СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЗГА Российский патент 2002 года по МПК A61K38/08 A61G10/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и предназначено для лечения нейродегенеративных заболеваний мозга и аутоиммунных заболеваний.

Известно использование для лечения нейродегенеративных заболеваний мозга и рассеянного склероза баротерапии при давлении в барокамере 1,03-1,1 ата в сочетании с антиоксидантами метаболического действия [патент 2140247].

Известно также применение циклоспорина А при аутоиммунных заболеваниях и после пересадки органов с целью иммуносупрессии. Однако применение циклоспорина А при рассеянном склерозе не было более эффективным по сравнению с другими цитостатиками, например с азатиоприном [Godkin D.E., Neurology, 1991, 41:980-985], и, кроме того, сопровождалось значительным потенциальным риском развития побочных эффектов - изменения периферической крови, почек, печени и риском развития онкологических заболеваний. [Rudge P., Koester J.C., Mertin J. et al. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1989, 52:559-565.]
Наиболее близким к заявляемому способу является "Способ лечения рассеянного склероза и нейродегенераций" [3]. Целью изобретения явилось повышение эффективности лечения нейродегенеративных заболеваний мозга и рассеянного склероза баротерапией с применением антиоксидантов метаболического действия и иммуномодуляторов. Эта цель достигается тем, что лечебные сеансы в барокамере при избыточном давлении 0,03-1,1 ата сочетают с назначением циклоспорина А в дозах менее терапевтической, контролируют эффективность лечения общепринятыми методами и по динамике иммунного статуса, в частности, отслеживают подавление иммунного статуса после его активации, после чего постепенно снижают дозу циклоспорина А вплоть до его полной отмены.

Сущность изобретения состоит в получении нового качества при использовании минимального избыточного давления в барокамере (0,03-1,1 ата) восстанавливающего микроциркуляцию, и циклоспорина А, приостанавливающего аутоиммунное воспаление и снижающего апоптоз нейроцитов.

На фиг.1 представлена динамика клинических симптомов и иммунного статуса при применении баротерапии с антиоксидантами метаболического действия в сочетании с циклоспорином А у больного Ж-ва (пример 1).

На фиг.2 представлена динамика клинических симптомов и иммунного статуса при применении баротерапии с антиоксидантами метаболического действия в сочетании с циклоспорином А у больного М-ва (пример 2).

Способ поясняется примерами.

Пример 1.

Ж-в С. 34 лет страдает рассеянным склерозом с 24 лет. В течение последних 4-х лет отмечено неуклонное нарастание неврологических симптомов. После проведения курса синактена в январе 2000 года состояние больного продолжало ухудшаться. С января 2000 года получал азатиоприн 1/2 табл.4 раза в день, циклодол 1 таблетка 3 раза в день, амитриптилин 1 табл. 2-3 раза в день.

Наблюдался нами с марта 2000 г. При осмотре в статусе: грубая мозжечковая атаксия, в позе Ромберга пошатывается с широко расставленными ногами, тремор пальцев вытянутых рук, интенционный тремор и мимопопадание при пальценосовой и коленопяточной пробе. Грубые глазодвигательные нарушения: не конвергирует, спонтанный и установочный нистагм, усиливающийся при движении глазных яблок в стороны и вверх с ротаторным компонентом. Дистонии мышц лица и гиперкинетические подергивания конечностей. Походка атактическая с широко расставленными ногами. Брюшные рефлексы отсутствуют. Сила мышц достаточная. Клонусы стоп, непостоянный с-м Бабинского с двух сторон. Императивные позывы на мочеиспускание, снижено зрение на правый глаз. Некритичность к своему состоянию, угнетение настроения, снижение интеллекта.

При исследовании:
Иммунитет: Признаки активации аутоиммунного воспаления. Ан. крови: лейкоцитоз до 13ыс. , СОЭ, сдвиг формулы влево. В анализе мочи по Нечипоренко: лейкоцитоз до 45 тыс. в 1 мл.

