Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, конкретно к производным пиперазина, в которых пиперазин через один атом азота связан с фрагментом арилокси или арилтио связью оксипропилена или алканоилоксипропилена, а через другой атом азота с остатком ацетанилида. Такие соединения предотвращают блокаду поступления кальция и поэтому оказываются полезными при лечении болезней сердечно-сосудистой системы, в том числе расстройств ритма сердечных сокращений, ангины в состоянии покоя и при движении организма, инфаркта миокарда.
Известно большое количество соединений, воздействующих на различные физиологические системы, относящиеся к контролю нервов, выделяющих адреналинподобные вещества.
Сходные с соединениями предлагаемого изобретения соединения описаны в патенте Бельгии 806380 (патент США 3944549) и включают 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-(2,6-дифенилметил-ацетанилидо)пиперазин, далее в следующих ссылках: Л. Станкевициене и др. Матер. Междун. научн. конф. Каунас, Мед. инст. 25-ый, 1976, опубликованы 1977, стр.322-323 [Chem. Abstr. 90, 54907с (1979)] и патент Франции 2267104. Дальнейшие интересные в этой области ссылки находятся в патентах США 3360529, 3496183, 3829441, 3879401, 3944549, 4059621, 4302469, 4315939, 4335126, 4353901, которые все включены в данную заявку в качестве уровня техники. Соединения, блокирующие поступление кальция, применяют, чтобы добиться симптомов болезней сердечно-сосудистой системы, как например, инфаркт миокарда, недостаточность работы сердца вследствие застоя крови, ангины и расстройства ритма сердечных сокращений. Изобретение относится к группе кардиоселективных соединений, пригодных для лечения этих болезней сердечно-сосудистой системы.
Изобретение относится к производству пиперазина общей формулы I
или их фармацевтически приемлемым сложным эфирам или их кислотно-аддитивным солям, где
где
R1 водород, низший алкил или низший алкокси;
R2 водород, низший алкокси, галоид, трифторметил или алкилтио;
R3 водород, низший алкил, низший алкокси, галоид или циано;
R4 водород или низший алкокси;
R5 водород или низший алкил;
R6 водород, низший алкил, низший ацил, низший алкокси;
R7 водород, низший алкокси, трифторметил, галоид или вместе с R6 образует группы -CH=CH-CH=CH-;
R8 водород, низший алкил, низший алкокси, аминокарбонилметил, циано или ди(низший)алкиламино, галоген;
R9 и R10 каждый независимо водород или низший алкокси;
R11 и R12 каждый независимо водород или низший алкил;
W кислород.
Определение выражений:
Выражение "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группу, где R6 и R7, вместе взятые, образуют -CH=CH-CH=CH-.
Выражение "циано" означает группу, имеющую структуру -C≡N.
Выражение "динизший алкиламино" означает группу, имеющую структуру R13(R14)N-, где R13 и R14, независимо друг от друга, означают низший алкил, как нижеуказано.
Выражение "галоген" означается фтор, хлор, бром или йод, причем указанное выражение обычно относится к замещению галогеном атома водорода в органическом соединении.
Выражение "изомерия" относится к соединениям, имеющим идентичные атомную массу и количество атомов, но отличающимся одним или несколькими физическими или химическими свойствами.
Выражение "стереоизомер" означает химическое соединение, имеющее одинаковые молекулярный вес и химический состав, а также одинаковое строение, но другую группировку атомов. Дело в том, что определенные идентичные химические фрагменты имеют отличную пространственную ориентацию, и, следовательно, в чистом виде имеют способность вращать плоскость поляризованного света. Однако оптическое вращение некоторых чистых стереоизомеров так незначительно, что оно не подвергается наблюдению с помощью нынешних инструментов.
Выражение "оптическая изомерия" означает один тип стереоизомерии, выражающийся во вращении, который придает изомер, в чистом виде или в растворе, плоскости поляризованного света. Во многих случаях оно вызывается присоединением четырех отличных атомов или групп атомов по крайней мере к одному из атомов углерода в молекуле. Эти изомеры в зависимости от системы номенклатуры обозначают как d-, l-, или d,l-пару, или D-,L- или D,L-пару, или R-,S-, или R,S-пару.
Выражение "диастереоизомеры" означает стереоизомеры, которые все или некоторые из них дисимметрические, но они не представляют собой зеркальное изображение других. Диастереоизомеры, соответствующие данной структурной формуле, должны иметь по крайней мере два асимметрических атома. Соединение, обладающее двумя асимметрическими атомами, обычно существует в виде четырех диастереоизомерных форм, например, (-)-эритро, (+)-эритро, (-)-трео и (+)-трео.
Определенные соединения формулы (I), где R12 водород, имеют один асимметрический атом углерода, т.е. углеродный атом 2 пропильного фрагмента. Подобные соединения существуют в двух стереохимических формах, т.е. (+) и (-) или R- и S- и их смеси. Соединения формулы (I), где R12 имеет значение, отличное от водорода, имеют два асимметрических атома углерода, т.е. атом углерода в положении 2 пропильного фрагмента и атом углерода, к которому присоединен R12. Подобные соединения наличествуют в четырех стереохимических формах, т.е. (+)-эритро, (-)-эритро, (+)-трео, (-)-трео и их смесях. Согласно конвенции Кана-Прелога эти четыре изомера обозначают как R-R, R-S, S-R и S-S, что обозначает стереохимизм у каждого асимметрического атома углерода. Здесь пользуются обозначением с помощью символов R и S, включая и индивидуальные стереоизомеры и их смеси.
Выражение "структура формулы (I)" означает общую структуру предлагаемых соединений. Химические связи, обозначенные в формуле (I) через (ξ), означают неспецифический стереохимизм асимметрических атомов углерода, например, в положении 2 пропильной цепи, т.е. атом углерода, к которому присоединена гидроксильная группа, и атом углерода, к которому присоединена R12 между пиперазиновым кольцом и карбонильной группой.
Выражение "низший ацил" означает группу, имеющую структуру 
где R15 означает указанный в данной заявке низший алкил и включает такие группы, как, например, ацетил, пропаноил, н-бутаноил и др.
Выражение "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, симм.-бутил и трет.бутил.
Выражение "низший алкокси" означает группу -OR, где R низший алкил.
Выражение "низший алкилтио" означает группу -SR, где R низший алкил.
Выражение "низший алкилсульфонил" означает группу 
где R низший алкил.
Выражение "низший алкилсульфонил" означает группу 
где R низший алкил.
Выражение "N-незамещенный или N-замещенный алкиламидо" означает группу, имеющую структуру 
где R16 независимо представляет собой или низший алкил, а R17 низший алкил.
Выражение "возможно" означает происходящий в определенных условиях процесс или факультативные условия, причем указываются предпосылки для этих процессов и условий. Так, например, "возможно замещенный фенил" (незамещенный или замещенный фенил) означает фенил, который может быть замещен, т.е. незамещенный или замещенный фенил. Выражение "с возможным превращением свободного основания в соль с кислотой" означает возможное превращение свободного основания в соль с кислотой и процессы, где оно не имеет места.
Выражение "фармакологически приемлемая соль с кислотой" означает соли, обладающие биологической эффективностью и свойствами свободных оснований и не являющиеся биологически или в других отношениях нежелательными, полученные с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и другие кислоты, и с такими органическими кислотами, как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, n-толуолсульфоновая, салициловая кислота и другие кислоты.
Выражение "фармацевтически приемлемый эфир" соединения формулы (I), который обычно можно использовать в терапевтических целях, включает такие эфиры, которые содержат алканоилоксильную группу -O-C(=O)-Z, где Z означает алкильную группу, содержащую 1-12 атомов углерода, которая присоединена к атому углерода 2 пропиленовой связи вместо гидроксильной группы, т.е. в этом случае гидроксильная группа этерифицирована в сложный эфир. Группа Z может означать, например, метил, этил, бутил, гексил, октил, додецил и др. Изобретение также включает соединения формулы (I), которые представляют собой эфиры и одновременно являются фармацевтически приемлемыми солями с кислотами.
Структура "пиперазино" описывает нижеследующий шестичленный замещенный гетероциклический фрагмент с двумя атомами азота:
Предлагаемые соединения обычно обозначают согласно системе номенклатуры IUPAC. Положение заместителей у кольцевой системы предлагаемых соединений соответствует вышеописанному. Например, если R1 и R5 метил, R6 метокси, R2, R3, R4, R7-R12 - водород, а W кислород, то соединение формулы (I) обозначают как 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, как ниже показано:
где звездочка обозначает центр или возможный центр асимметрии. Это соединение можно также обозначить как 1-[3-(2-метокисфенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилфенилкарбамоилметил)пиперазин, или 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилацетанилидо)пиперазин. Здесь указанное соединение обозначают согласно номенклатуре IUPAC.
Оптически активные соединения обозначаются в соответствии с рядом систем обозначения, т.е. как R- и S-изомеры согласно правилам Кана и Прелога, эритро- и трео-изомеры, D и L-изомеры, d- и l-изомеры, а также (+)- и (-)-изомеры, которые указывают направление вращения плоскости поляризованного света за счет действия химической структуры, в чистом виде или в растворе. Эти системы обозначения хорошо известны и они подробно описаны E.L.Eliel в публикации Stereochemistry of Carbon Compounds, опубликованной McGraw Hill Book Company, Inc. Нью-Йорк, 1962 и указанных в этой публикации ссылках.
