СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОРЕОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА Российский патент 2007 года по МПК A61G10/02 A61G10/04 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано для коррекции гемореологии у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

ИБС остается одной из основных причин смертности.

В патогенезе ИБС важную роль играют нарушения гемореологии (Белоусов Ю.Б. Гемореологические исследования при ишемической болезни сердца. Кардиология 1986; 5:115-118) и активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Панкин В.З., Закирова А.Н., Касаткина Л.В. и др. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 1979; 19:10:69-72).

Частым механизмом обострения ИБС является изъязвление атеросклеротической бляшки, когда обнажаются коллагеновые волокна и на них осаждаются тромбоцитарные агрегаты. Из тромбоцитов высвобождается тромбоксан, который вызывает спазм коронарных артерий и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Функциональная активность тромбоцитов повышается и образуются множественные тромбоцитарные агрегаты. Это приводит к нарушению микроциркуляции и ухудшению кровоснабжения миокарда (Мрочек А.Г. Тромбоциты, липиды и гормоны при атеросклерозе при ишемической болезни сердца. Кардиология 1989; 9:102-107). Наряду с этим немаловажное значение имеет выраженность гемореологических нарушений при ИБС, зависящих от агрегационных свойств эритроцитов. Усиленная агрегация эритроцитов имеет чрезвычайно большое значение в качестве причины нарушений микрореологических свойств крови как системно, так и при местных нарушениях микроциркуляции. В этой связи актуален поиск новых способов, направленных на коррекцию нарушений гемореологии у больных ИБС.

Известен способ коррекции гемореологии у больных ИБС путем медикаментозного воздействия (Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Витебск: Белмедкнига; 1997; с.124-150).

Применяются следующие препараты.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) - основной механизм антиагрегаитного действия заключается в ингибировании циклооксигеназы, что приводит к снижению синтеза тромбоксана, который является сильным агрегантом тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие. Доза от 50 до 320 мг в сутки.

Дипиридамол (курантил) - повышает уровень цАМФ, что приводит к снижению активности внутриклеточного Са²⁺ в тромбоцитах и подавлению их агрегации. Оптимальная антиагрегантная доза - 400 мг в сутки (в 4 приема). Однако при лечении дипиридамолом возможно развитие синдрома "обкрадывания" и ухудшение течения ИБС. В некоторых случаях могут развиваться диспептические явления, покраснение лица, головные боли.

Пентоксифиллин (трентал) - ингибирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению в тромбоцитах цАМФ, что приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов. Одновременно пентоксифиллин повышает эластичность (деформируемость) эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Назначают пентоксифиллин в суточной дозе 600 мг (по 200 мг 3 раза в день). При приеме внутрь возможны диспептические явления, головокружения, покраснение лица. Препарат противопоказан при резко выраженном атеросклерозе церебральных и коронарных артерий.

Клопидогрель (плавикс) - селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию. Назначается по 75 мг 1 раз в сутки. Противопоказаниями являются гиперчувствительность, активные кровотечения, тяжелые заболевания печени, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. При приеме возможны побочные действия: диспептические явления, диарея, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, нейтропения, кожные высыпания.

Но при длительном применении ряда антиангинальных средств может развиваться лекарственная аллергия, выявлено развитие толерантности к пролонгированным нитратам, атерогенное действие β-адреноблокаторов, у ряда больных может наблюдаться фармакорезистентность. Поэтому актуален поиск немедикаментозных методов лечения ИБС.

Лекарственные препараты обладают побочными действиями и могут вызывать осложнения, требующие отмены данных медикаментозных средств.

При назначении антиагрегантнов и антиоксидантов нужно учитывать противопоказания, индивидуальную переносимость препаратов.

К медикаментозным лекарственным средствам может развиваться привыкание, усталость рецепторов, что будет снижать их эффективность.

Для воздействия на разные звенья патогенеза ИБС необходимо на фоне приема антиангинальных средств назначать целый комплекс препаратов, воздействующих на ПОЛ, гемореологию и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Для коррекции нарушений микроциркуляции при различных заболеваниях, в том числе ИБС, применяется гипербарическая оксигенация (ГБО).

