СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН Российский патент 2002 года по МПК A61L15/28 A61L15/30 

Изобретение относится к медицине и предназначено преимущественно для использования в хирургической практике для закрытия и лечения ран, ожогов, трофических язв.

Известна композиция для лечения ран, содержащая, в мас.%: коллаген 0,2 - 1,5, сульфатированные гликозаминогликаны 0,002-0,05 , водорастворимые производные целлюлозы 0,05-2,5, вода остальное (RU 2092156 C1).

Эта композиция выполнена в виде раствора, который легко стекает с раневой поверхности, что требует частого нанесения его на рану. Так при лечении трофических язв раствор наносят ежедневно 3 раза в день (см. описание изобретения к патенту RU 2092156 С1). Кроме того, эта композиция может вызывать аллергические реакции, так как в ее состав входит белок - коллаген.

Техническая задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в расширении арсенала средств для лечения ожоговых, мокнущих и рваных ран, а также трофических поражений кожи.

Другая задача состоит в создании средства, хорошо адгезирующего к влажной поверхности раны и образующего на ней паропроницаемое покрытие.

Еще одна задача состоит в уменьшении возможности аллергической реакции.

Поставленные задачи решаются тем, что предлагается средство для лечения ран, содержащее водорастворимое производное целлюлозы и воду, которое согласно изобретению дополнительно содержит водорастворимый полисахарид растительного происхождения, содержащий анионные группы и образующий в растворе полианионы.

В качестве водорастворимого полисахарида растительного происхождения, содержащего анионные группы и образующего в растворе полианионы, средство содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей альгиновую кислоту, водорастворимую соль альгиновой кислоты, каррагенан, фукоидин, зостерин, гуммиарабик, ксантангам, трагакант и пектин, или их смесь в любых сочетаниях и соотношениях, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Сумма водорастворимого производного целлюлозы и водорастворимого полисахарида растительного происхождения, образующего в растворе полианионы - 1,0 - 17,0
Вода - Остальное
Средство может быть выполнено в виде геля с вязкостью не менее 250 сантипуаз.

В качестве водорастворимого производного целлюлозы предлагаемое средство содержит метилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или их смесь.

Средство может содержать следующее соотношение компонентов, мас.%:
Водорастворимое производное целлюлозы - 1,0 - 15,0
Альгиновая кислота или ее соль - 0,1 - 15,0
Вода - Остальное
Средство может содержать следующее соотношение компонентов, мас.%:
Водорастворимое производное целлюлозы - 1,0 - 15,0
Каррагенан, или фукоидин, или зостерин, или гуммиарабик, или ксантангам, или трагакант или пектин - 0,03 - 15,0
Вода - Остальное
Средство может содержать следующее соотношение компонентов, мас.%:
Водорастворимое производное целлюлозы - 1,0 - 15,0
Альгиновая кислота или ее соль - 0,1 - 15,0
Каррагенан - 0,03 - 15,0
Пектин - 0,03 - 15,0
Фукоидин - 0,03 - 15,0
Зостерин - 0,03 - 15,0
Гуммиарабик - 0,03 - 15,0
Ксантангам - 0,03 - 15,0
Трагакант - 0,03 - 15,0
Вода - Остальное
Средство для лечения ран может дополнительно содержать по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей антибиотики, антисептические вещества, анестетики, витамины, вещества, воздействующие на регенерацию клеток, протеолитические вещества или смесь этих веществ.

В качестве антибиотика средство содержит, например, линкомицин или гентамицин.

В качестве антисептика средство содержит, например, мирамистин, или хлоргексидин, или диоксидин, или коллоидное серебро, или соль серебра.

В качестве витамина средство содержит, например, аскорбиновую кислоту или аевит.

В качестве вещества, воздействующего на регенерацию клеток, средство содержит, например, метилурацил.

В качестве протеолитического вещества средство содержит, например, трипсин или хемотрипсин.

Лекарственного компонента средство содержит в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического действия.

