СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ОСТРОГО ПЕРИОДА ИНСУЛЬТА Российский патент 2008 года по МПК A61B10/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может использоваться для прогнозирования исхода острого периода инсульта с 1-ых по 28-е сутки.

Разработаны и продолжают разрабатываться способы прогнозирования отдаленных исходов цереброваскулярных заболеваний с определением вероятности развития первичных и повторных нарушений мозгового кровообращения. (Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. - Москва, 2002, с.10)

Предложены компьютерная программа Пермской государственной медицинской академии «Мозговой инсульт - степень риска» (Разуваев В.В., Золотарев О.В. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 1999, №6, с.38-42), способ прогнозирования течения и исхода заболевания у пациентов в остром периоде ишемического инсульта, включающий оценку состояния больного (Ч.П.Ворлоу, М.С.Деннис с соавторами. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. - СПб.: Политехника, 1998, с.76-93). К недостаткам данных методов можно отнести невысокую достоверность прогноза.

Освещены способы прогнозирования неблагоприятного исхода острого периода инсульта с использованием нейровизуализации по наличию лейкоареоза (Thein S.S., Hamidon B.B., Teh H.S., Raymond A.A., Leukoaraiosis as a predictor for mortality and morbidity after an acute ischaemic stroke, Singapore Med J., 2007, 48(5), p.396-9). Недостаток этого метода - использование дорогостоящей методики.

Известен способ прогнозирования течения и исхода острого периода ишемического инсульта путем определения в динамике на 1-3, 4-7, 8-14 сутки содержания в лимфоцитах периферической крови сукцинатдегидрогеназы, глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, кислой фосфатазы (заявка RU 2002134027, опубликована 2004.07.20). Авторы методики определяли неблагоприятный или благоприятный исход заболевания по изменению содержания данных ферментов. Недостатком данного метода является его трудоемкость.

Известен способ прогнозирования исхода ишемического инсульта, включающий магнитно-резонансную томографию головного мозга, протонную магнитно-резонансную спектроскопию выявленных патологических и неизмененных зон мозга, определение в них содержания N-ацетиласпартата, холина, креатина и липидов (патент RU 2233116, 2004 г.). При отношении содержания этих метаболитов в патологическом очаге к содержанию их в неизмененной зоне более 0,6 прогнозируют благоприятный исход, при хотя бы одном из этих отношений менее 0,6 - неблагоприятный. Недостаток способа - применение дорогостоящих методов обследования, возможность проведения исследования в условиях стационара или амбулаторным больным только в нетяжелом состоянии.

Известен способ прогнозирования течения и исхода заболевания в остром периоде ишемического инсульта, в котором проводят оценку состояния больного при поступлении пациента в стационар, на 7 и 14 день, регистрируют RR-кардиоинтервалограммы, обрабатывают их временные ряды, оценивают стандартное отклонение значений кардиоинтервалов, фрактальные показатели соответственно для центральной нервной системы и вегетативной нервной систем, потенциал самоорганизации системы, прогнозируют благоприятный прогноз, ухудшение состояния или критический порог, несовместимый с жизнью, по значениям измеряемых параметров (патент RU 2234852, 2004 г.). Недостаток способа - применение у стационарных больных.

Известен способ прогнозирования течения ишемического инсульта путем иммунофенотипирования лимфоцитов и определения среднего уровня CD95-лимфоцитов на 1, 10, 21 день от момента развития заболевания (патент RU 2236685, 2004 г.). По динамике содержания этого показателя прогнозируют благоприятный исход, благоприятный прогноз для жизни и неблагоприятный для восстановления неврологического дефицита или неблагоприятный прогноз для жизни. Недостаток способа - трудоемкость, значительные затраты времени, применение дорогостоящих реактивов.

Прототипом изобретения является способ прогнозирования исходов ишемического инсульта, заключающийся в том, что у больного выявляют неврологические синдромы, оценивают их в баллах, определяют клинический коэффициент ишемического инсульта как отношение суммы баллов общемозгового синдромокомплекса к сумме баллов очагового, рассчитывают значение вероятной летальности в процентах по формуле (патент RU 2297786, 2007 г.). Данный способ, включающий оценку множества параметров, является достаточно трудоемким и длительным, не дифференцирует исход заболевания в амбулаторных и стационарных условиях.

Технический результат - упрощение способа, сокращение времени исследования, дифференциальный прогноз исхода заболевания в амбулаторных и стационарных условиях.