В последовательностях реакций означают:
"Arl" арильный фрагмент, незамещенный или замещенный вышеуказанными остатками R6 R10. Связь с другими частями молекулы, т.е. с атомом кислорода или серы, осуществляется через атом углерода в положении 1, с нумерацией других положений арильной группы:
"Ar2" незамещенная или замещенная фенильная группа, где R1-R5 имеют вышеуказанные значения, с нумерацией других положений как показано ниже:
Предпочтительные формы выполнения данного изобретения включают такие соединения формулы (I), где два заместителя, выбранных из группы R1-R5 представляют собой водород, а два заместителя, выбранных из группы R6-R10 водород. Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения формулы (I), где W кислород.
Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения формулы (I), где заместители R2, R3 и R4 водород.
Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где два заместителя R1 и R5 оба означают низший алкил, в частности метил.
Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из заместителей R1 и R5 метил, каждый из R2, R3, R4 и R6-R12 водород, а W-O, т.е. 1-(3-фенокси-2-оксипропил)-4 -[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Предпочтительное соединение изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из R1 и R5 метил, R6 метокси, R2, R3, R4 и R7-R12 водород, а W-O, т.е. 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[2,6-диметилфенил))аминокарбонилметил]пиперазин.
Предпочтительное соединение изобретения включает такие соединения формулы (I), где R1 и R5 метил, R6 циано, R2, R3, R4 и R7-R12 водород, а W-O, т.е. 1-[3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где заместители R1, R4 и R5 водород.
Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где два не означающих водород заместителя R2 и R3 означают галоген, в частности хлор.
Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из группы R1-R5. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель выбран из R1. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один заместитель представляет собой низший алкокси, в частности метокси.
Формы выполнения изобретения включают такие соединения формулы (I), где два из не означающих водород заместителей заместители R7-R9. Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где R6 и R10 низший алкокси, в частности метокси.
Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из R6-R10.
Предпочтительная группа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель R6 низший алкокси, в частности метокси.
Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где R6 циано или галоген, в частности хлор.
Предпочтительная подгруппа изобретения включает такие соединения формулы (I), где не означающий водород заместитель R8 низший алкокси, в частности метокси или хлор.
Изобретение включает и такие соединения формулы (I), где R11 - водород, где R12 водород, где как R11, так и R12 - водород.
Предпочтительные ныне подгруппы включают такие соединения, где R12 низший алкил, в частности метил, и где R11 и R12 низший алкил, в частности метил.
Предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения, где R6, R7, R8, R9, R10 водород. Особенно предпочтительными соединениями этой подгруппы являются соединения, где R1-R10 означают все водород.
Другую предпочтительную группу соединений представляет та группа, где R11 водород. Предпочтительные ныне соединения этой подгруппы - соединения, где R1-R10 все водород. Среди этих предпочтительны такие соединения, где и R11 водород.
Среди соединений, где R11 водород, особенное предпочтение отдается соединениям, выбранным из группы, включающей:
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4- (фениламинокарбонилметил)пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -хлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-([4- метилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -метоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -дихлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -трифторметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-этилсульфонилфенокси)-2-оксипропил]-4 -[(фенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4- метилендиоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
или
1-[3-(1-нафтил)-2-оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин.
Далее предпочтение отдается соединениям, где R11 и R12-метил;
предпочтительным из них является
1-[3-(2-метоксифенокси)-2 оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)-N-(метил)аминокарбонил-1-этил]пиперазин.
Названный предмет изобретения включает также оптические изомеры (+) и (-) и R- и S-изомеры и их смеси, охватывая и отдельные изомеры и все возможные их смеси.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым сложным эфирам и солям с кислотой, в частности к моно- и дихлоргидрату и их смесям.
Получение соединений формулы (I) возможно описанным ниже способом.
Нижеуказанные последовательности реакций 1 и 2 соответственно представляют собой дополняющие друг друга процессы связывания двух "половин" соединений формулы (I) через пиперазиновое кольцо.
В нижеуказанных последовательностях реакций X представляет собой отщепляемую группу, например, галоген или сложный сульфонильный эфир, предпочтительно галоген. Исходные вещества для проведения нижеуказанных последовательностей реакций получают следующим образом:
Последовательность реакций 1.
Соединение формулы A', где Ar1 имеет вышеуказанное значение, получают реакцией взаимодействия соответствующего фенола и 2,3-изопропилидинил-1-тозилпропана, гидролизом с помощью водной кислоты, реакцией взаимодействия с метансульфонилхлоридом или толуолсульфонилхлоридом, с последующей реакцией взаимодействия с гидроокисью натрия, как общеизвестно каждому специалисту в этой области [Caroon et al. J. Med. Chem. 24, 1320 (1981)]
Промежуточные арилокси- и арилтиоэпоксидные соединения (формула A) получают взаимодействием незамещенного или замещенного фенола или тиофенола с эпихлоргидрином в присутствии такого сильного основания, как TRITON B, триалкиламины, гидроокиси, алканоляты или гидриды щелочных металлов, например, гидроокись, метанолят или гидрид натрия или калия. Реакцию проводят в среде инертного растворителя, как метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид и другие при комнатной температуре в течение 20 ч [G. Shtacher et al. J. Med. Chem. т.16, N 5, стр. 516 и следующие (1973)]
Фенолы и тиофенолы легкодоступны или в противном случае их можно легко получать общеизвестными методами. Например, многие из замещенных фенолов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси-, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, циано-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром-, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бромфтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиокси-фенолы и их смеси, согласно Chemical Sources, published by Directories Publishing Company, Inc. Флегмингтон, Нью Джерси, 1979.
Метилсульфинильные и метилсульфонильные замещенные фенолы получают известными приемами исходя из соответствующего метилтиофенола, который доступен в торговле или легко получить. Так, например, o-метилсульфинилфенол получают обработкой o-метилтиофенола ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего эфира, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают o-метилсульфинилфенол. o-Метилсульфонилфенол получают обработкой полученного выше эфира перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход o-метилсульфонилфенола. Соответствующие м- или п-замещенные метилсульфинилфенолы и метилсульфонилфенолы получают заменой o-метиилтиофенола м-метил- и п-метилтиофенолом, соответственно.
Эти соединения формулы A можно превратить в соединения формулы D в последовательности реакций 1 взаимодействием получаемых фенокси-замещенных эпоксидпроизводных с пиперазином (формула Б), нагреванием в растворителе, растворяющем оба реагента с применением известных приемов (Caroon et al. как указано выше).
Соединения формулы E получают из доступных в торговле соответствующих производных анилина, замещенного анилина или N-замещенного анилина формулы Г взаимодействием с α-галоацилгалоидами, как хлористый монохлорацетил или хлористый a-хлорпропионил (соединения формулы В).
Многие из замещенных анилинов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси-, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром-, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бромфтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиокси-анилины и их смеси. Согласно вышеуказанной ссылке Chemical Sources доступны в торговле также многие N-алкилированные производные анилина, как N-метил-, N-этил-, N-пропил- и N-бутиланилины и замещенные анилины.
Замещенные метилсульфинилом или метилсульфонилом анилины получают общеизвестными приемами исходя из доступного в торговле соответствующего метилтиоанилина. Например, o-метилсульфиниланилин получают обработкой o-метилтиоанилина с ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего ацетанилида, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают o-метилсульфиниланилин. o-Метилсульфониланилин получают обработкой вышеуказанного ацетанилида перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход o-метилсульфониланилина. Соответствующие м- и п-замещенные метилсульфиниланилины и метилсульфониланилины получают заменой o-метилтиоанилина м-метилом и п-метилтиоанилином, соответственно.
Соответствующие этил, пропил и бутилтиоанилины получают обработкой доступного в торговле аминотиофенола гидроокисью натрия и затем соответствующим алкилиодидом. Соответствующие этил- пропил- и бутилсульфонил и -сульфониланилины получают заменой o-метилтиоанилина соответствующим алкилтиоанилином по вышеуказанным приемам.
Многие N-алкил-замещенные анилины можно получать общеизвестными приемами, например, обработкой незамещенных или арил-замещенных анилинов по данной заявке галоидалкилом, как хлористый метил, хлористый этил, хлористый пропил, хлористый бутил и тому подобные в соответствующем растворителе, например, диэтиловом эфире или метилендихлориде.
Многие a-галогенгалоидангидриды доступны в торговле, в том числе, например, хлорацетилхлорид и 2-хлорпропионилхлорид. 2-Хлормасляная кислота доступна в торговле и ее можно превращать в хлорангидрид известными методами, как, например, реакция взаимодействия с тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора. a или 2-хлорзамещенные хлорангидриды, которые не легко доступны, можно получать принятыми методами, как, например, реакция типа Hell-Volhard-Zelinsky, в процессе которой соответствующую алкилкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с хлором в присутствии фосфора (R.T. Morrison и R.N. Boyd, Organic Chemistry, 2-е издание, Ch. 18, стр. 204 и Chem. Revs. т.7, стр. 180 (1930).
