ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/05 A61K9/14 A61K47/26 A61P11/06 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции и может быть отнесено также к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Биологически активные вещества, применяемые для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких, например, как бронхиальная астма, хронический бронхит и аналогичных им, должны глубоко проникать в легкие пациента. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо, чтобы частицы биологически активных веществ имели респирабельные размеры, другими словами, их аэродинамические диаметры не должны превышать 5-7 мкм [1]. Порошки, состоящие из частиц столь малых размеров, обладают большой поверхностной энергией. Это проявляется в их высокой адгезии к поверхностям и образовании крупных агломератов частиц в результате когезионных взаимодействий, что ухудшает текучесть порошка и делает невозможным его точное дозирование. Поэтому, на практике, как правило, используются порошковые фармацевтические композиции, состоящие из тонкодисперсных частиц биологически активных веществ респирабельных размеров и грубодисперсных частиц биологически инертных носителей, или наполнителей, как правило, крупнее 30 мкм, таких, например, как лактоза, глюкоза, маннит, ксилит, крахмал, бензоат натрия.

Порошковые фармацевтические композиции вводят в легкие пациентов при помощи порошковых ингаляторов.

Наиболее многочисленный и современный тип таких устройств представляют дозирующие порошковые ингаляторы, например, TURBUHALER фирмы ASTRA, NOVOLIZER фирмы VIATRIS, EASYHALER фирмы ORION, CLICKHALER фирмы INNOVATA BIOMED. Конструкции таких порошковых ингаляторов включают многодозный контейнер с порошковой фармацевтической композицией, из которого при помощи встроенного дозирующего механизма единичная доза порошка, отмеряемая по объемному принципу в калиброванных дозирующих отверстиях, перемещается в воздушный канал. Затем отмеренная доза порошка захватывается инспираторным потоком воздуха, создаваемым при ингаляции, диспергируется и поступает в легкие пациента.

Однако при диспергировании не происходит полного разрушения агломератов частиц фармацевтической композиции, и в легкие попадает не более 20-30% от содержащегося в единичной дозе количества биологически активного вещества, а его большая часть, достигающая 80%, осаждается в ротоглотке.

Для оценки количества биологически активного вещества, попадающего в легкие in vitro, используется величина респирабельной фракции - ВРФ, то есть массовая доля частиц биологически активного вещества, в создаваемом при ингаляции аэрозоле, с аэродинамическими диаметрами менее 5-7 мкм.

На практике ВРФ определяется при помощи каскадных импакторов или жидкостных импинджеров, позволяющих выделять из пропускаемого через них аэрозоля различные фракции частиц по размерам на отдельных подложках или в раздельных объемах сорбирующей жидкости [2]. Очевидно, что помимо диспергирующей способности ингалятора, размеров частиц ингредиентов порошковой фармацевтической композиции, ВРФ зависит от физико-химических свойств, таких, например, как адгезия и когезия биологически активного вещества и его содержания в композиции.

Известно, что при снижении массового содержания биологически активного вещества в порошковой фармацевтической композиции с 33 до 14% ВРФ падает с 39 до 21%, то есть почти вдвое [3].

Известным биологически активным веществом, относящимся к группе производных пептидов и обладающим выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием, является глутарилгистамин [4, 9]

Минимальное значение ВРФ, обеспечивающее терапевтически эффективную доставку ингаляционно вводимых биологически активных веществ, должно быть не менее 10% [1].

Относительно предельно допустимой величины относительной погрешности дозирования - ОПД рекомендации национальных фармакопеи различаются, но в целом она не должна превышать 25%.

Известен «Сухой порошок для ингаляции» [5], содержащий фармацевтически инертный носитель в виде частиц неингалируемого размера и тонко измельченное фармацевтически активное вещество в виде частиц ингалируемого размера.

