СРЕДСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА В ПОСТГИПОТЕРМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/655 A61P43/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к медицине катастроф.

К сожалению, прогресс науки и техники не исключает аварий и катастроф, в результате которых пострадавшие могут оказаться в холодной воде и подвергнуться острой иммерсионной гипотермии (ОИГ).

Подобным примером из нашего недавнего прошлого может служить авария атомной подводной лодки "Комсомолец", случившаяся 7 апреля 1989 года в Норвежском море вблизи острова Медвежий. В результате аварии 59 членов экипажа оказались в воде температуры 3-4°С. Из них 28 морякам удалось воспользоваться аварийно-спасательным плотом, а остальные (31 человек) в течение 75-80 минут до подхода спасательного судна находились непосредственно в воде. За это время из 31, находившихся непосредственно в воде, моряка погибли 24 человека, а трое, из оставшихся в живых, умерли в тот же день. У всех жертв аварии были обнаружены явные признаки острого переохлаждения в воде, то есть ОИГ.

Из настоящего жутким примером подобного рода служит авария АПЛ "Курск", ставшая национальным горем России. Пока мы можем строить только догадки, что происходило с моряками внутри лодки, да и потом вряд ли узнаем всю правду, ибо знать ее дано только непосредственным участникам трагедии, а их нет в живых. На сегодня с большой долей вероятности можно предположить, что на моряков действовали несколько экстремальных факторов:

1. психо-эмоциональный стресс;

2. факторы взрыва, их воздействие неотвратимо и скоротечно;

3. факторы пожара: местно - ожоги + общее перегревание;

4. гипоксия из-за дефицита кислорода во вдыхаемом воздухе, который отчасти "выгорел" при пожаре, отчасти был использован моряками для дыхания;

5. острая иммерсионная гипотермия вследствие поступления в лодку забортной воды низкой температуры - враг очень коварный и действующий не менее губительно на организм, чем взрыв, хотя и не столь быстро и шумно.

Таким образом, моряки, находившиеся в отсеках АПЛ "Курск" подверглись воздействию целого комплекса экстремальных факторов, действие которых безусловно происходило со взаимным отягощением. Если проводить параллели, то события на АПЛ "Комсомолец" в 1989 году и АПЛ "Курск" в 2000 году протекали по весьма схожему сценарию, за исключением взрыва, который запустил этот страшный маховик разрушений и смерти на "Курске". В обоих случаях моряки погибали, в основном, либо от пожара, либо от ОИГ, либо от их сочетанного воздействия. В отличие от "Комсомольца", на "Курске" много жизней унес взрыв/взрывы.

В 1994 году мною с соавторами был получен патент Российской Федерации №2010569 [3] на "Средство, повышающее резистентность организма к гипотермии", которое согласно формуле изобретения "содержит 10 мг препарата, относящегося к группе бензодиазепина и 2 г оксибутирата натрия". Эти дозы предназначены для пострадавших во время аварий людей. В экспериментах на животных, обычно крысах, использовали комбинацию реланиума 5 мг/кг с оксибутиратом натрия 500 мг/кг. Указанная рецептура условно обозначалась аббревиатурой РОН.

Итак, повысить резистентность организма при остром переохлаждении в воде или острой иммерсионной гипотермии (ОИГ) и за счет этого увеличить время выживаемости в холодной воде безусловно крайне важно, ибо если этого не добиться, то все остальное лишается какого-либо смысла. А достичь этого можно вполне реально, используя рецептуру РОН.

Установлено, что РОН повышает резистентность организма при ОИГ за счет фармакологической коррекции патогенетических механизмов, от которых зависит выживаемость во время охлаждения в воде [2]. В частности, рецептура:

- увеличивает холодовую устойчивость структур ствола головного мозга и сердца (церебро- и кардиопротективное действие);

- оказывает антирадикальное действие;

- вызывает стресс-протективный эффект;

- за счет антигипоксического действия ограничивает накопление лактата;

- сохраняет гликоген в печени и скелетных мышцах;

- оптимизирует терморегуляцию.

Автором также установлена способность РОН повышать резитстентность организма к перегреванию, что подтверждено патентом РФ №2096035 [4].

Однако недостаточно обеспечить сохранение жизни пострадавшего только в период аварии. После прекращения действия повреждающих факторов наступает не менее ответственный период, во время которого шансы на сохранение жизни и здоровья у пострадавших увеличиваются, хотя, к сожалению, и не столь существенно и быстро, как хотелось бы, несмотря на оказываемую медицинскую помощь. Кстати, последняя, особенно необходимого качества и в необходимом объеме, далеко не всегда возможна в силу ряда обстоятельств (транспортных, погодных, кадровых и др.).

