Изобретение относится к стабильным твердым фармацевтическим композициям производных цефалоспорина, в частности к содержащей гидратированный цефтибутен порошковой антибактериальной композиции, предназначенной для орального использования в виде суспензии.
Известна порошковая антибактериальная композиция, предназначенная для орального использования, содержащая гидратированный цефтибутен [= (+)-(6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-4-карбоксикротонамидо] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] -окт-2-ен-2-карбоновая кислота, представляющая собой содержащее цефалоспориновое антимикробное средство] в эффективном количестве, и по меньшей мере одну добавку из группы, включающей подслащивающие вещества, наполнители, загустители и смазки, причем композиция заключена в герметично закрытых капсулах из твердой желатины (см. патент США N 4 812561, МКИ A 61 K 31/545, 1989).
Из-за нестабильности суспензии известная порошковая антибактериальная композиция не годится для применения в виде предназначенной для орального использования суспензии, например, в воде.
Задача изобретения заключается в создании стабильной порошковой антибактериальной композиции, содержащей производное гидратированного цефалоспорина, в частности гидратированный цефтибутен, содержащий примерно 7-14 мас. % воды, благодаря чему композиция пригодна для суспендирования в воде для орального использования.
Поставленная задача решается порошковой антибактериальной композицией, предназначенной для орального использования, содержащей гидратированный цефтибутен, включающий примерно 7-14 мас.% воды, придающее непрозрачность вещество, по меньшей мере одно подслащивающее вещество, и загуститель, за счет того, что для использования в виде суспензии она дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество и противовспенивающий агент, загуститель выбран из группы, включающей двуокись кремния, алюмосиликат магния, смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксилметилцеллюлозы в массовом соотношении 6 : 1 - 10 : 1, ксантановую смолу и их смеси, а композиция содержит компоненты в следующем количестве (мг/г):
65 - 150 цефтибутена, включающего 7-14 мас.% воды,
0,30 - 0,50 неионогенного поверхностно-активного вещества,
0,60 - 1,0 противовспенивающего агента,
20 - 40 указанного загустителя,
14 - 22 придающего непрозрачность вещество, и остальное - по меньшей мере одно подслащивающее вещество.
Согласно первой предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая порошковая антибактериальная композиция содержит (мг/г):
65 - 150 гидратированного цефтибутена, включающего 7-14 мас.% воды,
0,3 - 0,5 неионогенного поверхностно-активного вещества, преимущественно полисорбата 80,
0,6 - 1,0 противовспенивающего агента, предпочтительно симетикона,
12 - 20 ксантановой смолы в качестве загустителя,
8 - 12 двуокиси кремния в качестве дополнительного загустителя,
14 - 22 придающего непрозрачность вещество, предпочтительно двуокиси титана, и остальное - по меньшей мере одно подслащивающее вещество, предпочтительно сахарозы.
Согласно второй предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая порошковая антибактериальная композиция содержит (мг/г):
72 - 144 гидратированного цефтибутена, включающего 7-14 мас.% воды, предпочтительно ди- или три гидрата цефтибутена,
0,4 неионогенного поверхностно-активного вещества,
0,8 противовспенивающего агента,
16 ксантановой смолы в качестве загустителя,
10 двуокиси кремния в качестве дополнительного загустителя,
18 придающего непрозрачность вещество и остальное - по меньшей мере одно подслащивающее вещество.
В том случае, если порошковая антибактериальная композиция предназначена для оральной аппликации в виде водной суспензии, то она дополнительно содержит 3 - 9, в частности примерно 4-8 водорастворимого консерванта, и 3 - 5, в частности примерно 3-4 фруктового вкусового вещества, предпочтительно заключенного в микрокапсулах фруктового вкусового вещества.
Предлагаемая порошковая антибактериальная композиция, которая предпочтительно содержит цефтибутен в виде ди- или тригидрата, преимущественно должна храниться в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 об. %.