Предлагаемый способ прогнозирования исхода острого периода инсульта осуществляется следующим образом. У больного определяют пол (SEX), при этом мужской пол обозначают как 1, женский - как 2; возраст (AGE), при этом возраст менее 40 лет обозначают как 1, от 40 до 59 лет - как 2, от 60 до 80 как 3, старше 80 лет - как 4; наличие в анамнезе артериальной гипертензии (АН), ишемической болезни сердца (CVD), мерцательной аритмии (AF), инфаркта миокарда (MI), дислипидемии (DLP), сахарного диабета (DM), стресса (STRESS), инсульта (PRESTR), при этом наличие обозначают как 1, отсутствие - как 2. Полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в математическую модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение амбулаторно:

S(t)=e^{(0,077971)*((0,705192)^(1+t*(0,539213))-1)*e^Y},

где

S(t) - функция выживаемости в зависимости от времени;

е - константа, равная 2,7183 (основание натурального логарифма);

t - время от начала острого периода инсульта (в сутках);

Y_{амбулаторно}=0,023865*SEX+0,553548*AGE+(-0,059296)*AH+

0,184393*CVD+0,387131*AF+(-0,325802)*MI+

0,007298*DLP+(-0,019912)*DM+0,303960*STRESS+

0,068226*PRESTR,

затем в математическую модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение в стационаре

S(t)=e^{(0,006787)*((0,910974)^(1+x*(1,32044))-1)*e^Y},

где

Y_{стационар}=0,119477*SEX+0,350032*AGE+0,847160*AH+

(-0,282700)*CVD+0,548215*AF+0,820587*MI+

(-0,048081)*DLP+0,177812*DM+0,561128*STRESS+

0,631101*PRESTR.

После подсчета получают вероятность выживания в процентах на заданные сутки (с 1 по 28). При значении S(t)=90-95% риск умереть является низким, при S(t)>75% и <90% риск погибнуть средний, при S(t)≤75% риск высок. Такая градация степени риска проведена с учетом того, что ранняя 30-дневная летальность после инсульта в среднем по России составляет 34,6% (Скворцова В.И., Евзельман М.А. Ишемический инсульт. - Орел, 2006, с.6-10).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет определить вероятность выжить в остром периоде инсульта на каждые сутки с 1-х по 28-е с учетом пола, возраста, места лечения и наличия/отсутствия факторов риска.

Используя результаты прогнозирования можно выявлять пациентов с высокой вероятностью летального исхода, определять то сочетание факторов риска, при котором вероятность выжить имеет значительные отличия в зависимости от места лечения (стационар или амбулаторные условия). Это позволит максимально внимательно выбирать тактику лечения как самого инсульта, так и сопутствующих заболеваний.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими фигурами: на фиг.1 изображен график выживаемости пациентов второй и третьей возрастных групп, на фиг.2 - график выживаемости пациентов в зависимости от пола, на фиг.3 - график выживаемости в зависимости от наличия артериальной гипертензии, на фиг.4 - график выживаемости пациентов в зависимости от наличия мерцательной аритмии, на фиг.5 - график функции интенсивности h(t) для амбулаторных условий лечения, на фиг.6 - график функции интенсивности h(t) для стационарных условий лечения.

Методика сбора информации

По методике, предложенной Национальной ассоциацией по борьбе с инсультом НАБИ, регистрировался каждый новый случай инсульта среди постоянных жителей территории, выбранной для ведения регистра (исследуемая популяция численностью 128000 человек).

Регистрация данных проводилась путем заполнения бумажных регистрационных форм анкет, а также путем ведения электронной формы регистра (программа предложена НАБИ)

Информация в регистр поступала из следующих источников:

1. станции скорой медицинской помощи (журналы вызовов, карты больных),

2. из поликлиник (журналы вызовов на дом, амбулаторные карты, статистические талоны),

3. из стационаров (журналы поступления и выписки больных, истории болезни, протоколы вскрытий)

4. из бюро судебно-медицинской экспертизы (в случае внезапной смерти),

5. из ЗАГСа (свидетельства о смерти, в которых в качестве причины смерти указана любая цереброваскулярная патология)

6. результаты беседы с родственниками больного и с врачами, контактировавшими с больным.

Для включения в регистр случай должен соответствовать критериям инсульта и произойти у человека, постоянно проживающего в изучаемом районе. Диагноз «инсульт» устанавливается в том случае, если у пациента отмечалось внезапное появление очаговой неврологической и/или общемозговой симптоматики, которая сохранялась более 24 часов или приводила к смерти больного в более короткий промежуток времени.

Типы инсульта устанавливаются в соответствии с международной классификацией болезней МКБ X.