Лекарственного компонента средство содержит в количестве до 10 мас.%
Сущность изобретения заключается в том, что экспериментальным путем удалось подобрать композицию веществ, образующую гель, остающийся достаточно пластичным (полужидким, но не растекающимся) при температуре от 0 до 50^oС в течение достаточно длительного времени, хорошо заполняющий рваные и глубокие раны, адгезирующий к влажной ране и образующий при взаимодействии с эксудатом раны и воздухом эластичное, губчатое, хорошо паропроницаемое покрытие, не требующее дополнительных повязок. При нанесении предлагаемого средства на влажную рану катиониты белков эксудата раневой поверхности взаимодействуют с анионитами (полианионами) предлагаемого средства и воздушной средой, в результате чего образуется эластичное, губчатое, хорошо паропроницаемое покрытие (более плотная эластичная часть со стороны воздушной среды и полужидкий гель со стороны раневой поверхности), под которым происходит регенерация и эпителизация раневой поверхности с последующим постепенным отслоением покрытия.

Аллергических реакций на водорастворимые полисахариды растительного происхождения в литературе не описано.

Способность альгиновой кислоты и ее солей, каррагенана, фукоидина, зостерина, пектина и подобных полисахаридов образовывать в растворе полианионы известна, см. Ю.А.Овчинников. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987, стр.498.

В случае приготовления средства для лечения ран с дополнительными лекарственными веществами, последние воздействуют на раневую поверхность в течение всего времени нахождения геля на раневой поверхности.

Для получения предлагаемого средства берут следующие известные вещества.

Метилцеллюлозу водорастворимую марки МЦ-100, или МЦ-400, получаемую по ТУ-6-55-221-137-93 (НИИ "Полимерсинтез", г.Владимир), или метилцеллюлозу водорастворимую, М6385, М0262 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.694.

Карбоксиметилцеллюлозу, С5678 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.22.

Пектин, Р9135 (из цитрусовых) - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.790.

Гуммиарабик (GUM ARABIC), G9752- Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.526.

Ксантангам (GUM XANTHAN), G1253 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.526.

Трагакант (TRAGACANTH), G1128 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.526.

Каррагинам (Cаrragееnan), С1138 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.225.

Альгинат натрия, А2158 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 81.

Альгинат кальция - Thomas, S. "Use of calcium alginate dressing", Pharm. J., 1985, 235,p.188.

Фукоидин, F5631 - Справочник "Реактивы для биохимии и исследования в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.465
Приемлемые лекарственные средства - Регистр лекарственных средств России, М., 1999.

Предлагаемое покрытие получают, например, следующим образом.

Готовят водный раствор метилцеллюлозы, или карбоксиметилцеллюлозы или смеси этих компонентов. Затем в этот раствор при постоянном перемешивании вводят расчитанное количество альгиновой кислоты, или водорастворимой соли альгиновой кислоты, или каррагенана, или фукоидина, или зостерина, или пектина, или их смеси в любых сочетаниях и соотношениях. При необходимости одновременно вводят желаемое лекарственное средство. Смесь фасуют в заранее подготовленные флаконы или тубы и стерилизуют, например гамма-излучением дозой 2,5 Мрад, или автоклавированием в течение 1 часа при температуре 112^oС и давлении 0,5 атм. Такой способ получения и упаковки средства позволяет сохранить активность заключенного в нем лекарственного вещества (при условии соблюдения температурного и светового режимов) практически в течение всего срока, гарантированного производителем лекарственного средства. Приводим примеры конкретного получения и применения предлагаемого средства для лечения ран.

Пример 1. Для получения предлагаемого средства для лечения ран брали 1 л воды, в которой растворяли 50 г карбоксиметилцеллюлозы и 1,5 г альгината натрия.

Полученную массу фасовали в стерильные тубы, стерилизовали автоклавированием в течение 1 часа при температуре 112^oС и давлении 0,5 атм и хранили до употребления при комнатной температуре в течение 1 года.

Полученное средство представляет собой пластичный гель, извлекаемый из тубы при надавливании.

Гель накладывали на очищенную мокнущую рану и покрывали им всю раневую поверхность. Через несколько минут взаимодействия геля с эксудатом раны и воздушной средой образовывалось эластичное, в первые 1-2 суток прозрачное покрытие, которое через двое суток превращалось в пористую губчатую массу, не требующую дополнительной фиксации, и которое отслаивалось от раны по мере ее эпителизации.

Пример 2. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 1, за исключением того, что на 1 л воды брали 30 г метилцеллюлозы, 0,5 г пектина.

Пример 3. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 1, за исключением того, что на 1 л воды брали 30 г метилцеллюлозы, 1,2 г альгината натрия и 1 г каррагенана.