Для проведения указанной реакции взаимодействия в целях получения соединений формулы E производное анилина, которое представляет собой основной амин (как, например, триэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин) и хлорацилхлорид растворяют в инертном апротонном органическом растворителе, как, например, бензол, хлороформ, тетрахлорид углерода, метилен или хлористый метилен, предпочтительно хлористый метилен. Анилин и трет.-амин используют приблизительно в эквимолярных количествах, а ацилхлорид вводят в незначительном молярном избытке, т.е. приблизительно 1,2- или 2-, предпочтительно 1,3-1,5-молярном избытке по сравнению с анилином. До добавления ацилгалоида смесь охлаждают до приблизительно -10 +30oC, предпочтительно в ледяной бане. Смесь выдерживают при этой низкой температуре в течение приблизительно 0,5-8 ч, предпочтительно в течение 4 ч при перемешивании. Полученный конденсированный продукт формулы Е затем выделяют известными приемами.
Соединения формулы (I), где Ar1, Ar2, R1-R12 и W имеют вышеуказанное значение, получают взаимодействием соединений формулы D с соединениями формулы E в присутствии растворителя, как, например, смеси толуола с метанолом, этанола, диметилформамида и др. Реакционную массу нагревают до температуры приблизительно в пределах 60-150oC, предпочтительно приблизительно 70oC-приблизительно 90oC, в течение около 6-24 ч.
Описанные соединения и их промежуточные продукты выделяют и очищают, если желательно, с помощью любого пригодного приема выделения и очистки, например, путем фильтрации, экстрагирования, кристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной или толстослойной хроматографии, или путем комбинации этих приемов. Пригодные приемы отделения и выделения иллюстрируются в нижеследующих примерах. Однако, разумеется, можно использовать и другие эквивалентные приемы отделения или выделения.
Соли также выделяют обычными приемами. Так, например, реакционную массу можно выпаривать досуха и полученные соли можно очищать обычными приемами.
Соединения формулы (I), полученные в результате проведения любой описанной последовательности реакций, могут иметься в виде R- или S- изомеров (или эритро- и трео-изомеров). Итак, предлагаемые соединения можно получить или с R-, или S-конфигурацией, или в виде их смесей. Если в заявке нет других указаний, то предлагаемые соединения представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Однако изобретение не ограничивается смесью R- и S-конфигурации, а охватывает также все отдельные изомеры предлагаемых соединений.
Если желательно, смесь промежуточных продуктов, использованных для получения соединений формулы (I), или целевой продукт, можно отделить, например, перекристаллизацией и хроматографией. Предпочтительно получают отдельные изомеры из изомерных промежуточных продуктов соединений формулы (I).
Альтернативно соединения формулы (I) можно получать согласно последовательности реакций 2, где Ar1, Ar2, R1-R12 и W имеют вышеуказанные значения.
Соединения формулы E получают взаимодействием соединения формулы В с соединением формулы Г, как описано выше в последовательности реакций 1.
Соединения формулы Ж получают из соответствующих соединений формулы E взаимодействием с пиперазином (формула Б) общеизвестными приемами, аналогичными с приемами для превращения соединений формулы Д и E в соединения формулы (I). В обоих случаях при проведении этого процесса галогенид смешивают с избытком пиперазина или замещенного пиперазина, в частности 3-5 молярного избытка, предпочтительно 4 молярного избытка, в полярном органическом растворителе, например, этаноле или пропаноле, предпочтительно этаноле или смеси этанола с водой (50:50), после чего смесь нагревают до температуры в пределах 50-100oC, предпочтительно до температуры дефлегмации растворителя, в течение 1-4 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы Ж выделяют обычными приемами.
Затем соединения формулы (I) получают и выделяют аналогично реакции соединений формул А и Б в последовательности реакций 1 сочетанием соединений формул А и Ж, соответственно.
Стадия сочетания (обычно конечная стадия) способов последовательностей реакций 1 и 2 обычно осуществляется в основном сходным образом. Соединения формул Д и Е или формул А и Ж сочетают в основном в эквимолярных количествах в апротонном органическом полярном растворителе, например, диметилформамиде, тетрагидрофуране и др. предпочтительно диметилформамиде. Реакционную массу нагревают до температуры в приблизительных пределах 50-100oC, предпочтительно 60-70oC, после чего температуру повышают приблизительно до 70-110oC, предпочтительно 85-95oC, в течение около 1-24 ч, предпочтительно в течение ночи. Затем конденсированный продукт формулы (I) выделяют обычным приемом.
Из-за возможного наличия двух асимметрических атомов углерода предлагаемые соединения формулы (I) могут наличествовать в виде смесей оптических изомеров. Итак, предлагаемые соединения получают в оптически активной форме или в виде рацемических смесей.
Если в заявке нет других указаний, то все описанные соединения имеются в рацемической форме. Однако объем изобретения не ограничивается смесью рацемических форм, а охватывает и все отдельные оптические изомеры.
Если желательно, рацемические промежуточные продукты соединений формул А, А', В, Д, Е или Ж, или целевого продукта, т.е. формулы (I) можно разделить на их оптические антиподы обычными приемами разделения, например, путем разделения (например, фракционной кристаллизацией) диастереомерных солей, полученных взаимодействием, например, рацемических соединений формулы (I) или промежуточных соединений формул А, А', В, Д, Е или Ж с оптически активной кислотой. Примерами таких оптически активных кислот являются оптически активные формы камфор-10-сульфоновой, α-бромкамфор- p-сульфоновой, камфорной, метоксиуксусной, винной, яблочной, диацетилвинной, пирролидон-5-карбоновой кислоты и др. и, в случае необходимости, оснований, например, цинонидинового, бруцинового или др. Отделенные чистые диастереомерные соли можно затем расщеплять обычными приемами в целях получения соответствующих оптических изомеров соединений формулы (I) или промежуточных продуктов формул А, А', В, Д, Е или Ж.
Соединения формулы (I) можно выделять в виде свободных оснований, но обычно оказывается более удобным выделять предлагаемые соединения в виде солей с кислотой. Указанные соли получают обычным образом, т.е. взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой, например, с одной из вышеуказанных фармацевтически приемлемых кислот. Основание формулы (I), растворенное в таком нереагирующем растворителе, как спирт (например, метанол или этанол) или эфир (например, диэтиловый эфир и др. ), подкисляют с помощью кислоты, растворенной в одном из вышеуказанных растворителей. Добавляют кислый раствор до завершения осаждения соли. Реакцию проводят при температуре в пределах 20-50oC, предпочтительно при комнатной температуре. Если желательно, соль можно легко превращать в свободное основание, например, обработкой в карбонате калия или натрия, или гидроокисью аммония, калия или натрия.
Соединения формулы (I) в виде свободного основания можно превращать в соли с кислотой путем обработки пригодной органической или неорганической кислотой, как, например, фосфорная, пировиноградная, хлористоводородная или серная кислота и др. Типичным для осуществления данного метода является растворение свободного основания в полярном органическом растворителе, например, в этаноле или метаноле, и в добавленной к нему кислоте. Температуру выдерживают в пределах приблизительно 0-100oC. Полученная соль с кислотой самопроизвольно осаждается, или ее можно выделить из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Соли с кислотой соединений формулы (I) можно разлагать на соответствующее свободное основание путем обработки таким пригодным основанием как, например, карбонат калия или гидроокись натрия, обычно в присутствии водного растворителя, при температуре в пределах приблизительно 0-100oC. Свободное основание выделяют обычным приемом, например, путем экстракции с помощью органического растворителя.
Фармацевтически приемлемые эфиры соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые слои с кислотой их эфиров получают путем обработки избытком, приблизительно 1,1-2 эквивалентами соответствующего ангидрида кислоты или ацилгалогенида в присутствии катализатора (например, пиридин) при температуре в диапазоне от приблизительно -10oC до приблизительно +10oC в течение около 0,5-12 ч, причем эти условия проведения реакции известны и описаны в нижеследующих примерах (соответствующие разделы вышеуказанной публикации Morrison и Boyd, а также Fieser Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ins. Нью-Йорк, 1967). Полученные подходящие эфиры включают ацетаты, пропионаты, бутаноаты, гексаноаты, октаноаты, додеканоаты и др. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли эфиров соединений формулы (I) затем получают согласно нижеописанным примерам 6, 8 или 9.
Соли соединений формулы (I) можно обменивать друг с другом с использованием дифференциальных растворимостей и летучестей, или путем обработки соответственно нагруженной ионообменной смолой. Такое превращение проводят при температуре в пределах от около 0oC до точки кипячения применяемого в качестве среды растворителя.