Критерии исключения из регистра:

1. транзиторные ишемические атаки;

2. инсульт, вызванный болезнями крови, опухолями мозга, метастазами в мозг, инсульт, вызванный травмой;

3. смертельные случаи, в том случае, если нет информации в медицинской документации, подтверждающей диагноз инсульта;

4. отсутствие паспортных данных пациента (дата рождения, адрес, пол).

При регистрации учитывались паспортные данные пациентов, дата начала инсульта, характер инсульта, наличие инсульта в анамнезе, исходы инсульта в остром периоде, место лечения, факторы риска, проведение нейровизуализации.

Повторным считался инсульт, возникший спустя 28 дней от начала первого инсульта. Инсульт со смертельным исходом регистрировался в том случае, если смерть пациента наступала в течение 28 дней от начала заболевания.

По методике НАБИ регистрируется информация о следующих факторах риска: артериальная гипертензия, курение, сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца), инфаркт миокарда в анамнезе, мерцательная аритмия, сахарный диабет, дислипидемия, стресс.

Рассчитаны основные эпидемиологические показатели: заболеваемость, смертность, летальность (в исследуемой популяции эти показатели выше среднероссийских). Невысока доля пациентов, получающих стационарное лечение (не более 31%).

Учитывая вышесказанное, становится актуальной возможность прогнозировать исходы острого периода инсульта, особенно среди пациентов, получающих лечение в амбулаторных условиях.

Используя анализ выживаемости Каплана-Майера (пакет прикладных программ "Statistica 7.0") оценено влияние на выживаемость пола, возраста, факторов риска перечисленных выше.

Получены следующие результаты.

Пациенты в зависимости от возраста поделены на четыре возрастные группы: группа 1 - менее 40 лет, группа 2: 40-59 лет, группа 3: 60-80 лет, группа 4 - старше 80 лет. Проведено сравнение выживаемости пациентов в зависимости от принадлежности к возрастной группе, пола, наличия факторов риска, места лечения (стационар, амбулаторные условия).

Статистически значимо выживаемость ухудшают возраст старше 60 лет (фиг.1), женский пол (фиг.2), лечение в амбулаторных условиях, наличие таких факторов риска как заболевания сердца (ИБС), мерцательная аритмия (фиг.4), дислипидемия, стресс. Незначимое статистически снижение выживаемости вызывают артериальная гипертензия (фиг.3), сахарный диабет, наличие инфаркта миокарда в анамнезе. Влияние курения неоднозначно и требует дальнейшего изучения.

Отсутствие влияния на выживаемость наличия сахарного диабета, инфаркта миокарда можно объяснить активным диспансерным наблюдением и адекватным лечением этих состояний. Отсутствие влияния артериальной гипертензии, вероятно, связано с недостаточным контролем уровня артериального давления.

Модель прогнозирования выживаемости пациентов (модель Кокса).

Была создана модель прогнозирования выживаемости пациентов для стационара и для амбулаторных условий в зависимости от пола, факторов риска, принадлежности к возрастной группе.

Функция интенсивности по Коксу (Hazard function) дает возможность рассчитать для пациента риск гибели в остром периоде инсульта.

h(t)=[h₀(t)]e^Y, где

Y - отношение смертности, Y=Σb_iХ_i;

b_i - бета (коэффициент базовой функции интенсивности), отражает вес фактора в отношении смертности;

X_i - кодированное значение фактора риска (SEX, AGE и т.д.);

h₀(t) - базовая функция интенсивности;

h₀(t)=h(t) при X_i=0 (значения всех факторов риска равны нулю).

Фактор риска является качественной переменной, для ее использования в базовой функции интенсивности ее значение обозначают следующим образом: для всех факторов риска кроме пола и возрастной группы «0» - фактора риска отсутствует, «1» - фактор риска присутствует; переменная «пол»: «1» - мужской пол и «2» - женский пол. Переменная «возрастная группа» (AGE) имеет следующие значения «1», «2», «3», «4» («меньше 40 лет», «40-59 лет», «60-80 лет», «старше 80 лет» соответственно)

Функция интенсивности с учетом вышеназванных факторов риска приняла вид:

Значения бета для каждого фактора были рассчитаны отдельно для стационарных и амбулаторных условий на основании полученных таблиц времен жизни (таблица 1).

