СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГНОЙНЫХ РИНОСИНУСИТОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/76 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронических гнойных риносинуситов.

По современным воззрениям лечение синуситов должно отвечать следующим принципам этиопатогенетической терапии: разгрузочная терапия (средства, позволяющие уменьшить отек слизистой оболочки носа), пункционное лечение, возможность быстрой и целенаправленной эвакуации гнойного отделяемого из полости околоносовых пазух, местная антибактериальная и системная антибиотикотерапия [С.В.Рязанцев. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов. СПб., 2005. С.12-33].

Недостаточная эффективность традиционного лечения хронических гнойных риносинуситов заключается в высокой резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, отсутствии восстановления стерильности синуса и изменении реакций иммунной защиты слизистых оболочек носа и синусов.

При местном лечении антимикробные препараты воздействуют на патоген непосредственно в очаге воспаления, в синусах, они могут назначаться в комплексе с системным применением антибиотиков, а в некоторых случаях и как монотерапия хронических гнойных риносинуситов.

Для России средством первого ряда в лечении заболевания является пункция верхнечелюстной пазухи с промыванием и введением антисептических препаратов. Системная антибиотикотерапия используется, как правило, в качестве дополнительного средства лечения. При пункции пазухи обычно промываются физиологическим раствором или раствором фурациллина в разведении 1:5000 с последующим введением 1% раствора диоксидина (производное ди-N-окиси хиноксалина широкого спектра действия). Препарат «Диоксидин» применяется более 25 лет в клиниках России для лечения различных форм гнойной инфекции, в том числе и при лечении гнойного риносинусита путем введения в синусы [Л.Б.Дайняк, Л.Г.Цырульникова, М.Е.Загорянская. Раны и раневая инфекция. Междунар. конф. М., 1998; С.108-130]. В основе механизма действия диоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки с глубокими нарушениями структуры нуклеотида. Несмотря на очевидный положительный клинический опыт при лечении различных форм гнойной инфекции, особенности токсикологии диоксидина требуют рассматривать его как препарат резерва. Малая терапевтическая широта диоксидина (узкий диапазон между переносимыми и токсическими дозами) диктуют строгое соблюдение дозировок, причем не только при применении внутривенно, но и местно, особенно при введении в полости, длительном постоянном орошении. Существенным недостатком препарата, ограничивающим его широкое применение, являются мутагенная активность, эмбриотоксичность и повреждение коркового слоя надпочечников [Е.Н.Падейская. Инфекции и антимикробная терапия. М., 2001; Т.3 / №5. С.8-17]. Недостатком диоксидина также является угнетение местных защитных иммунных реакций и общего иммунитета [В.Э.Цейликман, С.В.Сибиряк, О.Б.Цейликман, И.И.Григорьев, Д.З.Шибкова. Иммунология Урала. Материалы IV конференции иммунологов Урала, Уфа, 2005; №1 (4). С.28].

Прототипом изобретения является способ лечения путем введения пиобактериофага поливалентного очищенного в пазухи пункционно при катетеризации или методом перемещения в течение 6 дней [Стратиева О.В. и др. «Использование поливалентного комбинированного пиобактериофага при острых и рецидивирующих параназальных синуситах у детей», XV съезд оториноларингологов России, 25-29 сент. 1995 г., С-Петербург, 1995, т.2., С.32-35]. Следует отметить, что положительный клинический эффект был получен только у больных без нарушения проходимости естественных соустий (у 30 из 45 больных (66,7%)). Кроме этого, автор представляет данные о ближайших результатах лечения и судить об отдаленных не представляется возможным.

