СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПРОФИЛИРОВАННЫХ ГИДРОГЕЛЬНЫХ ИЗДЕЛИЙ Российский патент 1997 года по МПК C08K5/05 

Изобретение является частичным продолжением одновременно рассматриваемой заявки N 276007, поданной 25 ноября 1988 г.

Изобретение относится к получению профилированных гидрогельных изделий, включая мягкие контактные линзы, и, в частности, к способу прямого формования таких изделий с использованием определенных эфиров борной кислоты в качестве замещаемых водой разбавителей.

До настоящего времени мягкие контактные изготовляли, вырезая на токарном станке, или литьем с вращением. При вырезании на токарном станке заготовку линзы или кусочек, в основном безводного гидрофильного полимера (ксерогеля) механически обрезают и полируют до формы линзы на прецизионном токарном станке, а затем обеспечивают ее контакт с водой или физиологическим раствором для гидратации полимера и получения требуемой гидрогельной линзы. Стадии механической обработки, используемые при вырезании на токарном станке, такие же, как при изготовлении жестких контактных линз, за исключением того, что допускается набухание линзы при гидратации полимера.

Используя метод литья с вращением, небольшое количество смеси гидрофильных полимеров помещают в вогнутую, отполированную с оптической точностью форму, и форму вращают пока мономеры полимеризуются, давая ксерогельную линзу. Две оптические поверхности линзы образуются одновременно во время полимеризации, внешнюю поверхность формирует вогнутая поверхность формы и внутреннюю поверхность формируют совместные действия центробежных сил, возникающих при вращении формы, и поверхностного натяжения полимеризационной смеси. Затем обеспечивают контакт полученной линзы с водой или физиологическим раствором для гидратации полимера и получения гидрогельной линзы, как в случае линзы, изготовленной на токарном станке.

Совсем недавно разработан улучшенный способ изготовления гидрогельных контактных линз, который не только более экономичен, чем оба предыдущих (обработка на токарном станке и литье при вращении), но имеет преимущество, давая возможность более точно контролировать окончательную форму гидритированной линзы. Этот новый метод включает прямое формование мономерной смеси, причем указанная смесь растворена в неводном замещаемом водой растворителе, смесь помещают в форму, имеющую профиль, окончательно требуемой гидрогельной (набухшей в воде) линзы и смесь мономер/растворитель помещают в такие условия, при которых мономер(ы) полимеризуются, давая смесь полимер/растворитель в виде окончательно требуемой линзы. (полимеризацию надо проводить в неводной среде, так как вода ингибирует реакцию полимеризации). После окончания полимеризации растворитель замещают водой, получая гидратированную линзу, размер и форма которой точно такие же, как размер и форма первоначального сформованного изделия состава полимер/растворитель. Такое прямое формование гидрогельных контактных линз раскрыто в Патенте США N 4495313 (Larsen) и Патенте США N 4680336 (Larsen и др.).

В патенте Ларсена (Larsen) в качестве замещаемого водой разбавителя используют эфиры борной кислоты и многоатомных спиртов, имеющих три или более гидроксильных групп. Или используемые многоатомные спирты могут быть смесью многоатомных спиртов, имеющих три или более гидроксильных групп, и двухатомного спирта. Смотри, например, описание патента, колонка 3, строка 60 и далее и колонка 4, строки 18-22.

Ясным указанием патента Ларсена является то, что многоатомный спирт, применяемый в получении эфиров борной кислоты для использования в процессе прямого формования гидрогельных контактных линз, должен иметь три или более гидроксильных групп. Было раскрыто, что двухатомный спирт можно использовать в смеси с многоатомными спиртами с тремя и более гидроксильными группами, при этом многоатомные спирты с тремя и более гидроксильными группами являются основными компонентами.

Важный аспект этого изобретения основан на открытии, что эфиры борной кислоты и определенных двухатомных спиртов (более полно определены ниже) можно использовать в качестве замещаемых водой разбавителей в процессе прямого формования для изготовления гидрогельных изделий определенного профиля таких, как мягкие контактные линзы, из полимерных смесей, содержащих в качестве основного мономера один или более гидрофильных (мет)акрилов таких, как 2-оксиэтилметакрилат ("НЕМА). Изобретение предусматривает преимущества в проведении процесса прямого формования для изготовления гидрогельных изделий определенного профиля, включая изделия, которые легче вынимаются из формы (т.е. возможностью открыть форму после полимеризации с меньшим усилием), что дает экономические преимущества такие, как сохранение трудозатрат и значительное увеличение выхода вследствие снижения процента дефектов поверхности в формованных изделиях, дающих брак. Считают, что облегчение выемки из формы и значительное увеличение выхода обусловлены тем фактом, что эфиры борной кислоты и диолов, которые применяют в этом изобретении, имеют меньшее поверхностное натяжение, чем предпочтительные эфиры патента Ларсена N 4495313, что снижает прилипание смеси полимер/растворитель к форме.

Дополнительным значительным преимуществом процесса прямого формования, которое обеспечивается использованием замещаемых водой эфиров, по данному изобретению является увеличенная возможность использования гидрофобных мономеров (таких, как мономеры, поглощающие УФ-излучение) в полимеризационной смеси. При попытке включить гидрофобные мономеры такие, как мономеры, поглощающие УФ-излучение, в смесь мономер/разбавитель, используя в качестве разбавителя предпочтительные эфиры указанного патента Ларсена, было найдено, что гидрофобные мономеры часто не растворимы в смеси. Повышение медицинских знаний о вредных воздействиях ультрафиолетового ("УФ") излучения на глаза ведет к применению в очках, защитных очках, контактных линзах и внутриглазных линзах средств, поглощающих УФ-излучение. Принимая во внимание, что контактные линзы и внутриглазные линзы сделаны из полимеров (обычно акриловых полимеров), предпочтительным средством для сообщения изделию способности поглощать УФ-излучение является изготовление линз из сополимеров, содержащих сополимеризованный мономер, поглощающий УФ-излучение. Такие мономеры раскрыты, например, в Патенте США N 4528311 (Beard и др.) и Патенте США N 4716234 (Dunks и др.).