ЭЭГ - выраженные диффузные изменения ЭЭГ, очаговые эпилептиформные изменения в лобно-височных отведениях справа.

На МРТ- очаги демиелинизации в подкорковых образованиях, мозжечке и стволе мозга.

Глазное дно: побледнение височных половин дисков зрительных нервов, частичная атрофия диска зрительного нерва справа.

Назначено лечение: фурагин 0,2 3 раза в день 10 дней, финлепсин 0,1 2 раза в день. После проведения баротерапии с антиоксидантами и коротким курсом дексаметазона (внутривенно ежедневно перед сеансом баротерапии, начиная с 0,2 мг/кг тела с постепеным уменьшением). Состояние больного несколько улучшилось: уменьшилась атаксия, тремор покоя, дистонии лица, повысилось настроение. Отменен циклодол и амитриптиллин.

В иммунном статусе несмотря на прием азатиоприна (питостатика) оставались признаки активного аутоиммунного воспаления на фоне некоторой активации клеточной иммуносупресии, вызванной баротерапией.

Учитывая активность аутоиммунного воспаления на фоне приема цитостатика больному назначен циклоспорин А в дозе 2 мг/кг тела с ежедневным проведением сеансов баротерапии при давлении в барокамере 1,05-1,1 ата в сочетании с Q₁₀ и пикногенолом. После назначения циклоспорина А наблюдалось заметное и стойкое восстановление утраченных функций. Регресс неврологических симптомов наблюдался непосредственно во время проведения каждого сеанса баротерапии с нарастанием клинического эффекта от сеанса к сеансу. Сразу после назначения циклоспорина А больному постепенно (за 4-5 дней) отменен азатиоприн. Начальное угнетение иммунитета (2 недели) сменилось его активанией, а через 2 месяца приема циклоспорина отмечено повторное угнетение иммунитета, что явилось критерием постепенной отмены препарата. За 6 месяцев наблюдения после отмены циклоспорина А состояние больного остается стабильным. В позе Ромберга устойчив, отсутствует тремор покоя, пальценосовую пробу выполняет с интенцией, больше выраженной справа в вертикальном положении и слева в горизонтальном. Значительно уменьшились глазодвигательные нарушения. Остается непостоянный нистагмоид при крайних отведениях глазных яблок. Вызываются брюшные рефлексы, отсутствуют клонусы стоп, вызываются подошвенные рефлексы. Нормализовалось мочеиспускание. На фиг.1 представлена динамика неврологических симптомов в баллах (1), доза циклоспорина А (2), содержания Т-лимфоцитов в крови (3) и Т-хелперов-1типа (4).

У больного с неуклонным прогрессированием вторично-прогредиентного рассеянного склероза, получавшего ранее и гормональную и цитостатическую терапию в сочетании с баротерапией без существенного улучшения, выраженный клинический эффект баротерапии в сочетании с циклоспорином А оказался неожиданным.

Пример 2.

М-в И. 22 лет, болен рассеянным склерозом с 16 лет, с 20 летнего возраста отмечается вторичное прогрессирование заболевания с обострениями 2 раза в году. Очередное обострение в августе 1999 г. без заметного улучшения состояния при применении баротерапии с антиоксидантами. Несмотря на признаки активации аутоиммунного воспаления, больной отказался от курса гормонотерапии.

В статусе: Пошатывание в позе Ромберга. Выраженная атаксия, тремор пальцев вытянутых рук, интенционный тремор и мимопопадание больше слева. Грубая интенция при выполнении пяточно-коленной пробы, хуже справа. Выраженные глазодвигательные симптомы: нарушение конвергенции, недоведение левого глазного яблока внутрь, ограничение движения глазных яблок при взгляде вверх. Нистагм горизонтальный с ротаторным компонентом и при взгляде вверх. Опущение левого верхнего века. Анизорефлексия больше справа. Парез правой нижней конечности до 3,5 баллов. Симптом Бабинского с двух сторон, клонусы стоп больше справа. Тазовые расстройства отрицает, несколько эйфоричен.