В соответствии со значениями бета таблицы 1 отношение смертности «Y» принимает следующий вид:

для амбулаторных условий

Y_{амбулаторно}=0,023865*SEX+0,553548*AGE+(-0,059296)*AH+0,184393*CVD+0,387131*AF+(-0,325802)*MI+0,007298*DLP+

(-0,019912)*DM+0,303960*STRESS+0,068226*PRESTR

для стационарных условий

Y_{стационар}=0,119477*SEX+0,350032*AGE+0,847160*AH+

(-0,282700)*CVD+0,548215*AF+0,820587*MI+

(-0,048081)*DLP+0,177812*DM+0,561128*STRESS+

0,631101*PRESTR.

Далее был произведен расчет функции интенсивности h(t) для амбулаторных (фиг.5) и стационарных условий лечения (фиг.6).

Функция выживаемости S(t)=е^-h(t).

Модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение амбулаторно:

S(t)=e^{(0,077971)*((0,705192)^(1+t*(0,539213))-1)*e^Y}, где

Y_{амбулаторно}=0,023865*SEX+0,553548*AGE+(-0,059296)*AH+

0,184393*CVD+0,387131*AF+(-0,325802)*MI+

0,007298*DLP+(-0,019912)*DM+0,303960*STRESS+

0,068226*PRESTR.

Модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение в стационаре:

S(t)=e^{(0,006787)*((0,910974)^(1+x*(1,32044))-l)*e^Y}, где

Y_{стационар}=0,119477*SEX+0,350032*AGE+0,847160*AH+

(-0,282700)*CVD+0,548215*AF+0,820587*MI+(-0,048081)* DLP+0,177812*DM+0,561128*STRESS+

0,631101*PRESTR.

Модель прогнозирования была успешно проверена с использованием критерия Chi-Square. Эффективность модели статистически значима с уровнем р=0,00001 (Chi-Square=168,6407, df=10) для амбулаторных пациентов, значением р=0,00048 (Chi-Square=31,54700, df=10) для пациентов стационара.

Приводим примеры клинического использования предлагаемого способа.

Пример 1

Пациент-мужчина, 72 года, (возраст обозначен значением «3», так как попадает в диапазон 60-80 лет) с артериальной гипертензией, ИБС, дислипидемией имеет следующую вероятность пережить 28-е сутки острого периода инсульта (табл.2). К завершению острого периода вероятность выжить при лечении амбулаторно или стационарно составляет 62% (высокая степень риска) и 96,51% (низкая степень риска) соответственно.

Пример 2

Пациент-мужчина в возрасте 65 лет с артериальной гипертензией, ИБС, мерцательной аритмией, дислипидемий, сахарным диабетом к завершению первой недели острого периоде инсульта (7-е сутки) имеет вероятность выжить в 57% (высокая степень риска) при лечении амбулаторно и 95% (низкая степень риска) при лечении в условиях стационара (табл.3).

Таблица 1Фактор рискаЗначение бета, амбулаторное лечениеЗначение бета, стационарное лечениеПол (SEX)0,0238650,119477Возрастная группа (AGE)0,5535480,350032Артериальная гипертензия (АН)-0,0592960,847160Заболевания сердца (CVD)0,184393-0,282700Мерцательная аритмия (AF)0,3871310,548215Инфаркт миокарда (Ml)-0,3258020,820587Дислипидемия (DLP)0,007298-0,048081Сахарный диабет (DM)-0,0199120,177812Стресс (STRESS)0,3039600,561128Инсульт в анамнезе (PRESTR)0,0682260,631101

Таблица 2Время (сутки) = 28Амбулаторное лечениеСтационарное лечение бетафакторфактор*бетабетафактор*бетаПол0,02386510,0238650,1194770,119477Возрастная группа0,55354831,6606440,3500321,050097Артериальная гипертензия-0,0592961-0,05930,8471600,84716Заболевания сердца0,18439310,184393-0,282700-0,2827Мерцательная аритмия0,387131000,5482150Инфаркт миокарда-0,325802000,8205870Дислипидемия0,00729810,007298-0,048081-0,04808Сахарный диабет-0,019912000,1778120Стресс0,303960000,5611280Инсульт в анамнезе0,068226000,6311010       ho(t)= 0,077689 0,00659 h(t)= 0,478004 0,035571 S(t)= 0,62002 0,965054