Желательно сообщать свойство поглощать УФ-излучение контактным линзам, изготовляемым прямым формованием, путем включения мономера, поглощающего УФ-излучение, в смесь мономер/разбавитель. Данное изобретение реализует это пожелание.

Мягкие контактные линзы, изготовленные из оксиалкил(мет)акрилатных полимеров таких, как полимеры на основе НЕМА, обнаруживают повышенную поглощающую способность. Такие полмеры используют в изготовлении контактных линз, ежедневно сменяемых, и контактных линз для длительного ношения. Одним фактором, влияющим на пригодность контактных линз для ношения в течение продолжительного периода времени, является способность линз пропускать кислород, так как роговица предпочтительнее получает кислород прямо из воздуха, чем из крови, несущей кислород. Способность линзы пропускать кислород является существенной для длительного ношения линзы и желательной для ежедневно сменяемой линзы. Так, основное правило, чем больше пропускает линза кислород, тем лучше. Одним из факторов, влияющих на способность контактной линзы пропускать кислород, является толщина линзы. Способность контактной линзы пропускать кислород обратно пропорциональная толщине линзы. Удобство ношения контактной линзы также обратно пропорционально толщине линзы. По этим двум причинам (т. е. максимальное пропускание кислорода и оптимальный комфорт), если позволяют оптические соображения, желательно изготовлять контактные линзы на основе НЕМА как можно более тонкими.

Контактные линзы на основе НЕМА, доступные сегодня, различаются по толщине от 0.03 до 0.6 мм в гидрогельном (набухшие в воде) состоянии. Толщина таких линз ограничена силой линз. Попытки сделать их более сильными (при минимальной возможной толщине) путем увеличения доли полуфункциональных сшивок в полимере, в основном неудачны, так как полимер становится также более хрупким, когда долю сшивающихся мономеров увеличивают выше определенного значения.

Основная новизна данного изобретения состоит во включении в сополимер оксиалки(мет)акрилата такого, как 2-оксиэтилметакрилат, одного или более C₆ или высших сомономеров алкил(мет)акрилата. Найдено, что такие сополимеры демонстрируют повышенную прочность в условиях с низкой нагрузкой (что имеет место при условии нормального использования), без одновременного увеличения хрупкости, таким образом изделия из таких сополимеров, такие как гидрогельные контактные линзы, можно сделать тоньше. Прототип имеет гидрофобные мономеры, включенные в гидрофильные полимеры, предназначенные для использования в мягких контактных линзах. Например, такие полимеры раскрыты в Патенте США N 4620954 (Singer и др.) и в Патенте США N 4625009 (Izumitani и др). В этих патентах гидрофильным мономером является N-винилпирролидон или N,N-диметилакриламид. В Патентах США N 3926892 и N 3965063 раскрыто, что лаурилакрилат или метакрилат могут быть сомономерами в HEMA-сополимере, который также содержит изобутилметакрилат и либо циклогексилметакрилат, либо N-(1,1-диметил-3-оксобутил)акриламид. Раскрытая Holcombe методика полимеризации является полимеризацией в массе. В настоящее время не действует раскрытие Holcombe (примеры использования лаурилметакрилата в сополимерной системе, рассмотренной Holcombe).

Вдобавок к патентам Holcombe, патенту Singer и др. и патенту Izumitani и др. (все цитировались выше), Японские Патенты N 61166516 и N 61205901 (закрепленные за Hoyalorporation, правопреемником Izumitani и др.) раскрывают контактные линзы, сделанные из сополимеров, N,N-диметидакриламида или N-винилпирролидона и гидрофобных мономеров.

Патент США N 4716234 (Dunks и др.) раскрывает включение определенных эфиров (мет)акриловых кислот и бензотриазола в качестве абсорбентов УФ-излучения в различные полимеры. Среди многих упомянутых полимеров находятся НЕМА-полимеры. Эфиры (мет)акриловых кислот и бензотриазола по природе являются гидрофобными.

В Патенте США N 3503942 Seiderman раскрывает гидрофильные пластинчатые контактные линзы, изготовленные из полимеризованного в массе сополимера - оксиалкилакрилата или метакрилата и до 35 мас. алкилакрилата или метакрилата, некоторые из которых могут быть C_5-20 алкилакрилатом или метакрилатом.

Гидрогельные изделия определенного профиля такие, как мягкие контактные линзы, изготавливают по стадиям:
(1) формование или литье полимеризационной смеси, включающей:
(а) смесь мономеров, включающую основную долю из одного или более гидрофильных мономеров (мет)акрилатов таких, как 2-оксиэтилметакрилат, алкил-(мет)акрилат, в котором алкильная группа имеет по крайней мере четыре атома углерода, и один или более сшивающихся мономеров, и
(б) замещаемый водой разбавитель, имеющий вязкость по крайней мере 100 мПа•с при 30^oC, причем указанный разбавитель состоит, в основном из эфиров борной кислоты и определенных двухатомных спиртов, причем указанные двухатомные спирты имеют параметры межмолекулярного взаимодействия: полярного по Hansen (W_p) и водородного по Hansen (W_h) в области с центром при W_h=20.5 W_p= 13 и ограниченной окружностью с радиусом 8.5, с целью получения профилированного геля из сополимера указанных мономеров и указанного разбавителя, и
(2) последующее замещение указанного разбавителя водой.

