ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНОЕ РАПАМИЦИНА И ИНГИБИТОР АРОМАТАЗЫ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/436 A61K31/4196 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2355399C2

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к лечению новообразований.

Рапамицин представляет собой макроциклический триеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus, у которого было обнаружено противогрибковое действие, в частности, в отношении Candida_albicans как in vitro, так и in vivo [C.Vezina et al., J.Antibiot. 28, 721 (1975); S.N.Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A.Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США 3929992; и патент США 3993749]. Кроме того, было показано, что рапамицин сам по себе [патент США 4885171] или в комбинации с пицибанилом [патент США 4401653] обладает противоопухолевой активностью.

Иммуносуппрессирующие эффекты рапамицина были описаны в FASEB 3, 3411 (1989). Также было показано, что циклоспорин A и FK-506, другие макроциклические молекулы, являются эффективными в качестве иммуносуппрессирующих средств, следовательно, они могут использоваться для предотвращения отторжения трансплантата [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y.Calne et al., Lancet 1183 (1978); и патент США 5100899]. R.Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55,48 (1977)] показали, что рапамицин эффективен на экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита, на модели рассеянного склероза, на модели адъювантного артрита, на модели ревматоидного артрита и эффективно ингибирует образования IgE-подобных антител.

Рапамицин также эффективен для профилактики или лечения системной красной волчанки [патент США 5078999], воспаления легких [патент США 5080899], инсулинозависимого сахарного диабета [патент США 5321009], заболеваний кожи, таких как псориаз [патент США 5286730], заболеваний кишечника [патент США 5286731], пролиферации гладкомышечных клеток и утолщения внутренней оболочки после повреждения сосуда [патенты США 5288711 и 5516781], Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых [Европейская патентная заявка 525960 A1], офтальмологического воспаления [патент США 5387589], злокачественных карцином [патент США 5206018], кардиологических воспалительных заболеваний [патент США 5496832] и анемии [патент США 5561138].

42-Эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) представляет собой сложный эфир рапамицина, который, как было показано, обладает значительными ингибирующими эффектами на опухолевый рост как на моделях in vitro, так и in vivo. Получение и применение гидроксиэфиров рапамицина, в том числе CCI-779, описаны в патентах США 5362718 и 6277983.

CCI-779 проявляет цитостатические, в отличие от цитотоксических, свойства и может приостановить опухолевое развитие или отсрочить рецидив опухоли. Полагают, что механизм действия CCI-779 аналогичен механизму действия сиролимуса. CCI-779 связывается и образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP, который ингибирует фермент mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих, также известная как FKBP 12-рапамицин-ассоциированный белок [FRAP]). Ингибирование киназной активности mTOR ингибирует целый ряд путей передачи сигнала, в том числе цитокинстимулированной пролиферации клеток, трансляции мРНК некоторых ключевых белков, которые регулируют фазу G1 клеточного цикла, и IL-2-индуцированную транскрипцию, что приводит к ингибированию развития клеточного цикла от G1 к S. Механизм действия CCI-779, который в результате приводит к блокированию фазы G1-S, является новым для противораковых лекарственных средств.

Было показано, что in vitro CCI-779 ингибирует рост большого числа гистологически разнородных опухолевых клеток. Среди наиболее чувствительных к CCI-779 были злокачественные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), лейкоз (Т-клеточный), рак груди, рак предстательной железы и меланомные линии. Данное соединение блокировало клетку на фазе G1 клеточного цикла.

