на 2,5-3,5 мл унитиола 2 раза в сутки, 10%-ный раствор α-токоферола ацетат по 1 мл 2 раза в сутки в течение 15 дней.

В третьей группе наряду с ампициллином и антиоксидантными препаратами вводили пирогенал по схеме 50-100-150 МПД с интервалом 2-3 дня внутримышечно. Четвертой группе помимо ампициллина и антиоксидантной терапии назначали тимогексин по 1,0 в/м 2 раза в неделю в течение 3 нед. Тимогексин является иммуностимулирующим препаратом, хорошо зарекомендовавшим себя при лечении инфекционных болезней (Покровский В.И. и др. Иммунореабилитирующее действие тимогексина при лечении больных хроническим бруцеллезом. Тер. архив, 1992, N 11, с. 22-28). Сравнение результатов лечения показывает, что в группах носителей, получавших антиоксидантную терапию, отмечается восстановление буферной емкости АОС в ее важнейшем тиолдисульфидном звене, а также восстановление иммунного гомеостаза (табл. 1-3). Из табл.1-3 видно, что происходила ликвидация Т-лимфопении, восстановление нормального соотношения между отдельными субпопуляциями Т-лимфоцитов, восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, снижение уровня ЦИК, более отчетливая при использовании тимогексина.

У бактерионосителей, получавших на фоне ампициллина антиоксидантную терапию и тимогексин, помимо восстановления иммуного гомеостаза и нормального функционирования антиоксидантной системы при бактериологическом обследовании мочи, испражнений и желчи S.typhi в течение года не обнаруживались в отличие от групп, где такая комплексная терапия не проводилась.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности применения данной комбинации препаратов для лечения хронических брюшнотифозных бактерионосителей.

П р и м е р 1. Больной С.С. 44 лет, моторист. Диагноз: хроническое носительство брюшнотифозных микробов. Переболел брюшным тифом в 1979 г. При посеве желчи от 13.07.81 выделена S.typhi копрокультура S.typhi.

Обследован общий анализ крови от 02.04.92: Нв 12,0; Эр 4000000; Ц.П. 0,81; L 4500; СОЭ 3 мм/ч. Общий анализ мочи от 02.04.92: Уд.вес 1020; L 0-1 в п.эр. белок (-). Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,4; SS 0,8; ТДК 0,5; белковые фракции крови SH 4,6; SS 6,7; ТДК 0,69; СОД 22% торможения; Каталаза 0,43 мм/с.г. ГР 1,63 нм/с.г.

Иммунограмма: ОКТ-11 51±2,3; ОКТ-4 35,2±2,0; ОКТ-8 23,4±2,1; ОКТ-4/ОКТ-8 1,5±0,05; IgA 2,7±0,3 г/л; IgM 0,79±0,20; IgG 9,1±0,19; ЦИК 2,57 0,12. Крупномолекулярные 34,3±2,2; среднемолекулярные 33,0±2,1; мелкомолекулярные 20,2±1,4; фагоцитоза 60,0±2,2; фагоцитарный индекс 11,4 0,4; переваривания 52,7 2,3.

Проведено лечение: ампициллин по 1,0х4 раза в сутки, в течение 21 дн; 5% -ный раствор унитола 5,0+5% -ный раствор аскорбиновой кислоты 2,0+10%-ный α-токоферол ацетат 1,0х2 раза в день в/м, в течение 15 дн. Тимогексин по 1,0х2 раза в неделю в течение 3 нед.

Было проведено повторное обследование перед выпиской из отделения. Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,96; SS 0,6; ТДК 1,6; белковые фракции крови SH 9,04; SS 6,4; ТДК 1,41; СОД 23,5% торможения; Кат. 0,47 мм/с. г. ГР 3,14 нм/с.г. Иммунограмма: ОКТ-11 62,4±2,2; ОКТ-4 46,2± 2,1; ОКТ-8 21,2±2,0; ОКТ-4/ОКТ-8 2,0±0,77; IgA 2,71±0,37; IgM 1,61±0,12; IgG 15,1±0,84; ЦИК 2,11±0,16; крупномолекулярные 43,2±2,0; среднемолекулярные 31,1±2,1; мелкомолекулярные 18,1±1,5; фагоцитоза 79,2±2,1; фагоцитарный индекс 13,4±0,5; переваривания 73,3±2,2.

Ежемесячные контрольные посевы испражнений, мочи, желчи на S.typhi были отрицательными в течение года наблюдения.

П р и м е р 2. Больная А.Т. 30 лет, рабочая совхоза. Диагноз: хроническое носительство брюшнотифозных микробов. В 1991 г. переболела брюшным тифом, выделена S.typhi из испражнений, реакция vi-гамаглютинации с эритроцитарным брюшнотифозным диагностикумом положительная в разведении 1:40.

Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,5; SS 0,32; ТДК 1,56; белковые фракции крови: SH 9,44; SS 5,68; ТДК 1,66; СОД 25,9% торможения; Кат 1,98 мм/с.г. ГР 1,46 нм/с.г.