Важным аспектом изобретения является то, что мягкие контактные линзы изготовляют по следующим стадиям:
(1) формование или литье полимеризационной смеси, включающей:
(а) смесь мономеров, которая включает основную часть из гидрофильного мономера (мет)акрилата такого, как 2-оксиэтилметакрилат, один или более сшивающихся мономеров и мономер алкил(мет)акрилата, в котором алкильная группа имеет по крайней мере четыре атома углерода
(б) замещаемый водой разбавитель, причем указанный разбавитель имеет вязкость по крайней мере 100 мПа•с при 30^oC и указанный разбавитель состоит, в основном из эфиров борной кислоты и определенных двухатомных спиртов, причем указанные двухатомные спирты имеют параметры межмолекулярного взаимодействия: полярного по Hansen (W_p) и водородного по Hansen (W_h) в области с центром при W_h=20.5 и W_p=13 и ограниченной окружностью с радиусом 8.5 с целью получения профилированного геля из сополимера указанных мономеров и указанного разбавителя, и
(2) последующее замещение указанного разбавителя водой.

Прототипы: Патент Larsen (N 4495313), цитированный выше, является наиболее уместным прототипом, известным Заявителям, имеющим отношение к использованию эфиров борной кислоты в качестве замещаемых разбавителей при изготовлении формованных или литых гидрогельных изделий. Патент Seiderman (N 3503942), цитированный выше, является наиболее уместным прототипом, известным Заявителю, имеющим отношение к использованию сополимеров оксиалкил(мет)акрилата и алкил(мет)акрилата в изготовлении контактных линз.

Патент Larsen и др. (N 4680336) раскрывает применение в методе прямого формования гидрогельных изделий определенных разбавителей, которые выбирают по их вязкости и по их параметрам полярного и водородного межмолекулярного взаимодействия по Hansen.

Другие патенты США относятся к прямому формованию гидрогельных изделий таких, как мягкие контактные линзы и включают Патенты США N 4565348 и N 4640489 (Larsen), N 4347198 (Ohkada и др.), N 4208364 (Shepard) и Re 27401 (N 3220960, Wichterle и др.).

Другими патентами, которые раскрывают изготовление контактных линз из оксиалкил(мет)акрилатов и алкил(мет)акрилатов, являются следующие: Патент США N 3988274 (Masuhara и др.), Патент США N 4143917 (Tarumi и др.) и Патент США N 4529747 (Kato и др.).

Фиг. 1 представляет собой диаграмму параметров межмолекулярного взаимодействия по Hansen, W_h и W_p, для нескольких двухатомных спиртов,
Фиг. 2 калибровочный график, использованный для определения модуля Юнга мягких контактных линз, и
Фиг. 3 это боковое сечение, частично схематическое, тестового устройства (и соединение его частей), используемого для определения силы, которая требуется для открывания форм, в которых отливались контактные линзы, включающие смесь полимер/разбавитель.

Основная новизна изобретения состоит в добавке C₄ и высших алкил(мет)акрилатов к оксиалкил(мет)акрилатным сополимерам, предназначенным для применения в мягких контактных линзах. (Используемое здесь выражение "(мет)акрилат" обозначает "метакрилат и/или акрилат"). Такие C₄ и высшие эфиры (мет)акрилата включают, например:
n-бутилакрилат и n-бутилметакрилат,
n-гексилакрилат и n-гексилметакрилат,
2-этилгексилметакрилат и другие октилакрилаты и оксилметакрилаты,
n-децилакрилат и n-децилметакрилат,
изодецилакрилат и изодецилметакрилат,
додецилакрилат и додецилметакрилат,
стеарилметакрилат и другие алкилакрилаты и метакрилаты, которые имеют алкильные группы с четырьмя и более атомами углерода. Предпочтительно, чтобы алкильные группы в алкилметакрилатах имели линейное строение цепи с длиной по крайней мере шесть атомов углерода и больше, например, до двадцати атомов.

Используемая в изобретении смесь изомеров содержит оксиалкил(мет)акрилат такой, как НЕМА, 2-оксиэтилакрилат, моноакрилат глицерина, монометакрилат глицерина или такой, как основной компонент, один или больше полифункциональных сшивающихся мономеров и, обычно, небольшое количество других мономеров таких, как метакриловая кислота также, как C₆ или высшие алкил(мет)акрилаты. Другие гидрофильные мономеры, которые можно применять в смеси мономеров, включают 2-оксипропилметакрилат, 2-оксипропилакрилат, 3-оксипропилметакрилат, N-винилпирролидон и подобные. Полифункциональные сшивающиеся мономеры, которые можно применять как по одному, так и в комбинации, включают диметакрилат этиленгликоля, триметакрилат триметилолпропана диметакрилат полиэтиленгликоля (в котором полиэтиленгликоль имеет молекулярный вес до, например, 400) и другие полиакрилатные и полиметакрилатные эфиры, которые содержат две или более (мет)акрилатных групп. Полифункциональные сшивающиеся мономеры используют в обычных количествах, например, от 0.1 до 1.25 мас. ч. на 100 мас. ч. оксиалкил(мет)акрилата. Другие мономеры, которые можно использовать, включают метакриловую кислоту, которую используют для регулирования количества воды, поглощаемой гидрогелем в равновесии. Метакриловую кислоту обычно применяют в количестве от 0.25 до 7 мас. ч. на 100 мас. ч. оксиалкил(мет)акрилата, что частично зависит от таких факторов, как доля C₆ или высших алкил(мет)акрилатов в сополимере. Это количество обычно примерно от 10 до 50 частей, и предпочтительно, от 10 до 30 мас. ч. на 100 мас. ч. оксиалкил(мет)акрилата такого, как ОЭМА.