Пример 4. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 1, за исключением того, что на 2 л воды брали 60 г карбоксиметилцеллюлозы, 5 г пектина, 15 г альгината натрия и 5г каррагенана.

Пример 5. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 1, за исключением того, что на 2 л воды брали 70 г метилцеллюлозы, 6 г пектина, 10 г альгината кальция и 5 г каррагенана.

Средство, полученное как описано в примерах 1-5, представляет собой в зависимости от концентрации гелеобразующих веществ менее или более плотный пластичный гель, который хорошо накладывается на рану, хорошо заполняет все ее неровности, хорошо адгезирует к ней и не требует дополнительной фиксации. Образующееся на ране покрытие прозрачно в течение первых двух суток, что позволяет наблюдать за состоянием раны. Затем наружная часть покрытия уплотняется и образуется пористая губчатая масса, которая отслаивается от раны по мере ее заживления или же разрушается через 7-10 дней.

Пример 6. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 1, за исключением того, что дополнительно вводили лекарственное средство, в качестве которого брали 15 мл 0,1%-ного мирамистина, обладающего антисептическим действием (Регистр лекарственных средств России, М., 1999, стр.626).

Проверяли активность мирамистина в свежеприготовленном геле и через 6 и 12 месяцев хранения геля (в темном месте при комнатной температуре) на угнетение роста кишечной палочки (Е. Coli) и золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) с помощью методики дисков, как описано в известном методическом пособии Метод определения антибиотической чувствительности микроорганизмов методом дисковой диффузии. М.: Минздрав, 1984. При этом диски вырезали из геля.

Было установлено, что при хранении геля в темном, сухом и прохладном месте активность мирамистина по меньшей мере в течение года практически не уменьшается.

При нанесении геля на влажную рану образуется эластичное покрытие, которое со стороны раны остается полужидким и за счет этого мирамистин воздействует на рану в течение всего времени нахождения покрытия на ране.

Со стороны воздушной среды гель уплотняется и, вследствие этого, отпадает необходимость фиксации геля на ране.

Если же рану смочить раствором мирамистина, а потом закрыть ее какой-либо повязкой, то лекарственный препарат оказывает лечебное воздействие в течение 4-6 часов.

Пример 7. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 2, за исключением того, что дополнительно вводили лекарственное средство, в качестве которого брали 13 мг гентамицина сульфата в виде раствора для инъекций (Регистр лекарственных средств России, М., 1999, стр.324).

Проверяли активность гентамицина в свежеприготовленном покрытии и через 6 и 12 месяцев хранения геля (в темном месте при комнатной температуре) на угнетение роста кишечной палочки (Е. Coli) и золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) с помощью вышеупомянутой методики дисков.

Было установлено, что при хранении геля в темном, сухом и прохладном месте, активность гентамицина по меньшей мере в течение года практически не уменьшается.

При нанесении геля на влажную рану гентамицин воздействует на нее в течение 30-48 часов.

При промывании раны раствором гентамицина лечебное воздействие длится 3-4 часа.

Пример 8. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 3, за исключением того, что дополнительно вводили 20 мг лидокаина (2 мл 1%-ного раствора) (Регистр лекарственных средств России, М, 1999, стр. 568).

Проверяли анестезирующую активность свежеприготовленного геля и через 3 месяца хранения (в темном месте при комнатной температуре) по субъективному ощущению (снятию боли) ожоговых больных.

Было установлено, что при хранении геля в темном, сухом и прохладном месте анестезирующая активность покрытия не ухудшается в течение по меньшей мере одного года.

При нанесении геля на влажную рану анестетик воздействует на рану в течение 20-24 часов и все это время сохраняется аналгезирующий эффект.

Если же рану смочить раствором анестетика, а потом закрыть ее какой-либо повязкой, то обезболивающий эффект продолжается только в течение 1-2 часов.

Пример 9. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 8, за исключением того, что в качестве лекарственного вещества дополнительно вводили 10 мг антисептика-диоксидина (1 мл 1%-ного раствора) (Регистр лекарственных средств России, М., 1999, стр. 392).

Проверяли анестезирующую активность свежеприготовленного геля и через 3 месяца хранения (в темном месте при комнатной температуре) по субъективному ощущению ожеговых больных.

Проверяли антимикробную активность свежеприготовленного геля и через 3 месяца хранения (в темном месте при комнатной температуре) на угнетение роста кишечной палочки (Е. Coli) и золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) с помощью вышеупомянутой методики дисков.

