СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, ВЫЗВАННЫХ HELICOBACTER PYLORI Российский патент 2005 года по МПК A61K31/43 A61K31/7048 A61K9/10 A61P1/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии и может быть использовано для лечения инфекционных и инвазионных заболеваний слизистых оболочек полых внутренних органов, например желудка.

Известны способы лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек методом нанесения лекарственного препарата в виде мазей, линиментов, присыпок, порошков, суспензий, растворов, лосьонов, кремов, гелей, паст и свечей [Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.1: Пер. с англ. - М.: Медицина, 1993, с.574-602].

Этим способом можно воздействовать лишь на те области, которые находятся в пределах прямой досягаемости.

Для приема внутрь используют следующие лекарственные формы: таблетки, порошки, капсулы, пилюли и растворы [Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Рук. Для практикующих врачей/ Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, Д.Ю.Белоусов, А.И.Вялков и др.; Под. общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. - М.: Бионика, 2002. - С.38-39]. В виде суспензий для приема per os (внутрь) используют исключительно невсасывающиеся антациды - препараты на основе гидроокиси алюминия [Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Место антацидов в терапии заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта// Русский медицинский журнал. - 2002. Том 10, №28. - С.1322]. Имеются специальные лекарственные формы для приема внутрь, обеспечивающие постепенное, замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), что позволяет пролонгировать терапевтическое действие препаратов. В основе их создания лежат специальные технологии, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества с постоянной скоростью в течение длительного времени, причем ретардные лекарственные формы не подлежат дроблению, так как при этом утрачиваются их свойства, что может создать определенные трудности при подборе дозировки в каждом отдельном случае. Следует заметить, что к ретардным формам относятся лишь таблетки и капсулы, применяемые исключительно для системного действия на организм, то есть воздействия на органы и ткани лишь после всасывания и распределения в биологических средах организма [Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Рук. Для практикующих врачей/ Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, Д.Ю.Белоусов, А.И.Вялков и др.; Под. общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. - М.: Бионика, 2002. - С.39]. Очевидно, что данный способ неэффективен при локализации патологического процесса в отдельной ограниченной области организма, так как требует введения большого количества препарата, а к патологическому очагу поступает лишь незначительная часть использованных лекарств. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в ЖКТ, наоборот, используют лекарственные средства, которые плохо всасываются, что позволяет получить необходимый местный эффект при отсутствии системных побочных реакций [Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Рук. Для практикующих врачей/ Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, Д.Ю.Белоусов, А.И.Вялков и др.; Под. общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. - М.: Бионика, 2002. - С.38]. Следует заметить, что действие неадсорбирующихся лекарств отмечается лишь в просвете кишечника и не затрагивает возбудителей, находящихся под слоем слизи или в межэпителиальном пространстве желудка.

Близким способом лечения заболеваний слизистой оболочки ЖКТ, в частности кишечника, является введение лекарств per rectum в виде растворов и суспензий с помощью клизм. Например, для лечения воспалительных неинфекционных заболеваний прямой и ободочной кишок (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), применяют лечебные клизмы с действующим веществом месалазин (салофальк) в виде суспензии [СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервиз, 2001. С. Б-525-Б-526].

Общим признаком указанных способов лечения является введение лекарств во внутреннюю среду с последующим распределением препаратов в тканях и жидкостях организма, а также воздействие на слизистую оболочку кишечника только прямой и сигмовидной кишок.

К недостаткам приведенных способов относятся:

1. Относительно медленное наступление терапевтического эффекта;

2. Возможность значительных индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания лекарственных средств;

3. Минимальное количество лекарственного средства, доставленного системным кровотоком к непосредственному месту действия, что требует значительного количества применяемого препарата;

4. Действие плохо всасывающихся препаратов лишь в просвете кишечника, не затрагивая возбудителей, находящихся под слоем слизи или в межэпителиальном пространстве;

5. Ограниченность зоны воздействия лекарственного средства при введении его per rectum прямой и сигмовидной кишками.

Наиболее близким способом лечения заболеваний слизистой оболочки ЖКТ, в частности хронических гастритов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, является пероральное введение 1 или 2-х антибактериальных препаратов в сочетании с антисекреторным лекарством (эрадикационная терапия) [Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. Под редакцией акад. РАМН В.Т.Ивашкина, проф. Ф.Мегро, Т.Л.Лапиной. - М., «Триада-Х», 1999, 255 с.; Лапина Т.Л. Современные схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori./ Материалы сателлитного симпозиума в рамках VIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - 2001. - С.84]. Так в утвержденные схемы лечения этих заболеваний входят:

а) омепразол в дозе 20 мг (или лансопразол 30 мг или пантопразол 20 мг) 2 раза в день в течение 7-14 дней;

б) кларитромицин 250-500 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней;

в) амоксициллин 1000 мг (или метронидазол 500 мг или фуразолидон по 100 мг) 2 раза в день в течение 7-14 дней;

г) препараты солей висмута, например, Де-нол по 1 таблетке (120 мг) 4 раза в день или по 2 таблетки 2 раза в день в течение 7 или 10, или 14, или 28 дней.