Смесь мономеров может также содержать один или более мономеров, поглощающих ультрафиолетовое излучение. Примерами таких мономеров, поглощающих УФ-излучение, являются эфиры бензотриазола и (мет)акриловой кислоты, например, 2-[2'-окси-5'-акрилоилоксиалкилфенил)-2H-бензотриазолы, раскрытые в Патенте США N 4528311 (Beard и др.), 2-[2'-окси-5'-акрилоилокси-алкоксифенил] с-2H-бензотриазолы, раскрытые в Патенте США N 4716234 (Dunks и др.) и 2-(2'-оксифенил)-5(6)-(акрилоилалкоксибензотриазолы, раскрытые в заявке США N 21096, поданной 3 марта 1987 (Dunks и др.) и переданной для владения правопреемнику этой заявки. Особые иллюстративные бензотриазол(мет)акрилатные эфиры, поглощающие УФ-излучение, включают следующие соединения 2-(2'-окси-5'-метакрилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол,
2-(2'-окси-5'-метакрилоксиэтилфенил)-5-хлоро-2H-бензотриазол,
2-(2'-окси-5'-метакрилоксипропилфенил)-5-хлоро-2H-бензотриазол,
2-(2'-окси-5'-метакрилоксипропил-3'-требутилфенил)-2H-бензотриазол,
2-(2'-окси-5'-метакрилоксипропил-3'-третбутилфенил)-5-хлоро-2H-бензотриазол.

-2-[2'-окси-5'-(2-метакрилоилоксиэтокси)-3'-третбутилфенил] -5-метокси-2H-бензотриазол,
2-[2'-окси-5'-(γ-метакрилоилоксипропокси)-3'-третбутилфенил] -5-метокси-2H-бензотриазол и
2-(3'-третбутил-2'-окси-5'-метоксифенил)-5-(3'-метакрилоилокси-пропокси)бензотриазол.

В полимеризационную смесь можно включать другие мономеры, поглощающие УФ-излучение, включая производные бензофенона и подобные.

Эфиры бензотриазолов и (мет)акриловой кислоты, поглощающие УФ-излучение, используют в смеси мономеров в таком количестве, которое эффективно поглощает УФ-излучение в готовой линзе. Обычно доля мономера, поглощающего УФ-излучение, составляет от 1 до 10 мас. ч. на 100 мас. ч. основного гидрофильного мономера(ов) такого, как НЕМА.

В смесь мономеров включают катализатор полимеризации. Катализатором полимеризации может быть соединение, генерирующее свободные радикалы такое, как перекись лакроила, перекись бензоила, перкарбонат изопропила, азобисизобутиронитрил или такое, которое генерирует свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, или катализатором полимеризации может быт фотоинициируемая система такая, как третичный амин плюс дикетон. Одним иллюстрирующим примером такой фотоинициируемой системы является камфоринон и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоат. Другим примером фотоинициатора является 4-(2-оксиэтоксин)фенил-2-окси-2-пропилкетон. Катализатор используют в полимеризационной реакционной смеси в каталитически эффективных количествах, например, от 0.25 до 1.5 мас. ч. на 100 мас. ч. оксиалкил(мет)акрилата.

Эфиры борной кислоты являются эфирами, которые используют в изобретении в качестве замещаемых водой разбавителей при прямом формовании гидрогельных изделий, содержащих эфиры борной кислоты и определенных двухатомных спиртов, причем указанные двухатомные спирты имеют параметры межмолекулярного взаимодействия: полярного по Hansen (W_p) и водородного по Hansen (W_h) в области с центром при W_h=20.5 и W_p=13 и ограниченной окружностью с радиусом 8.5. Необходимо также, чтобы эфир борной кислоты и двухатомный спирт имели вязкость по крайней мере 100 мПа•с при 30^oC и предпочтительно, по крайней мере, около 500 мПа•с при 30^oC. Эфиры борной кислоты получают по методике, аналогичной той, которая известна в технологии, т.е. реакцией борной кислоты с двухатомным спиртом (для краткости двухатомные спирты иногда называют "диолами") и с удалением воды, образующейся в реакции, обычным способом таким, как вакуумная перегонка. Реакцию борной кислоты с двухатомным спиртом проводят при такой же температуре, и в течение такого периода времени, которые достаточны для образования эфира. Установлено, что обычно типичные температуры реакции находятся внутри интервала от 50 до 120^oC. При этих температурах типичным временем реакции является время от двух до двенадцати часов. В некоторых случаях реакцию продолжают до тех пор, пока содержание воды относительно эфира не будет меньше 2% по весу. Соотношение борной кислоты и двухатомного спирта выбирают таким, чтобы вязкость эфира была, по крайней мере, 100 мПа•с при 30^oC. Ниже даны примеры типичных соотношений борной кислоты и двухатомного спирта, которые, как было найдено, дают желаемую вязкость получаемого эфира. В определенных случаях может быть желательно включить небольшие количества одноатомного спирта в этерификационную реакционную смесь для контроля молекулярного веса получаемого эфира.

Двухатомные спирты, используемые в получении замещаемых водой разбавителей эфиров борной кислоты, используемых в изобретении, являются такими, которые имеют параметры межмолекулярного взаимодействия: полярного по Hansen (W_p и водородного по Hansen (W_h)в области с центром при W_h=20.5, W_p=13 и, ограниченной окружностью с радиусом 8.5. Параметры межмолекулярного взаимодействия по Hansen (W) обычно выражают в терминах трех компонентов (W_h, W_p, W_d), где W_h является параметром взаимодействия типа водородной связи, W_p является параметром полярного взаимодействия и W_d является параметром дисперсионного взаимодействия. Было установлено, что для целей данного изобретения параметры дисперсионного взаимодействия двухатомных спиртов, в основном одинаковые (определенные величины изменяются между 15.7 и 17.0) и следовательно, мало влияют на выбор отдельных подходящих двухатомных спиртов для использования в изобретении. Рассмотрение параметров взаимодействия по Hansen для двухатомных спиртов, используемых в получении разбавителя (эфира борной кислоты), соответственно ограничено функцией двух параметров на основе параметров полярного и водородного межмолекулярного взаимодействия.