Итак, соединения формулы (I) получают следующим образом:
Подвергают взаимодействию незамещенный или замещенный арилокси- или арилтио-2-оксипропилпиперазин (формула Д) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 1-арилокси- или 1-арилтио-2,3-эпоксипропана (формула А) с пиперазином с получением N-замещенного пиперазина (формула Д)] с замещенным галогеналкиланилидом (формула Е) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 2-галогеналкилкарбонового галоида (формула В) с замещенным или незамещенным анилином (формула Г)]
Альтернативно соединения формулы (I) получают следующим образом:
Подвергают взаимодействию незамещенный или замещенный 1-(арилокси) или 1-(арилтио)-2,3-эпоксипропан (формула А) с N-замещенным пиперазином (формула Ж) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 2-галогеналкилкарбонового галогенида (формула В) с незамещенным или замещенным анилином (формула Г) в целях получения соединения формулы Е, которое сочетают с пиперазином (формула Б)]
Альтернативно соединение формулы (I) получают путем превращения соли формулы (I) в свободное основание с использованием стехиометрического избытка основания.
Альтернативно свободное основание соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль с кислотой с применением стехиометрического количества приемлемой кислоты.
Альтернативно соль соединений формулы (I) превращают в другую соль соединения формулы (I) с применением стехиометрического избытка другой приемлемой кислоты.
По одному из способов получения предлагаемых соединений подвергают взаимодействию первый реагент, представляющий собой пиперазин, носящий одну из боковых цепей соединения формулы (I), со вторым реагентом, представляющим собой источник другой боковой цепи соединения формулы (I). Желательно, чтобы первый реагент был одним из вышеуказанных соединений формулы Д или Ж, а другой реагент соответствующим соединением формулы Е или А.
Полезность и применение.
Было показано, что предлагаемые соединения обеспечивают блокаду поступления кальция и b-блокаду в тест-препаратах животных в препаратах in vitro и при введении в культуры животной ткани [Kent et al. Federation Proceedings, том 40, стр.724 (1981); Killam et al. Federation Proceedings, т.42, стр. 1244 (1983); и Cotten et al. Journal Pharm. Exp. Therap. т.121, стр. 183-190 (1957)] Было показано, что предлагаемые соединения являются эффективными на животных моделях при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, например, аритмии, ангины и инфаркта миокарда. Поэтому указанные соединения являются полезными при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности инфаркта миокарда, ангины в состоянии покоя и при движении организма, и аритмии у млекопитающих, в частности у человека.
Применение заявленных активных соединений и солей осуществляется любым принятым методом применения терапевтических агентов. К этим методам относятся пероральное, парентеральное, трансдермальное, подкожное применение и другие системные методы применения. Предпочтительным способом применения является пероральный, за исключением тех случаев, где больной не в состоянии сам проглатывать лекарство. В этих случаях, возможно, оказывается нужным ввести композицию парентерально.
В зависимости от предусмотренного способа применения композиции могут наличествовать в виде твердых, полутвердых или жидких препаративных форм, например, в виде таблеток, свечек, пилюль, капсул, порошков, жидкостей, суспензий или др. предпочтительно в виде единичных форм дозировки, пригодных для однократного применения определенных дозировок. Композиции содержат общепринятый фармацевтический эксципиент и активное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, и дополнительно они могут содержать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, разбавители и т.д.
Количество применяемого активного соединения зависит, конечно, от лечимого больного, его веса, степени заболевания, способа применения лекарства и от суждения прописывающего лекарство врача. Однако, эффективная дозировка колеблется в пределах 0,1-10 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,5-5 мг/кг в сутки. В расчете на человека весом 70 кг указанная дозировка равняется 7-700 мг в сутки, или предпочтительно 35-350 мг в сутки.
Так как все виды действия предлагаемых соединений (противоинфарктное действие, действие против ангины в состоянии покоя и при движении организма и против аритмии) созданы аналогичным механизмом (блокада поступления кальция), то дозировки (и способы применения) находятся в идентичных общих и предпочтительных пределах.
В качестве твердых композиций можно применять общепринятые нетоксичные твердые вещества, в том числе, например, фармацевтические сорта маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и др. Вышеопределенное активное соединение может наличествовать в виде свечек, причем в качестве носителя применяют, например, полиалкиленгликоли, например, пропиленгликоль. Жидкие фармацевтические лекарства можно, например, получать растворением, диспергированием и т.д. вышеопределенного активного соединения и в случае необходимости фармацевтической примеси, в среде эксципиента, например, воды, солевого раствора, водной декстрозы, глицерина, этанола и др. в целях получения раствора или взвеси. Если желательно, применяемая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, как, например, смачивателей или эмульгаторов, агентов, имеющих буферное действие по отношению к значению pH и т.п. как, например, ацетата натрия, монолаурата сорбитана, триэтаноламинацетата натрия, олеата триэтаноламина и т. д. Существующие способы получения таких препаративных форм известны или очевидны для любого специалиста (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Пенсильвания, 15-е издание, 1975). Во всяком случае применяемая композиция или применяемый препарат содержит терапевтически эффективное количество активного соединения (или активных соединений, соответственно), т. е. в количестве, достаточном для облегчения симптомов у лечимого больного.
Для орального введения фармацевтически приемлемую нетоксическую композицию образуют путем введения каких-нибудь обычно применяемых эксципиентов, как, например, фармацевтических видов маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, магния, карбоната и т.д. Такие композиции имеют вид растворов, взвесей, таблеток, пилюлей, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением действующих начал и т. д. Такие композиции могут содержать 10-95% действующего начала, предпочтительно 1-70%
Парентеральное применение, как правило, осуществляется либо подкожным, либо внутривенным впрыскиванием. Лекарства для впрыскивания получают в виде общепринятых препаратов, либо в виде жидких растворов или взвесей, твердых форм, пригодных для растворения или взвешивания в жидкой среде перед впрыскиванием, либо в виде эмульсий. Пригодными эксципиентами являются, например, вода, соль, декстроза, глицерин, этанол или т.п. Если желательно, применяемые фармацевтические композиции могут дополнительно содержать незначительные количества нетоксических вспомогательных веществ, как, например, смачивающихся веществ или эмульгаторов, агентов, имеющих буферное действие по отношению к значению pH и т.п. как, например, ацетата натрия, монолаурата сорбитана, олеата триэтаноламина и т.д.
По недавно найденному методу для парентерального применения используют прием имплантации системы замедленного высвобождения действующего начала с целью обеспечения постоянного уровня дозировки (патент США 3710795, который относится к уровню техники).
Следующие методы получения и примеры иллюстрируют изобретение. Их нельзя понимать в смысле сужения или ограничения объема изобретения.
Метод получения А. (Получение соединений формулы А)
(а) В 76 г 2-метоксифенола, растворенного в приблизительно 60 мл воды и 200 мл диоксана, содержащего 29 г гидроокиси натрия, медленно вводят большой избыток эпихлоргидрина (80 г). Раствор перемешивают при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Смесь разбавляют эфиром, промывают двумя порциями воды и сушат с использованием безводного сульфата магния. Выпариванием сухого экстракта с последующей перегонкой остатка получают продукт 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан.
(б) Аналогично, поступая по (а), но с применением стехиометрического эквивалента 2-метилфенола, 3-метилфенола, 4-метилфенола, 4-н-бутилфенола, 2-метоксифенола, 4-метоксифенола, 2-изопропоксифенола, 2-н-бутоксифенола, 2-хлорфенола, 4-хлорфенола, 4-бромфенола, 2,4-диметилфенола, 2,4-дихлорфенола, 4-метил-5-хлорфенола, 3,4,5-трихлорфенола, 3,4,5-триметоксифенола, 3-метил-4,5-дихлорфенола, 3-метил-4-хлор-5-метоксифенола, 2,3,4,5-тетрабромфенола, 3,6-диметил-4,5-дихлорфенола, 4-трифторметилфенола, 4-метилтиофенола, 4-н-бутилтиофенола, 4-метилсульфинилфенола, 4-н-бутилсульфинилфенола, 4-метилсульфонилфенола, 4-н-бутилсульфонилфенола, 2-цианофенола, 2-ацетилфенола, 4-н-бутаноилфенола, 4-(N,N-диметиламино)фенола, 4-(N,N-ди-н-бутиламино)фенола, 1-нафтола, тиофенола, или 4-метилфенилтиола вместо 2-метоксифенола, получают следующие эпоксидные соединения формулы А:
1-(2-метилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3-метилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-изопропоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-н-бутоксифенокси)-2,3-эпоксипро- пан,
1-(2-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-бромфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2,4-диметилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2,4-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метил-5-хлорфенокси)-2,3-эпоксип- ропан,
1-(3,4-5-трихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3,4,5-триметоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3-метил-4,5-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3-метил-4-хлор-5-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2,3,4,5-тетрабромфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3,6-диметил-4,5-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-трифторметилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилтиофенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилтиофенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-цианофенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-ацетилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутаноилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-[4-(N,N-диметиламино)фенокси]-2,3-эпоксипропан,
1-[4-(N,N-ди-н-бутиламино)фенокси]-2,3-эпоксипропан,
1-(1-нафтокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(фенилтио)-2,3-эпоксипропан, или
1-(4-метилфенилтио)-2,3-эпоксипропан.
Эти соединения обладают чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 и 2.
(в) Аналогично, поступая по (а) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества S-эпихлоргидрина вместо эпихлоргидрина, получают хороший выход R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропина.