In vivo исследования на “nude”-мышах продемонстрировали, что CCI-779 обладает активностью в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека различных гистологических типов. В частности, глиомы были чувствительны к CCI-779 и данное соединение было активным в модели ортотопической глиомы у “nude”-мышей. Стимуляция клеточной линии глиобластомы человека, индуцированная фактором роста (тромбоцитарным), in vitro была заметно суппрессирована под действием CCI-779. Рост различных опухолей поджелудочной железы человека у “nude”-мышей также как и одной из двух линий рака груди, изучаемых in vivo, также был ингибирован под действием CCI-779.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к применению комбинаций CCI-779 и ингибитора ароматазы в качестве комбинированного химиотерапевтического лечения опухолей. В частности, эти комбинации эффективны для лечения рака почек, злокачественных опухолей мягких тканей, рака груди, нейроэндокринной опухоли легких, рака шейки матки, рака матки, злокачественных опухолей тканей головы и шеи, глиомы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, лимфомы, меланомы, мелкоклеточного рака легких, рака яичников, рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, лейкоза, рака ободочной и прямой кишки и рака неизвестной первичной локализации. Данное изобретение также относится к комбинации CCI-779 и ингибитора ароматазы для применения в качестве комбинированной химиотерапии для лечения опухолей, в которых доза либо CCI-779, либо ингибитора ароматазы, или того и другого, используются в субтерапевтических эффективных дозах. Предпочтительным ингибитором ароматазы является летрозол.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинаций 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицина и ингибитора ароматазы в качестве комбинированной химиотерапии опухолей. Получение 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицина описано в патенте США 5665772, который приведен здесь в качестве ссылки.

Под используемым в соответствии с данным изобретением термином «лечение» понимают лечение млекопитающего с опухолевым заболеванием, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества комбинации CCI-779 и ингибитора ароматазы для подавления роста опухоли у данного млекопитающего, подавления этой опухоли или временное облегчение состояния млекопитающего.

Используемый в соответствии с данным изобретением термин «введение» в отношении введения данной комбинации (в том числе одновременное, раздельное или последовательное введение компонентов данной комбинации) означает либо непосредственное введение этой комбинации, либо введение пролекарства, производного или аналога одного или обоих компонентов данной комбинации, образующей эффективное количество данной комбинации в организме.

Ароматаза представляет собой фермент, который превращает андрогены в эстрон. Эстрон может в дальнейшем превращаться эстрадиол, с которым связан повышенный рост или пролиферация эстроген-положительной карциномы. Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «ингибитор ароматазы» означает соединения или вещества, которые ингибируют активность фермента ароматазы. Следовательно, целью применения ингибиторов ароматазы в химиотерапии в основном является снижение уровней циркулирующего эстрадиола, в конечном итоге ингибирование роста новообразований, являющихся эстроген-положительными. Существует два типа ингибиторов ароматазы: стероидные (I тип ингибиторов) и нестероидные (II тип ингибиторов). Примеры стероидных ингибиторов ароматазы включают в себя экземестан, форместан и атаместан и подобные. Примеры нестероидных ингибиторов ароматазы включают в себя фадрозол, летрозол, ворозол, анастрозол, YM511 [Susaki et al., J. Steroid Biochem Molec Biol, 58: 89-194 (1996)] и подобные. При использовании вместе с CCI-779 или 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицином предпочтительным ингибитором ароматазы является летрозол.

Также предпочтительным является использование комбинации CCI-779 и ингибитора ароматазы при лечении эстроген-положительной карциномы, в частности эстроген-положительного рака груди или яичников.

Получение CCI-779 описано в патенте США 5362718, который приведен здесь в качестве ссылки. Региоспецифичный синтез CCI-779 описан в патенте США 6277983, который приведен здесь в качестве ссылки. Летрозол является коммерчески доступным [например, как Femara® (Novartis), CGS 20267].

Используемый в данном изобретении комбинированный режим дозирования может быть одновременным или поэтапным, и CCI-779 во время курса химиотерапии вводят в разное время с ингибитором ароматазы. Эта разница во времени между введением двух средств может колебаться от нескольких минут, часов, дней, недель или дольше. Следовательно, термин «комбинирование» не обязательно обозначает введение в одно и то же время или в виде единичной дозы, а каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода лечения. Данные средства можно вводить одинаковыми или различными путями. Например, один компонент можно вводить перорально, тогда как другой - парентерально. Это комбинированное введение можно вводить один раз в сутки, один раз в неделю или даже один раз в месяц. Для химиотерапевтических схем лечения характерно повторное проведение курса химиотерапии через несколько недель и в этом курсе можно повторить те же временные рамки введения двух средств или их можно менять на основании ответной реакции пациента.