Следует отметить, что практически все препараты, применяемые для эрадикации (за исключением солей висмута), проявляют свой лечебный эффект не непосредственно в месте обитания возбудителя, а минуя его, начинают действовать лишь после всасывания в тонком кишечнике в системный кровоток, и диффундировав из капиллярной сети слизистой оболочки через базальную мембрану эпителия.

К недостаткам данного способа относятся:

1. Введение в организм больших доз антибиотиков для лечения ограниченного процесса, локализованного на небольшой площади слизистой ЖКТ, поскольку через системный кровоток к непосредственному месту нахождения возбудителя доставляется минимальное количество лекарств, тогда как основная доза введенного препарата распределяется в биологических средах организма, где не оказывает своего лечебного действия;

2. Неблагоприятное воздействие антибактериальных препаратов на нормальную микрофлору организма, что нередко приводит к развитию дисбактериоза и дисбиоза различной степени тяжести;

3. Значительные индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания лекарственных препаратов, которые зависят от большого количества факторов, таких как: состояние слизистой оболочки и подслизистого слоя тонкого кишечника, интенсивности кровотока в нем, приема препарата в различные периоды пищеварения (до еды, после еды, в межпищеварительный период), индивидуальных различий в дезинтоксикационной и биотрансформационной способности печени;

4. Высокая стоимость курса эрадикационной терапии.

Анализ вышеприведенных способов показывает, что действие антибактериальных химиотерапевтических препаратов распространяется на весь организм, тогда как наиболее мягким и безопасным методом лечения заболеваний слизистых оболочек является местное действие. Достижение эрадикации возбудителя без неблагоприятных эффектов при системном воздействии антибактериальных химиотерапевтических лекарственных средств до настоящего времени не разработано.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа, позволяющего уменьшить неблагоприятные действия препаратов при сохраненном фармакодинамическом эффекте за счет уменьшения дозы.

Технический результат, заключающийся в исключении указанных недостатков, в способе лечения инфекционных и инвазионных заболеваний полых внутренних органов химиотерапевтическими средствами достигают за счет замедления клиренса (очищения) слизистой оболочки от применяемых лекарственных средств при одновременном использовании одного или нескольких химиотерапевтических лекарственных средств в виде суспензированной смеси.

Суть изобретения заключается в одновременном использовании одного или нескольких антибактериальных препаратов (входящих в утвержденные схемы лечения) в виде суспензированной смеси, которая обладает способностью адсорбироваться и длительное время задерживаться на слизистой оболочке в месте поражения, формируя депо лекарственных средств, откуда, последние диффундируют сквозь слой слизи непосредственно в пораженную область к месту нахождения возбудителя и оказывают лечебное действие местно, непосредственно в зоне локализации инфекционного или инвазионного агента.

Суспензированную смесь готовят методом смешения в течение 10-15 минут предварительно измельченных в стерильной фарфоровой или агатовой ступке требуемых количеств лекарственных средств с суспензией, обладающей способностью задерживаться на слизистой оболочке, например Алмагелем.

Сопоставительный анализ прототипа и предлагаемого изобретения показывает, что общими признаками являются: использование антисекреторных и химиотерапевтических препаратов.

Отличительные признаки заключаются в использовании химиотерапевтических препаратов местно, то есть непосредственно в очаге поражения, путем замедления клиренса слизистой оболочки и формирования депо лекарственных препаратов, откуда последние диффундируют сквозь слой слизи в пораженную область.

Реализация предлагаемого способа иллюстрирована следующими примерами.

Клинический пример №1.

Пациент Г., 24 лет, диагноз: хронический распространенный поверхностный гастрит в фазе обострения, в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка картина активного поверхностного гастрита с обилием Helicobacter pylori.

Было проведено лечение: Омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 8 дней, Метронидазол в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 8 дней, а также микстура в составе Амоксициллина в дозе, уменьшенной в 10 раз от предусмотренной схемой лечения в суспензии гидроокисей алюминия и магния (Алмагель) по 5 мл 4 раза в день в межпищеварительный период и на ночь в течение 8 дней.

Приготовление микстуры: 1600 мг Амоксициллина, предварительно измельченного в стерильной фарфоровой ступке до порошкообразного состояния, смешивался в течение 10 минут с 170 мл Алмагеля при 20°С.

Через 28 дней после окончания лечения при повторной гастроскопии обнаружен хронический поверхностный гастрит в фазе ремиссии, Helicobacter pylori в большом количестве.

Клинический пример №2.

Пациент М., 23 лет, диагноз: хронический распространенный поверхностный гастрит в фазе неполной ремиссии, ассоциированный с большим количеством Helicobacter pylori.