(г) Аналогично, поступая по (в) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества замещенного фенола вместо указанного 2-метоксифенола, получают соответствующие R-замещенные фенокси-эпоксидные соединения формулы А.
(д) Аналогично, поступая по (а) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества R-эпихлоргидрина вместо эпихлоргидрина, получают хороший выход соответствующего (S)-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана.
(е) Аналогично, поступая по (д) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества R-эпихлоргидринга вместо эпихлоргидрина, и замещенного фенола вместо 2-метоксифенола, получают хороший выход соответствующего (S)-1-замещенный-фенокси--2,3-эпоксипропана.
(ж) Аналогично, поступая по (а), (б), (в), (г), (д) или (е), но с применением стехиометрически эквивалентного количества замещенного или незамещенного производного фенилтиола вместо 2-метоксифенола, получают соответствующий R-, S- или R,S-1-(замещенный или незамещенный фенилтио)-2,3-эпоксипропан.
Метод получения Б. Получение [(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил]хлорида.
(Соединение формулы Е).
(а) 96 г (793 ммоля) 2,6-диметиланилина и 96 г (130 мл) триэтиламина (ТЭА) растворяют в 1 л хлористого метилена. Смесь охлаждают во льду, после чего медленно добавляют хлорангидрид хлоруксусной кислоты в количестве 89,6 г (800 ммолей). Смесь перемешивают в течение 4 ч, в результате чего она принимает темную окраску. Затем смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и концентрируют в вакууме. Добавляют гексан в целях осаждения продукта, [(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-хлорид, сырой продукт фильтруют, промывают и сушат. Получают выход 130 г продукта, обладающего чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 или 2.
(б) Поступая, как указано выше, с применением стехиометрически эквивалентного количества анилина, 2-хлоранилина, 3-хлоранилина, 4-хлоранилина, 2-броманилина, 3-броманилина, 4-броманилина, 2-фторанилина, 2-фторанилина, 4-фторанилина, 2-метиланилина, 3-метиланилина, 4-метиланилина, 4-н-бутиланилина, 2-метоксианилина, 3-метоксианилина, 4-метоксианилина, 4-н-бутоксианилина, 2-трифторметиланилина, 3-трифторметиланилина, 4-трифторметиланилина, 2,6-дихлоранилина, 3,5-диметоксианилина, 3,4-метилендиоксианилина, 2-хлор-5-метиланилина, 4-метилтиоанилина, 4-метилсульфиниланилина, 4-метилсульфиниланилина, 4-метилсульфониланилина, 4-н-бутилтиоанилина, 4-н-бутилсульфиниланилина, 4-н-бутилсульфониланилина, 3,4-дифторанилина, 4-хлор-3-трифторметиланилина, 4-фтор-3-трифторметиланилина, 2,5-диэтоксианилина, 2,4,5-трихлоранилина, 3,4,5-триметоксианилина, 2,4,5,6-тетрахлоранилина, 2,3,4,6-тетраметиланилина, 2,3,4,5,6-пентахлоранилина, 3-хлор-2,4,6-триметиланилина, 2-цианоанилина, 4-(ацетамидо)анилина, 4-(N-метилацетамидо)анилина, 4-(N-н-бутилацетамидо)анилина, N-метиланилина, N-н-бутиланилина, N-метил-2,6-диметиланилина, или N-н-бутил-2,6-диметиланилина
вместо 2,6-диметиланилина получают следующие замещенные хлориды формулы Е:
(фениламинокарбонилметил)хлорид,
[(2-хлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-хлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-хлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2-бромфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-бромфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-бромфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2-фторфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-фторфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-фторфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2-метилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-метилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-метилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2-метоксифенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-метоксифенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-метоксифенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-н-бутоксифенил)аминокарбонилме- тил]хлорид,
[(2-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3,5-диметоксифенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3,4- метилендиоксифенил)аминокарбонил-метил]хлорид,
[(2-хлор-5-метилфенил)аминокарбонил- метил]хлорид,
[(4-метилтиофенил)аминокарбонилме- тил]хлорид,
[(4-метилсульфинилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-метилсульфонилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-н-бутилтиофенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-н-бутилсульфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-н-бутилсульфонилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3,4-дифторфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-хлор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-фтор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2,5-диэтоксифенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2,4,5-трихлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3,4,5-триметоксифенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2,4,5,6-тетрахлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2,3,4,6-тетраметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(3-хлор-2,4,6-триметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(2-цианофенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-ацетомидофенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-N-метилацетамидофенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(4-N-н-бутилацетамидофенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(N-метил-N-(фенил)аминокарбонилметил]хлорид,
[(N-н-бутил-N-(фенил)аминокарбонил- метил]хлорид,
[(N-метил-N-(2,6-диметилфенил)амино- карбонилметил]хлорид, или
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид,
обладающие чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 или 2.
(в) Повторяя вышеуказанный способ по (а), с применением стехиометрически эквивалентного количества 2-хлорпропаноилхлорида, 2-хлор-н-бутаноилхлорида или 2-хлор-н-гексаноилхлорида вместо хлорацетилхлорида получают следующие замещенные хлориды формулы E:
[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]хлорид,
[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пропил]хлорид, или
[(2,6-диметилфенил)аминокарбинил-1-н-пентил]хлорид,
(г) Повторяя вышеуказанный способ по (а), с применением стехиометрически эквивалентного количества анилина, N-метил-2,6-диметиланилина или N-н-бутил-2,6-диметиланилина вместо 2,6-диметиланилина и 2-хлорпропаноилхлорида вместо хлорацетилхлорида, получают соответствующие
(фениламинокарбонил-1-этил)хлорид,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]хлорид или
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]хлорид.
(д) Повторяя вышеуказанный способ по (а), с применением стехиометрически эквивалентного количества анилина, N-метил-2,6-диметиланилина или N-н-бутил-2,6-диметиланилина вместо 2,6-диметиланилина, и 2-хлор-н-гексаноилхлорида вместо хлорацетилхлорида, получают соответствующие
[(фенил)аминокарбонил-1-н-пентил]хлорид,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]хлорид, или
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]хлорид.
Метод получения В. Получение 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина.
(Соединение формулы Ж).
(а) 50 г (0,25 моля) полученного по методу Б сырого [(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] хлорида и 86 г (1 моль) пиперазина растворяют в 500 мл этанола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выпаривают. Продукт выделяют путем введения водного аммиака в остаток и извлечения хлористым метиленом. Применяют три порции хлористого метилена, которые собирают, промывают водой и выпаривают до полутвердого состояния. Вследствие добавления эфира продукт кристаллизуется, после чего его фильтруют. Полученную сырую смесь кипятят с использованием эфира, после чего ее выпаривают с получением остатка и растирают с гексаном до получения чистого материала - 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина. Этот материал обладает чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 или 2.
(б) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ по (а), с применением стехиометрического эквивалента
фениламинокарбонилметилхлорида,
[(4-хлорфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-метилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-метоксифенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(3-хлорфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2,4,6-триметилфенил)аминокарбонил- метил]хлорида,
[(3,5-диметоксифенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-метилтиофенил)аминокарбонилме- тил]хлорида,
[(4-н-бутилтиофенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-метилсульфинилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-н-бутилсульфинилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-метилсульфонилфенил)аминокарбо- нилметил]хлорида,
[(4-н-бутилсульфонилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2-хлор-5-метилфенил)аминокарбонил- метил]хлорида,
[(3,5-дифторфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-хлор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-фтор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2,6-диэтоксифенил)аминокарбонилме- тил]хлорида,
[(3-бром-4-этилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-изобутилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(3,4,5-триметоксифенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2,3,4,5-тетрахлорфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2-цианофенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-ацетамидофенил)аминокарбонилме- тил]хлорида,
[(4-N-метилацетамидофенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(4-N-н-бутилацетамидофенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[N-метил-N-(фенил)аминокарбонилме-тил]хлорида,
[N-н-бутил-N-(фенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)амино- карбонилметил]хлорида,
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида,
[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]хлорида,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)амино- карбонил-1-этил]хлорида,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)амино- карбонил-1-этил]хлорида,
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]хлорида,
[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]хлорида,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)амино- карбонил-1-н-пентил]хлорида, или
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]хлорида
вместо [(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] хлорида, получают следующие пиперазины:
1-(фениламинокарбонилметил)пиперазин,
1-[(4-хлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-метилфенил)аминокарбонилме- тил]пиперазин,
1-[(4-метоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(3-хлорметил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(2,4,6-триметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(3,5-диметоксифенил)аминокарбонилметил]пиперин,
1-[(4-метилтиофенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-н-бутилтиофенил)аминокарбонил]пиперазин,
1[(4-метилсульфинилфенил)аминокарбонилметил]пиперизин,
1-[(4-н-бутилсульфинилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-метилсульфонилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-н-бутилсульфонилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(2-хлор-5-метилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(3,5-дифторфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
[(4-хлор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
[(4-фтор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(2,6-диэтоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(3-бром-4-этилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(4-изобутилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(3,4-5-триметоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(2,3,4,5-тетрахлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)аминокар- бонилметил]пиперазин,
[(2-цианофенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
[(4-ацетамидофенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
[(4-N-метилацетамидофенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
[(4-N-н-бутилацетамидофенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[N-метил-N-(фенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[N-н-бутил-N-(фенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]пиперазин,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]пиперазин,
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]пиперазин,
[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]пиперазин,
[N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]пиперазин,
или
[N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил]пиперазин,
обладающие чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 и 2.