Неионогенное поверхностно-активное вещество, которое может иметься в композиции, согласно изобретению может представлять собой полиоксиалкилен, например, сложные полиэтиленгликолевые эфиры моножирной кислоты, сложные частичные эфиры, образованные взаимодействием жирных кислот и многоатомных спиртов, или ангидриды таких спиртов, этерифицированных полиалкиленовыми оксидами. Предпочтительными являются продукты присоединения моносорбитанового эфира лауриновой кислоты к 20 моль этиленоксида, аналогичные соединения, содержащие пальмитиновую или олеиновую кислоту и продукт взаимодействия сложного пропиленгликолевого эфира стеариновой кислоты с 25 моль этиленоксида. Известен целый ряд самых разных других фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ и других носителей, указанных ниже. Наиболее предпочтительным неионогенным поверхностно-активным веществом является полисорбат 80, продаваемый фирмой ICI Americas под торговым названием Tween 80 и представляющий собой смесь сложных сорбитановых эфиров олеиновой кислоты и их ангидридов, состоящую в основном из сложного моноэфира, к которому приконденсированы примерно 20 моль этиленоксида.
Если использовать в качестве загустителя смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы, то их предпочтительное массовое соотношение составляет 1:1,3 - 1: 2, в частности 1,6.
В качестве водорастворимых консервантов согласно изобретению можно использовать бензоат натрия, цитрат натрия и хлорид бензалкония, а также другие фармацевтически переносимые водорастворимые консерванты. Предпочтительно в качестве консерванта используют бензоат натрия.
В качестве противовспенивающего агента можно использовать любой имеющийся в торговле агент, пригодный в этих целях, например, метилированные линейные силоксановые полимеры с концевыми триметилсилоксиловыми звеньями, например, диметикон и симетикон, а также смеси диметикона со средней длиной цепи, составляющей 200 - 250 диметилсилоксановых звеньев и силикагеля.
Пригодными, придающими непрозрачность веществами в рамках настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые окиси металлов, в частности двуокись титана.
В качестве подслащивающего вещества в рамках настоящего изобретения можно использовать сахарные вещества, как, например, фруктозу, сахарозу, глюкозу, мальтозу или лактозу, а также бескалорийные подслащивающие вещества, как, например, аспартам, который можно использовать отдельно или же в сочетании с другим бескалорийным или малокалорийным подслащивающим веществом, имеющим синергетическое подслащивающее действие с аспартаном, например, сахарин, ацесульфам, тауматин, халкон (бензилиденацетофенон), цикламат, стевосиды и т.п. Данные комбинации подслащивающих веществ можно использовать в меньших количествах, и они дают хорошей сладости, не оставляя во рту неприятного вкуса. Эти комбинации обычно содержат по 50 вес.% каждого подслащивающего вещества. Так как они являются более сладкими, чем один лишь аспартам, их можно применять в меньшем количестве, чем аспартам, например, в замороженных диетических десертах.
Наполнитель в аспартамсодержащих комбинациях подслащивающих веществ, используемых в рамках настоящего изобретения, состоит из неметаболизуемых безвкусовых углеводородов, причем пригодный углеводород представляет собой, например, полидекстрозу, которая может иметься в жидкой или твердой форме и содержит одну калорию на грамм. Его можно использовать отдельно или же в сочетании с небольшим количеством сахарных спиртов как, например, маннитола, ксилитола и т.п. Эти сахарные спирты содействуют сладости, и обычно они являются метаболизуемыми. Согласно изобретению сорбитол можно использовать в сочетании с полидекстрозой, если в качестве комбинации подслащивающих веществ используется комбинация аспартама и синергитических с ним относительно сладости вышеуказанных веществ. Кроме того, могут также иметься меньшие количества сахарных веществ как, например, corn syrup, фруктоза, декстроза или глюкоза, которые также содействуют сладости.
Наполнители служат для улучшения структуры и ощущения во рту, чему также содействуют сахароза, фруктоза, сорбитол, или же, в случае немолочных десертов, растительные или животные масла, или мед.
Другими веществами, которые можно использовать или в качестве наполнителя, или же в составе композиции наполнителей, являются карбоксиметилцеллюлоза, или карбоксиэтилцеллюлоза как, например, микрокристаллическая целлюлоза Avicel (торговый продукт фирмы FMC Corporation, г. Philadelphia, США).