Комбинирование по данному изобретению может быть в виде набора. Следовательно, данное изобретение включает в себя продукт, содержащий (a) CCI-779 или 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин и (b) ингибитор ароматазы в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразований у млекопитающего при необходимости такого лечения. Данное изобретение также включает в себя фармацевтическую упаковку, содержащую курсовую дозу для лечения новообразования для конкретного млекопитающего, где упаковка содержит (а) дозу CCI-779 или 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицина в лекарственной форме и (b) дозу ингибитора ароматазы в лекарственной форме.

При комбинировании CCI-779 и летрозола предпочтительно, чтобы оба компонента вводили перорально и чтобы начальная пероральная доза CCI-779 находилась в диапазоне примерно от 2 примерно до 100 мг/сутки, от 5 до 75 мг/сутки, от 10 до 50 мг/сутки, от 15 до 35 мг/сутки, или примерно от 20 до 25 мг/сутки (в дни введения) и начальная пероральная доза летрозола составляла примерно от 0,1 до 10 мг ежедневно, от 0,5 до 5 мг, или от 1 до 3 мг, или примерно 2,5 мг (в дни введения).

В том случае когда комбинацию CCI-779 и летрозола вводят перорально, предпочтительно, чтобы CCI-779 и летрозол вводили ежедневно или чтобы CCI-779 вводили 5 раз каждые две недели, тогда как летрозол вводят ежедневно.

Для химиотерапии характерен тщательный контроль за режимами введение доз лечащим врачом на основании большого количества факторов, в том числе тяжести заболевания, чувствительности к заболеванию, любые токсические эффекты, связанные с лечением, возраст, здоровье пациента и наличие других сопутствующих заболеваний или проводимого лечения. После одного или нескольких циклов лечения дозировки могут быть повышены или понижены в зависимости от полученных результатов и наблюдаемых побочных эффектов.

При проведении химиотерапии разнообразные средства, имеющие различные способы воздействия, обычно используют как часть химиотерапевтического «коктейля». Ожидается, что комбинирование по данному изобретению будет использовано как часть химиотерапевтического «коктейля», который может содержать одно или несколько дополнительных противоопухолевых средств, в зависимости от природы новообразования, на которое направлено лечение.

Пероральные составы, содержащие активные соединения по данному изобретению, могут включать любые обычно используемые пероральные формы, включая таблетки, капсулы, буккальные формы, пастилки, леденцы и жидкие пероральные формы, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного(ых) компонента(ов) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), сахара, искусственные подсластители, измельченная целлюлоза, такая как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, мука, желатин, камеди и тому подобное. Подходящие таблетированные составы могут быть получены обычным прессованием, методами влажной грануляции или сухой грануляции и в них могут использоваться фармацевтически приемлемые разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, модификаторы поверхности (в том числе поверхностно-активные вещества), суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, акациевую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбитол, дифосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и измельченные сахара. Предпочтительные модификаторы поверхности включают в себя неионные и анионные модификаторы поверхности. Характерные примеры агентов, модифицирующих поверхность, включают в себя, но не ограничиваются ими, полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск на основе цетомакрогола, сорбитоловые эфиры, коллоидную двуокись кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. В данном случае в пероральных составах можно использовать стандартные препараты с задержкой высвобождения или замедленного высвобождения для изменения абсорбции активных(ого) веществ(а). Получение лекарственного средства также может включать в себя введение активного ингредиента в воду или фруктовый сок, содержащий, при необходимости, соответствующие растворители или эмульгаторы.

