НАБОР ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2006 года по МПК A61K45/08 A61P11/00 

Область, к которой относится изобретение.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим наборам. Более конкретно, изобретение относится к наборам для приготовления жидких композиций, которые могут быть введены людям в виде аэрозолей. Такие жидкие композиции содержат активное соединение, используемое для диагностики, профилактики или лечения болезней у людей, которые, например, затрагивают дыхательную систему.

Предпосылки создания изобретения.

Ингаляция аэрозолей применяется при лечении различных заболеваний и расстройств очень давно. В настоящее время в продаже имеется большое число фармацевтических продуктов для ингаляции, большинство из которых применяют для локальной терапии дыхательного тракта, в то время как другие служат для системного введения лекарства или диагностического агента.

Наиболее часто для доставки в организм бронхолитических средств и стероидов для лечения астмы и других болезней дыхательной системы применяют дозирующие ингаляторы под давлением (MDI_S). Обычно MDI_S содержат сжиженные CFC пропелленты. Вследствие негативного экологического действия CFC пропеллентов эти MDI_S заменяют в настоящее время устройствами, содержащими альтернативные пропелленты, такие как гидрофторалканы, или ингаляторами, содержащими сухие порошки (DPI_S). MDI_S являются небольшими и удобными в обращении. Вследствие удобства они составляли основное большинство терапевтических ингаляционных устройств в прошлом. Однако помимо экологических аспектов, связанных с пропеллентами, у MDI_S есть и другие фармацевтические проблемы и недостатки. Например, они совсем не эффективны при доставке лекарства в легкие. Исследования показали, что даже при использовании оптимизированных MDI_S и соответствующей методики дыхания в легкие пациента попадает не более примерно 15% от вдыхаемой дозы. Камеры между MDI_S и ртом пациента могут отчасти улучшить ситуацию, но такие устройства являются объемными и сводят на нет удобство пользования MDI_S, поэтому они не получили широкого распространения среди пациентов. Другая проблема заключается в том, что многие пациенты испытывают трудности в координации работы MDI с методикой дыхания. Эти трудности могут быть частично преодолены при применении недавно появившихся MDI_S, приводимых в действие при вдыхании.

В последнее время очень популярными стали ингаляторы, использующие сухие порошки, как альтернатива MDI_S с пропеллентами под давлением. Эти устройства не содержат пропелленты, вместо этого они основаны на активном вдыхании пациентом для диспергирования порошкового состава и доставки его в нижние отделы легких. Основным недостатком большинства DPI_S является то, что они требуют значительного потока воздуха, около 30 л/мин, для эффективной доставки в легкие. Многие пациенты с наружной функцией дыхания, например дети или пожилые люди, больные астмой, не способны поэтому использовать DPI_S.

Особенно для таких пациентов для ввода лекарств в легкие могут быть использованы распылители. Фармацевтические распылители обеспечивают получение аэрозолей для ингаляции из жидких составов на основе воды. Используются различные типы распылителей, наиболее распространенными в настоящее время являются струйные распылители. Необходимость получения сжатого воздуха делает такие распылители менее удобными, хотя они и являются портативными. С другой стороны, они позволяют пациенту просто вдыхать аэрозоль без приведения в действие дозирования.

Некоторые лекарственные соединения доступны в виде водных растворов для ингаляции, из которых можно получить аэрозоль в распылителе. Однако некоторые лекарственные вещества, которые обычно применяются при лечении заболеваний дыхательных путей, недоступны в виде водных жидких составов вследствие того, что они недостаточно стабильны в воде для обеспечения приемлемой жизнеспособности. Примером таких соединений является формотерол или соли формотерола. Для того, чтобы обеспечить доставку таких нестойких в воде соединений при помощи распылителя, желательно получить стабильный твердый состав на основе соединения, который может быть легко диспергирован или растворен и затем распылен.

В патенте США 6014970 описана система для получения аэрозоля с дозатором жидкости и картриджем, содержащим сухой активный ингредиент. При включении дозатора жидкости заданная доза жидкости подается в картридж, где она растворяет лекарство. Раствор лекарства затем передается в генератор аэрозоля, который распыляет его при ингаляции.

В DE 19615422 описан картридж с герметичной камерой, содержащей твердый состав вдыхаемого лекарства. Сам контейнер содержит жидкость, и через уплотнения жидкость может растворять лекарство. Однако это устройство специально адаптировано для дозирующих ингаляторов, не содержащих пропелленты, и не может быть легко использовано в распылителях.

В патенте США 6161536 описан фармацевтический набор для введения аэрозоля лекарства при помощи распылителя, причем набор содержит жидкий и твердый компоненты, которые хранятся в отдельных не проницаемых для воды контейнерах. Твердый компонент представляет собой матричную открытую систему, содержащую лекарство и фармацевтически приемлемый водорастворимый или диспергируемый в воде носитель. Жидкий компонент представляет собой водный носитель, получаемый в достаточном для растворения в течение 15 секунд твердого компонента количестве. Однако из некоторых нестойких в воде лекарственных веществ, введение которых в виде аэрозоли является желательным, нелегко получить состав в виде твердых открытых матричных систем. Кроме того, носители, конкретно упомянутые в указанном источнике, а именно желатин, гидролизованный желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и гуммиарабик, по физиологическим причинам не рекомендуются для ингаляции.

Таким образом, существует необходимость в создании усовершенствованных систем и фармацевтических наборов, которые имеют низкую стабильность в водном растворе.

Следовательно, объектом данного изобретения является создание набора для приготовления жидкой композиции, причем этот набор содержит чувствительное к воде активное соединение в стабилизированном виде.

Другой целью данного изобретения является создание набора, который прост в обращении и который обеспечивает получение жидкой композиции с улучшенной переносимостью при введении ингаляцией.

Сущность изобретения.