Технический результат - длительная ремиссия в результате восстановления адекватного иммунного ответа и отсутствия угнетения состояния клеточного представительства слизистой оболочки носа и синусов, стабильность синтеза секреторного иммуноглобулина класса А, нормализация показателей завершенности фагоцитоза (по данным иммунориноцитограмм), максимальная элиминация патогена со слизистых оболочек носа и синусов.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: после пункции и катетеризации верхнечелюстной пазухи ее промывают стерильным физиологическим раствором до чистых промывных вод, затем в пазуху вводят 5-10 мл пиобактериофага поливалентного очищенного, наружный конец катетера закрывают. Опорожнение пазухи происходит через естественное соустье. Процедуру проводят 2 раза в день с интервалом 12 часов. Курс лечения составляет 6 дней. Одновременно больным закапывают пиобактериофаг поливалентный очищенный по 5 капель (3 мл) в общий носовой ход или вставляют турунды, смоченные пиобактериофагом, в общий носовой ход с 1-го по 21-й день лечения 2 раза в день.

Используют препарат Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий производства ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ, филиал в г.Уфе «Иммунопрепарат» (регистрационный номер Р.92.203.22, ФС-42-3898-99), который представляет смесь бактериофагов стафилококков, стрептококков, протея, синегнойной палочки, клебсиелл пневмонии, эшерихии коли.

Предлагаемый способ лечения отличается от прототипа режимом введения препарата, а именно в верхнечелюстную пазуху в течение 6 дней и интраназально в течение 21 дня; вводимой дозой препарата, а именно 5-10 мл фага в пазуху (120 мл фага) и 3 мл на слизистую оболочку общего носового хода (126 мл фага), курсовая доза 246 мл фага. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

Для оценки эффективности проводимой терапии больные в зависимости от выбора препарата были разделены на три группы. В первой группе (n=52) больным проводилось промывание воспаленной пазухи с последующим введением пиобактериофага поливалентного очищенного в виде монотерапии. Во второй группе (n=34) больные получали пиобактериофаг поливалентный очищенный в сочетании с внутримышечным введением антибиотика. В лечении больных третьей группы (n=50) использовали традиционный метод - промывание пораженной пазухи раствором фурациллина в разведении 1:5000 и внутримышечное введение антибиотика. Антибиотик цефалоспоринового ряда цефотаксим больным второй и третьей группы вводили по 1,0 грамму внутримышечно 2 раза в день в течение 7 суток. Эффективность различных способов этиотропной терапии и микробное представительство на слизистых оболочках верхнечелюстных пазух в динамике у больных хроническим гнойным риносинуситом оценивали на 7-е и 21-е сутки лечения.

Применение предлагаемого способа лечения у 52 больных хроническим гнойным риносинуситом способствовало быстрому купированию воспалительного процесса пораженных пазух, которое подтверждено бактериологическими (таблица 1) и иммунологическими исследованиями (таблица 2) и отдаленными результатами.

Сравнительное изучение спектра антибактериальной активности антибиотиков и пиобактериофага поливалентного очищенного показало (таблица 1), что в отношении бактерий рода Staphylococcus наиболее активными были пиобактериофаг поливалентный очищенный - 88,2% и цефотаксим - 90,8%.

Антибактериальная активность рифампицина составляла 79,1%, ампициллина - 70,1%, линкомицина - 57,5%, ванкомицина - 55,1%. Найденные различия в антибактериальной активности пиобактериофага поливалентного очищенного, цефотаксима, рифампицина, ампициллина не были статистически значимыми (р>0,05).

Активность остальных 6 изученных антибиотиков была в диапазоне 6,1-35,4%. Канамицин и бензилпенициллин были не активны в 100% случаев. По антибактериальной активности пиобактериофаг поливалентный очищенный превосходил канамицин, бензилпенициллин, оксациллин, гентамицин, тетрациклин, стрептомицин. Найденные различия статистически значимы (р<0,001).

Выделенные бактерии рода Streptococcus имели максимальную чувствительность к пиобактериофагу поливалентному очищенному и антибиотикам цефотаксиму, ампициллину, рифампицину, линкомицину, оксациллину - 100%. К стрептомицину были чувствительны 66,7% штаммов Streptococcus, тогда как к ванкомицину чувствительность составляла лишь 33,3%, а к гентамицину, тетрациклину, канамицину и бензилпенициллину все штаммы рода Streptococcus были резистентны. Найденные различия в степени активности пиобактериофага поливалентного очищенного и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001).