Особенно подходящие пероральные составы 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой описаны в USSN 60/411264 и PCT/US03/29228, которые приведены здесь в качестве ссылки. Такие пероральные составы содержат гранулят, полученный с помощью процесса влажной грануляции. Данный гранулят содержит CCI-779, водорастворимый полимер, модификатор pH, поверхностно-активное вещество и антиоксидант. В одном из вариантов осуществления, такой состав содержит от 0,1 до 30%, от 0,5 до 25%, от 1 до 20%, от 5 до 15%, или от 7 до 12% (мас./мас.) CCI-779, от 0,5 до 50%, от 1 до 40%, от 5 до 35%, от 10 до 25% или от 15 до 20% (мас./мас.) водорастворимого полимера, от 0,5 до 10%, 1 до 8% или 3 до 5% (мас./мас.) поверхностно-активного вещества и от 0,001% до 1%, 0,01% до 1% или 0,1% до 0,5% (мас./мас.) антиоксиданта. Однако в других вариантах осуществления изобретения могут относиться к большему или меньшему количеству этих компонентов.

Пероральные составы также могут содержать подходящие хелатообразующие агенты, наполнители, связующие вещества, поверхностно-активные вещества и тому подобное для облегчения процесса гранулирования и таблетирования. Предпочтительно, чтобы влажную грануляцию проводили с водноспиртовой системой растворителей, содержащей воду и спирт, спиртовым компонентом предпочтительно является этанол.

Характерные водорастворимые полимеры включают в себя, но ими не ограничиваются, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), полиэтиленгликоль (PEG) и циклодекстрин или их смеси. Предпочтительно, чтобы водорастворимый полимер представлял собой PVP и имел молекулярную массу от 2,5 до 60 килодальтон. Любой из этих пероральных составов, используемых в настоящем изобретении, может содержать многочисленные ингредиенты каждого класса компонентов. Например, пероральные составы, содержащие антиоксидант, могут содержать один или несколько антиоксидантов в качестве антиоксидантного компонента.

Подходящие модификаторы pH включают в себя, но ими не ограничиваются, лимонную кислоту, цитрат натрия, разбавленную HCl и другие слабые кислоты или основания, способные забуферить раствор, содержащий CCI-779, до pH в диапазоне примерно от 4 примерно до 6. Подходящие антиоксиданты включают в себя, но ими не ограничиваются, лимонную кислоту, d,l-α-токоферол, BHA, BHT, монотиоглицерол, аскорбиновую кислоту и пропилгаллат. Ожидается, что эти антиоксиданты в пероральных фармацевтических составах, используемых в данном изобретении, будут использоваться в диапазоне концентраций от 0,001 до 3% мас./мас. Хелатообразующие агенты и другие вещества, способные связывать ионы металлов, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и ее соли, способны повышать стабильность CCI-779. Поверхностно-активные вещества могут включать в себя полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, соли желчных кислот (таурохолат, гликохолат, холат, дезоксихолат и т.п.), которые можно комбинировать с лецитином. Альтернативно этоксилированные растительные масла, такие как Кремофор EL, витамин E токоферолпропиленгликольсукцинат (Витамин E TGPS), блоксополимеры полиоксиэтилена с полиоксипропиленом и полоксамеры. Связующие вещества, наполнители и дезинтегрирующие вещества, такие как сахароза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, стеарат магния, акациевая камедь, холестерин, трагакант, стеариновая кислота, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетиловые эфиры парафина, декстраты, декстрин, лактоза, декстроза, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, простые эфиры полиоксиэтилена, полиэтиленгликоли, производные полиоксиэтилированного касторового масла, полиоксиэтиленстеараты и поливиниловый спирт и подобное, также могут быть включены в пероральный состав.