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ коррекции гемореологии у больных ИБС путем проведения курса ГБО (Серяков В.В., Феофанова И.Д. Гипербарическая оксигенация и антиагрегантные препараты: влияние на функциональное состояние тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца. Анестезиология и реаниматология 1997; 2:31-33).

Способ осуществляют следующим образом: ГБО проводили при давлении 1,3-1,6 абсолютных атмосфер (ата), продолжительность сеанса 40 минут, 8-10 ежедневных сеансов на фоне постоянной антиангинальной терапии, включавшей пролонгированные нитраты, β-адреноблокаторы, антагонисты медленных кальциевых каналов в средних терапевтических дозах, которые в течение всего периода наблюдения не менялись у больных ИБС, стабильной стенокардией (СС) II-III функциональных классов (ФК) по Канадской классификации.

В исследовании использовали аспирин по 125 мг ежедневно и пентоксифиллин (трентал) по 100 мг 3 раза в сутки.

Авторы известного способа сами указывают, что курсовое применение ГБО не оказывает проагрегантного и антиагрегантного влияний на тромбоциты у больных хронической ИБС. Курс ГБО в проводимом режиме не изменяет антиагрегантную активность аспирина и пентоксифиллина у данной категории больных.

Как показали исследования, проведенные авторами предложенного способа, курс ГБО на фоне антиангинальной терапии в режиме 1,5 ата приводило к усилению агрегации эритроцитов. Увеличивалась как степень агрегации, так и ее скорость. Максимальная амплитуда агрегации возрастала в среднем на 8,3%. А скорость агрегации увеличивалась на 25,1%. Еще более неблагоприятным моментом являлось снижение дезагрегации эритроцитов при скорости сдвига 5 с^-1 в 2,4 раза, а при скоростях сдвига 7 c^-1 и 10 с^-1 - в 1,7 и 1,3 раза соответственно (табл. 1). При усилении агрегации эритроцитов нарушается микроциркуляция в разных органах, в том числе и миокарде. Особое значение имеет дезагрегация, то есть способность эритроцитарных агрегатов распадаться при определенном напряжении сдвига. Увеличение прочности последних является одним из основных факторов, способствующих замедлению микроциркуляции. Выраженность расстройств последней наряду с падением сократительной функции сердечной мышцы во многом определяют тяжесть заболевания, прогноз и эффективность лечения больных ИБС. По данным литературы, уменьшение числа приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, повышение толерантности к физической нагрузке тесно коррелирует с положительными изменениями в состоянии гемостаза и реологии крови (Люсов В.А., Савенков М.П. Изменение реологических свойств крови при современной фармакотерапии ИБС. Системы регуляции агрегантного состояния крови в норме и патологии. М; 1982; с.48-60).

При 1,5 ата выявлена тенденция к увеличению степени и скорости агрегации тромбоцитов (табл.2), достоверно увеличивались содержание МДА (в 1,3 раза) и интенсивность ПОЛ (в 1,2 раза) в эритроцитах, а также повышалась интенсивность ПОЛ в сыворотке крови (табл.3). Выявлена корреляция между повышением интенсивности ПОЛ в эритроцитах и снижением дезагрегации эритроцитов (r=0,505, р=0,02), а также усилением агрегации эритроцитов и увеличивающейся I ПОЛ в эритроцитах (r=0,477, р=0,027).

При высоком режиме выявлена тенденция к замедлению ФА, АВР не менялось, отмечено повышение уровня РКФМ с 0,43±0,02 до 0,52±0,03 (р=0,025). Увеличение РКФМ свидетельствует об активизации свертывающей системы крови и выраженной тромбинемии.

При давлении ГБК 1,5 ата клиническая эффективность выражена значительно меньше (табл.4).