Если вернуться к ОИГ, то после прекращения действия охлаждающего фактора наступает не менее ответственный для сохранения жизни пострадавшего постгипотермический период. К сожалению, количественных данных по летальности пострадавших в этот период в доступной литературе мною не обнаружено, но полагаю, что смертность в период восстановления температуры тела не опускается ниже 30%, даже если пострадавшему удается оказать квалифицированную медицинскую помощь. Есть достаточно оснований полагать, что если восстановление температуры тела происходит в режиме самосогревания при минимальной медицинской помощи, то летальность пострадавших увеличивается, как минимум, в 2 раза. Отсюда становится понятной актуальность проблемы фармакологической коррекции восстановительных процессов, о чем можно вполне объективно судить по уровню летальности и температуре тела в постгипотермическом периоде.

Литературные данные и клиническая практика свидетельствуют о том, что используемые способы согревания пострадавших от переохлаждения (наряду с переодеванием в теплое сухое белье, необходимость чего никто не отрицает) с помощью горячих ванн, одеял и горячего питья довольно эффективны, хотя порой и весьма опасны [1, 6, 7, 9, 10, 11].

В настоящее время самосогревание переохлажденного организма считается наиболее физиологичным способом восстановления температуры тела, а следовательно, и сохранения жизни в постгипотермическом периоде. При оказании специализированной медицинской помощи самосогревание обычно осуществляется на фоне интенсивной терапии, обеспечивающей поддержание и нормализацию жизненно важных (витальных) функций организма. Однако, как свидетельствует анализ, шансы на оказание специализированной помощи в условиях аварий, в том числе и при морских катастрофах, ничтожно малы. В связи с этим, при морских катастрофах, когда реально можно рассчитывать лишь на оказание первой медицинской помощи, особое значение приобретает создание в период охлаждения условий для последующего эффективного самосогревания и самопроизвольного восстановления витальных функций. Оптимальным вариантом подхода к решению этой задачи является введение в период охлаждения такого/их лекарственного/ных препарата/ов, который/е с одной стороны повышал/ли бы резистентность организма в период самого охлаждения, а с другой стороны - способствовал/ли восстановлению температуры тела и нормализации витальных фукнкций организма после окончания охлаждения. Сведений о подобных лекарственных (фармакологических) препаратах в доступной, в том числе и патентной, литературе, не обнаружено.

Актуальность и значимость настоящей разработки определяется реальностью экстремальных ситуаций, сопряженных с острым переохлаждением пострадавших в холодной воде и недостаточно высокой результативностью последующих мероприятий по восстановлению температуры тела и нормализации витальных функций, а следовательно, сохранению жизни в постгипотермическом периоде, в том числе и из-за отсутствия соответствующих эффективных лекарственных препаратов.

Целью изобретения является поиск, разработка и предложение для практического применения фармакологического средства, ускоряющего восстановление температуры тела и уменьшающего летальность в постгипотермическом периоде, после окончания охлаждения организма в холодной воде. Поставленная цель достигается совместным приемом внутрь реланиума с натрия оксибутиратом перед началом охлаждения в воде. В предлагаемом средстве, обозначаемом "рецептура РОН" или просто РОН, вместо реланиума (Польша) могут быть использованы его фармакоаналоги, в частности седуксен (Венгрия) или сибазон (Россия). Дозы обоих компонентов рецептуры могут варьировать в терапевтическом диапазоне.

При проведении экспериментальных исследований на животных, наряду с обычным контролем, выполненным с дестиллированной водой, существовала и так называемая "дополнительная группа сравнения", животные которой перед началом охлаждения получали сиднокарб. Необходимость включения этой группы в исследование продиктована тем, что по данным Барера А.С. с соавторами [5] и Зайцева А.Г. [8] сидноглютон (комбинация сиднокарба с глютаминовой кислотой) способен повышать резистентность организма к холоду. Однако в 1994 году мною было установлено, что сидноглютон не увеличивал резистентность экспериментальных животных при ОИГ [2]. Несмотря на это было решено выполнить серию экспериментов с сидноглютоном, в которой выяснить влияние этой комбинации на уровень летальности и темпы восстановления температуры тела животных после острого переохлаждения в воде.