Настоящее изобретение предусматривает набор для приготовления жидкой фармацевтической композиции для введения в легкие, причем набор содержит (а) твердую композицию, включающую активное соединение и, по меньшей мере, один, предпочтительно по меньшей мере два фармацевтически приемлемых растворимых в воде эксципиентов, при этом указанный эксципиент имеет молекулярный вес не более 1000 и растворимость в воде, равную по меньшей мере 10% вес. при комнатной температуре, поверхностно-активное вещество и (б) стерильную водную жидкость, способную растворять твердую композицию с образованием указанной жидкой фармацевтической композиции. Согласно изобретению активное соединение, которое может иметь ограниченную стабильность в водном растворе, стабилизируется в его сухом и твердом виде в твердой композиции набора. В наборе предусмотрена также стерильная водная жидкость, которая способна растворить твердую композицию с получением жидкости для введения в легкие. Водорастворимый низкомолекулярный эксципиент в основном служит в качестве быстро диспергируемого носителя для лекарства, но также вносит свой вклад в переносимость жидкости при ингаляции, например, за счет регулирования ее осмоляльности до физиологического интервала. Таким предпочтительным эксципиентом является сахар или сахарный спирт.

Твердая и жидкая композиции набора хранятся в раздельных камерах в одном и том же сосуде или основной упаковке. Кроме того, для двух композиций набора могут быть использованы два или более различных контейнеров. Композиция может быть в виде единичных доз или множественных дозированных форм. Множественные дозированные формы могут содержать стерильную водную жидкость в дозаторе.

Твердая композиция может представлять собой таблетку, лиофилизированную матрицу, порошок, гранулы, дозированную форму в пленке или фольге или может содержать растворимый или нерастворимый носитель, который содержит растворимое покрытие. В последнем случае активное вещество находится в покрытии. Например, в качестве носителей с большой площадью поверхности для покрытия, содержащего лекарство, способствующих его быстрому диспергированию, можно применять стеклянные или полимерные шарики, обычно твердая композиция растворяется в водной жидкости, имеющейся в наборе, в течение не более, чем примерно 30 секунд. Для увеличения скорости растворения набор может также содержать пару, обеспечивающую выделение пузырьков газа.

Настоящее изобретение пригодно для доставки в легкие активных соединений для диагностики, профилактики или лечения болезней и состояний, затрагивающих дыхательные пути, таких как астма, бронхит, вирусные или бактериальные инфекции, а также для системной доставки лекарств в легкие. Набор может содержать одно или несколько лекарств, которые могут вводиться одновременно. Другие варианты и применение данного изобретения описаны ниже.

Подробное описание изобретения.

Согласно первому аспекту данное изобретение предусматривает набор для приготовления жидкой фармацевтической композиции для введения в легкие, причем набор включает (а) твердую композицию, содержащую активное соединение и, по меньшей мере один, фармацевтически приемлемый водорастворимый эксципиент, при этом указанный эксципиент имеет молекулярный вес не более 1000 и растворимость в воде, равную по меньшей мере 10% вес. при комнатной температуре; и (б) стерильную водную жидкость, способную растворять твердую композицию с образованием указанной жидкой фармацевтической композиции.

Используемый термин «набор» относится к набору, по меньшей мере, двух композиций, используемых для конкретной цели. В данном случае целью является приготовление жидкой фармацевтической композиции для легочного введения. В большинстве случаев такая жидкая композиция похожа на раствор, наиболее предпочтительно, водный раствор. В некоторых случаях, однако, эта жидкость может не быть раствором в строгом физическом смысле, но является скорее дисперсией. Как таковая она может содержать диспергированный коллоидный материал, суспендированные частицы, диспергированную жидкость или полутвердые капли, липосомы и т.п.

Для легочного введения жидкую композицию можно вдыхать или через нос или, более предпочтительно, через рот. Это делается, например, после распыления жидкости с образованием аэрозоля, который представляет собой дисперсию мелкодисперсных капель жидкости или твердых частиц в газовой фазе. Для фармацевтических целей известны и доступны различные распылители. В них используются несколько способов распыления, таких как воздушное распыление, воздействие ультразвука, силы сдвига, действующие во множестве отверстий (технология вибрирующих мембран), или электрогидродинамическая активация в ионизационном электрическом поле. Сама жидкость может быть приготовлена до использования из твердой композиции и жидкости, которые имеются в наборе.