Бактерии Ps. aeruginosa характеризовались 100% резистентностью практически ко всем изученным антибиотикам за исключением цефотаксима, активного в отношении всего 50,0% штаммов, и ампициллина - активность 33,3%. Максимальная антибактериальная активность (100%) выявлена у пиобактериофага поливалентного очищенного. Найденные различия в степени активности пиобактериофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001).

В отношении бактерий Е.coli максимальная антибактериальная активность (100%) выявлена у пиобактериофага поливалентного очищенного. Чувствительность Е.coli к гентамицину составляла 50,0%, к ванкомицину - 25,0%. К остальным антибактериальным препаратам бактерии Е.coli были резистентны в 100% случаев. Найденные различия в степени активности пиобактериофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001).

Бактерии Kl. pneumoniae были одинаково (р>0,05) чувствительны к пиобактериофагу поливалентному очищенному (100%) и цефотаксиму (100%). Чувствительность к гентамицину составляла 75,0%, а к остальным изученным антибиотикам бактерии Kl. pneumoniae были полностью (100%) резистентны. Найденные различия в степени активности пиобактериофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001).

Таким образом, установлено, что пиобактериофаг поливалентный очищенный по антибактериальной активности был более активен, чем цефотаксим в отношении бактерий Kl. pneumoniae, E.coli, Ps.aeruginosa (р<0,05) и обладал равной (р>0,05) активностью в отношении бактерий родов Staphylococcus и Streptococcus.

Отмечено, что во всех группах, вне зависимости от вида антибактериальной терапии, после лечения выявлены стерильные синусы: 76,94% - в первой, 82,34% - во второй, 79,0% - в третьей группах. При этом на седьмые сутки лечения во всех группах значимых различий в количестве стерильных посевов не выявлено (р>0,05). При лечении пиобактериофагом поливалентным очищенным в монотерапии в первой группе на 7-е сутки были выделены микроорганизмы, представленные бактериями St.aureus - 15,38%, St.epidermidis - 3,84%, E.coli - 3,84%. Высеваемости грибковой флоры не отмечено.

Во второй и третьей группах после антибиотикотерапии отмечен рост Candida albicans (у 17,7% и 16,0% больных соответственно), а в третьей группе - также рост St.aureus (5,0% случаев).

Наибольшая степень элиминации возбудителей со слизистых оболочек верхнечелюстных пазух больных хроническим гнойным риносинуситом на 21-е сутки лечения отмечена в первой группе больных, леченных пиобактериофагом поливалентным очищенным - 94,3%. Во второй группе больных (бактериофаг и антибиотик) степень элиминации составляла 73,5%, в третьей группе больных, леченных антибиотиками, - 76,0%. Найденные различия статистически значимы (р<0,01; р<0,001).

В 5,7% случаев в первой группе сохранялся рост грамположительной микрофлоры - Micrococcus pyogenes. Во второй группе количество стерильных посевов снизилась с 82,3 до 73,5%, в третьей - с 79,0 до 76,0%. Кроме того, у больных, леченных антибиотиками, увеличилась высеваемость Candida albicans: с 17,7 до 26,4% - во второй и с 16,0 до 24,0% - в третьей группе соответственно.

Таким образом, применение пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита позволяет в 94,3% случаев элиминировать возбудителей из очага воспаления. При использовании антибиотиков степень элиминации составляет 76,0%, а при сочетании антибиотика и пиобактериофага поливалентного очищенного - 73,5%. Применение антибиотикотерапии при лечении хронических гнойных риносинуситов в 24,0-26,4% случаев характеризуется вторичным инфицированием слизистой носа и синусов Candida albicans, что возможно приводит к хронизации воспаления и возникновению вторичных инфекций.