Уровень резистентности организма в постгипотермическом периоде оценивали по величине таких доступных для измерения и весьма информативных показателей, как температура тела и уровень летальности.

В качестве экспериментальных животных использовались белые беспородные крысы самцы массой 180-200 г. Каждая группа состояла из 8 клинически здоровых животных. Перед началом эксперимента животные находились не менее 7 суток в условиях вивария на стандартной диете. За 12 часов перед началом эксперимента крысы лишались корма, воду получали без ограничений.

Далее крыс иммобилизировали на рамке из текстолита толщиной 2 мм, на середине нижней стороны которой неподвижно укреплялся датчик медицинского электротермометра ТПЭМ-1. Животных фиксировали на рамке с помощью пеньковой бечевки, при этом стержень датчика электротермометра вводился в кишечник на глубину 2,5-3 см, что позволяло измерять температуру "ядра" тела крыс. Ректальная температура (РТ) регистрировалась при помощи ТПЭМ-1 с точностью 0,1°С.

Охлаждение проводилось в металлической ванне емкостью 50 л. Перед началом эксперимента ванна заполнялась водопроводной водой температуры 7°С. После заполнения ванны водой рамка с иммобилизированной на ней крысой опускалась по вертикальным направляющим до тех пор, пока уровень воды не достигал нижней границы шеи животного.

За 30 минут до начала охлаждения животным опытной группы в желудок вводили РОН (реланиум 5 мг/кг + натрия оксибутират 500 мг/кг), крысы из дополнительной группы сравнения получали сидноглютон (сиднокарб 5 мг/кг + глютаминовая кислота 250 мг/кг), контрольные животные - дистиллированную воду. Перед погружением в воду у животных измеряли исходную ректальную температуру.

Далее иммобилизированных крыс охлаждали в воде температуры 7°С в течение 14,5 минут, после чего у них опять измеряли РТ. Затем крыс извлекали из ванны, шерсть животных насухо вытирали тряпкой и крысы помещались в индивидуальные металлические клетки-пеналы. В течение всего постгипотермического периода температура окружающего воздуха находилась в пределах 18-20°С при относительной влажности 70-80%. При наблюдении фиксировали изменения в поведении животных, летальность, периодически регистрировали РТ.

Результаты экспериментов представлены в таблице. Установлено, что при охлаждении в течение 14,5 минут средняя ректальная температура у животных всех групп снижалась практически до одинакового уровня в 15,0-15,2°С. Основные проявления клинической картины острой иммерсионной гипотермии у всех животных на момент завершения охлаждения также были практически одинаковыми в виде типичных симптомов "холодового" наркоза с боковым положением и утратой болевой чувствительности.

В течение первого часа самосогревания летальность среди контрольных животных (с дестиллированной водой) достигла 62,5%; у крыс, охлаждавшихся на фоне РОН - 25,0%, а при профилактическом приеме сидноглютона - 50,0%. В дальнейшем, на седьмом часу восстановительного периода погибла еще одна крыса из числа, получивших перед началом охлаждения сидноглютон.

Наиболее интенсивное самосогревание отмечалось у крыс, находившихся под действием РОН: уже через 6 часов после окончания охлаждения их РТ фактически достигала исходного уровня. Темпы восстановления температуры тела у "контрольных" крыс и животных, получивших сидноглютон, были практически одинаковыми. Для достижения исходного уровня ректальной температуры этим животным требовалось не 6, как при приеме РОН, а 12 часов. После восстановления температуры тела крысы всех групп по внешнему виду и поведению практически не различались между собой и не отличались от интактных животных.

Таким образом, профилактический прием РОН перед началом охлаждения снижал летальность, а также ускорял восстановление температуры тела в постгипотермическом периоде. Увеличение эффективности восстановительных процессов безусловно расширяет спектр защитного действия РОН в качестве средства, повышающего резистентность организма при острой иммерсионной гипотермии, для чего РОН первоначально предлагалось использовать согласно патента РФ №2010569 [3].

В отличие от РОН, сидноглютон не оказывает положительного действия на самосогревание экспериментальных животных в постгипотермическом периоде.

Дополнительно и весьма существенно расширяет спектр защитного действия РОН способность рецептуры повышать резистентность организма к перегреванию (4), как одному из традиционных повреждающих факторов при морских катастрофах.