Параметры межмолекулярного взаимодействия по Hansen известны в технологии. Сделана ссылка на "CRC" Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters", Allan F.M. Barton, CPC Press, Inc. Boca Raton, Florida (1983), особенно стр. 85-87, 141 и 153-164 Hansen "The universality of solubility Parameter", I EC Product Research and Development т.8 N 1, март 1969, стр.2-11 Wernick "Stereographic Display" of three Dimensional Solubility Parameter Correlations, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. т.23, N 2, 1984, стр.240-245 и Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Inded. Suppl. Vol. Inderscience, NY 1971, стр.891, 892 для иллюстрации обсуждаемых параметров взаимодействия по и способов их определения.

Параметры межмолекулярного взаимодействия по Hansen и W_h и W_p для выбранных многоатомных спиртов помещены в табл. I, ниже использованы доступные данные Hansen и Beerbower, представленные в CRC Handbook. Для диолов, которые не перечислены, значения рассчитывали по вкладам групп, используя данные Hansen и Beerbawer, как показано в CRC Handbook, стр. 85-87 и Kirk-Othmer, стр. 891-892. Значения W_p рассчитывали простым аддитивным методом, как предложено в Kirk-Othmer.

Данные табл. I представлены, как координаты точек диаграммы W_h от W_p на фиг.1.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют применение изобретения. В примерах все указанные части массовые, кроме особо отмеченных.

Пример 1. Иллюстративный процесс формования.

Контактные линзы формуют из следующей полимеризационной реакционной смеси:
Компонент Массовая доля
НЕМА 100.0
Метакриловая кислота 2.00
Демитакрилат этиленгликоля 0.4
Darocure 1173⁽²⁾ 0.35
Эфир борной кислоты и 1,4-бутандиола⁽²⁾ 102.75
⁽¹⁾4-(2-оксиэтокси)фенил-2-оксиизопропилкетон
⁽²⁾ получен по реакции 797 мас.ч 1,4-бутандиола с 203 массовыми частями борной кислоты при температуре 90^oC, реакцию проводили в течение 4 ч в вакууме 750 мм рт. ст.

Реакционную полимеризационную смесь помещают в прозрачные полистирольные формы типа описанных в Патенте США N 4640489 Larsen (особенно, смотри фиг.2, патента Larsen), полистирольную форму облучают с одной стороны ультрафиолетовым излучением 1.7 Дж/см² в течение 6-12 мин (точное время экспозиции не критично).

Пример 2. Иллюстративный состав смеси мономер/разбавитель для изготовления линзы, поглощающей УФ-излучение.

В условиях, аналогичных описанным выше в Примере 1, формуют контактные линзы из следующей полимеризационной реакционной смеси:
Компонент Массовая доля
НЕМА 100.0
Метакриловая кислота 2.04
Диметакрилат этиленгликоля 0.4
2-(2'-Окси-5'-метакрилоксипропил-3'-третбутил фенил)-5-хлоро-2H-бензотриазол 3.00
Камфорхинон 0.40
Этиловый эфир 4-(N,N-диметиламино)бензойной кислоты 0.60
Эфир борной кислоты и 1,4-бутандиола⁽¹⁾ 77.45
⁽¹⁾получен реакцией 797 мас. ч. 1,4-бутандиола с 203 массовыми частями борной кислоты при температуре 90^oC, реакцию проводили и в течение 4 ч в вакууме 750 мм рт. ст.

Пример 3. Серии эфиров борной кислоты и двухатомных спиртов получали по следующей основной методике:
борную кислоту и двухатомный спирт помещают 1-литровый вращающийся испаритель и постепенно нагревают до 90^oC (время достижения температуры 90^oC около часа), одновременно создают слабый вакуум (100 мм рт. ст.). По достижении температуры 90^oC создают полный вакуум (10 мм рт.ст.) и продолжают реакцию в течение 3 ч при 90^oC. После охлаждения определяют содержание воды титрованием по Карлу Фишеру и вязкость эфира борной кислоты при помощи вискозиметра Brookfield LVF (6,12 и 30 об/мин).

Эфиры борной кислоты, полученные в соответствии с основной методикой, описанной выше, идентифицированы в табл. II приведенной ниже. Использованные диолы обозначены в таблице аббревиатурами, данными в табл. I, а один триол, глицерин, обозначен "gly" и использован в качестве контроля, указано количество моль каждого компонента (спирта и борной кислоты) и молярное отношение спирта к борной кислоте, использованное в получении каждого эфира, вязкость при 30^oC (в мПа•с) и процент воды в эфире. В таблицу включена также колонка примечаний.

(1) Разбавитель твердый, но удобен для использования в смеси с мономером. (2) При смешивании с мономером образуются кристаллы борной кислоты. (3) Неполностью смешивается с водой (в смеси 1 часть эфира приходится на 10 мас. ч. воды), но можно использовать, так как он полностью замещается после промывания этанолом или смесью этанола с водой. (4) Не смешивается ни с водой, ни со смесью мономеров (мономер: разбавитель1:1 по массе), нельзя использовать.