Твердая композиция содержит активное соединение, которое необходимо ввести. Используемое активное соединение относится к веществу или смеси родственных веществ, которые применяются для диагностики, профилактики или лечения болезни. В этом смысле термин «лекарство» или «активное соединение» являются взаимозаменяемыми. Согласно предпочтительному варианту активное соединение представляет собой лекарство, используемое для лечения болезни или состояния, затрагивающих дыхательную систему, таких как бронхит, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, аллергия, фиброзно-кистозная дегенерация, пневмония, бронхоэктаз, капиллярный бронхит, рак легких и фиброз, легочная гипертензия, респираторный дистресс-синдром, бактериальные или вирусные инфекции, туберкулез и другие болезни нижнего и верхнего дыхательного тракта, такие как синусит. Согласно другому варианту лекарства могут быть введены через нос и/или легкие для попадания в центральное кровообращение и для того, чтобы проявилась их системная активность. Например, пептидные или белковые лекарства, такие как инсулин, которые не являются биодоступными после перорального введения, могут быть введены путем ингаляции, чтобы избежать инъекций. Примеры лекарств, которые могут быть введены согласно изобретению, включают вещества: для диагностических целей, такие как метахолин или противоастматические агенты, включая бета-агонисты, такие как салбутамол, левалбутерол, формотерол, фенотерол, сальметерол, бамбутерол, брокатерол, кленбутерол, тербуталин, тулобутерол, эпинефрин, изопреналин, орсипреналин, гексопреналин; антихолинергические агенты, такие как тиотропий, окситропий, ипратропий, гликопирролат; местные анестетики, такие как лидокаин и его производные; муколитики и поверхностно-активные вещества, такие как ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин, тилоксапол, дипальмитоилфосфатидилхолин, рекомбинантные поверхностно-активные белки D-наза; противовоспалительные лекарственные вещества, включающие медиаторные клеточные ингибиторы, такие как кромогликат, недокромил, лидокаин, антагонисты эластана, лейкотриена, брадикинина; кортикостероиды, такие как беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, флунисолид, флутиказон, икометазон, мометазон, рофлепонид, триамцинолон, антагонисты брадикинина, простагландина, лейкотриена и фактора активации тромбоцитов; антибиотики, включая беталактамные антибиотики, такие как амоксициллин, пиперациллин, клавулановая кислота, сулбактам; цефалоспорины, например, цефаклор, цефазедон, цефуроксим, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефподиксим, цефиксим; карбапенемы, такие как имипенем и циластатин; монбактамы, например, азтренонам; аминогликозиды, такие как стрептомицин, неомицин, колистин, паромомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, спектиномицин; тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, жозамицин, спирамицин; ингибиторы гиразы или хинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин, гемифлоксацин, балофлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин; сульфонамиды и нитроимидозолы, включая метронидазол, тинидазол, хлорамфеникол, линкомицин, клиндамицин, фосфомицин; гликопептиды, такие как ванкомицин, тейкопланин; пептидные антибиотики, такие как пептид 4; туберкулостатики, например, рифампицин, изониацид, циклосерин, теризидон, ансамицин; антимуколитики и противогрибковые средства, такие как клотримазол, оксиконазол, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол; полиеновые антибиотики, такие как амфотерицин В, натамицин, нистатин, колистин, флуцитозин; химиотерапевтические агенты, такие как пентамидин; иммунодепрессанты и иммуномодуляторы, цитокины, димепранол-4-ацетата амидобензоат, тимопентин, интерфероны, филграстин, интерлейкин, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, сиролимус, рапамицин; лекарственные вещества для лечения легочной гипертензии, такие как аналоги простациклина, илопрост, ремодулин, ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как силденафил, варденафил, антагонисты рецептора эндотелия, такие как босентан, вирустатики, включая подофиллотоксин, видарабин, тромантадин, зидовудин; ингибиторы протеиназы, такие как а-антитрепсин; антиоксиданты, такие как токоферолы, глютатион; гипофизные гормоны, гормоны гипоталамуса, регуляторные пептиды и их ингибирующие агенты, кортикотропин, тетракосактид, хориогонандотропин, урофолитропин, урогонадотропин, саоматотропин, метерголин, десмопрессин, окситоцин, аргипрессин, орнипрессин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, бусерелин, нафарелин, госелерин, соматостатин; гормоны паратироидной железы, кальциевые регуляторы метаболизма, дигидротахистерол, кальцитонин, клодроновая кислота, этидроновая кислота; терапевтические агенты для щитовидной железы; половые гормоны и их ингибирующие агенты, анаболитики, андрогены, эстрогены, гестагены, антиэстрогены; цитостатики и ингибиторы метастазов, алкилирующие агенты, такие как нимустин, мелфанлан, кармустин, ломустин, циклофосфосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, треосульфан, преднимустин, тиотепа; антиметаболиты, например цитарабин, флуороурацил, метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин; алкалоиды, такие как винбластин, винкристин, виндезин; антибиотики, такие как алкарубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин, пликамицин; комплексы элементов второй группы (например, Ti, Zr, V, Nb, Та, Мо, W, Pt), такие как карбоплатины, цис-платины, металлоцены, такие как титаноцендихлорид; амсакрин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, берапрост, гидроксикарбамид, митоксантрон, прокарбазин, темипозид; лекарства от мигрени, такие как проксибарбал, лисурид, метисергид, дигидроэрготамин, эрготамин, клонидин, пизотифен; гипнотические средства, успокоительные средства, бензодиазепины, барбитураты, циклопирролоны, имидазопиридины, антиэпилептики, фенитоин, примидон, месиксимид, этосуксимид, султиам, карбамазепин, вальпроевая кислота, вигабатрин; лекарства от паркинсонизма, такие как леводопа, карбидопа, бенсеразид, селегилин, бромокриптин, амантадин, тиаприд; антиеметики, такие как тиэтилперазин, бромоприд, домперидон, гранисетрон, ондасетрон, трописетрон, пиридоксин; анальгетики, такие как бупренорфин, фентанил, морфин, кодеин, гидроморфон, метадон, фенпипрамид, фентанил, пиритрамид, пентазоцин, бупренорфин, налбуфин, тилидин; лекарства для наркоза, такие как N-метилированные барбитураты, тиобарбитураты, кетамин, этомидат, пропофол, бензодиазепины, дроперидол, галоперидол, алфентанил, сулфентанил; противоревматические средства, включая альфа-фактор некроза опухоли, нестероидные противовоспалительные средства; лекарства от диабета, такие как инсулин, производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глитизолы, глюкагон, диазоксид; цитокины, такие как интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухолей (TNF), колониестимулирующие факторы (GM-CSF, G-CSF, M-CSF); белки, например эпоетин, и пептиды, например паратирин, соматомедин С; гепарин, гепариноиды, урокиназы, стрептокиназы, АТР-аза, простациклин, половые стимулянты или генетический материал.

Наиболее предпочтительные активные соединения представляют собой албутерол, салбутамол, R-салбутамол, битолтерол, карбутерол, третохинол, формотерол, кленбутерол, репротерол, пирбутерол, тулобутерол, прокатерол, бамбутерол, мабутерол, тиарамид, буденосид, флутиказон, беклометазон, дефлазакорт, TBI-PAB, флунизолид, клопреднол, эмедастин, эпинастин, оксатомид, азеластин, пемироласт, репиринаст, суплатаст, недокромил, окситропий, флутропий, триамкинолон, вакцины от аллергии, зафирлукаст, монтелукаст, раматробан, сератродаст, TJ-96, ибудиласт, траниласт, лодоксамид, ТО-194, пранлукаст, летостеин, кетотифен, амлексанокс, зилейтон, эфамол Marine, тазаноласт, рибавирин, пентамидин, колистин, амфотерицин В, озагрел, включая также их производные, соли, конъюганты, изомеры, эпимеры, диастереомеры или рацемические смеси.

Данное изобретение особенно пригодно для введения соединений, которые являются недостаточно стабильными в водной жидкости, чтобы обеспечить жизнеспособность, превышающую примерно 2 года, без необходимости хранения в холодильнике. Более предпочтительным по изобретению является набор, в котором активное вещество стабильно в воде не более, чем в течение примерно 1 года при комнатной температуре. Согласно еще одному предпочтительному аспекту активное соединение не является стабильным в воде более примерно 6 месяцев. В контексте данной заявки стабильность соединения в воде означает, что по меньшей мере 90% соединения остается химически не изменившимся после определенного промежутка времени.