Согласно таблице 2 местный иммунитет слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом характеризовался повышенным цитозом преимущественно за счет нейтрофилов с низкой степенью деструкции и увеличением числа лимфоцитов. Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных хроническим гнойным риносинуситом не отличалась от ее активности у практически здоровых лиц, однако при этом количество деструктированных фагоцитов с незавершенным фагоцитозом у больных хроническим гнойным риносинуситом было выше, чем у практически здоровых лиц (р<0,001). Были выявлены и изменения в мукоцилиарном клиренсе в виде замедления движения ресничек мерцательного эпителия слизистых оболочек носа. По содержанию секреторного иммуноглобулина класса А значимых различий не выявлено. Увеличение уровня внеклеточной пероксидазной активности имело место у больных хроническим гнойным риносинуситом в сравнении с практически здоровыми лицами (р<0,001). Этот факт характеризует интенсивность воспаления слизистой оболочки верхнечелюстных пазух и носа.

Традиционная терапия, включающая в себя антибиотики, способствовала угнетению фагоцитарного звена местного иммунитета, а состояние клеточного и гуморального звеньев свидетельствовало о наличии сохраняющегося воспаления, что проявлялось в высоких значениях цитоза за счет нейтрофилов со сниженными фагоцитарными свойствами и высокими значениями внеклеточной пероксидазной активности и снижении уровня секреторного иммуноглобулина класса А.

Применение пиобактериофага поливалентного очищенного в монотерапии стимулировало способность нейтрофилов к завершенности фагоцитоза и вызывало нормализацию уровня внеклеточной пероксидазной активности (маркера воспаления). Монотерапия пиобактериофагом поливалентным очищенным не сопровождалась снижением фагоцитарных свойств нейтрофилов, а значения показателей местного иммунитета соответствовали их значениям у практически здоровых лиц и свидетельствовали о завершении воспалительного процесса. Значения секреторного иммуноглобулина класса А оставались стабильными.

Таким образом установлено, что пиобактериофаг поливалентный очищенный наряду с широким спектром антибактериальной активности обладает также противовоспалительными и иммунотропными свойствами.

Анализ данных анкетирования респондентов показал, что наибольшая частота рецидивов отмечена в третьей группе - у 14 из 50 (28%) опрошенных больных, во второй группе - у 8 из 34 (23,5%) и в первой группе - у 6 из 52 (11,5%). Найденные различия в частоте рецидивирования заболевания у больных первой и второй; первой и третьей групп статистически значимы (р<0,05).

Таким образом, при изучении клинической эффективности различных способов терапии хронических гнойных риносинуситов по ближайшим результатам клинических различий не выявлено. В то же время анализ отдаленных результатов лечения свидетельствует, что частота рецидивов в первой группе, где в лечении использовался пиобактериофаг поливалентный очищенный, была в 2,4 раза меньше в сравнении с частотой рецидивов в группе традиционного лечения антибиотиками (р<0,05), что дает возможность рекомендовать данный метод лечения в широкое использование в клинической практике.

Полученные данные характеризуют пиобактериофаг поливалентный очищенный как препарат, обладающий широким спектром антибактериальной активности, иммунотропным действием и высокой клинической эффективностью при лечении больных хроническим гнойным риносинуситом.

Изменение способа введения препарата, его дозы и продолжительности курса лечения обоснованы бактериологическими исследованиями (94% элиминация патогенов) и иммунологическими (нормализация фагоцитарной активности нейтрофилов, восстановление способности завершенному фагоцитозу) позволило получить высокие клинические результаты. Указанные объемы определяют не только бактерицидный эффект фага, но и иммуностимулирующий за счет лизатов бактерий. Последний представляется важным, так как мукозальный иммунитет может дать адекватный иммуно-реабилитационный эффект на определенную дозу лизата, например, препараты бактериальные лизаты ИРС-19 и имудон вводятся на слизистую оболочку до 8 раз в день. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Приводим пример клинического использования предлагаемого способа. Больная А., 29 лет, поступила на 8-е сутки от начала заболевания. Клинический диагноз: двусторонний хронический гнойный верхнечелюстной синусит в стадии обострения. Из анамнеза известно, что она болеет 3 года, 5 раз лечилась амбулаторно (пункции и системная антибиотикотерапия) по месту жительства. После пункции и удаления свободного гноя в объеме 4,0 мл из правой пазухи и 5,0 мл - из левой произведена катетеризация обеих верхнечелюстных пазух, после чего проведено лечение по предлагаемой схеме. В первый же день взяты мазки для определения флоры и чувствительности к антибиотикам и для иммунологических исследований. Посев гноя дал рост золотистого стафилококка, чувствительного к ванкомицину, линкомицину, оксациллину, рифампицину, цефазолину и ципрофлоксацину и препарату пиобактериофагу поливалентному очищенному жидкому.