Хотя вышеуказанные наполнители предпочтительно используют в сочетании с полидекстрозой, их можно также применять в сухих порошковых композициях согласно изобретению или отдельно, или в виде смеси друг с другом.
Подслащивающее вещество и наполнитель можно добавлять к препарату в имеющейся форме, в частности в твердой форме, или же в заключенном в капсулах виде для получения текучего порошка.
В рамках настоящего изобретения пригодны фруктовые вкусовые вещества, заключенные в микрокапсулах, в которых вкусовое вещество защищено от разложения и/или окисления, а также от взаимодействия с остальными компонентами сухой порошковой композиции согласно изобретению. Предпочтительно используют фруктовые вкусовые вещества, заключенные в микрокапсулах, содержащих мальтодекстрин.
Согласно предпочтительной форме изобретения предлагаемая порошковая композиция, содержащая цефтибутен в виде тригидрата, имеет состав, приведенный в табл. 1.
Сухую порошковую композицию согласно изобретению можно подать в бутылки емкостью 60 мл в качестве аликвотов 5, 7,5 или 15 г, или в бутылки емкостью 120 мл в качестве аликвотов 25 или 30 г. При добавлении соответствующего количества стерилизованной воды получают фармацевтическую композицию, содержащую или 18 мг/мл, или 36 мг/мл тригидрата цефтибутена.
Количество гидратированного цефтибутена колеблется в зависимости от его содержания воды и эффективности используемой партии и соответствующим образом регулируют количество подслащивающего вещества, например, сахарозы. Количество гидратированного цефтибутена может превышать указанные величины на 8 %.
Антибактериально эффективное количество предпочтительно использованного тригидрата цефтибутена составляет обычно примерно 4,0 - 13 мг на кг веса тела в сутки, предпочтительно примерно 9 мг на кг веса тела в сутки. Само собой разумеется, что точная доза устанавливается врачом в зависимости от веса пациента, его возраста, пола и физического состояния, и серьезности бактериального поражения. Предпочтительную фармацевтическую композицию в виде водной суспензии, предназначенной для оральной аппликации, предпочтительно дают раз или два раза в сутки.
Предлагаемую порошковую антибактериальную композицию получают способом, включающим приемы смешивания при комнатной температуре во влажных условиях гидратированного цефтибутена или в виде сухого твердого порошка с в основном сухими фармацевтически переносимыми носителями из группы, включающей загустители, придающие непрозрачность вещества и подслащивающие вещества, с получением сухой смеси, и подачи полученной таким образом сухой смеси в герметично закрываемую емкость, непроницаемую для лучей видимой области спектра, при этом гидратированный цефтибутен дополнительно смешивают по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом, по меньшей мере с одним противовспенивающим агентом и по меньшей мере с одним консервантом, и полученную таким образом сухую смесь подают в герметично закрываемую емкость в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 об.%.
Предназначенная для орального использования суспензия, полученная в результате смешивания порошковой композиции согласно изобретению с водой, предпочтительно стерилизованной водой, является устойчивой к осаждению в течение неожиданно длинного периода. Например, суспензия, включающая предпочтительную содержащую тригидрат цефтибутена порошковую композицию согласно изобретению, является устойчивой к осаждению в течение по меньшей мере 3 часов, предпочтительно 24 часов, и устойчивой к разложению в течение по меньшей мере двух недель при наличии над препаратом атмосферы, состоящей из воздуха окружающей среды, содержащего примерно 20 oб.% кислорода. Обычно сухой содержащий цефтибутен порошок подают в емкости, непроницаемые для излучения, с наличием азотной атмосферы над препаратом, максимальное содержание кислорода которой составляет примерно 5 об.%, при температуре 2 - 25oC.
Способ получения вышеприведенной предпочтительной порошковой композиции, содержащей 18 мг/мл (72 мг/г) соответственно 36 мг/мл (144 мг/г) тригидрата цефтибутена, предпочтительно содержит следующие приемы:
1. Сахарозу измельчают, пропускают через сито с подходящей величиной ячеек и загружают в пригодный смеситель.
2. В отдельный пригодный смеситель подают ксантановую смолу, или во время смешивания медленно добавляют полисорбат 80 и симетикон. Также добавляют часть сахарозы и продолжают размешивать в течение примерно 5 минут.