В добавление к активному соединению твердая композиция содержит фармацевтически приемлемый водорастворимый эксципиент с молекулярным весом не более примерно 1000 и растворимостью в воде, равной, по меньшей мере, 10% вес. при комнатной температуре. Эксципиент полезен в нескольких аспектах. Во-первых, он служит практически фармацевтически инертным носителем для активного соединения, так как во многих случаях само лекарственное вещество не обладает такими физико-химическими свойствами, которые позволяют получить на его основе состав без носителя. Например, некоторые лекарства вводятся в таких маленьких дозах, что без носителя их трудно точно дозировать и обрабатывать. В других случаях само лекарство не будет растворяться с приемлемой скоростью без гидрофильного эксципиента. Таким образом, согласно изобретению требуется эксципиент, который растворим в воде, как это определено в пункте 1 формулы изобретения. Более предпочтительно, чтобы эксципиент имел растворимость в воде, равную, по меньшей мере, 20% вес., то есть являлся хорошо растворимым веществом. Согласно еще одному варианту эксципиент имеет молекулярный вес 500.

Согласно изобретению подходящими эксципиентами являются, например моно-, ди- и олигосахариды, сахарные спирты, органические или неорганические соли, органические или неорганические кислоты, или аминокислоты. Особенно предпочтительными являются маннит, лактоза, глюкоза, изомальт, сахароза, трегалоза, особенно маннит и лактоза. Эти соединения хорошо переносятся после легочного введения и могут быть как носители обработаны разными способами. Благодаря природе этих низкомолекулярных соединений они проявляют также значительную осмотическую активность, поэтому пригодны для регулирования концентрации конечной жидкой композиции, которая должна быть введена, что далее сказывается на переносимости этой жидкой композиции в легких.

Далее низкомолекулярный эксципиент имеет преимущество по сравнению с полимерами, используемыми в качестве носителей в уровне техники, заключающееся в том, что он удаляется из легких быстрее, в то время как полимеры удерживаются там в течение большего времени, что приводит к их аккумуляции после частого дозирования. Согласно одному из предпочтительных аспектов данного изобретения твердая композиция практически не содержит полимеров. Однако, если нельзя совсем избежать применения полимерных эксципиентов, их нужно использовать осторожно, то есть в небольших количествах, например, не превышающих примерно 50% от веса твердой композиции в наборе, или они должны быть полимерами со сравнительно низким молекулярным весом, которые также удаляются из легких с приемлемой скоростью. Согласно другому аспекту твердая композиция практически не содержит полимеров с молекулярным весом более 10000.

Предпочтительно, чтобы водорастворимый эксципиент содержался в твердой композиции набора в концентрации не менее примерно 10% вес. и благодаря его переносимости может вводиться, когда это необходимо, в больших количествах, например, до 99,5% вес. В большинстве случаев концентрация колеблется от примерно 20% вес. до примерно 99% вес. в зависимости от дозы и физико-химических свойств лекарства. Очень активные лекарства, такие как формотерол, могут потребовать относительно высокой концентрации эксципиента, например 80-99,5% вес.

Если водорастворимый эксципиент является органической или неорганической кислотой, или органической либо неорганической солью, или аминокислотой, он может играть дополнительную роль в твердой композиции и особенно в конечной жидкой композиции, заключающейся в регулировании рН до величины, при которой активное соединение является относительно стабильным, и увеличении переносимости аэрозоля в легких. Такое значение рН часто называют изогидрическим, то есть рН раствора примерно равен рН окружающей среды в месте введения, например в слизистой оболочке, покрывающей дыхательные пути, или оно называется эугидрическим, когда рН не соответствует физиологическому рН, но равен величине, которая все еще хорошо переносится организмом. Соединения, пригодные в качестве водорастворимых эксципиентов и влияющие на величину рН, включают, например, лимонную кислоту, винную кислоту, дигидрофосфат натрия, дигидропирофосфат натрия.

Для достижения желаемого эффекта может быть полезным ввести в твердую композицию более одного водорастворимого низкомолекулярного эксципиента. Например, один эксципиент, указанный в пункте 1 формулы, может быть выбран как носитель и благодаря его разбавляющей способности, а второй эксципиент может быть выбран для регулировки рН. Если нужно забуферировать конечную жидкую композицию, могут быть выбраны такие два эксципиента, которые вместе образуют буферную систему.

Твердая композиция может также дополнительно содержать другие вещества и ингредиенты, которые могут или не могут быть водорастворимыми и молекулярный вес которых может превышать 1000. Например, она может содержать поверхностно-активное вещество для увеличения смачиваемости активного вещества или улучшения распределения капель аэрозоля в легких. Поверхностно-активное вещество также должно быть фармацевтически приемлемым при введении его в состав в нужном количестве. Примерами являются фосфолипиды, Pluronics, Tweens и Tyloxapol. Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами являются Tween 80 и Tyloxapol.

Для жидкости, содержащейся в наборе, следует указать несколько основных требований. Согласно изобретению эта жидкость должна быть водной, то есть жидкостью, основным компонентом которой является вода. Жидкость необязательно должна состоять только из воды, однако согласно одному из предпочтительных вариантов она действительно является очищенной водой. Согласно другому варианту эта жидкость содержит другие компоненты или вещества, предпочтительно, другие жидкие компоненты, но, возможно, и растворенные твердые вещества. Жидкие компоненты кроме воды включают пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль. Одной из причин введения растворенных твердых веществ является необходимость или желательность введения в конечную жидкую композицию именно этого вещества, которое несовместимо с твердой композицией или каким-либо ее компонентом, например, с активным веществом.

Другое требование, предъявляемое к жидкости в наборе, заключается в том, что она должна быть стерильной. Поскольку это водная жидкость, она подвергается риску значительного микробиологического загрязнения и роста бактерий, если не принять меры для обеспечения стерильности. Для получения практически стерильной жидкости необходимо или ввести эффективное количество приемлемого антимикробного агента или консерванта, или стерилизовать жидкость до помещения в набор и сделать контейнер герметичным для воздуха. Предпочтительно, чтобы жидкость была стерилизованной, не содержащей консервантов и содержалась в соответствующем, не проницаемом для воздуха контейнере. Однако согласно другому варианту, когда набор содержит множественные дозы активного вещества, жидкость может поставляться в контейнере, содержащем множественные дозы, таком как дозирующий распылитель, и она может потребовать консерванта для предотвращения микробного загрязнения после первого применения.