В последующие дни лечение проводили по вышепредложенной методике. На 6 сутки гнойное отделяемое из пазух отсутствует, катетеры удалены. Больная выписана из клиники на 9 день в удовлетворительном состоянии с полным восстановлением носового дыхания с продолжением самостоятельного интраназального введения пиобактериофага.

По данным иммунологических тестов у пациентки до лечения фагоцитоз составил - 13,45%, из них незавершенный фагоцитоз аутофлоры - 60,61%, уровень sIgA - 63,06 мкг/мл. После лечения фагоцитоз - 26,73%, незавершенный фагоцитоз аутофлоры - 38,15%, sIgA - 49,87 мкг/мл. На контрольном осмотре через год были оценены те же показатели, фагоцитоз - 23,13%, незавершенный фагоцитоз аутофлоры - 31,21%, sIgA - 47,3 мкг/мл, что соответствует значению практически здоровых лиц и характеризует стойкую ремиссию воспалительного процесса.

Предлагаемый способ легко воспроизводим и при его использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Таблица 1
Чувствительность штаммов микроорганизмов, выделенных из верхнечелюстных пазух, к антибиотикам и пиобактериофагу поливалентному очищенномуАнтибактериальные препаратыКоличество штаммов, чувствительных к антибактериальным препаратам (%)Грамположительная микрофлораГрамотрицательная микрофлораStaphylococcusStreptococcusPs.aeruginosaE.coliKl.pneumoniaeПиобактериофаг (1)88,2100,0100,0100,0100,0Цетотаксим (2)90,8100,050,00,0100,0Ампициллин (3)70,1100,033,30,00,0Рифампицин (4)79,1100,00,00,00,0Линкомицин (5)57,5100,00,00,00,0Оксациллин (6)35,4100,00,00,00,0Гентамицин (7)6,10,00,050,075,0Ванкомицин (8)55,133,30,025,00,0Стрептомицин (9)18,166,70,00,00,0Тетрациклин (10)27,20,00,00,00,0Канамицин (11)0,00,00,00,00,0Бензилпенициллин (12)0,00,00,00,00,0

Изобретение относится медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронических гнойных риносинуситов. Для этого в верхнечелюстную пазуху вводят препарат пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий в объеме 5-10 мл 2 раза в день с интервалом 12 часов в течение 6 дней. С первого дня лечения препарат вводят также интраназально в объеме 3 мл 2 раза в день в течение 21 дня. Использование изобретения обеспечивает длительную ремиссию заболевания в результате восстановления адекватного иммунного ответа и отсутствия угнетения состояния клеточного представительства слизистой оболочки носа и синусов, стабильность синтеза секреторного иммуноглобулина класса А, нормализацию показателей завершенности фагоцитоза, максимальную элиминацию патогена со слизистых оболочек носа и синусов. 2 табл.

Способ лечения хронических гнойных риносинуситов путем пункционного введения в верхнечелюстную пазуху пиобактериофага поливалентного очищенного жидкого в течение 6 дней, отличающийся тем, что его вводят в объеме 5-10 мл 2 раза в день с интервалом 12 ч и дополнительно с первого дня лечения препарат вводят интраназально в объеме 3 мл 2 раза в день в течение 21 дня.