На глазном дне: побледнение височных половин зрительных нервов, частичная атрофия левого зрительного нерва, зрение в норме. МРТ - многоочаговое поражение головного мозга: перивентрикулярно, в стволе, мозжечке и продолговатом мозге очаги демиелинизации, отрицательная динамика по сравнению с 1997 г.

В ноябре 1999 года больному назначен курс циклоспорина А (2 мг/кг) с ежедневным проведением сеансов баротерапии при давлении в барокамере 1,06-1,08 ата в сочетании с Q₁₀ и пикногенолом. При применении циклоспорина А наблюдалось восстановление утраченных функций во время каждого сеанса баротерапии с практически полным регрессом неврологических симптомов уже через 2 недели лечения. На фоне выраженной активации иммунитета, вызванной лечением, больной прекратил прием циклоспорина А (в выходные дни, когда сеансы баротерапии не проводились). Это вызвало нарастание глазодвигательных нарушений и появление полной офтальмоплегии слева.

Больной возобновил прием циклоспорина А в дозе 2 мг/кг, а затем ему увеличена доза циклоспорина до 4 мг/кг тела, после чего во время сеансов баротерапии наблюдался повторный регресс симптомов. У больного восстановились утраченные функции, и через 1 месяц начата постепенная отмена циклоспорина А. На фиг. 2 представлена динамика неврологических симптомов (1), доза циклоспорина А (2), содержания Т-лимфоцитов в крови (3) и Т-хелперов (4).

Наблюдение за больным в течение 12 месяцев после полной отмены циклоспорина А свидетельствует о стойком и длительном лечебном эффекте.

Пример 3.

К-а Т. А. 58 лет в течение 2-х лет старадает боковым амиотрофическим склерозом с постепенным нарастанием двигательных нарушений и присоединением бульбарных расстройств, нарушением глотания и фонации, выраженным слюнотечением. Применение баротерапии с антиоксидантами метаболического действия (Q₁₀ и пикногенолом) сопровождалось некоторым уменьшением выраженности бульбарных нарушений без заметного улучшения двигательных функций. Наличие у больной псориаза с выраженными высыпаниями (при котором также применяется с лечебной целью циклоспорин А) склонило нас к назначению малых доз циклоспорина А в сочетании с баротерапией. Уже первые сеансы баротерапии, проведенные на фоне циклоспорина А, привели к заметному нарастанию силы в конечностях, особенно в атрофичных мышцах кистей рук - с 1 балла, когда больная не могла произвести противопоставление большого пальца, до 3-4 баллов с заметным нарастанием мышечной массы. Вполне довольная результатами лечения, больная в клинику не является, ограничиваясь телефонными сообщениями.

Подобных эффектов лечения в литературе не описано, и их было бы трудно предположить.

Предложенный способ лечения нейродегенеративных заболеваний мозга совершенно не очевиден для специалистов невропатологов, длительное время занимающихся лечением нейродегенеративных заболеваний. В частности, при известном применении циклоспорина А с целью замедления прогрессирования рассеянного склероза иммуносупрессия достигается в течение длительного приема, но сопровождается феноменом отмены препарата. В литературе описано, что при дозе циклоспорина А 5 мг/кг веса ежедневно в течение 2 лет клинический эффект при рассеянном склерозе недостоверен, а при применении 8 мг/кг в течение 2 лет наблюдаются выраженные осложнения, связанные с побочным действием препарата. [Rudge P. , Koester J.C., Mertin J. et al. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1989, 52: 559-565] . Мы же предлагаем дозу циклоспорина А 1-4 мг/кг веса в течение 1-3 месяцев, что должно быть безопасным для больного. Однако мы при этом добиваемся устойчивой иммуносупрессии за 1-3 месяца. Кроме того, изолированное применение циклоспорина А не сопровождается регрессом неврологических симптомов у пациентов с вторичным прогрессированием рассеянного склероза. Нами впервые получено восстановление утраченных функций при вторичном прогрессировании рассеянного склероза, подобных фактов в литературе не отмечено. При боковом амиотрофическом склерозе восстановление двигательных нарушений и нарастание мышечной массы не описано в литературе.