Еще одно требование состоит в том, что стерильная водная жидкость должна быть способна растворять твердую композицию, содержащуюся в наборе, чтобы получить жидкую композицию, которая может быть превращена в аэрозоль и использована для ингаляции. Эта способность, наряду с другими факторами, является функцией выбранного количества и, возможно, состава жидкости. Для того, чтобы были возможны легкое обращение и воспроизводимое дозирование, стерильная водная жидкость должна быть способной растворять твердую композицию в течение короткого промежутка времени, возможно, при легком встряхивании. Предпочтительно, чтобы конечная жидкость была готова к применению не позже, чем через примерно 30 секунд. Более предпочтительно, чтобы твердая композиция растворялась в течение примерно 20 секунд и, еще более предпочтительно, в течение примерно 10 секунд. Используемые в данной заявке термины «растворяется», «растворение» и «растворяя» относятся к распаду твердой композиции и высвобождению, то есть растворению, активного вещества. В результате растворения твердой композиции в стерильной водной жидкости образуется жидкая композиция, в которой активное вещество содержится в растворенном состоянии. При этом активное вещество считается находящимся в растворенном состоянии, когда растворено, по меньшей мере, около 90% вес., более предпочтительно, по меньшей мере, около 95% вес. Для измерения времени распада и/или растворения могут быть использованы стандартные методы. Однако, эти методы должны быть выбраны так, чтобы быть подходящими для конкретной формы, в которой поставляется твердая композиция набора. Например, если твердая композиция является порошковой, может быть бессмысленным измерение времени распада. В других случаях общепринятый метод измерения времени растворения лекарства может оказаться нерелевантным по отношению к действительному применению набора. В этих случаях может быть лучше определить время растворения при условиях, которые напоминают условия, достигнутые при выполнении инструкций по приготовлению конечной жидкой композиции, приложенных к набору. Что касается конструкции набора, она в основном зависит от конкретного применения, может быть удобнее помещать водную жидкость и твердую композицию в отдельных камерах одного и того же контейнера или пакета, или же они могут находиться в отдельных контейнерах. Если используются отдельные контейнеры, они содержатся в виде набора в одном и том же вторичном пакете. Использование отдельных контейнеров особенно предпочтительно для наборов, содержащих две или несколько доз активного вещества. В общем общее число контейнеров в наборе, содержащем множественные дозы, неограничено. Согласно одному из предпочтительных вариантов наборов с множественными дозами твердая композиция является унифицированной дозированной во множестве контейнеров или во множестве камер контейнера, в то время как водная жидкость содержится в одной камере или одном контейнере. В этом случае предпочтительна конструкция набора, когда жидкость содержится в дозирующем распылителе, который может представлять собой стеклянный или пластиковый флакон, закрытый дозирующим устройством, таким как механический насос для отмеривания жидкости. Например, одно включение насоса может подать точное количество жидкости для растворения одной унифицированной дозы твердой композиции.

Согласно другому предпочтительному варианту наборов с множественными дозами и твердая композиция, и водная жидкость содержатся в виде подобранных унифицированных доз во множестве контейнеров или во множестве камер контейнера. Например, двухкамерные контейнеры могут быть использованы для размещения одной единицы твердой композиции в одной из камер и одной единицы жидкости в другой. Используемый термин «одна единица» означает количество лекарства, содержащегося в твердой композиции, которая является одной унифицированной дозой. Такие двухкамерные контейнеры могут, однако, быть использованы и для наборов, содержащих только одну единичную дозу лекарства.

Согласно предпочтительному варианту используется блистерная упаковка, имеющая два блистера, причем блистеры представляют собой камеры для помещения твердой композиции и стерильной водной жидкости в подобранных количествах для приготовления унифицированной дозы конечной жидкой композиции. Согласно изобретению блистерная упаковка представляет собой первичную упаковку, сформованную при нагревании или под давлением, наиболее часто из полимерного упаковочного материала, который может включать металлическую фольгу, например алюминиевую. Блистерная упаковка может быть изготовлена так, что она позволяет легко осуществлять отпуск содержимого. Например, одна сторона упаковки может сужаться или иметь суженную часть или область, через которую содержимое отпускается в другой сосуд при открытии блистерной упаковки на суженном конце. Суженный конец может представлять собой заостренный конец. Упрощенный пример такой двухкамерной блистерной упаковки изображен на Фиг.1.

Более предпочтительно соединять две камеры блистерной упаковки каналом, который приспособлен для направления жидкости из блистера, содержащего стерильную водную жидкость, в блистер, содержащий твердую композицию. Во время хранения канал закрыт уплотнением. Уплотнение является любой структурой, которая предохраняет водную жидкость от контакта с твердой композицией. Уплотнение является, предпочтительно, разрушаемым или удаляемым; разрушение или удаление уплотнения при использовании набора позволит водной жидкости поступить в другую камеру и растворить твердую композицию. Процесс растворения может быть ускорен при встряхивании блистерной упаковки. Таким образом получается конечная жидкая композиция для ингаляций, причем жидкость находится в одной или обеих камерах упаковки, соединенных каналом в зависимости от того, как устроена упаковка.

Согласно другому предпочтительному варианту одна из камер, предпочтительно та, которая ближе к суженной части блистерной упаковки, связана со вторым каналом, который проходит из камеры к периферической области суженной части. Во время хранения этот второй канал не сообщается с наружной частью упаковки, а закрыт таким образом, что воздух не проникает. Периферический конец второго канала закупорен разрушаемой или удаляемой пробкой или колпачком, который может быть, например, откручивающимся, разрушающимся или отрезаемым.

Сама твердая композиция может быть в виде дозированных форм различного типа в зависимости от конкретного назначения набора, физико-химических свойств лекарства, желаемой скорости растворения, стоимости и других критериев. Согласно одному из вариантов твердая композиция представляет собой единичную дозу. Это означает, что одна унифицированная доза лекарства содержится в единичной физически сформованной твердой форме или изделии. Другими словами, твердая композиция является когерентной, в отличие от множественной дозированной формы, в которой единицы дозы не когерентны.