Можно полагать, что проявлению гемокоррегирующего действия ГБО при высоких режимах препятствует интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Задачей предлагаемого изобретения является уменьшение отрицательного действия ГБО в виде интенсификации ПОЛ, улучшение гемореологических показателей у больных ИБС, сокращение побочных действий, связанных с приемом большого количества препаратов.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе коррекции гемореологии у больных ИБС путем проведения сеансов ГБО при давлении гипербарического кислорода 1,1-1,2 ата, 40 минут на изопрессии, курсом не менее 8 сеансов.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию "новизна", т.к. в процессе проведения патентно-информационных исследований не выявлено источников, порочащих новизну предлагаемого способа.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию "изобретательский уровень", т.к. не найдены источники с существенными признаками предлагаемого технического решения.

Предлагаемый способ был применен у больных ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте от 42 до 68 лет (средний возраст 56±1,3), находившихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко.

Диагноз ИБС, стенокардии напряжения устанавливался на основании наличия у больных типичных стенокардитических болей, анамнеза заболевания, включая перенесенный инфаркт миокарда, данных электрокардиографии, Холтеровского мониторирования, проводившегося на аппарате "Инкарт" (С.-Петербург), нарушения кинетики миокарда левого желудочка по результатам эхокардиоскопии с помощью аппарата SIM 7000 Challenge. У 5 больных диагноз был подтвержден коронарографией, а у 3 проведена операция аортокоронарного шунтирования. Из исследования исключались пациенты с нестабильной стенокардией, островоспалительной сопутствующей патологией, тяжелой артериальной гипертонией, инфарктом миокарда, перенесенным менее чем за 6 месяцев до исследования.

Больных обследовали до курса ГБО и после его окончания. Сеансы проводили в одноместных лечебных камерах "Ока-МТ". Курс состоял из 8-10 сенсов при давлении 1,2 ата, время компрессии и декомпрессии составляло 5 минут, длительность основного режима 40 минут. ГБО применялась комплексно на фоне антиангинальной терапии, включающей изосорбида динитрат (кардикет 40 и 60 мг/сут), антагонисты медленных кальциевых каналов (кордафлекс ретард 100 мг/сут), бета-адреноблокаторы (метопролол 100 мг/сут).

Реологические свойства крови определялись по изменению показателей агрегации и дезагрегации эритроцитов на реоскопе Schmid-Schonbein (1973). Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз - по изменению показателей агрегационной активности тромбоцитов на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов модель 230 LA научно-производственной фирмы "БИОЛА" с индуктором АДФ в концентрации 5 mkM. Об уровне ПОЛ судили по содержанию малонового диальдегида (МДА) (фотометрическим методом) и интенсивности излучения (I) (хемилюминисцентным методом) в сыворотке крови и эритроцитах. Исследовались показатели коагулограммы: фибринолитическая активность (ФА) плазмы по методу Kowalski и соавт. (1959), активированное время рекальцификации (АВР) метод Bergerhof и соавт. (1954) (Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Торик Ж.Н. и др. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза. Лабораторное дело 1984; 5:269-276), растворимые комплексы фибрин-мономера (РКФМ-тест) (неиммунологическим методом).

Исследования были рандомизированы методом "конвертов".

Согласно общепринятым критериям эффективности антиангинальной терапии (В.И.Метелица, 1996) определяли суммарное количество приступов стенокардии в неделю и недельную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

Для статистической обработки полученных результатов применен параметрический критерий t Стьюдента. Использовался программный пакет STADIA.

При использовании ГБО у больных стабильной стенокардией в режиме 1,2 ата увеличения степени и скорости агрегации у больных не наблюдалось. Напротив, имелась определенная тенденция к снижению выраженности агрегации эритроцитов. Отмечено резкое увеличение дезагрегации при скорости сдвига 5 с^-1 (в 2,9 раза) и 7 с^-1 (в 1,6 раза). Это свидетельствует о значимом уменьшении прочности эритроцитарных агрегатов (табл.1).