Совершенно не очевидно для специалиста-невропатолога, работающего в области лечения нейродегенераций, возможность длительного восстановления иммунного статуса при сочетании баротерапии с циклоспорином А в малых дозах. Не опубликованы данные о возможности восстановления иммунорегуляции при применении малых доз циклоспорина А.

Сочетание баротерапии и циклоспорина А сопровождается взаимным усилением лечебного действия ввиду специфических свойств циклоспорина А, предотвращающего апоптоз нейроцитов за счет ингибирования открытия неспецифической поры митохондрий и стабилизации состояния клеточных мембран. [Nicolli A. et al. J. Biol. Chem. l996. v. 271, no.4, p.2185-2192; Gogvadze V. et al. FEBS, 1993, 333(3):334-338].

Предложенный способ лечения отличается выраженной новизной и имеет большое медицинское и социально-экономическое значение. При ранее используемой методике баротерапии не наблюдалось полного или значительного восстановления утраченных функций при вторичном прогрессировании рассеянного склероза или восстановления двигательных нарушений при боковом амиотрофическом склерозе. Своевременное применение метода при лечении нейродегенераций и рассеянного склероза позволит сохранить работоспособность и улучшит качество жизни пациентов. Заявляемый способ лечения находит применение в неврологических и терапевтических отделениях стационаров, поликлиниках, реабилитационных центрах.

Источники информации
1. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. - М., 1997., 461 с.

2. Казанцева Н.В., Гусев Е.И., Макарова Л.Д. Патент 2102958, 1996. Способ лечения больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга.

3. Казанцева Н. В. , Гусев Е.И., Тимофеев В.Т., Макарова Л.Д. Патент 2140247, 1998. Способ лечения рассеянного склероза и нейродегенераций.

4. Rudge P., Koestsier J.C., Mertin J., et al. Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1989, 52: 559-565.

5. Yukin P. L. , Ellison G.W., Gessi A, et al. Overview of azatioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet, 1991, 338: 1051-1055.

6. Nicolli A., Basso E., Petronilli V., Wenger R.M., Bernardi P. Interaction of cyclophilin with the mitochondrial inner membrane and regulation of the permeability transition pore, and cyclosporin A-sensitive channel. J. Biol. Chem. 1996, v. 271 No. 4. P. 2185-2192.

7. Goodkin D.E. The use of immunosupressive agents in the treatment of multiple sclerosis: A critical review. Neurology, 1991, 41: 980-985.

8. Gogvadze V., Richter. Cyclosporine A protects mitochondria in an in vitro model of hypoxia/reprfusion injury. FEBS. 1993, 333 (3):334-338.

9. Confavreux C., Saddier P., Grimaud J., et al. Risk of cancer from azatioprine therapy in multiple sclerosis: a case-control study. Neurology, 1996, 46:1607-1612.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, предназначено для лечения нейродегенеративных заболеваний мозга и аутоиммунных заболеваний. Проводят сеансы баротерапии при давлении в барокамере 1,03-1,1 ата на фоне приема антиоксидантов, усиливающих митохондриальное окисление в сочетании с введением циклоспорина А в дозах менее терапевтической. Контролируют эффективность лечения по динамике иммунного статуса. Отслеживают подавление иммунного статуса после его активации и после этого постепенно снижают дозу циклоспорина А вплоть до его полной отмены. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 2 ил.

Способ лечения нейродегенеративных заболеваний мозга, включающий общее воздействие избыточным барометрическим давлением в лечебной барокамере при давлении в барокамере в пределах 1,03-1,1 ата в течение 10-20 мин ежедневно и введением препаратов, усиливающих митохондриальное окисление, отличающийся тем, что сеансы в барокамере сочетают с назначением циклоспорина А в дозах менее терапевтической, и при подавлении иммунитета после его активации дозу циклоспорина А постепенно снижают вплоть до его отмены.