Многие эфиры борной кислоты, указанные в табл.II, оценивали в качестве замещаемых водой разбавителей в смеси со следующим набором мономеров:
Компонент Массовые доли
НЕМА 100.0
Метакриловая кислота 2.0
Диметакрилат этиленгликоля 0.4
Darocure 1173 0.35
Разбавитель 102.75
Этот набор мономеров, который содержит 0.4 доли сшивающегося мономера, потому выбрали для оценки, что значения модуля Юнга приготовленных таким образом гидрогелей хорошо коррелируют с ожидаемыми параметрами для контактных линз данной заявки. Установлено, что если модуль Юнга гидрогеля, приготовленного с использованием данного соотношения (который включает 0.4 части полифункционального сшивающего мономера) имеет значение по крайней мере около 0.10-0.12 мПа, то гидрогель такого же состава с немного большим содержанием сшивающего мономера может, как ожидают, быть достаточно прочным для использования в мягкой контактной линзе. Общепринято в коммерческой практике, что количество сшивающего мономера(ов) такого, как диметакрилат этиленгликоля и триметакрилата триметилолпропана обычно составляет около 0.2-1.0 при таком составе, как использован в данном примере.

Мягкие контактные линзы изготавливают из смесей мономер/разбавитель, который далее помещают в прозрачные формы, как описано выше в Примере 1. Смесь мономер/разбавитель в каждой форме облучают с одной стороны ультрафиолетовым излучением 1.7 Дж/см² в течение 10 мин при 55^oC (лампы Т 09, максимум излучения при 350 нм).

Линзы, изготовленные из смесей мономер/разбавитель, оценивали по
(1) внешнему виду в форме и после выемки из формы,
(2) модулю Юнга гидратированной линзы и
(3) силе, требующейся для выемки формованной линзы.

Результаты этих оценок помещены в табл.III и IV. В табл.III представлены порядковый номер, двухатомный спирт, использованный для получения разбавителя эфира борной кислоты, внешний вид линзы (C прозрачная, W белая, OS непрозрачная поверхность, SO слегка непрозрачная) и модуль Юнга "E" а мПа. В таблице IV приведены силы, которые требуются для выемки формованных линз при трех разных температурах.

Определение модуля. Значения модуля Юнга линз, помещенные в табл. III, определяли по следующей методике:
Область. Этот тест полезен для сравнительных определений при неразрушающих напряжениях для линз с почти одинаковыми физическими размерами. Тест калибруют по аналогичным линзам, исследованным с помощью точных измерений, как описано в Патенте США N 4680336 (Larsen и др.), колонки 9-10.

Линзы. Пригодными для этого теста являются линзы с -1.0 диоптрией, 8.9±0.3 мм (основная кривизна), 0.15±0.01 мм толщина в центре, т 14.0±0.5 мм диаметр.

Определение. Изменяют размеры линзы, если они находятся в пределах описания, то линзу помещают на конец прозрачного акрилового цилиндра (13 мм внешний диаметр, 9.8 мм внутренний диаметр, 7.2 мм высота) таким образом, что фронтальный изгиб линзы находится около внутренней (диаметр 9.8 мм) поверхности конца акрилового цилиндра. Собранное устройство погружают в 0.9% физиологический раствор в центре камеры для измерения толщины линз Анализатора Контактных Линз (Optimec JCF/R/SI). Цилиндр и линзу центрируют таким образом, что линза находится в горизонтальном положении, и шкалу для измерения центральной толщины устанавливают так, что можно измерять отклонения фронтальной поверхности в центре линзы.

3 мм шарик нержавеющей стали (вес 0.2584 г) осторожно помещают на вогнутую сторону линзы. Центральная часть линзы деформируется в зависимости от модуля линзы. Отклонение считывают в мм по шкале для измерения центральной толщины, и модуль можно определить по калибровочному графику, фиг.2.

Проверяют минимум 3 линзы из одной партии и для каждой линзы выполняют по три измерения отклонения. Модуль является средним из по крайней мере 9 измерений.

В табл. 4 числа в круглых скобках являются стандартными отклонениями.

(1) Край верхней половины формы разрывается при измерении силы.

(2) Данные недоступны.

(3) Невозможно извлечь из формы. Смесь полимер/разбавитель растворяет форму и связывает вместе две половины формы.

(4) Сила, которая требуется для выемки из формы слишком мала для измерения.

Тест на открывание формы. Тест применяют для оценки силы, которая требуется для открывания формы, в которой формуют смесь полимер/разбавитель, результаты теста помещены в табл. IV, тест следующий:
Область. Этот тест применим для количественного определения минимальной силы, необходимой для разделения передней и задней половинок формы (как описано в Патенте США N 4640489 Larsen), которые связаны вместе полимерной матрицей, содержащей известное количество разбавителя. Размеры формы должны быть постоянными для всех анализируемых образцов.

Приборы. Тестовое приспособление и сборка частей, использованных для измерения силы, которую прикладывают, открывая форму, показаны на фиг.3. Прибор, используемый для измерения силы, является лабораторным прибором для определения растяжимости 10, таким как Instron модель1122. Используют 50 фунтовую (23 кг) нагрузку (не показана) с координатным самописцем, имеющим шкалу на 20 фунтов (9 кг). Температуру регулируют феном (не показан) таким, как фен Naritemp (модель VT-750A), соединенным с реостатом Staco типа 3PN2210. Температуру T-типа (не показана) помещают в смесь полимер/разбавитель и используют для измерения температуры смеси полимер/разбавитель.

Устройство 14 удерживает образец 16 на месте во время определения, а рычаг 18 используют для того, чтобы тянуть верхнюю половину 20 формы от нижней половины 22.