3. Двуокись кремния, бензоат натрия и двуокись титана пропускают через сито величиной ячеек 30 меш (или другое соответствующее сито), и смешивают с другой частью измельченного сахара.
4. Вещества согласно приему 3 добавляют к смеси, полученной согласно приему 2, и смешивают с частью сахара в течение примерно 10 минут.
5. Полученную согласно приему 4 смесь добавляют к сахару согласно приему 1, затем добавляют тригидрат цефтибутена и перемешивают в течение по меньшей мере 20 минут.
6. Полученную смесь пропускают через сито, используя решетку N 2 (или соответствующую дробилку/соответствующее сито), и подают обратно в смеситель.
7. Приготовляют смесь со вкусом вишни, которую добавляют в находящуюся в смесителе смесь, и перемешивают в течение по меньшей мере 20 минут.
8. Определенные количества порошка подают в соответствующие емкости в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 об. %.
9. Герметично закрытые емкости хранят до размещения в упаковках.
Выбирают упаковки, защищающие препарат от влажности и излучения, например, света, и кислорода.
На основе данных по физической и химической стабильности препарата в качестве емкостей под сухие, содержащие гидратированный цефтибутен порошковые препараты выбирают желтые стеклянные бутылки, снабженные подходящим запорным узлом, включающим 1) резиновую пробку и покрытие, снабженное алюминиевой фольгой, и 2) затвор со сборным из двух частей пластмассовым навинчивающимся колпачком с мягкой полиэтиленовой футеровкой (с восковым покрытием) и чувствительным при давлении самосклеивающимся внутренним закрывающим элементом, выполненным, например, из винила, в качестве алюминиевой фольгой или из бумаги. Согласно предпочтительным формам выполнения настоящего изобретения устойчивые сухие порошковые препараты, содержащие тригидрат цефтибутена, хранят в желтых стеклянных емкостях, снабженных подходящим запорным узлом, причем пространство над порошком наполнено инертной атмосферой, например, азотом, с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 oб. %, предпочтительно 0,5 об.%, при этом закрытые емкости являются непроницаемыми для лучей, например, видимой области спектра, и их хранят при температуре 2 - 25oC в темном месте. Предпочтительно температура хранения составляет 2 - 8oC.
Согласно способу, приемы которого описаны выше, можно получать, например, композицию, имеющую указанный в таблице 2 состав.
Для определения гомогенного распределения тригидрата цефтибутена в водной суспензии после получения суспензии проводят опыт по осаждению. Суспензию получают путем добавления воды к размещенному в бутылке порошковому препарату, содержащему тригидрат цефтибутена, и интенсивного встряхивания в течение 5 минут или меньше. В определенные промежутки из бутылки путем выливания без встряхивания отбирают пробы массой по 10 г. Определяют концентрацию цефтибутена в пробах. В таблице 2 видно, что цефтибутен равномерно диспергирован во всей суспензии даже по истечении 180 минут (3 часов) в присутствии воздуха окружающей среды, содержащего 20 oб.% кислорода. Неожиданно показалось, что даже по истечении 24 часов изменение концентрации тригидрата цефтибутена в присутствии воздуха окружающей среды, содержащего 20 oб.% кислорода, было минимально и составило лишь 2% (таблица 3).
Имеется лишь чрезвычайно незначительная потеря активности цефтибутена при хранении сухой порошковой композиции согласно изобретению в виде водной суспензии в атмосфере, максимальное содержание кислорода которой составляет примерно 5 об.%, при температуре 2 - 8oC в течение двух недель.
После хранения в течение двух недель при комнатной температуре с применением статистической модели по Plackett/Burman определяют влияние каждого компонента на химическую стабильность приготовленной суспензии. В таблице 4 показано, что при присутствии симетикона и/или двуокиси титана в композиции средние величины, получаемые в результате опыта и выраженные в мг/г, в случае композиций с соответствующим компонентом были значительно более высокими, чем в случае композиций без этого компонента. Кроме того, средние величины по разложению были значительно более низкими в случае композиций с соответствующим компонентом чем в случае композиций, не содержащих данный компонент.