Комплектами РОН следует обеспечить всех членов экипажа и пассажиров, находящихся на борту судов любого назначения, а также лиц с реальной опасностью подвергнуться острому переохлаждению в воде и/или перегреванию (личный состав Государственной противопожарной службы МВД РФ, ВМФ РФ, МО РФ, МЧС РФ и др.).

Влияние РОН и сидноглютона на ректальную температуру и летальность экспериментальных животных в постгипотермический период.Условия экспериментаРектальная температура, °СПродолжительность периода самосогреванияДо охлажденияПосле охлаждения1 ч2 ч3 ч6 ч9 ч12 чПЛ¹СРТ²ПЛСРТПЛСРТПЛСРТПЛСРТПЛСРТКонтроль37.5±0.115.1±0.462.516.562.518.062.520.862.527.662.534.762.537.0РОН36.9±0.215.0±0.425.020.125.025.525.029.225.036.625.036.825.036.8Сидноглютон37.6±0.115.2±0.450.016.150.017.850.020.050.026.062.534.462.536.2¹ - Процент летальности
² - Средняя ректальная температура, °С

Таблица 2Влияние РОН на ректальную температуру и летальность экспериментальных животных в постгипотермический периодУсловия экспериментаРектальная температура, °СПродолжительность периода самосогреванияДо охлажденияПеред самосогреванием1 ч2 ч3 ч6 ч8 ч10 ч12 чПЛ¹СРТ²ПЛСРТПЛСРТПЛСРТПЛСРТПЛСРТПЛСРТКонтроль37,3±0,215,2±0,560,016,360,017,760,020,460,027,260,031,060,034,260,036,9РОН36,8±0,214,9±0,430,0*19,9*30,0*26,0*30,0*28,6*30,0*34,2*30,0*36,6*30,0*36,7*30,0*36,8Примечания: ¹ - Процент летальности
² - Средняя ректальная температура, °С
* - р<0,05

Источники информации

1. Акимов Г.А., Алишев Н.В., Бернштейн В.А., Буков В.А. Общее охлаждение организма. - Л.: Медицина, 1977. - 184 с.

2. Бажанов Н.О. Фармакологическая коррекция резистентности организма при острой иммерсионной гипотермии //Дисс. ... докт. мед. наук. - Ярославль, 1994.

3. Бажанов Н.О., Палютин Ш.Х., Якусевич В.В. Средство, повышающее резистентность организма к гипотермии //Патент № 2010569; приоритет изобретения от 11.04.91 г.; зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 15.04.94 г.

4. Бажанов Н.О. Средство, повышающее резистентность организма к перегреванию //Патент №2096035; приоритет изобретения от 20.07.94 г.; зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 20.11.97 г.

5. Барер А.С, Лакота Н.Г., Островская Г.З. и др. Фармакологическая коррекция холодовых воздействий на человека //Космич. биол. и авиакосмич. мед. - 1988. - № 6. - С.66-73.

6. Бартон А., Эдхолм О. Человек в условиях холода: Пер. с англ. - М.: Иностр. лит., 1957. - 297 с.

7. Билли Дж.М. Несчастные случаи в море //Экстренная помощь в медицинской практике: Пер. с англ. - М.: Медицина, 1984. - С.449-470.

8. Зайцев А. Г. Резистентность организма к холоду и ее фармакологическая коррекция //Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 1997.

9. Ивашкин В.Т., Тельных Ю.В., Ковалев В.И. и др. Организация медицинской помощи пострадавшим в результате аварии атомной подводной лодки "Комсомолец" //Воен.-мед. журн. - 1989. - №11. - С.28-32.

10. Клинцевич Г.Н. Поражение холодом. - Л.: Медицина, 1973. - С.215.

11. Кощеев B.C. Физиология и гигиена индивидуальной защиты человека от холода. - М.: Медицина, 1981. - 288 С.

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для повышения резистентности организма в постгипотермическом периоде после острого переохлаждения в воде. Изобретение заключается в том, что предлагается применение комбинации реланиума в дозе 5 мг/кг с натрия оксибутиратом 500 мг/кг, в качестве средства, снижающего летальность и ускоряющего восстановление температуры тела после прекращения охлаждения в воде. Изобретение обеспечивает увеличение эффективности восстановительных процессов, расширяет спектр защитного действия предложенной рецептуры. 2 табл., 2 ил.

Применение комбинации реланиума в дозе 5 мг/кг с натрия оксибутиратом в дозе 500 мг/кг в качестве средства, снижающего летальность и ускоряющего восстановление температуры тела после прекращения охлаждения в воде.