Таблица 1
Влияние различных режимов ГБО на реологические показатели у больных стабильной стенокардией II-III КФК (М±σ)Анализируемые Давление ГБК 1,2 атаДавление ГБК 1,5 атапоказатели (единицы измерения)До курсаПосле курсаДо курсаПосле курсаМаксимальная амплитуда 106,6±3,8105,5±3,9103,2±2,87111,8±2,6агрегатограммы (М_а, мм) р=0,135 р=0,035Амплитуда агрегатограммы 52,12±2,9549,38±3,9242,25±2,9352,86±2,22через 40 с от начала агрегации (А₄₀, мм) р=0,218 р=0,008Время достижения 41,46±2,1754,79±4,1848,55±2,7351,97±3,47половины максимальной амплитуды (Т_1/2, с) р=0,006 р=0,039Степень дезагрегации при 10,44±3,8830,71±8,4220,87±4,568,88±2,86скорости сдвига 5 с^-1 (Д₅, %) р=0,043 р=0,035Степень дезагрегации при 34,24±7,9155,11±5,0649,8±4,9329,21±7,07скорости сдвига 7 с^-1 (Д₇, %) р=0,035 р=0,026Степень дезагрегации при 58,65±5,7957,04±5,1961,77±2,3448,97±5,б4скорости сдвига 10 с^-1 (Д₁₀, %) р=0,831 р=0,047*р - Достоверность отличия сравниваемых групп р<0,05

При изучении влияния различных режимов ГБО на агрегацию тромбоцитов выявлено значимое (почти в 1,4 раза) снижение как степени агрегации тромбоцитов, так и скорости образования тромбоцитарных агрегатов (в 1,7 раза) при 1,2 ата (табл.2).

Таблица 2
Влияние различных режимов ГБО на показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных стабильной стенокардией II-III КФК (M±σ)Анализируемые Давление ГБК 1,2 атаДавление ГБК 1,5 атапоказатели (единицы измерения)До курсаПосле курсаДо курсаПосле курсаСтепень агрегации (%)46,47±4,5732,49±4,1732,45±3,3536,18±7,21  р=0,032 р=0,344Скорость агрегации47,12±7,2228,44±3,3027,6±4,0432,84±4,59(%\мин.) р=0,03 р=0,595*р - Достоверность отличия сравниваемых групп p<0,05

При анализе действия ГБО на процессы ПОЛ выявлено отсутствие увеличения МДА и интенсивности ПОЛ в эритроцитах и сыворотке крови при 1,2 ата (табл.3).

Таблица 3
Влияние различных режимов ГБО на интенсивность ПОЛ и уровень МДА в эритроцитах и сыворотке крови у больных стабильной стенокардией II-III КФК (М±σ)Анализируемые показатели (единицыДавление ГБК 1,2 атаДавление ГБК 1,5 атаизмерения)До курсаПосле курсаДо курсаПосле курсаИнтенсивность ПОЛ в 0,32±0,0190,35±0,0160,33±0,0190,40±0,023эритроцитах (I, Х 10³ имп.) р=0,184 р=0,025Интенсивность ПОЛ в 1,7±0,0341,71±0,0381,71±0,0291,91±0,051сыворотке крови (I, Х 10³ имп.) р=0,815 р=0,0016МДА в эритроцитах25,12±1,15226,47±2,5224,12±1,5530,17±1,87(мкмоль/л) р=0,635 р=0,018МДА в сыворотке 4,188±0,24,334±0,294,025±0,2114,336±0,33Крови (мкмоль/л) р=0,689 р=0,558*р - Достоверность отличия сравниваемых групп р<0,05

Статистическая обработка выявила достоверную корреляционную зависимость между неменяющимся в процессе лечения уровнем МДА в эритроцитах и увеличением дезагрегации эритроцитов при давлении ГБК 1,2 ата (r=0,457, р=0,037).

При изучении влияния ГБО в низком режиме на показатели свертывающей системы крови выявлена достоверная активизация ФА с 200,8±4,84 до 184,2±2,5 мин (р=0,01), АВР достоверно увеличивалось с 60,43±1,3 до 70,07±2,5 сек (р=0,003), уровень РКФМ достоверно снижался с 0,5±0,016 до 0,44±0,015 (р=0,02).