Таблица 3Время (сутки) = 7Амбулаторное лечениеСтационарное лечение бетафакторфактор*бетабетафактор*бетаПол0,02386510,0238650,1194770,119477Возрастная группа0,55354831,6606440,3500321,050097Артериальная гипертензия-0,0592961-0,05930,8471600,84716Заболевания сердца0,18439310,184393-0,282700-0,2827Мерцательная аритмия0,38713110,3871310,5482150,548215Инфаркт миокарда-0,325802000,8205870Дислипидемия0,00729810,007298-0,048081-0,04808Сахарный диабет-0,0199121-0,019910,1778120,177812Стресс0,303960000,5611280Инсульт в анамнезе0,068226000,6311010       ho(t)= 0,938701 0,995833 h(t)= 0,561918 0,046582 S(t)= 0,570114 0,954487

Таблица 4Время (сутки) = 28Амбулаторное лечениеСтационарное лечение бетафакторфактор*бетабетафактор*бетаПол0,02386520,047730,1194770,238954Возрастная группа0,55354831,6606440,3500321,050097Артериальная гипертензия-0,0592961-0,05930,8471600,84716Заболевания сердца0,18439310,184393-0,282700-0,2827Мерцательная аритмия0,38713110,3871310,5482150,548215Инфаркт миокарда-0,3258021-0,32580,8205870,820587Дислипидемия0,00729810,007298-0,048081-0,04808Сахарный диабет-0,0199121-0,019910,1778120,177812Стресс0,30396010,303960,5611280,561128Инсульт в анамнезе0,06822610,0682260,6311010,631101       ho(t)=0,077689  0,00659 H(t)=0,740324  0,620085 S(t)=0,47696  0,537899

Пример 3

Женщина в возрасте 55 лет (возрастная группа от 40 до 59 лет, обозначается значением «3»), со всеми факторами риска может пережить 28-е сутки острого периода инсульта с вероятностью 47,7% при лечении амбулаторно и с вероятностью 53,79% при лечении в стационаре (табл.4). В обоих случаях степень риска остается высокой.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии. Определяют вероятность летальности в процентах. При этом у больного определяют пол (SEX), при этом мужской пол обозначают как 1, женский - как 2; возраст (AGE), при этом возраст менее 40 лет обозначают как 1, от 40 до 59 лет - как 2, от 60 до 80 - как 3, старше 80 лет - как 4; наличие в анамнезе артериальной гипертензии (АН), ишемической болезни сердца (CVD), мерцательной аритмии (AF), инфаркта миокарда (MI), дислипидемии (DLP), сахарного диабета (DM), стресса (STRESS), инсульта (PRESTR), при этом наличие обозначают как 1, отсутствие - как 2. Полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в математическую модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение амбулаторно:

где:

S(t) - функция выживаемости в зависимости от времени;

е - константа, равная 2,7183 (основание натурального логарифма);

t - время от начала острого периода инсульта (в сутках);

Y_{амбулаторно}=0,023865*SEX+0,553548*AGE+(-0,059296)*AH+0,184393*CVD+0,387131*AF+(-0,325802)*MI+0,007298*DLP+(-0,019912)*DM+0,303960*STRESS+0,068226*PRESTR, затем в математическую модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение в стационаре ,

где:

Y_{стационар}=0,119477*SEX+0,350032*AGE+0,847160*АН+(-0,282700)*CVD+0,548215*AF+0,820587*MI+(-0,048081)*DLP+0,177812*DM+0,561128*STRESS+0,631101*PRESTR

и определяют вероятность выживания на 1-28 сутки острого периода в амбулаторных и стационарных условиях. Способ обеспечивает упрощение и сокращение времени его проведения, дает дифференциальный прогноз исхода в амбулаторных и стационарных условиях. 6 ил., 4 табл.

Способ прогнозирования исхода острого периода инсульта путем определения вероятности летальности в процентах, отличающийся тем, что у больного определяют пол (SEX), при этом мужской пол обозначают как 1, женский - как 2; возраст (AGE), при этом возраст менее 40 лет обозначают как 1, от 40 до 59 лет - как 2, от 60 до 80 как 3, старше 80 лет - как 4; наличие в анамнезе артериальной гипертензии (АН), ишемической болезни сердца (CVD), мерцательной аритмии (AF), инфаркта миокарда (MI), дислипидемии (DLP), сахарного диабета (DM), стресса (STRESS), инсульта (PRESTR), при этом наличие обозначают как 1, отсутствие - как 2, полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в математическую модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение амбулаторно:

где S(t) - функция выживаемости в зависимости от времени;

е - константа, равная 2,7183 (основание натурального логарифма);

t - время от начала острого периода инсульта (в сутках);

затем в математическую модель прогнозирования выживаемости для пациентов, получающих лечение в стационаре

где

и определяют вероятность выживания на 1-28 сутки острого периода в амбулаторных и стационарных условиях.