Иммунограмма: ОКТ-11 59,2±2,4; ОКТ-4 38,1±2,1; ОКТ-8 25,6±1,4; ОКТ-4/ОКТ-8 1,04±0,08; IgA 2,6±0,28; IhM 0,8±0,12; IgG 10,6±0,18; ЦИК 2,70±0,18; крупномолекулярные 36,9±2,1; среднемолекулярные 34,0±2,2; мелкомолекулярные 20,1±1,2; фагоцитоза 64,2±2,1; фагоцитарный индекс 10,2±0,6; переваривания 57,7±2,4.

Проведено лечение: ампициллин по 1,0х4 раза в сутки в течение 21 дн; 5% унитиол 5,0; 5% аскорбиновая кислота 1,0+10% α-токоферола ацетат 1,0 в/м 2 раза в день в течение 15 дн. Тимогексин по 1,0х2 раза в неделю в течение 3 нед.

Было проведено повторное обследование перед выпиской из отделения. Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,88;SS 7,86; ТДК 1,13; СОД 24,2% торможения; Кат 0,23 мм/с.г. ГР 1,63 нм/с.г.

Иммунограмма: ОКТ-11 65,3±2,4; ОКТ-4 42,4±2,1; ОКТ-8 21,2±1,4; ОКТ-4/ОКТ-8 2,0±0,07; IgA 2,66±0,18; IgM 1,61±0,14; IgG 15,4±0,8; ЦИК 2,14±0,16.

Ежемесячные контрольные посевы испражнений, мочи, желчи на S.typhi были отрицательными в течение года наблюдения.

П р и м е р 3. Больной Н.Е. 28 лет, колхозник. Диагноз: хроническое носительство брюшнотифозных микробов. Переболел брюшным тифом в 1985 году. При посеве испражнений выделена S. tuphi, реакция vi-гемагглютинации с эритроцитарным брюшнотифозным диагностикумом положительна в титре 1:80.

Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,68; SS 0,32; ТДК 2,13; белковые фракции крови SH 7,44; SS 6,18; ТДК 1,20; СОД 17,3% торможения; Кат 0,31 мм/с.г. ГР 2,47 нм/с.г.

Иммунограмма: ОКТ-11 55,2±2,1; ОКТ-4 38,1±2,0; ОКТ-8 25,1±2,1; ОКТ-4/ОКТ-8 1,4±0,07; IgA 2,71±0,2; IgM 0,9±0,14; IgG 11,2±0,9; ЦИК 2,6±0,16; крупномолекулярные 37,6±1,9; среднемолекулярные 36,1±2,0; мелкомолекулярные 21,1±1,2; фагоцитоза 63,0±1,9; фагоцитарный индекс 11,7±0,2; переваривания 54,7±2,5.

Проведено лечение: ампициллина по 1,0х4 раза в день в течение 21 дн; 5% унитиол 5,0+5% аскорбиновая кислота 1,0+10% α-токоферола ацетат 1,0 в/м 2 раза в сутки, в течение 15 дн; пирогенал в/м по схеме 50-100-150 МПД через 2 на 3-й день. Перед выпиской проведено повторное исследование. Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,82; SS 0,48; ТДК 1,71; белковые фракции крови SH 7,2; SS 8,02; ТДК 0,90; СОД 8,9% торможения; Кат 0,14 мм/с.г. ГР 1,02 нм/с.г.

Иммунограмма: ОКТ-11 62,2±1,7; ОКТ-4 41,1±2,0; ОКТ-8 21,3±1,1; ОКТ-4/ОКТ-8 1,9±0,02; IgA 2,79±0,2; IgM 1,39±0,14; IgG 15,2±0,7; ЦИК 2,2±0,15; крупномолекулярные 43,5±1,8; среднемолекулярные 33,1±1,8; мелкомолекулярные 22,2±1,4; фагоцитоза 72,1±1,7; фагоцитарный индекс 12,5±0,8; переваривания 77,7±2,4.

Ежемесячные контрольные посевы в течение наблюдаемого года: испражнений, мочи, желчи на S.typhi были отрицательными в течение 10 мес. При исследовании через 11 мес вновь обнаружены S.typhi в испражнениях.

П р и м е р 4. Больная Х.Б. 43 лет. Диагноз: хроническое носительство брюшнотифозных микробов. Переболела брюшным тифом в 1978 г. При посеве испражнений от 14.05, 24.05, 26.05, 28.05, 23.08.1982 г. выделена S.typhi. При посеве желчи от 24.05.85 г. выделена Styphi, РПГА с эритроцитарным диагностикумом от 14.05.85 г. без цистеина 1:80; от 10.08.88 г. без цистеина 1:320, с цистеином 1:160. Ан.крови от 25.03.92 г. Эр 4700000; Нв 12,4; Ц.П. 0,8; L 6800. Ан.мочи от 25.03.92. г. белок отр. L 0-1 в п.эр. Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,65; SS 0,36; ТДК 1,81. Белковые фракции крови SH 6,32; SS 4,14; ТДК 1,53; СОД 28% торможения; Кат 0,26 мм/с.г. ГР 1,66 нм/с. г.