Пероральные составы, используемые в способе по данному изобретению, могут быть получены путем получения спиртового раствора, содержащего CCI-779 и антиоксидант, и водного раствора, содержащего водорастворимый полимер, поверхностно-активное вещество и модификатор рН, в количестве, достаточном для установления рН водного раствора до 4-6. Подходящие спирты включают в себя метанол, этанол, изопропанол и подобные, где предпочтительным является этанол. Данные растворы перемешивали и добавляли в смеситель, содержащий интрагранулярные эксципиенты. Альтернативно данные спиртовые и водные растворы можно добавлять отдельно, без перемешивания друг с другом. Такие интрагранулярные эксципиенты содержат связующие вещества и наполнители, способствующие повышению растворения. Характерные интрагранулярные эксципиенты могут включать, но ими не ограничиваются, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и кроскармелозу натрия. Твердые интрагранулярные эксципиенты гранулируют с растворами в смесителе до достижения однородного грануляционного состава. Смеситель может представлять собой измельчитель с усилительной пластинкой, гранулятор с низким усилием сдвига или гранулятор с высоким усилием сдвига. Грануляционный состав высушивают в сушильном аппарате с псевдоожиденным слоем приблизительно при 50°C и измельчают с использованием подходящего измельчающего устройства, такого как мельница Фитца. Влажная грануляция и сушка могут быть проведены в грануляторе/сушильном аппарате с псевдоожиденным слоем. Влажный грануляционный состав можно сушить с использованием сушильной печи с поддоном. Если требуется, высушенный грануляционный состав может быть дополнительно измельчен с экстрагранулярными наполнителями и связующими веществами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия и стеарат магния, в измельчителе, таком как V-образный блендер, до прессования в таблетки.

Альтернативно некоторые водорастворимые полимеры могут содержаться в интрагранулярных эксципиентах, и водные и спиртовые растворы добавляют в смеситель, содержащий интрагранулярные эксципиенты, постадийно. Например, порядок добавления в смеситель может быть таким: одна половина водного раствора, затем следует весь спиртовой раствор, а затем оставшийся водный раствор. Возможны и допустимы другие последовательности действий в данных твердых пероральных составах.

В некоторых случаях может быть желательным введение соединений непосредственно в дыхательные пути в форме аэрозоля.

Данные соединения также можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных веществ в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли могут быть получены в воде, соответствующим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения, эти препараты содержат консерванты для предупреждения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного использования, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях такая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для наполнения в шприц. Она должна быть стабильной в условиях получения и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их приемлемые смеси и растительные масла.

В частности, подходящие инъекционные составы 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой раскрыты в патентной заявке США №10/626943 и международной заявке PCT/US 03/223276, которые включены здесь в качестве ссылки. В этом варианте осуществления изобретения инъецируемый состав, используемый в данном изобретении, предусматривает CCI-779 концентрированный сорастворитель, содержащий приемлемый для парентерального введения растворитель и антиоксидант, описанный выше, и парентеральный состав, содержащий CCI-779, состоящий из CCI-779, сорастворителя, приемлемого для парентерального введения, антиоксидант, разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество. Любой состав, используемый в данном изобретении, может содержать многочисленные ингредиенты каждого класса компонентов. Например, растворитель, приемлемый для парентерального введения, может включать в себя неспиртовой растворитель, спиртовой растворитель или их смеси. Примеры подходящих неспиртовых растворителей включают в себя, например, диметилацетамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил или их смеси. Спиртовой растворитель может содержать один или несколько спиртов в качестве компонента спиртового растворителя данного состава. Примеры растворителей, используемых в данных составах, включают в себя, без ограничения, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или их смеси. Эти сорастворители особенно предпочтительны, поскольку разлагаются путем окисления, и происходит расщепление лактона с более низкой степенью для этих сорастворителей. Дополнительно этанол и пропиленгликоль могут быть объединены с получением менее воспламеняемого продукта, но большие количества этанола в данной смеси в результате обычно приводят к лучшей химической стабильности. В данной смеси предпочтительной является концентрация этанола от 30 до 100% (об/об).