Примеры единичных доз, которые могут быть использованы как дозированные формы для твердой композиции, включают таблетки, например прессованные таблетки, пленочные формы, формы в фольге, облатки, лиофилизованные матричные формы и т.п. Согласно предпочтительному варианту твердая композиция представляет собой сильно пористую лиофилизированную форму. Такие лиофилизаты, иногда также называемые облатками или лиофилизированными таблетками, особенно пригодны благодаря их быстрой распадаемости, которая обеспечивает также быстрое растворение активного соединения.

С другой стороны, для некоторых назначений твердая композиция может быть также сформована в виде множественной унифицированной дозированной формы, описанной выше. Примеры множественных форм представляют порошки, гранулы, микрочастицы, таблетки, сферические частицы, лиофилизированные порошки и т.д. Согласно одному из предпочтительных вариантов твердая композиция представляет собой лиофилизированный порошок. Такая дисперсная лиофилизированная система содержит множество частиц порошка и благодаря процессу лиофилизации, использованному при получении порошка, каждая частица имеет нерегулярную пористую микроструктуру, через которую порошок способен абсорбировать очень быстро воду, что приводит к быстрому растворению.

Другой тип системы с множеством частиц, который также способен к быстрому растворению лекарственного вещества, представляет собой порошки, гранулы или пилюли из водорастворимых эксципиентов, на которых имеется покрытие из лекарственного вещества, последнее расположено на внешней поверхности индивидуальных частиц. В системе этого типа водорастворимый низкомолекулярный эксципиент, определенный в пункте 1 формулы изобретения, пригоден для приготовления сердцевины таких частиц с покрытием, которая может быть затем обработана композицией покрытия, содержащей лекарство и, предпочтительно, один или несколько дополнительных эксципиентов, таких как связующее, порообразователь, сахарид, сахарный спирт, пленкообразующий полимер, пластификатор и другие эксципиенты, используемые для получения фармацевтических покрытий.

Согласно другому предпочтительному варианту твердая композиция набора похожа на слой покрытия, который нанесен на множество частиц, изготовленных из нерастворимого материала. Примеры нерастворимых частиц включают шарики из стекла, полимеров, металлов, минеральных солей. Опять-таки желаемым эффектом является, в основном, быстрая распадаемость слоя покрытия и быстрое растворение лекарства, что достигается за счет создания твердой композиции в такой физической форме, которая имеет особенно высокое значение отношения поверхность/объем. Обычно композиция для покрытия помимо лекарственного вещества и водорастворимого низкомолекулярного эксципиента содержит один или несколько дополнительных эксципиентов, таких как упомянутые выше, используемые для покрытия растворимых частиц, или другой эксципиент, используемый в фармацевтических композициях для покрытий.

Согласно изобретению предпочтительно также, чтобы твердая композиция и стерильная водная жидкость имели такой состав и были так подогнаны друг к другу, чтобы после их сочетания получалась жидкая композиция, являющаяся эвтонической или изотонической, что улучшает переносимость аэрозоля в легких. Используемый в данном описании термин «эвтоническая жидкость» означает жидкость, которая имеет осмотическое давление в том же самом широком интервале, что и физиологические жидкости в организме.

Более конкретно, осмоляльность жидкой композиции находится в интервале от примерно 150 мОсмол/кг до примерно 500 мОсмол/кг, более предпочтительно, от примерно 200 мОсмол/кг до примерно 450 мОсмол/кг. Согласно другому варианту конечная композиция аэрозоля характеризуется осмоляльностью от примерно 250 мОсмол/кг до примерно 400 мОсмол/кг. Нужное значение осмоляльности достигается, например, выбором соответствующих количеств растворимых низкомолекулярных эксципиентов с учетом типа и количества соединений, которые содержатся как в твердой композиции, так и в водной жидкости.

Согласно еще одному варианту твердая композиция и стерильная водная жидкость составлены и адаптированы таким образом, чтобы после их сочетания получалась жидкая композиция для ингаляции, являющаяся эвгидрической или даже изогидрической. Термин «эвгидрический» относится к рН жидкой композиции, который находится в переносимом интервале, а термин «изогидрический» относится к рН, практически равному рН физиологических жидкостей. Предпочтительно, чтобы жидкая композиция для ингаляции, полученная растворением твердой композиции в водной жидкости, имела величину рН в интервале от примерно 3,5 до примерно 10,5, что хорошо переносится в легких. Более предпочтительно, чтобы величина рН была в интервале от примерно 4,5 до примерно 9,5, что еще лучше переносится в легких. Наиболее предпочтительны величины рН, которые еще ближе к изогидрическому рН, например от примерно 5,5 до примерно 8,5 или от примерно 6,0 до примерно 8,0.

Как еще одна возможность для улучшения растворимости твердой композиции может быть использовано сочетание двух соединений, приводящее к образованию пузырьков газа, которые вводятся в оба компонента набора, из которых получается жидкая композиция для ингаляции. Газообразующая пара содержит два или более веществ, которые способны реагировать друг с другом с образованием газа. В большинстве случаев газ представляет собой двуокись углерода, которая может быть получена из физиологически приемлемых веществ. Обычно газообразующая пара включает основное соединение, такое как основная соль, которое способно выделять двуокись углерода, и кислоту или ее соль, реагирующую с основной солью в присутствии воды. Примерами подходящих основных солей, способных выделять двуокись углерода, являются карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, глицинкарбонат натрия и карбонат кальция. Примерами подходящих кислот и кислых солей являются лимонная кислота, аскорбиновая кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, глутаминовая кислота, аспартовая кислота и т.п.

Газообразующая пара предпочтительно стабилизируется в наборе путем введения одного компонента в твердую композицию и другого компонента в стерильную водную жидкость. Если газообразующая пара содержит более одного кислотного или более одного основного соединения, то водная жидкость может содержать или любой, или все кислые компоненты, или любой, или все основные компоненты пары.

Краткое описание чертежей.