Метод получения Г. Получение 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-пиперазина.
(Соединение формулы Д).
(а) Поступая аналогично разделу (а) метода получения B, но с применением 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана вместо исходного хлорида, выдерживая реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 суток, получают соответствующее соединение формулы Д, а именно:
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин.
(б) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ [раздел (а)] с применение стехиометрически эквивалентного количества
1-(2-метилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2-бромфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-метилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2-изопропоксифенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2-н-бутоксифенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2,4-диметилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2,4-диметилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2,4-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропа- на,
1-(3,4,5-трихлорфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(3,4,5-триметоксифенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(3-метил-4-хлор-5-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2,3,4,5-тетрабромфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2,6-диметил-3,4-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-трифторметилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-метилтиофенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-метилсульфенилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-метилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-н-бутилтиофенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-н-бутилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-н-бутилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(2-ацетилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-н-бутаноилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-аминокарбонилметилфенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-N,N-диметиламинофенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(4-N,N-ди-н-бутиламинофенокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(1-нафтокси)-2,3-эпоксипропана,
1-(фенилтио)-2,3-эпоксипропана, или
1-(4-метилфенилтио)-2,3-эпоксипропана
вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида, получают следующие пиперазины:
1-[3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2-хлорфенокси)-2-оксипропил]пи- перазин,
1-[3-(2-бромфенокси)-2-оксипропил]пи- перазин,
1-[3-(4-метилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2-изопропоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2-н-бутоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-хлорфенокси)-2-оксипропил]пи- перазин,
1-[3-(2,4-диметилфенокси)-2-оксипро- пил]пиперазин,
1-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(3,4,5-трихлорфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(3-метил-4-хлор-5-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2,3,4,5-тетрабромфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2,6-диметил-3,4-дихлофенокси)-2-оксипропил]пиперизин,
1-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-оксипропил]пиперизин,
1-[3-(4-метилтиофенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-метилсульфинилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-[4-метилсуфонилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-н-бутилтиофенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-н-бутилсульфинилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-н-бутилсульфонилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(2-ацетилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-н-бутаноилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-аминокарбонилфенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-N,N-диметиламинофенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(4-N,N-ди-н-бутиламинофенокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(1-нафтокси)-2-оксипропил]пиперазин,
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил]пипера- зин, или
1-[3-(4-метилфенилтио)-2-оксипропил] пиперазин.
(в) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ [раздел (а)] с применением стехиометрически эквивалентного количества R-3-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксида вместо 3-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксида, получают соответствующий R-1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин.
(г) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ [раздел (а)] с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из R-замещенных фенокси-2,3-эпоксидов, полученных по методу A [раздел (б)] вместо 1-(2-метокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий R-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]пиперазин.
(д) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ [раздел (а)] с применением стехиометрически эквивалентного количества S-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий S-1-[3-(2-метоксифенокси)-2 оксипропил]пиперазин.
(е) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ [раздел (а)] с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из S-1-(замещенный фенокси)-2,3-эпоксипропанов, полученных по методу A [раздел (г)] вместо 1-(замещенный фенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий S-1-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]пиперазин.
(ж) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ [раздел (а)] с применением стехиометрически эквивалентного количества смеси одного из R-и S-незамещенных арилом фенокси-2,3-эпоксидов, полученных по методу A[разделы (д) или (е)] вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующую смесь R- и S-незамещенных или замещенных арилом фенокси-2-оксипропил/пиперазина.
Пример 1. Получение 1-[3-(2-метоксифенокси)-2- оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина (последовательность реакций 1)
(а) [(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]хлорид в соответствии с методом получения Б [раздел (а)] (12,9 г, 65 ммолей) и 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] пиперазин в соответствии с методом получения Г [раздел (а) (15 г, 65 ммолей) смешивают в 100 мл диметилформамида. Для растворения компонентов полученную смесь перемешивают при 65oC и потом при 90oC в течение ночи. Всю смесь добавляют к воде и подкисляют хлористоводородной кислотой. Полученную однородную смесь промывают эфиром, после чего ее подщелкивают аммиаком и экстрагируют тремя порциями метиленхлорида. Метиленхлориднын экстракты, содержащие продукт, промывают 2 раза водой, после чего их выпаривают с получением 28 г масла. Последнее очищают хроматографией с применением 500 г силикагеля с 5%-ным метанолом в метиленхлориде. 20 г полученного желтого масла растворяют в метаноле и выкристаллизовывают добавлением хлористоводородной кислоты. Осаждение завершают добавлением эфира. В результате получают 16 г маслянистого продукта -1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина.
Ввиду того, что 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазин, в соответствии с методом получения Г, имеет неопределенный стереохимизм у атома углерода в положении 2 цепи, это соединение и замещенные соединения в нижеуказанных разделах (б), (в) и (г) получают в виде смесей R-и S-изомеров, соответственно.
(б) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных хлоридных соединений, полученных в соответствии с методом получения B, вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] хлорида получают соответствующий 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Примером таких соединений является: 1(1) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4 -этилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 165oC.
(а) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных хлоридных соединений, описанных в соответствии с методом получения Б вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида, и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных пиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения Г [раздел (б) вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]пиперазина получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4- [(замещенный фенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Примером таких соединений является: 1(2) 1-[3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(3- трифторметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин, температура плавления 162oC.
Пример 2. Получение 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина (последовательность реакций 2)
(а) 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан (2,0 г) в соответствии с методом получения А и 4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин (2,5 г) растворяют в 20 мл метанола и 40 мл толуола. Полученный раствор дефлегмируют в течение 5 ч, выпаривают и хроматографируют на силикагеле с применением 5% -ного метанола/метиленхлорида в качестве элюента. Затем добавляют избыток хлористоводородной кислоты в метаноле, в результате чего получают дигидрохлоридную соль, которую выделяют из метанола/эфира в виде белого порошка, 3 г, температура плавления 164-166oC [гидрат(1H2O)]
(а)' По другому методу 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан (3,78 г) в соответствии с методом получения А и 4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин (4,94 г) растворяют в 25 мл изопропанола, после чего полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячий раствор отфильтровывают и подкисляют метанольным раствором хлористого водорода. Полученную смесь нагревают на паровой бане и кристаллизацию индуцируют царапанием на внутренней поверхности колбы. После охлаждения отфильтровывают дихлоридную соль, 7,3 г, температура плавления 224-225oC.
Анализ для C24H35N3O4Cl2(0,5 H2O):
вычислено, C 56,58; H7,12; N 8,25;
найдено, C 56,38; H 7,27; N 8,11;
1H ЯМР (DMSO-d6) d 2,19 (s, 6H); 3,30-3,55 (m, 2H, CH2N); 3,78 (s, 3H, OCH3; 3,60-3,85 (m, 8H, пиперазин CH2); 3,90-4,08 (m, 2H, OCH2); 4,35 (s, 2H, NCH2CO); 4,45 (m, 1H, CHOH); 6,85-7,08(m, 3H); 7,10 (s,4H): 10,32 (s, 1H, NH).
Ввиду того что 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан в соответствии с методом получения А [раздел (а)] имеет неопределенный стереохимизм у атома углерода в положении 2-кольца, это соединение и замещенные соединения нижеследующих разделов (б), (в), и (г) получают в виде смесей R- и S- конфигурации.
(б) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фенилпиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения Б, вместо 1-[(2,6 - диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина получают соответствующий 1-[3-(2 - метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Примеры таких соединений перечислены в примере 1 [раздел (б)]
(в) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фенокси-эпоксидных соединений, описанных в связи с методом получения А [раздел (б)] вместо эпоксида получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Примеры таких соединений названы в примере 1.
(г) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фенилпиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения В, вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных феноксиэпоксидов в соответствии с методом получения А, вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Примеры таких соединений описаны в примере 1 [раздел (в)] и к ним относится также
2(1) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4- (фениламинокарбонилметил)пиперазин, температура плавления 182oC.
Пример 2А.
(и) Получение S-1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина
(а) Получение S-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана
(R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол (Альдрич) (10 г) превращают в тозилат с помощью п-толуолсульфонилхлорида в пиридине обычным приемом. Тозилат добывают к раствору 2-метоксифенола (15 гг) и трет -бутанолята калия (13,4 г) в ММФ (100 мл) и полученную смесь перемешивают 3 ч при 70oC. Охлажденную смесь разбавляют водой и продукт выделяют экстракцией эфиром. Полученный продукт растворяют в 50 мл воды, 50 мл ацетона и 5 мл хлористоводородной кислоты, после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь выпаривают под пониженным давлением с получением твердого вещества, которое промывают эфиром и отфильтровывают с получением 12 г диола 
9,07o, CH3OH), температура плавления 96-97oC.