Методика определения. Образец включает верхнюю 20 и нижнюю 22 половины формы 16, которые связаны вместе матрицей полимер/разбавитель 24. Свежеприготовленными образцами для исследования заполняют формы одинакового размера. Формы помещают в эксикатор сразу после полимеризации чтобы предохранить от влаги, которую абсорбируют полимер или разбавитель. Исследуемый образец помещают в держатель образца, как показано на фиг.3. Держатель образца закрепляют нижним зажимом прибора Instron с давлением 36 фунт/дюйм² (514 кг/см²). Образец, помещенный в устройство, расположен под углом 20^o к горизонтальной поверхности. Нижняя половина 22 формы закреплена на месте в течение всего эксперимента введением четырех штифтов (показаны только два поперечных) 26 и 28 по периметру нижней половины 22 формы под углом 90^o.

Рычаг 18, который используют для того, чтобы тянуть верхнюю половину 20 от нижней половины 22, расположен между двумя половинами и закреплен верхним зажимом 30 прибора Instron. Скорость, с которой рычаг тянет верхнюю половину, регулируют скоростью направляющей головки прибора Instron. Поток воздуха от фена направляют точно на верхнюю половину формы, поддерживая постоянное нагревание. Температуру воздушного потока можно регулировать реостатом. Температуру образца контролируют при помощи введенной термопары измеряя, таким образом, изменения температуры в матрице полимер/разбавитель 24. Когда термопара измеряет желаемую температуру, направляющую головку прибора Instron устанавливают на скорость 1 дюйм/мин (2.54 см/мин). Силу, приложенную для открывания формы, измеряют при 30, 55 и 80^oC.

Силу, затраченную на преодоление прилипания смеси полимер/разбавитель к верхней половине 20, регистрируют на координатном самописце, прибора Instron как функцию времени. По этой записи определяют минимальную силу, необходимую для раскрывания формы.

Из представленных выше данных можно видеть, что только те эфиры, которые получены из диолов с параметрами Hansen, попадающими внутрь определенной области, дают прозрачные линзы (что существенно для применения контактных линз) и только те, у которых вязкость больше 100 мПа•с, имеют высокие значения модуля, достаточные, чтобы быть достаточно прочными для использования в контактных линзах.

Данные по открыванию формы ясно демонстрируют, что эфиры диолов этого изобретения позволяют открывать форму значительно легче (для открывания формы требуется меньшая сила), чем предпочтительные эфиры патента Larsen N 4495313.

В качестве иллюстрации увеличения выхода, которое можно получить при использовании эфиров борной кислоты и диолов этого изобретения вместо эфиров борной кислоты и глицерина, определяли количество брака поверхностей в трех партиях из 80 линз от каждой смеси мономер/эфир, используя порядок, аналогичный приведенному выше в Примере 1. Когда использованным разбавителем был эфир борной кислоты и диэтиленгликоля (эфир N 21 в табл.II), установили, что процент поверхностных дефектов был 10.4% когда разбавителем был эфир борной кислоты и 1,4-бутандиола (эфир N 12 в табл.II), установленный процент поверхностных дефектов был 13.0% и когда разбавителем был эфир борной кислоты и глицерина (эфир N 20 в табл.II), установленный процент поверхностных дефектов был 30.4% Это полезное улучшение способа, представленного в патенте N 4495313 (Larsen).

Пример 4. Получение алкил(мет)акрилата, модифицированного НЕМА, используя замещаемый водой разбавитель-эфир борной кислоты.

К следующей смеси, г:
Оксиэтилметакрилата (НЕМА) 102.11
Метакриловой кислоты (МАА) 3.82
Диметакрилата этиленгликоля (EGMA) 0.10
Триметакрилата триметилолпропана (ТМРТА) 0.10
Darocure⁽¹⁾ 0.36
Замещаемого водой разбавителя⁽²⁾ 136.75
⁽¹⁾4-(2-оксиэтокси)фенил-2-окси-2-пропилкетон
⁽²⁾Получен реакцией 1094.84 мас. ч. 1,4-бутандиола с 278.64 мас. ч. борной кислоты при температуре 90^oC в течение 2 ч при давлении 10 торр (10 мм рт. ст.) во вращающемся испарителе.

Добавляют 20.0 г алкил(мет)акрилата или другого гидрофобного эфира метакриловой кислоты. Смесь мономеров помещают в вакуумную печь при 40 мм рт. ст. на 3 ч для удаления кислорода. Затем вакуумную печь продувают азотом. Чистую полистирольную форму для контактных линз типа показанной на фиг.2 патента США N 4640489 (Larsen) заполняют выбранной смесью в заполненной азотом камере с перчатками. Заполненную форму полимеризуют, облучая с одной стороны УФ-светом 1.7 Дж/см² от флуоресцентной лампы Philips TL 40W/09n с максимумом излучения 365 нм. Выдерживают на УФ свете около 10 мин (точное время не критично). После полимеризации смесь полимер/разбавитель промывают смесью этанол:вода=50:50, по объему, затем промывают чистой водой для замещения разбавителя водой. Затем линзу помещают в стандартный упаковочный раствор (буферный физиологический раствор) для хранения.

В табл. V представлены гидрофобные группы эфиров метакриловой кислоты, внешний вид гидрогеля (т. е. полимера, набухшего в воде), процент воды в гидрогеле, модуль сжатия (обозначен "жесткость") гидрогеля и способность гидрогеля пропускать кислород.