На Фиг.1 представлен схематический пример двухкамерной блистерной упаковки для набора согласно изобретению. Набор (1), изготовленный из основного упаковочного материала (2), имеет суженный конец (3). Он включает первое отделение или камеру (4), содержащую твердую композицию (6), и второе отделение (5), содержащее стерильную водную жидкость (7). Отделения соединены каналом (8), который закупорен разрушающимся уплотнением (9). Второе разрушаемое уплотнение, выполненное в виде откручивающегося колпачка (10), герметизирует второй канал (11), простирающийся от второй камеры (5) через суженный конец (3) снаружи.

Кроме того, устройство набора может быть таким, что блистер, выполненный из водонепроницаемых материалов, таких как поливинилиденхлорид, загерметизированный алюминиевой фольгой, помещается в сосуд, содержащий жидкость. Алюминиевая фольга используется как уплотнение для закрытия сосуда при помощи центровочного винтового элемента, удерживающего блистер, и для уплотнения всей системы. На термопластичную часть блистера, которая может быть куполообразной, можно нажать пальцем, эта часть будет перфорирована при помощи кольца из пластика в блистере, например, в виде звезды Mercedes'a. Жидкость и порошок могут быть смешаны путем встряхивания и удаления отвинчивающегося колпачка из блистера, полученный продукт перемещается в устройство для ингаляции для введения лекарства в нос или легкие.

На Фиг.2 показаны распределение частиц по размерам и величины среднего диаметра частиц суспензии будесонида по Примеру 3 перед распылением-сушкой (слева) и после распыления-сушки с последующим повторным диспергированием (справа).

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими объем изобретения.

Пример 1.

Водный раствор, содержащий 5,2% маннита, 8 мкг/мл фумарата формотерола и 0,1% полисорбата 80 был приготовлен с использованием стандартного лабораторного оборудования при перемешивании в течение ночи. Нагревание не применялось. Стерильные стеклянные флаконы для лиофилизации заполняли каждый 2 мл раствора, используя стерильную градуированную пипетку, после фильтрования через целлюлозный фильтр 0,22 мкм для удаления частиц и для стерильности. Все операции осуществляли в контейнере с ламинарным воздушным потоком.

Полученный раствор подвергали лиофилизации в условиях, показанных в Таблице 1.

Таблица 1
Условия лиофилизацииСтадияВремя (ч)Температура (°С)Давление (мбар)Замораживание6-401013Первая сушка18-100,250Вторая сушка18+200,04

Полученные лиофилизаты имели объем примерно 2 см и были визуально приемлемыми.

Эти лиофилизаты способны растворяться при добавлении 1 мл стерильной очищенной воды. Полученный раствор был стерильным и изотоническим (примерно 380 мОсмол/кг). Вследствие наличия поверхностно-активного вещества время растворения было относительно небольшим (около 1 минуты), даже без встряхивания флакона во время растворения. Для того, чтобы еще уменьшить время растворения лиофилизатов, количество поверхностно-активного вещества увеличивали, как показано в Таблице 2.

Таблица 2
Влияние концентрации поверхностно-активного вещества на время растворенияПАВ (%)Время растворения (с)0,1730,2400,530

Все восстановленные растворы можно распылять при помощи струйных распылителей (например, PARI LC PLUS®) или распылителей с вибрирующей мембраной (например, PARI e-FLOW™).

Пример 2.

В сосуде из нержавеющей стали со стандартной лабораторной мешалкой была приготовлена порошковая смесь, содержащая 50,0 мг фумарата формотерола и 450 мг маннита. На второй стадии приготовили водный раствор следующего состава:

порошковая смесь0,05 гманнит21,62 гполисорбат 800,21 гочищенная вода875,25 г

После фильтрации через целлюлозный фильтр 0,22 мкм для удаления частиц и для стерильности при помощи стерильной градуированной пипетки помещали аликвоты 2,1 мл в стерильные стеклянные флаконы. Раствор подвергали замораживанию - сушке при следующих условиях:

замораживание:4 ч (-40°С, 1013 мбар)первая сушка:18 ч (-10°С, 0,25 мбар)вторая сушка:18 ч (+20°С, 0,04 мбар)

Полученный продукт представлял собой белый свободно-текучий порошок. После добавления 1 мл воды для инъекции через пробку при помощи наполненного шприца порошок снова растворялся через примерно 2 секунды без встряхивания. Полученный раствор был изотоническим, стерильным и готовым для распыления при помощи струйных распылителей (например, PARI LC PLUS®) или распылителей с вибрирующей мембраной (например, PARI e-FLOW^TM ).

Помимо этого порошок может быть помещен в один из блистеров стерильной упаковки, содержащей во второй полости стерильную жидкость с лекарством или без него (см. Фиг.1) в качестве растворителя для воссоздания раствора. После повторного растворения раствор выливают в распылитель через наконечник в бластере.

Пример 3.

На стандартном лабораторном оборудовании готовили 0,5%-ный водный раствор Tween 80®. При осторожном перемешивании добавляли 1% будесонида. Эту суспензию предварительно гомогенизировали при высоком давления. Используя Microfluidics M110EH, снабженный Z- и Y-образной камерами при активном охлаждении. Использовали следующие условия гомогенизации: 1500 бар, 50 циклов.

Полученную субмикронную суспензию с частицами размером менее 1 мкм сушат распылением, используя сушилку Büchi, снабженную стандартным двухкамерным соплом при температуре воздуха на входе, равной примерно 70°С. Полученный белый свободно-текучий порошок с частицами размером около 5 мкм помещают в одно отделение блистерной упаковки. Во второе отделение помещают соответствующее количество стерильного физиологического раствора для повторного диспергирования (0,9% NaCl).

При смешении двух компонентов в блистере получают стерильную и изотоническую суспензию с частицами размером менее 1 мкм (см. Фиг.2). Эта суспензия готова для распыления при помощи струйных распылителей (например, PARI LC PLUS®) или распылителей с вибрирующей мембраной (например, PARI e-FLOW™).

Пример 4.