Известен «Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы» [6], содержащий действующее вещество и наполнитель, отличающийся тем, что содержит действующее вещество сальбутамола гемисукцинат или будесонид, а в качестве наполнителя бензоат натрия, или янтарную кислоту, и/или бензойную кислоту.

Известен «Лекарственный порошкообразный препарат для ингаляций» [7], включающий активный ингредиент и наполнитель, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используется будесонид или сальбутамол, в котором частицы размером от 2 до 15 мкм составляют не менее 90% от массы ингредиента, а в качестве наполнителя используется бензоат натрия или лактоза, в котором частицы размером от 50 до 400 мкм составляют не менее 90% от массы наполнителя, при этом количество ингредиента составляет от 0,5 до 10% от общей массы препарата.

Известна также «Фармацевтическая композиция для ингаляции» [8], содержащая смесь биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ со средним размером частиц менее 10 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 200-1000 мкм, отличающаяся тем, что биологически активное вещество или смесь биологически активных веществ имеют средний размер частиц более 0,01 мкм, а указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шероховатости более 1,75, а также фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая смесь биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ со средним размером частиц 1-5 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 300-600 мкм, отличающаяся тем, что указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шероховатости более 1,75. Указанные композиции, в частности, состоят из биологически активного вещества или из смеси биологически активных веществ и носителя. Эта фармацевтическая композиция для ингаляции является ближайшим аналогом для предлагаемого изобретения.

Все перечисленные выше аналоги - [3-8] включают разные биологически активные вещества и носители или наполнители с различными размерами частиц, однако проблема подбора состава ингредиентов, а также оптимизация размера частиц биологически активных веществ и носителей для порошковых фармацевтических ингаляционных композиций остаются актуальными.

Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое изобретение, является создание такой фармацевтической композиции для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперстных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя, обеспечивали бы максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество должно содержать такой компонент, который обладал бы выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин1-50Биологически инертный носительОстальное

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет от 1-50%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров: 100% частиц по массе менее 10 мкм, 97% - менее 5 мкм, массовый медианный аэродинамический диаметр частиц составляет 2,0-2,5 мкм, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя, например лактозой, глюкозой, маннитом, ксилитом, крахмалом, бензоатом натрия, с частицами нереспирабельных размеров: 100% частиц по массе менее 300 мкм, 90% - менее 200 мкм и не более 10% - менее 90 мкм, массовый медианный диаметр частиц составляет около 150 мкм, полученную фармацевтическую композицию для ингаляции, с различными значениями массового содержания глутарилгистамина 1; 5; 10; 20; 30 и 50% помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Глутарилгистамин представляет по химической структуре

Пример 1.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 1%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - ксилитом, массовое содержание составляет 99%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин1Биологически инертный носитель99

Пример 2.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 5%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - глюкозой, с массовым содержанием 95%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин5Биологически инертный носитель95

Пример 3.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 10%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - маннитом, с массовым содержанием 90%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин10Биологически инертный носитель90

Пример 4.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 50%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - бензоатом натрия, с массовым содержанием 50%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин50Биологически инертный носитель50

Пример 5.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 6%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 94%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин6Биологически инертный носитель94

Пример 6.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 12%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 88%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции, помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин12Биологически инертный носитель88

Пример 7.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 19%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 81%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин19Биологически инертный носитель81

Пример 8.

В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 32%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 68%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.

Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин32Биологически инертный носитель68

При помощи пятикаскадного жидкостного импинджера, рекомендуемого фармакопей Европы, соединенного с дозирующим порошковым ингалятором, при объемной скорости воздуха 60 л/мин определяют ВРФ глутарилгистамина и относительную погрешность дозирования - ОПД как среднее квадратичное отклонение от величины средней дозы.

Количество глутарилгистамина, осажденного в различных каскадах жидкостного импинджера, определяют при помощи высокоэффективного жидкостного хроматографа с УФ-дектором. ВРФ как массовую долю частиц глутарилгистамина с аэродинамическими диаметрами менее 5 мкм определяют по кривым кумулятивного распределения массы частиц по размерам, получаемым при помощи каскадного жидкостного импинджера.