Клиническая эффективность различных режимов ГБО на фоне антиангинальной терапии представлена в табл. 4. Как видно из полученных данных, достоверное снижение приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина в неделю у больных стабильной стенокардией наблюдается при режиме 1,2 ата.

Таблица 4
Количество приступов стенокардии и количество принятых таблеток нитроглицерина в неделю в зависимости от режимов ГБО у больных стабильной стенокардиейПоказателиРежим ГБО (ата) 1,21,5Количество приступовДо9,8±0,610,6±0,9 После3,7±0,5*6,8±0,4Количество таблеток До10,3±1,211,5±0,5нитроглицеринаПосле4,1±0,8*7,7±0,9* Достоверность отличия сравниваемых групп p<0,05

На основании вышеизложенного можно утверждать, что предложенный способ позволяет уменьшить отрицательное действие ГБО в виде интенсификации ПОЛ, улучшить гемореологические показатели у больных ИБС, сократить побочные действия, связанные с приемом большого количества препаратов.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом: сеансы ГБО проводят в одноместных лечебных камерах "Ока-МТ". Курс состоит из 8-10 сенсов при давлении 1,2 ата, время компрессии и декомпрессии 5 минут, длительность основного режима - 40 минут.

Пример конкретного использования дан в виде выписок из Истории болезни № 0109931.

Больная Васильева Галина Алексеевна, 69 лет.

Дата поступления 18.04.01 г.

Дата выписки 15.05.01 г.

Диагноз ИБС: стабильная стенокардия напряжения, II КФК, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда в 1997 г.), НК I, блокада левой ножки пучка Гиса. Гипертоническая болезнь III стадии с умеренной артериальной гипертензией.

На фоне антиангинальной терапии проведен курс ГБО, состоящий из 8 сеансов при давлении 1,2 ата, изопрессия 40 минут.

Показатели исследования см. в табл.5.

Табл.5
КоагулограммаПоказатель/датаНормаДо курсаПосле курса25.04.0110.05.01Фибринолитическая активность180-249 мин240200Растворимые комплексы фибринмономера0,2-0,460,420,39АВР50-70 с5661Агрегация эритроцитовПоказательНормаДо курсаПосле курса  25.04.018.05.01Ма (мм)75-10511893Т_1/2 (сек)45-653070А₄₀ (мм)35-456731Д₅ (%)50-701269Д₇ (%)75-853276Д₁₀ (%)80-905781Интенсивность ПОЛ в сыворотке кровиПоказательНормаДо курсаПосле курса25.04.018.05.01I1,5-1,8 имп1,61,55S15-18 имп/30 с20,019,5Интенсивность ПОЛ в эритроцитахПоказательНормаДо курсаПосле курса25.04.018.05.01I0,27×10₃-0,37×10₃0,40,37S4,47×10₃-5,27×10₃6,24,5 ПоказательНорма, единицы
измеренияДо курсаПосле курса25.04.018.05.01МДА (в сыворотке)мкмоль/л4,13,5МДА (в эритроцитах)мкмоль/л27,019,7

Уменьшилось количество приступов с 8 до 3 в неделю.

Уменьшилось количество принятых таблеток нитроглицерина с 12 до 5 в неделю.

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии. Способ обеспечивает уменьшение отрицательного действия ГБО в виде интенсификации перекисного окисления липидов, улучшение гемореологических показателей у больных ИБС. У больных ишемической болезнью сердца проводят сеансы гипербарической оксигенации (ГБО) на фоне антиангинальной терапии, при этом сеансы ГБО проводят при давлении не выше 1,2 ата, длительности изопрессии 40 минут, курсом не менее 8 сеансов. 5 табл.

Способ коррекции гемореологии у больных ишемической болезнью сердца, включающий проведение сеансов гипербарической оксигенации (ГБО) на фоне антиангинальной терапии, отличающийся тем, что сеансы ГБО проводят при давлении не выше 1,2 ата, длительность изопрессии 40 мин, курсом не менее 8 сеансов.