На стандартном лабораторном оборудовании готовили водный раствор, содержащий 3% маннита, 10% динатриевой соли азтреонама и 0,01% тилоксапола. 2 мл этого раствора помещали в стерильные стеклянные флаконы для лиофилизации при помощи стерильной градуированной пипетки после фильтрования через целлюлозный фильтр 0,22 мкм для удаления частиц и для стерильности. Все операции процесса осуществляли в контейнере с ламинарным потоком воздуха. Процесс лиофилизации проводили, как описано в Примере 1. Полученный лиофилизат растворяли в 2 мл воды, его можно использовать для распыления при помощи струйных распылителей (например, PARI LC PLUS®) или распылителей с вибрирующей мембраной (например, PARI е-FLOW™).

Пример 5.

На стандартном лабораторном оборудовании готовили водный раствор, содержащий 1% маннита, 0,003% формотерола фумарата и 0,001% тилоксапола. После фильтрования через целлюлозный фильтр 0,22 мкм 0,5 мл раствора помещали в одну полость стерильной камеры двойного блистера с использованием стерильной градуированной пипетки. Все стадии процесса осуществляли в контейнере с ламинарным потоком воздуха. Процесс лиофилизации проводили, как описано в Примере 1. Затем 0,5 мл стерильного раствора, содержащего 0,5% окситропийбромида и 0,5% хлорида натрия помещали во вторую полость камеры двойного блистера. Затем двойной блистер герметизировали при помощи алюминиевой фольги, содержащей покрытие из поливинилиденхлорида. Перед распылением жидкости смешивали при перфорации разделительной мембраны путем давления на одну полость, что позволяет осуществить смешение жидкостей. После перемещения жидкостей три раза вперед - назад содержимое помещали в распылитель для введения аэрозоля в легкие.

Пример 6.

На стандартном лабораторном оборудовании готовили водный раствор, содержащий 0,1% маннита, 0,005% фумарата формотерола и 0,001% тилоксапола. После фильтрования через целлюлозный фильтр 0,22 мкм 0,25 мл раствора помещали в полость №1 стерильной камеры двойного блистера. Все стадии процесса осуществляли в контейнере с ламинарным потоком воздуха. Процесс лиофилизации проводили, как описано в Примере 1.

40 мг высушенной распылением субмикронной суспензии - приготовленной как описано в Примере 3 - содержащей пропионат флутиказона и маннит (1 мг/50 мг), добавляли к лиофилизату формотерола в контейнер. Затем во вторую полость двойной камеры блистера вводили 0,5 мл стерильного раствора, содержащего 0,3% тиотропийбромида. Затем осуществляют герметизацию блистера при помощи алюминиевой фольги с покрытием на основе поливинилиденхлорида. Все операции проводили в контейнере с ламинарным потоком воздуха.

Перед распылением порошковую смесь растворяют при перфорации разделительной мембраны путем давления на полость, содержащую жидкость, что позволяет жидкости проникнуть во вторую полость для растворения и диспергирования порошковой смеси. После нажатия на блистер и перемещения растворенного/диспергированного порошка в жидкости три раза вперед и назад содержимое помещают в распылитель для немедленного распыления.

Пример 7.

На стандартном лабораторном оборудовании готовили водную смесь, содержащую 2,5% маннита, 10% лизината азтреонама и 0,025% полисорбата 80. 1 мл полученной смеси помещали в стерильные стеклянные флаконы для лиофилизации при помощи стерильной градуированной пипетки. Все стадии процесса осуществляли в контейнере с ламинарным потоком воздуха. Процесс лиофилизации проводили, как в Примере 1. Полученный лиофилизат стерилизовали гамма-облучением. Перед использованием лиофилизат растворяли при энергичном перемешивании в 2 мл раствора гидрокарбоната натрия и помещали в распылитель для немедленного распыления.

Пример 8.

На стандартном лабораторном оборудовании готовили водный раствор, содержащий 1,0% цитрата силденафила, растворенного в смеси, содержащей 2% маннита, 1% тилоксапола и 0,17% хлорида натрия. 1 мл этого раствора фильтровали через целлюлозный фильтр 0,22 мкм в стерильный флакон с центрической откручивающейся пробкой для удержания блистера из поливинилиденхлорида, загерметизированного алюминиевой фольгой. 50 мг стерильной высушенной распылением наносуспензии босентана помещали при асептических условиях в блистер из поливинилиденхлорида, содержащий стерильный стеклянный шарик для более легкого проникновения алюминиевой фольги. Путем нажатия на закругленную часть блистера из поливинилиденхлорида алюминиевую фольгу перфорировали при помощи стеклянного шарика и при энергичном встряхивании осуществляли диспергирование порошковой наносуспензии босентана в растворе цитрата силденафила. Гомогенную дисперсию помещали в распылитель для введения аэрозоля в легкие.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается набора для приготовления жидкой фармацевтической композиции для легочного введения, которая включает твердую композицию, содержащую активное вещество и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем эксципиент имеет молекулярный вес менее 1000 и растворимость в воде по меньшей мере 10% вес. при комнатной температуре, поверхностно-активное вещество и стерильную водную жидкость, способную растворять твердую композицию с образованием жидкой фармацевтически приемлемой композиции. 35 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

1. Набор для приготовления жидкой фармацевтической композиции для легочного введения, включающий

(а) твердую композицию, содержащую активное вещество, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый эксципиент, причем указанный эксципиент имеет молекулярный вес не более 1000 и растворимость в воде, по меньшей мере, 10 вес.% при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество;

(б) стерильную водную жидкость, способную растворять твердую композицию с образованием жидкой фармацевтической композиции.

(а) первую камеру блистера, содержащую твердую композицию, причем эта композиция содержит активное вещество, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый эксципиент и поверхностно-активное вещество;

(б) вторую камеру блистера, содержащую стерильную водную жидкость, способную растворить указанную твердую композицию с образованием жидкой композиции, для назального или легочного введения;

(в) первый канал, проходящий из первой во вторую камеру блистера, при этом этот канал закрыт разрушающимся или удаляемым уплотнением;

(г) второй канал, проходящий из первой или второй камеры блистера к периферической части наконечника,

причем содержимое первой и второй камер блистера может быть смешано при перфорации соединяющих уплотнений обеих камер путем внешнего давления, и одна из камер блистера может содержать стеклянный шарик, кольцо или любое другое вспомогательное средство, облегчающее перфорацию уплотнения.