Раствор этого диола (11,3 г) в 80 мл пиридина охлаждают до -5oC, после чего по каплям добавляют метансульфонилхлорид (4,6 мл). Полученную смесь добавляют к воде и экстрагируют эфиром. Эфир промывают 5%-ным раствором хлористого водорода, водой и рассолом. Затем выпаривают до получения остатка, который растворяют в 50 мл ТГФ. Затем незначительными порциями добавляют трет-бутанолят калия до завершения реакции (по ТСХ). Потом добавляют воду и экстрагируют эфиром, чем получают сырой продукт, который очищают силикагелевой хроматографией (50% эфир-гексан) с получением S-эпоксида, 4,9 г 
12,2o, CH3OH).
(б) S-1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4- [(2,6-диметил-фенил)аминокарбонилметил] пиперазин получают из S- эпоксида тем же приемом, который использовали для рацемического соединения в примере 2(а)', температура плавления (в виде дигидрохлорида) 226-230oC, [α]D=10,3o (CH3OH).
Анализ для C24H35N3O4Cl2:
вычислено, C 57,60; H 7,05; N 8,39;
найдено, C 57,68; H 7,05; N 8,22.
(ии) Получение R-1-[3-(метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина
(а) Получение R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана
R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан получают в соответствии с приемом, описанным Caroon et al. J. Med. Chem. 24, 1320 (1981).
(б) R-1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6 -диметил-финил)аминокарбонилметил] пиперазин получают из R-эпоксида тем же приемом, что использовали для получения рацемического соединения в примере 2(а)', температура плавления (в виде дигидрохлорида) 220-222oC, 
+9,84 (CH3OH).
Пример 2Б. Получение 1-[3-(4-диметиламинофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина
(а) 1-(4-нитрофенокси)-2,3-эпоксипропан получают из 4-нитрофенола приемом, использованным в соответствии с методом получения А(а).
(б) 1-[3-(4-нитрофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин получают из 1-(4 - нитрофенокси)-2,3-эпоксипропана и 4 -[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина приемом, использованным в примере 2(а).
(в) Это 4-нитро-соединение восстанавливают в соответствующее 4-амино-соединение гидрированием в присутствии PtO2 в метаноле в качестве реакционной среды. Реакцию завершают через час, после чего добавляют избыток формальдегида к среде, которую нагревают в атмосфере водорода в течение 2 ч при 40oC. Затем выпаривают растворители, после чего полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель) с применением MeOH/CH2Cl2 (1/9) в качестве элюента, и получают вышеназванное соединение. Трихлоридную соль этого соединения получают в соответствии с примером 2(а), температура плавления 192oC соединение 2(2).
(г) Аналогично целевой продукт можно еще получить с применением 4-диметиламинофенола в качестве исходного материала.
Пример 3. Получение солей соединений формулы I.
(а) Раствор 0,70 г 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина и 0,71 г 1-фенокси-2,3-эпоксипропана в 20 мл толуола и 20 мл метанола собирают и нагревают при температуре дефлегмации в течение 12 ч. В результате выпаривания и хроматографии остатка на силикагеле с помощью 10%-ного метанола/метиленхлорида получают 0,5 г 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина, который затем растворяют в метаноле, содержащем избыток хлористого водорода, и осаждают эфиром с получением дигидрохлоридной соли, температура плавления 193-195oC.
(б) Аналогично разделу (а), но с применением соответствующего 1-(зам. ариламинокарбонил)пиперазина в соответствии с методом получения B вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина получают соединения примера в виде дигидрохлоридных солей.
Пример 4.
(а) Аналогично с применением одного из приемов по примерам 1, 2 или 3 получают соединение формулы I и по примеру 3 или 5-нижеследующие соединения в виде гидрохлоридных или дигидрохлоридных солей. Если желательно, нижеследующие соединения примера 4 и соли превращают в свободное основание с применением приема по примерам 6 и 9, соответственно или в другие соли согласно примеру 7.
1-[3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCl, температура плавления 213-215oC,
4(1) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R-ди-HCl, температура плавления 220-222oC,
4(2) 1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 250oC,
4(3) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, RS-ди-HCl, температура плавления 195oC,
4(4) 1-[3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 210oC,
4(5) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(3,4-дихлорофенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 192oC,
4(6) 1-[3-(2-ацетилфенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлоридная соль, R,S-ди-HCl, температура плавления 195oC,
4(7) 1-[3-(4-аминокарбонилметилфенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлоридная соль, R,S-ди-HCl, температура плавления 148-150oC,
4(8) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-метоксифенил)аминокарбонилметил)пиперазин и дигидрохлорид, R, S-ди-HCl температура плавления 162oC,
4(9) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-фторофенил)аминокарбонил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 169oC,
4(10) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[4(4-бромофенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 170oC,
4(11) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметоксифенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 155oC,
4(12) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4-диметоксифенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 132oC,
4(13) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлоридная соль, RS-ди-HCl, температура плавления 180oC,
4(14) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2-метоксифенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, RS-ди-HCl, температура плавления 196oC,
4(15) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,4 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 202oC,
4(16) 1-[3-(2-изопропоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 180oC,
4(17) 1-[3-(2-н-бутоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметоксифенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, темперетура плавления 160oC,
4(18) 1-[3-(1-нафтокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 154-156oC,
4(19) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-HCl, температура плавления 158oC,
4(20) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[N-метил-N -(фенил)аминокарбонил-1-этил]пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCl, температура плавления 168oC,
4(21) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(фенил)аминокарбонил -1-этил]пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCl, температура плавления 148oC,
4(22) 1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил]-4-[N-метил-N-(фенил)аминокарбонил-1-этил] пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCl, температура плавления 210oC,
4(23) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -бромфенил)аминокарбонилметил] пиперазин, температура плавления 196oC,
4(24) 1-[3-(2,6-диметоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 190oC,
4(25) 1-[3-(4-цианофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 180oC,
4(26) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(3 -трифторметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 168oC,
4(27) 1-[3-(3-трифторметилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 175oC,
4(28) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-метилтиофенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 166oC,
4(29) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -цианофенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 177oC,
4(30) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-трифторметил -4-хлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 189oC,
4(31) 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил] -4-[(3-трифторметил-4-хлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 164oC,
4(32) 1-[3-(4-пропилфенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 148oC,
4(33) 1-[3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-бромфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 204oC,
4(34) 1-[3-(3-йодфенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 190oC,
4(35) 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-трифторметил-4-фторфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, температура плавления 180oC.
Пример 5. Превращение свободного основания в соль.
8,0 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина растворяют в метаноле и подкисляют метанольным раствором хлористоводородной кислоты. Осадок промывают эфиром с получением 7,0 г дигидрохлоридной соли 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина, которая имеет температуру плавления 224-225oC.
Аналогичным образом все соединения формулы I в форме основания, полученные в соответствии с примерами 1,2,3 или 4, можно превратить в соответствующие фармакологически приемлемые соли с кислотами обработкой с соответствующей кислотой, например, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, яблочной, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой и другими подобными кислотами.
Пример 6. Превращение соли в свободное основание.
1,0 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина•2HCl, взвешенного в 50 мл эфира, перемешивают с избытком разбавленного водного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем отделяют органический слой, два раза промывают водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают с получением 1-[3-(метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина в виде свободного основания.
Аналогичным образом соли с кислотами, полученные в соответствии с примером 5, превращают в соответствующее свободное основание.
Пример 7. Непосредственный взаимообмен солей с кислотами.
Ацетат 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонил] пиперазина (1,0 г) растворяют в 50 мл 50%-ной водной серной кислоты, после чего полученный раствор выпаривают досуха. Затем продукт взвешивают в этаноле и отфильтровывают, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из метанола/ацетона с получением 1-[3-(2-метоксифенокси-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина•2H2O.
Пример 8. Получение эфиров и дигидрохлоридных солей формулы I.
(а) 1 г 1-[3-(2-метоксифенокси) -2- оксипропил]-4-[2(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина растворяют в 25 мл пиридина и охлаждают на ледяной бане до 0-5oC. Затем медленно добавляют 0,6 г ангидрида уксусной кислоты, после чего реакционную массу перемешивают 2 ч. После добавления 100 мл воды реакционную массу 2 раза экстрагируют 100 мл порциями диэтилового эфира. Собрав эфирные экстракты, их два раза промывают 100 мл воды и выпаривают досуха с получением 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-ацетоксипропил]-4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина в виде масла.
(б) Повторяя вышеуказанный прием [раздел (а)] этого примера аналогичным образом, но приемная стехиометрически эквивалентные количества ангидридов пропионовой, н-бутановой, н-гексановой, н-октановой или н-додекановой кислот вместо ангидрида уксусной кислоты, получают нижеследующие пиперазины:
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-пропаноилоксипропил] -4-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-н-бутаноилоксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-н-гексаноилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-н-октааноилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, или
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-н-додеканоилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
(в) Повторяя вышеописанный прием [раздел (а)] этого примера, но применяя стехиометрически эквивалентное количество алканангидрида вместо ангидрида уксусной кислоты и 1-[3-(незам. или зам. фенилокси)-2-оксипропил]-4-[(незам. или зам. фенил)аминокарбонилметил] пиперазин вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина получают соответствующий 1-[3-(незам. или зам. фенокси)-2-алканоилоксипропил]-4-[(незам. или зам. фенил)амнокарбонилметил]пиперазин.