Было установлено, что в течение 3-х месяцев хранения средство сохраняло свои анестезирующие и антимикробные свойства.

При нанесении такого геля на рану анестезирующее действие продолжается в течение 20-24 ч, а антимикробное воздействие продолжается в течение всего времени нахождения средства на ране.

Пример 10. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 4, за исключением того, что дополнительно вводили 2 г метилурацила (Регистр лекарственных средств России, М., 1999, стр. 608).

Метилурацил является средством, стимулирующим процесс заживления раны.

Известна 5%-ная метилурациловая мазь (Краткий справочник по рецептуре. М. : Медицина, 1974, стр.220), также применяемая для ускорения заживления трофических ран.

Нанесенную на рану мазь необходимо закрывать защитной, например марлевой, повязкой, которая сама является травмирующим фактором и, кроме того, затрудняет наблюдение за раной.

В случае лечения длительно незаживающих трофических язв гелевое покрытие разрушается через 7-10 дней пребывания его на ране и в течение всего этого времени метилурацил воздействует на пораженное место.

В случае применения метилурациловой мази ее необходимо наносить ежедневно и ежедневно перевязывать больного.

Использование предлагаемого геля, содержащего метилурацил, позволяет сократить время заживления трофических ран на 25-30% по сравнению с применением метилурациловой мази.

Пример 11. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 5, за исключением того, что в качестве лекарственного вещества вводили 1,5 мл инъекционного раствора препарата аевита (Регистр лекарственных средств России, М., 1999, стр. 134).

Аевит является средством, стимулирующим процесс заживления раны.

При наложении геля на трофическую язву аевит воздействует на нее в течение всего времени нахождения покрытия на пораженном участке кожи.

Использование для лечения трофических язв геля, содержащего аевит, позволило ускорить эпителизацию раны на 25-30% по сравнению с обработкой язв раствором аевита.

Пример 12. Для получения предлагаемого средства для лечения ран брали 1 л воды, в которой растворяли при тщательном перемешивании 30 г метилцеллюлозы, 1,2 г альгината натрия, 0,2 г гуммиарабика, 0,5 г фукоидина, и в качестве лекарственного вещества 15 мл 0,1%-ного мирамистина, обладающего антисептическим действием, и 0,3 г аскорбиновой кислоты в виде водного раствора.

Полученную массу фасовали в стерильные тубы, стерилизовали автоклавированием в течение 1 часа при температуре 112^oС и давлении 0,5 атм и хранили до употребления в темном месте при комнатной температуре в течение 1 года.

Полученное средство представляет собой пластичный гель, извлекаемый из тубы при надавливании.

Активность миромистина проверяли как описано в примере 6.

Установлено, что при хранении геля в темном, сухом и прохладном месте активность мирамистина по меньшей мере в течение года практически не уменьшается.

При нанесении геля на влажную рану образуется эластичное покрытие, которое со стороны раны остается полужидким и за счет этого мирамистин и аскорбиновая кислота воздействуют на рану в течение всего времени нахождения покрытия на ране. Сo стороны воздушной среды гель уплотняется и, вследствие этого, отпадает необходимость фиксации геля на ране.

Полученный гель применяли для лечения ожогов 2-й и 3-й степени.

Сочетанное воздействие мирамистина и аскорбиновой кислоты обеспечило стерильность обрабатываемых ран и их полное заживление в течение 16-18 дней.

Пример 13. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 12, за исключением того, что на 2 л воды брали 60 г карбоксиметилцеллюлозы, 5 г пектина, 15 г альгината натрия, 1,0 г ксантангама и 1,0 г зостерина. В качестве лекарственного компонента в средство вводили 0,3 г трипсина в виде водного раствора и 0,1 г гентамицина.

Активность гентамицина проверяли как описано в примере 7. Установлено, что при хранении геля в темном, сухом и прохладном месте, активность гентамицина по меньшей мере в течение года практически не уменьшается.

При нанесении геля на влажную рану гентамицин и трипсин воздействуют на нее в течение 30-48 часов.

Полученный гель применяли для лечения трофических язв.

Сочетанное воздействие гентамицина и трипсина обеспечило очистку раны и ее последующее полное заживление в течение 30 дней.