Основные результаты исследований полученной фармацевтической композиции для ингаляции представлены на Фиг.1. и 2.

На Фиг.1 представлены зависимости ВРФ и ОПД от массового содержания глутарилгистамина - МСВ, значения которых отражены в Таблице, представленной на Фиг.2.

Анализируя данные, наглядно представленные на Фиг.1 и 2, можно заключить, что с увеличением МСВ от 1 до 50%, ВРФ монотонно возрастает от 11 до 42%, при этом наиболее значительное увеличение ВРФ - от 11 до 37% - наблюдается при возрастании МСВ от 1 до 15%. Дальнейшее увеличение МСВ не приводит к существенному возрастанию ВРФ, она возрастает в пределах 5%. Это объясняется формированием плотно заполненного монослоя частиц глутарилгистамина на поверхности грубодисперсных частиц носителя. При последующем увеличении МСВ прочность образуемых агломератов понижается, так как определяющими становятся более слабые когезионные взаимодействия.

С другой стороны, увеличение МСВ ведет к снижению текучести порошковой фармацевтической композиции. Происходит неполное и нестабильное заполнение дозирующих отверстий порошкового ингалятора, в результате чего ОПД значительно возрастает от 5 до 25%.

Предложенная фармацевтическая композиция для ингаляции, в которой в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при его массовом содержании от 1 до 50%, позволяет вводить в легкие пациента терапевтически эффективные количества глутарилгистамина с ВРФ от 11 до 42%, с приемлемой точностью, ОПД не более 25%, при использовании дозирующих порошковых ингаляторов.

Предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин1-50Биологически инертный носительОстальное

в которой массовое содержание тонкодисперстных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя обеспечивают максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество содержит такой компонент, который обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием - глутарилгистамин. Предложенная фармацевтическая композиция для ингаляции обладает выраженной фармакологической активностью,

Таким образом, достигнут желаемый технический результат.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, а именно к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала.

Предложена фармацевтическая композиции для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперстных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя обеспечивают максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество содержит такой компонент, который обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием - глутарилгистамин.

Различные виды предложенной порошковой фармацевтической композиции вводят в легкие пациентов при помощи порошковых ингаляторов. Все компоненты, входящие в состав различных видов фармацевтической композиции для ингаляции, доступны промышленному производству.

Источники информации

1. Злобин В.Н. и др. «Критерии эффективности и основные характеристики порошковых ингаляторов». Вестник РАМН, 2004 г., Т.1, с.35-38.

2. Swift D.L. "Apparatus and method of measuring regional distribution of therapeutic aerosols and comparing delivery sistems." J.Aerosol Sci. 1992; 23 (Suppl. 1): S495-S498.

3. Vanderbist F. at al. "Optimization of dry powder inhaler formulation of nacystelin, a new mucoactive agent" J.Pharm. Pharmacol. 1999; 51: 1229-1234.

4. Патент РФ №2141483, Публ. 20.11.1999.

5. Патент РФ №2221552, Публ. 20.01.2004.

6. Патент РФ №2242972, Публ. 27.12.2004.

7. Заявка РФ №94044114, Публ. 27.12.1996.

8. Патент РФ №2140260, Публ. 27.10.1999.

9. Ковалева В.Л., Небольсин В.Е., Макарова О.В., Носейкина Е.М., Михайлов Л.П. «Экспериментальная и клиническая фармакология». Том 67, №4, с.30-34, 2004 г.

Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к композициям для ингаляции. Изобретение представляет собой композицию, включающую тонкодисперстные частицы биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя, где в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин. Изобретение обеспечивает максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, при этом биологически активное вещество, а именно глутарилгистамин, обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием. 2 ил.

Фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Глутарилгистамин1-50Биологически инертный носительостальное