Иммунограмма: ОКТ-11 57,9±2,4; ОКТ-4 39,1±2,2; ОКТ-8 26,2±2,8; ОКТ-4/ОКТ-8 1,41±0,08; IgA 2,6±0,28; IgM 0,9±0,25; IgG 10,1±0,28; ЦИК 2,5± 0,16; крупномолекулярные 37,3±2,9; среднемолекулярные 33,1±2,4; мелкомолекулярные 26,9±2,4; фагоцитоза 59,2±2,3; фагоцитарный индекс 9,7±0,7; переваривания 51,1±2,4.

Проведено лечение: ампициллин по 1,0х4 раза в сутки в течение 21 дн, 5% унитол 5,0+5% аскорбиновая кислота 1,0+10% α--токоферола ацетат 1,0 в/м 2 раза в день в течение 15 дн. Перед выпиской из стационара обследована повторно. Показатели АОС: небелковые фракции SH 1,04; SS 0,52; ТДК 2; белковая фракция крови SH 9,96; SS 5,48; ТДК 1,82; СОД 13,3% торможения; Кат 0,43 мм/с.г. ГР 2,65 нм/с.г.

Иммунограмма: ОКТ-11 68,5±2,0; ОКТ-4 41,1±2,3; ОКТ-8 20,8±1,9; ОКТ-4/ОКТ-8 2,1±0,09; IgA 2,7±0,17; IgM 1,39±0,16; IgG 15,2±0,95; ЦИК 2,2 ±0,19; крупномолекулярные 40,1±2,2; среднемолекулярные 34,1±2,4; мелкомолекулярные 25,1±1,9; фагоцитоза 66,5±2,3; фагоцитарный индекс 9,9±0,7; переваривания 67,5±2,5.

Ежемесячные контрольные посевы испражнений, мочи, желчи на S.typhi были отрицательными в течение полугода. При обследовании через 7 мес вновь обнаружены S.typhi в желчи.

П р и м е р 5. Больной К.Н. 55 лет. Диагноз: хроническое носительство брюшнотифозных микробов. Переболел брюшным тифом в 1992 г. При посеве испражнений выделена S.typhi; реакция vi-гемагглютинации с эритроцитарным брюшнотифозным диагностикумом положительна в титре 1:40. Показатели АОС: небелковые фракции крови SH 0,57; SS 0,59; ТДК 1,12; белковые фракции крови SH 7,28; SS 5,91; ТДК 1,40; СОД 17,78; торможения; Кат 0,24 мм/с.г. ГР 1,39 нм/с. г. иммунограмма: ОKТ-11 54,4±2,2; ОКТ-4 34,1±2,1; ОКТ-8 22,4±2,1; ОКТ-4/ОКТ-8 1,47±0,06; IgA 2,60±0,3; IgM 1,21±0,16; IgG 15,4±0,8; ЦИК 1,90±0,13; крупномолекулярные 30,1±2,1; мелкомолекулярные 20,4±1,4; фагоцитоза 86,1±2,2; фагоцитарный индекс 14,1±0,6; переваривания 80,2±2,1.

Проведено лечение: ампициллин по 1,0х4 раза в течение 21 дн.

Перед выпиской проведено повторное исследование показателей антиоксидантной системы (АОС): небелковые фракции SH 0,64; SS 0,56; ТДК 1,14; белковые фракции крови SH 7,91; SS 5,82; ТДК 1,14; СОД 17,08% торможения; Кат 0,22; ГР 1,47. Иммунограмма: ОКТ-11 54,2±0,03; ОKТ-4 33,1±0,05; ОКТ-8 22,0±2,1; ОКТ-4/ОКТ-8 1,48±0,08; IgA 2,7±0,32; IgM 0,79±0,16; IgG 9,1±0,12; ЦИК 2,42±0,12; крупномолекулярные 32,7±2,1; среднемолекулярные 33,1±2,2; мелкомолекулярные 19,7±1,2; фагоцитоза 62,1±2,5; фагоцитарный индекс 12,1±0,6; переваривания 54,3±2,3.

Ежемесячные контрольные посевы испражнений, через 3 мес выделена S. typhi.

Изобретение относится к медицине, к лечению инфекционных болезней, в частности к лечению брюшнотифозного бактерионосительства. Способ лечения включает введение антиоксидантных препаратов в сочетании с ампммилициллином и тимогексином, что позволяет нормализовать функциональное состояние антиоксидантной и имунной систем и способствует длительному прекращению бактериовыделения. 3 табл.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ БРЮШНО-ТИФОЗНЫХ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЕЙ, включающий введение антибактериальных и иммуностимулирующих препаратов, отличающийся тем, что в качестве иммуностимулирующих препаратов используют тимогексин, при этом дополнительно проводят антиоксидантную терапию унитиолом в сочетании с аскорбиновой кислотой и токоферолом ацетатом в терапевтических дозах.