Пример 14. Предлагаемое средство получали так же, как описано в примере 12, за исключением того, что на 2 л воды брали 70 г метилцеллюлозы, 6 г пектина, 10 г альгината кальция и 1 г трагаканта. В качестве лекарственного компонента в средство вводили 0,05 г коллоидного серебра и 5,0 г метилурацила.

Гель применяли для лечения трофических язв.

Сочетанное воздействие серебра и метилурацила обеспечило полное заживление раны в течение 25 дней.

Предлагаемое средство было использовано при лечении ожогов - 12 случаев, трофических сухих и мокнущих язв - 87 случаев, рваных укусов животных - 2 случая, травм, полученных при дорожных авариях, - 3 случая.

Таким образом, предлагаемое средство расширяет арсенал хорошо адгезирующих к свежей и мокнущей ране средств, пригодных для лечения ран и образующих непосредственно на ране эластичное паропроницаемое покрытие, не требующее дополнительной фиксации, например, с помощью марлевой повязки. Кроме того, предлагаемое средство не вызывает аллергических реакций, так как не содержит белковых веществ. Предлагаемое изобретение может быть также использовано в косметологии для заживления кожи лица, обработанной лазером. При этом гель образует покрытие, которое отслаивается по мере регенерации обработанной лазером кожи.

Предложено средство для лечения ран, содержащее, мас.%: водорастворимое производное целлюлозы 1,0-15,0, альгиновую кислоту 0,1-15,0 и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей каррагинан, пектин, фукоидин, зостерин, гуммиарабик, ксантангам, трагакант, 0,03-15,0, вода остальное. Средство обладает вязкостью 250 сП. Средство расширяет арсенал хорошо адгезирующих к свежей и мокнущей ране лекарств, пригодных для лечения ран и образующих непосредственно на ране эластичное паропроницаемое покрытие, не требующее дополнительной фиксации. 10 з.п ф-лы.

1. Средство для лечения ран, содержащее водорастворимое производное целлюлозы и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит альгиновую кислоту или ее соль и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей каррагинан, пектин, фукоидин, зостерин, гуммиарабик, ксантангам, трагакант, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Водорастворимое производное целлюлозы - 1,0-15,0
Альгиновая кислота или ее соль - 0,1-15,0
Каррагинан, или пектин, или фукоидин, или зостерин, или гуммиарабик, или ксантангам, или трагакант, или их смесь - 0,03-15,0
Вода - Остальное
и выполнено в виде геля. 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Водорастворимое производное целлюлозы - 1,0-15,0
Альгиновая кислота или ее соль - 0,1-15,0
Каррагинан - 0,03-15,0
Пектин, или фукоидин, или зостерин, или гуммиарабик, или ксантангам, или трагакант, или их смесь - 0,03-15,0
Вода - Остальное
3. Средство по любому из пп. 1 и 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит по меньшей мере одно лекарственное вещество, предпочтительно предназначенное для лечения ран и выбранное из группы, включающей антибиотики, антисептические вещества, анестетики, витамины, вещества, воздействующие на регенерацию клеток, протеолитические вещества. 4. Средство по п. 3, отличающееся тем, что в качестве антибиотика оно содержит линкомицин или гентамицин. 5. Средство по п. 3, отличающееся тем, что в качестве антисептика оно содержит мирамистин, или хлоргексидин, или диоксидин, или коллоидное серебро, или соль серебра. 6. Средство по п. 3, отличающееся тем, что в качестве витамина оно содержит аскорбиновую кислоту или аевит. 7. Средство по п. 3, отличающееся тем, что в качестве вещества, воздействующего на регенерацию клеток, оно содержит метилурацил. 8. Средство по п. 3, отличающееся тем, что в качестве протеолитического вещества оно содержит трипсин или хемотрипсин. 9. Средство по п. 3, отличающееся тем, что оно содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Водорастворимое производное целлюлозы - 1,0-15,0
Альгиновая кислота или ее соль - 0,1-15,0
Каррагинан - 0,03-15,0
Пектин, или фукоидин, или зостерин, или гуммиарабик, или ксантангам, или трагакант, или их смесь - 0,03-15,0
Лекарственный компонент - До 10,0
Вода - Остальное
10. Средство по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что в качестве водорастворимого производного целлюлозы оно содержит метилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или их смесь. 11. Средство по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что оно выполнено с вязкостью не менее 250 сП.