На чертеже показано влияние изменения количества кислорода (в объемных процентах) в атмосфере над препаратом в желтых бутылочках, содержащих предпочтительный содержащий тригидрат цефтибутена препарат согласно таблице 2 при температуре 25oC. Выбрали бутылочки желтого цвета с целью защиты тригидрата цефтибутена от разложения при возможном воздействии света. На горизонтальной оси показано время в месяцах, а на вертикальной оси - стабильность цефтибутена в процентах первоначального количества тригидрата цефтибутена при 25oC. Бутылочки были частично наполнены содержащей тригидрат цефтибутена композицией согласно таблице 2 и разным количеством кислорода и закроены резиновой пробкой и покрытием, снабженным алюминиевой фольгой.
На чертеже представлены три кривые. Кривая с треугольниками показывает устойчивость содержащей тригидрат цефтибутена композиции согласно таблице 2, наполненной в желтые бутылочки, причем над препаратом имеется воздух окружающей среды, содержащий примерно 20 об.% кислорода, при температуре 25oC; кривая с толстыми кругами показывает стабильность содержащей тригидрат цефтибутена композиции согласно таблице 2, наполненной в желтые бутылочки, причем над препаратом имеется смесь 5 об.% кислорода и 95 об.% азота, при температуре 25oC, а кривая с тонкими кругами показывает стабильность содержащей тригидрат цефтибутена композиции согласно таблице 2, наполненной в желтые бутылочки, причем над препаратом имеется азот с 0,5 об.% кислорода, при температуре 25oC. На себя обращает внимание тот факт, что содержащая тригидрат цефтибутена композиция согласно таблице 2 при наличии над препаратом азота с содержанием кислорода 5 oб.% или меньше показывает значительно меньшую величину по разложению цефтибутена, чем при наличии над препаратом воздуха окружающей среды с содержанием кислорода, составляющим 25 oб.%.
Порошковая антибактериальная композиция содержит следующие компоненты, мг/г: гидратированный цефтибутен 65-150, включая 7-14 мас.% воды; неионогенное поверхностно-активное вещество 0,30-0,50; противовспенивающий агент 0,6-1,0; загуститель, выбираемый из группы, включающей двуокись кремния, алюмосиликат магния, смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы в массовом соотношении 6:1 - 10:1 ксантановую смолу и их смеси; придающее непрозрачность вещество 14-22 и остальное - по меньшей мере одно подслащивающее вещество. Новая композиция является стабильной. При суспендировании порошковой композиции в воде полученная суспензия является устойчивой к осаждению и разложению при хранении на воздухе, содержащем около 20 об. % кислорода. 8 з.п.ф-лы, 1 ил., 4 табл.
Гидратированный цефтибутен, включающий 7-14 мас.% воды - 65-150
Неионогенное поверхностно-активное вещество - 0,30-0,50
Противовспенивающий агент - 0,60-1,0
Указанный загуститель - 20-40
Придающее непрозрачность вещество - 14-22
По меньшей мере одно подслащивающее вещество - Остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит, мг/г:
Гидратированный цефтибутен, включающий 7-14 мас.% воды - 65-150
Неионогенное поверхностно-активное вещество - 0,30-0,50
Противовспенивающий агент - 0,60-1,0
Ксантановая смола в качестве загустителя - 12-20
Двуокись кремния в качестве дополнительного загустителя - 8-12
Придающее непрозрачность вещество - 14-22
По меньшей мере одно подслащивающее вещество - Остальное
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит, мг/г:
Гидратированный цефтибутен, включающий 7-14 мас.% воды - 72-144
Неионогенное поверхностно-активное вещество - 0,4
Противовспенивающий агент - 0,8
Ксантановая смола в качестве загустителя - 16,0
Двуокись кремния в качестве дополнительного загустителя - 10,0
Придающее непрозрачность вещество - 18,0
По меньшей мере одно подслащивающее вещество - Остальное
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что для использования в виде водной суспензии она дополнительно содержит 3-9 мг/г водорастворимого консерванта и 3-5 мг/г фруктового вкусового вещества.
| US 4812561 A, 14.03.89. |