(г) Соединения, описанные в разделах (а), (б) или (в) этого примера, при обработке избытком хлористоводородной кислоты, как описано в примере 8, дают соответствующий дигидрохлорид 1-[3-(незам. или зам.фенокси)-2-алканоилоксипропил]-4-[(незам. или зам.фенил)аминокарбонилметил]пиперазина.
Во всех примерах, описанных в разделах (а), (б), (в) и (г) этого примера, незамещенные или замещенные тиофенокси-соединения можно использовать вместо фенокси-соединений без изменения стереохимизма соединения формулы I.
Пример 9. Раствор 3,5 г дигидрохлоридной соли 1-[3-(2-метоксифенокси) -2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина в 50 мл воды с помощью гидроокиси аммония доводят до значения pH 12 и экстрагируют метиленхлоридом. В результате упаривания последнего получают 3 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина в виде свободного основания.
Аналогичным образом соли с кислотами, полученные в соответствии с примерами 6 и 8 соответственно, превращают в соответствующее свободное основание.
Пример 10. Этот пример иллюстрирует получение представительных фармацевтических препаратов, содержащих активное соединение формулы I, например, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4- [(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.
Препарат для внутреннего применения:
Активное соединение 0,14 г
Пропиленгликоль 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 20,0 г
Tween 80 1,0 г
0,9%-ный солевой раствор 100,0 мл.
В примерах 11-17 действующее начало представляет собой дигидрохлорид 1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина. Вместо названного действующего начала можно использовать другие соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли.
Пример 11.
Ингредиенты Количество на таблетку в мг
Действующее начало 25
Кукурузный крахмал 20
Лактоза, высушенная распылением 153
Стеарат магния 2
Названные ингредиенты тщательно смешивают и спрессовывают с получением таблеток с одной насечкой.
Пример 12.
Ингредиенты Количество на капсулу в мг
Действующее начало 100
Лактоза, высушенная распылением 148
Стеарат магния 2
Названные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Пример 13.
Ингредиенты Количество на таблетку в мг
Действующее начало 1
Кукурузный крахмал 50
Лактоза 145
Стеарат магния 5
Названные ингредиенты тщательно смешивают и спрессовывают с получением таблеток с одной насечкой.
Пример 14.
Ингредиенты Количество на капсулу в мг
Действующее начало 108
Лактоза 15
Кукурузный крахмал 25
Стеарат магния 2
Названные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Пример 15.
Ингредиенты Количество на капсулу в мг
Действующее начало 150
Лактоза 92
Названные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Пример 16.
Приготавливают впрыскиваемый препарат, забуферованный до значения pH 7 и имеющий следующий состав:
Действующее начало 0,2 г
KH2PO4 буфер (0,4 мол. раствор) 2 мл
KOH (1-н.) q.s. до значения pH 7
вода (дистиллированная, стерильная) q.s. до 20 мл
Пример 17.
Приготавливают суспензию для применения через рот со следующим составом:
Действующее начало 0,1 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метил парабен 0,1 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбитол (70%-ный раствор) 12,85 г
Veegum K (Vanderbilt Co) 1,0 г
Ароматизирующие вещества 0,035 мл
Красители 0,5 мг
Дистиллированная вода q.s. до 100 мл
Пример 18. Фармакологическая активность.
Дигидрохлоридную соль 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил))аминокарбонилметил] пиперазина испытывали на противоангинозную активность.
Использованная методика описана автором L. Szekeres, J. Pharm. Exp. Ther. т.196, стр. 15-28, 1976.
Во взрослых гончих обоих полов (11-16 кг) предварительно вводят 0,2 мг/кг ацетилпромазина в. м. и анестезируют 30 мг/кг пентабарбитала натрия внутривенно, интубируют, подвергают искусственному дыханию и торакотомируют через левый литеральный 5-й межреберный промежуток. Причем левая передняя нисходящая коронарная артерия (ЛПН) с помощью непрочно обвитой петли лигатуры проводится сквозь найлоновую направляющую трубку для переграждения пути потоку крови через среднюю переднюю часть стенки желудочка. С помощью периодической полной закупорки ЛПН (контролируемые по времени циклы по 12 мин) через повышение числа сердцебиений до 50-70 в 1 мин выше частоты сердечных сокращений в состоянии покоя вызывают временное критическое стенозное действие на перфундированном артериально-сосудистом сплетении ниже ЛПН. В этом случае при каждом приступе ишемии в течение 1 мин после начала повышения частоты сердцебиений ЛПН полностью закупоривали с помощью обратимой петли. Продолжали повышать частоту сердцебиений с закупоркой ЛПН в течение еще 2 мин. Каждый ишемический приступ вызывал возвышенностии в S-T-сегменте в 8 эпикардиальных электрограммах.
Это действие оказывается в основном обратимым в течение 5-10 мин после возвращения сердца к самопроизвольному биению. Эти S-T-сегментные изменения служат в качестве электрофизиологического индикатора в течение фазы восстановления кислородно/метаболической задолженности. После пренебрежения первым преувеличенным ответом необходимы еще 4-5 циклов повторения повышения частоты сердцебиений в интервалах по 12 мин для "кондиционирования" каждого сердца для получения воспроизводимых контрольных записей. Вызывающиеся таким образом S-T-сегментные возвышенности всегда оказывались выше простой закупорки. Испытания проводили для определения способности кумулятивных внутривенных доз препарата, вводимого за 5 мин до повышения частоты сердцебиений, ингибировать S-T-сегментные изменения.
Результаты.
Тест-соединение при дозировке 5 мкг/кг внутривенно обеспечивает статистически значительные уменьшения возвышенности S-T-сегмента.
Кардиоселективность.
В других испытаниях то же самое соединение показывало хорошую избирательность относительно сердечной мышцы перед сосудистой мышцей, что представляет собой желательное свойство для соединения с протиангинозным действием.
Пример 19. Токсичность.
Дигидрохлоридную соль 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазина и его S-изомер отдельно перорально вводили крысам в течение 7 суток при дозировке до 250 мг/кг в сутки. В результате каких-либо токсических эффектов не наблюдалось.
Данные о биологической активности других соединений согласно изобретению сведены в таблицу. Номера соединений соответствуют нумерации примеров в описании.
Данные таблицы показывают, что по сравнению с соединениями с похожей химической структурой [соединения (I), (II) и (III)] соединения по изобретению [4(1) и 4(3)] обладают лучшей кардиоселективностью. Сердечно-сосудистые соотношения, представленные для соединения 4(1) и 4(3), показательны для всех соединений изобретения.
Использование: в медицине при лечении болезней сердечно-сосудистой системы. Сущность изобретения: продукт - производные пиперазина общей формулы I:
или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, или их кислотноаддитивные соли, где R1 - водород, низший алкил или низший алкокси; R2 - водород, низший алкокси, галоид, трифторметил или алкилтио; R3 - водород, низший алкил, низший алкокси, галоид или циано; R4 - водород или низший алкокси; R5 - водород или низший алки; R6 - водород, низший алки, низший ацил, низший алкокси; R7 - водород, низший алкокси, трифторметил, галоид или вместе с R6 образует группу; -CH=CH-CH=CH-; R8 - водород, низший алкил, низший алкокси, галоид, аминокарбонилметил, циано или ди/низший/алкиламино; R9 и R10 - каждый независимо водород или низший алкокси; R11 и R12 - каждый независимо водород или низший алкил; W - кислород. Реагент 1: соответствующее производное пиперидина; реагент 2: алкилирующий агент, содержащий одну из боковых цепей. Условия реакции: инертный растворитель при 60-150oC, в течение 6-24 ч. 1 табл.
Производные пиперазина общей формулы I
где R1 водород, низший алкил или низший алкокси;
R2 водород, низший алкокси, галоид, трифторметил или алкилтио;
R3 водород, низший алкил, низший алкокси, галоид или циано;
R4 водород или низший алкокси;
R5 водород или низший алкил;
R6 водород, низший алкил, низший ацил, низший алкокси;
R7 водород, низший алкокси, трифторметил, галоид или вместе с R6 образует группу -СН=СН-СН=СН-;
R8 водород, низший алкил, низший алкокси, галоид, аминокарбонилметил, циано или ди(низший)алкиламино;
R9 и R1 0 каждый незвисимо водород или низший алкокси;
R1 1 и R1 2 каждый независимо водород или низший алкил;
W кислород,
и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и кислотно-аддитивные соли.
| US, патент, 4390695, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| GB, патент, 1545697, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| FR, патент, 2267104, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
| Станкевечене Л | |||
| Материалы международной научной конференции | |||
| - Каунас: Медицинский институт, 1977, с.322 и 323. | |||