Жесткость гидрогеля определяют по следующей методике: значения модуля сжатия получают, используя измерительный прибор с направляющей головкой, движущейся с постоянной скоростью в режиме сжатия. Исследуемый образец контактной линзы сначала разрезают двумя ножами, расположенными под прямым углом друг к другу, каждый нож проходит через середину линзы (если смотреть на линзу спереди), при этом получают четыре куска. Это делают для того, чтобы образец лежал плоско в течение испытания. Исследуемый кусок сжимают между двумя плоскими дисками при скорости 0.002 дюйма/мин (0.005 см/мин). Напряжение сжатия и деформацию регистрируют, используя ленточный координатный самописец со скоростью записи 2 дюйма/мин (5 см/мин). Отклонение на всю шкалу соответствует нагрузке 0.110 фунтов (50 г). За нулевое сжатие принимают сжатие при нагрузке 0.005 фунта (2.3 г). В таблице модуль сжатия приведен в кг/см².

Способность пропускать кислород измеряют по методу Fatt и др. "Measurement of Oxygen Transmissibility and Permeability of Hydrogen Lenses and Materials", International Contactlens Clinic т.9, N 2, март/апрель 1982, стр.76-88. Способность пропускать кислород выражают в "ДК" где D это коэффициент диффузии кислорода в исследуемом материале и К это растворимость кислорода в материале. Единицы (см/сек (мл O₂)мл х мм рт. ст.)(Численные значения, данные в табл.V, надо умножить на 10^-11, чтобы получить истинные значения).

(1) Состав смеси для контроля следующий, ч.

НЕМА 488.2
Метакриловая кислота 8.2
Диметакрилат этиленгликоля 3.1
Триметакрилат триметилолпропана 0.49
Darocure 1173 1.74
48 ч. этой мономерной смеси смешивают с 52 частями описанного ранее разбавителя.

(2) Полагают, что найденное низкое значение жесткости этого гидрогеля аномально.

Чтобы показать, что способность пропускать кислород выше у тонких гидрогельных контактных линз, измеряют эту способность пропускать кислород DK/l для контактных линз, сделанных из одинакового материала, но имеющих различную толщину. Материал линз получают, как описано выше, используя в качестве гидрофобных групп 2-этилгексил и n-додецил. Толщина и способность пропускать кислород приведены в табл. VI.

Контроль. Получение HEMA, модифицированного гидрофобными добавками, путем полимеризации в массе с разбавителем.

К следующей смеси, г:
HEMA (включая 0.001 г EGDMA и 0.032 г MAA) 0.8
Darocure 0.0028
добавляют 0.2 г гидрофобного эфира метакриловой кислоты. Смесь готовят в 20 мл пирексовой ампуле. Из смеси удаляют кислород, продувая азот в течение 1 мин и закрывают многослойной крышкой. Ампулы кладут на бок под две лампы Philips TL 20W/09N так, чтобы уровень жидкости находился на расстоянии 5-6 см от ламп. Полимеризацию проводят в течение 10 мин. Результаты суммированы в табл.VII.

Считают, что полупрозрачность, непрозрачность или слабая мутность, которые наблюдают для этих линз, полученных путем полимеризации в массе, когда алкильная группа в алкилметакрилате имела 6 или более атомов углерода, вызваны несовместимостью, возникающей в процессе полимеризации.

Профилированные гидрогельные изделия такие, как мягкие контактные линзы, изготавливают (1) формированием или литьем полимеризационной смеси, содержащей: (а) смесь мономеров, включающую часть - гидрофильный эфир (мет)акриловой кислоты такой, как 2-оксиэтилметакрилат, алкил(мет)акрилат, алкильная группа которого имеет по крайней мере четыре атома углерода и сшивающийся мономер, и (б) замещаемый водой разбавитель, причем указанный разбавитель имеет вязкость по крайней мере 100 мПа•с при 30^oC и указанный разбавитель состоит, в основном из эфира борной кислоты и определенных двухатомных спиртов, причем указанные двухатомные спирты имеют параметры и межмолекулярного взаимодействия: полярного по Hansen (W_p) и водородного по Hansen (W_n), попадающие в область с центром при W_n=2.5, W_p=13, и ограниченную окружностью с радиусом 8.5 с целью получения профилированного геля из сополимера указанных мономеров и разбавителя, (2) последующим замещением указанного разбавителя водой. 8 з.п.ф-лы, 4 ил., 6 табл.

1. Способ изготовления профилированных гидрогельных изделий, по которому формуют или отливают полимеризационную смесь, содержащую смесь мономеров, одним из которых является гидрофильный мономер сложного эфира метакриловой кислоты, сшивающий мономер и разбавитель, с получением профилированного геля из сополимера указанной мономерной смеси и разбавителя с последующим замещением разбавителя водой, отличающийся тем, что в качестве второго основного компонента мономерной смеси используют алкилметакрилат, алкильная группа которого содержит по крайней мере четыре атома углерода, и в качестве разбавителя используют замещаемый водой разбавитель, имеющий вязкость по крайней мере 100 МПа/с при 30^oС и состоящий, в основном, из сложного эфира борной кислоты и определенного двухатомного спирта, причем указанный двухатомный спирт имеет параметры межмолекулярного взаимодействия: полярного по Hansen (Wp) и водородного по Hansen (Wh), попадающие в области с центром при Wh 20,5, Wp 13, и ограниченную окружность с радиусом 8,5. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрофильный мономер является оксиалкил(мет)акрилатом. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что оксиалкил(мет)акрилат является 2-оксиэтилметакрилатом. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкил(мет)акрилат является н-гексилметакрилатом, н-октилметакрилатом, 2-этилгексилметакрилатом, децилметакрилатом или н-додецилметакрилатом. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что двухатомный спирт является 1,4-бутандиолом. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что двухатомный спирт является диэтиленгликолем. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь мономеров содержит метакриловую кислоту. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что профилированное гидрогельное изделие является контактной линзой. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что разбавитель имеет вязкость по крайней мере 500 МПа/с при 30^oС.