Было проведено лечение: Омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 8 дней, а также микстура в составе Кларитромицина и Амоксициллина в дозе, уменьшенной в 5 раз от предусмотренной схемой лечения в суспензии гидроокисей алюминия и магния (Алмагель) по 5 мл 4 раза в день в межпищеварительный период и на ночь в течение 8 дней.

Приготовление микстуры: 1600 мг Кларитромицина, предварительно измельченного до порошкообразного состояния в стерильной агатовой ступке и 3200 мг Амоксициллина, предварительно измельченного до порошкообразного состояния в стерильной фарфоровой ступке, смешивались в течение 10 минут с 170 мл Алмагеля при 20°С.

Через 28 дней после окончания лечения при повторной гастроскопии обнаружен хронический поверхностный гастрит в фазе ремиссии, Helicobacter pylori в небольшом количестве.

Клинический пример №3.

Пациент Д., 28 лет, диагноз: хронический антральный поверхностный гастрит в фазе обострения, ассоциированный с большим количеством Helicobacter pylori.

Было проведено лечение: Омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 14 дней, а также микстура в составе Кларитромицина и Амоксициллина в дозе, уменьшенной в 5 раз от предусмотренной схемой лечения в суспензии гидроокисей алюминия и магния (Алмагель) по 5 мл 4 раза в день в межпищеварительный период и на ночь в течение 14 дней.

Приготовление микстуры: 2800 мг Кларитромицина, предварительно измельченного до порошкообразного состояния в стерильной агатовой ступке и 5600 мг Амоксициллина, предварительно измельченного до порошкообразного состояния в стерильной фарфоровой ступке, смешивались в течение 10 минут с 340 мл Алмагеля при 20°С.

Через 28 дней после окончания лечения при повторной гастроскопии патологии в верхних отделах желудочно-кишечного тракта не выявлено, в срезах слизистая оболочка антрального отдела желудка обычного строения, Helicobacter pylori не обнаружен.

Приведенные выше примеры иллюстрируют преимущества предлагаемого способа, который позволяет:

во-первых, проникать лекарственной субстанции прямо из полости органа сквозь слизь, к месту нахождения возбудителя и непосредственно на него воздействовать;

во-вторых, предоставить возможность применяемым препаратам задерживаться на слизистой оболочке и воздействовать на инфекционный агент, не поступая в системный кровоток и не биотрансформируясь в печени, а следовательно, не терять своей эффективности, ввиду отсутствия потерь препарата вследствие «эффекта первого прохождения»;

в-третьих, избежать системного воздействия препаратов, что позволяет исключить целый ряд отрицательных моментов:

а) необходимость введения больших доз антибиотиков (тем более что после всасывания в тонком кишечнике и биотрансформации в печени, через системный кровоток из капиллярной сети слизистой оболочки через базальную мембрану эпителия, к месту воздействия поступает лишь незначительная часть принятого лекарственного средства);

б) изменения микробного пейзажа организма (микрофлоры толстого кишечника, женских наружных половых органов, носоглотки и пр.);

в) уменьшения биодоступности используемых препаратов (так как в предлагаемом способе последние оказывают свой фармакодинамический эффект, не соединяясь с белками крови);

в-четвертых, регулировать рН в области воздействия путем изменения кислотности действующей суспензии, в частности повысить рН в желудке путем использования в качестве субстанции суспензии антацидов;

в-пятых, резюме вышеизложенного позволяет значительно уменьшить дозировку используемых антибактериальных препаратов, что значительно снижает стоимость эрадикационного лечениия.

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии, и может быть использовано для лечения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Способ включает пероральное введение антибактериальных и антацидных средств, омепразола. При этом для введения используют суспензированную смесь 1-2 антибактериальных препаратов с антацидными средствами, которую наносят на слизистую оболочку пораженного органа, с возможностью локализации лекарств. В качестве антибактериальных препаратов используют кларитромицин в разовой дозе 50 мг, амоксициллин - 100 мг. Курсовые дозы препаратов 1600 мг и 3200 мг соответственно. В качестве антацидного средства используют альмагель. Способ позволяет значительно сократить дозы лекарственных препаратов при сохранении высокой эффективности лечения за счет предотвращения потерь препаратов при всасывании в кровь и их задержке на слизистой оболочке пораженного органа с поступлением под слой слизи.

Способ лечения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных Helicobacter pylori, включающий пероральное введение антибактериальных и антацидных средств, омепразола, отличающийся тем, что для введения используют суспензированную смесь 1-2 антибактериальных препаратов с антацидными средствами, которую наносят на слизистую оболочку пораженного органа, с возможностью локализации лекарств, при этом в качестве антибактериальных препаратов используют кларитромицин в разовой дозе 50 мг, амоксициллин 100 мг, при курсовых дозах препаратов 1600 мг и 3200 мг соответственно, а в качестве антацидного средства используют альмагель.