В этом варианте осуществления стабильность CCI-779 в спиртовых сорастворителях, приемлемых для парентерального введения, повышается за счет добавления антиоксиданта к данному составу. Подходящие антиоксиданты включают в себя, но ими не ограничиваются, лимонную кислоту, d,l-α-токоферол, BHA, BHT, монотиоглицерол, аскорбиновую кислоту, пропилгаллат и их смеси. В основном, парентеральные составы, используемые в данном варианте осуществления изобретения, будут содержать антиоксидантный(ые) компонент(ы) в диапазоне концентраций от 0,001 до 1% мас./об., или от 0,01 до 0,5% мас./об. концентрированного сорастворителя, хотя могут быть желательны более низкие или более высокие концентрации. Из антиоксидантов особенно подходит d,l-α-токоферол, и его используют в концентрации от 0,01 до 0,1% мас./об. с предпочтительной концентрацией 0,075% мас./об. концентрата сорастворителя.

В некоторых вариантах осуществления антиоксидантный компонент данного состава по изобретению также проявляет хелатообразующую активность. Примеры таких хелатообразующих агентов включают в себя, например, лимонную кислоту, уксусную кислоту и аскорбиновую кислоту (которая может действовать и как классический антиоксидант, и как хелатообразующий агент в настоящих составах). Другие хелатообразующие агенты включают в себя такие вещества, которые способны связывать ионы металлов в растворе, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), ее соли, или аминокислоты, такие как глицин, способные повышать стабильность CCI-779. В некоторых вариантах осуществления компоненты с хелатообразующей активностью включены в составы по данному изобретению как единственный «антиоксидантный компонент». Обычно такие металлсвязывающие компоненты в тех случаях, когда они действуют как хелатообразующие агенты, используют на нижней границе предложенного здесь диапазона концентраций для антиоксидантного компонента. В одном примере лимонная кислота повышает стабильность CCI-779 при использовании в концентрации менее 0,01% мас./об. Более высокие концентрации являются менее стабильными растворами и, следовательно, менее желательны для продуктов, подвергаемых длительному хранению в жидкой форме. Кроме того, такие хелатообразующие агенты могут быть использованы в комбинации с другими антиоксидантами как части антиоксидантного компонента по данному изобретению. Например, подходящие составы могут содержать и лимонную кислоту, и d,l-α-токоферол. Оптимальные концентрации для выбранного антиоксиданта (антиоксидантов) могут быть легко определены специалистом в данной области, исходя из представленной здесь информации.

Преимущественно в некоторых вариантах воплощения парентеральных составов, используемых в данном изобретении, осаждение CCI-779 при разведении водными инфузионными растворами или кровью предотвращается посредством использования поверхностно-активного вещества, содержащегося в разбавляющем растворе. Наиболее важным компонентом разбавителя является поверхностно-активное вещество, приемлемое для парентерального введения. Одним особенно предпочтительным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80. Однако специалист в данной области может легко выбрать другие подходящие поверхностно-активные вещества среди солей желчных кислот (таурохолат, гликохолат, холат, дезоксихолат и тому подобное), которые, необязательно, комбинируют с лецитином. Альтернативно этоксилированные растительные масла, такие как прегилированное касторовое масло [например, такие как PEG-35 касторовое масло, которое продается, например, под названием Кремофор EL, BASF], витамин E токоферолпропиленгликоль сукцинат (Витамин E TGPS), и блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена могут быть использованы в разбавителе в качестве поверхностно-активного вещества, а также и другие члены семейства полисорбатов, такие как полисорбат 20 или 60. Другие компоненты разбавителя могут включать в себя воду, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтилен 400, полиэтилен 600, полиэтилен 1000 или смеси, содержащие один или более этих полиэтиленгликолей, пропиленгликоль и другие сорастворители, приемлемые для парентерального введения, или вещества для установления осмолярности раствора, такие как хлорид натрия, лактоза, маннит или другие, приемлемые для парентерального введения, сахара, полиолы и электролиты. Ожидается, что поверхностно-активное вещество будет составлять от 2 до 100% мас./об. разводящего раствора, от 5 до 80% мас./об., от 10 до 75% мас./об., от 15 до 60% мас./об. и предпочтительно, по меньшей мере, 5% мас./об. или, по меньшей мере, 10% мас./об. разводящего раствора.

Парентеральные составы, используемые в данном изобретении, могут быть получены в виде единого раствора или, предпочтительно, могут быть получены в виде концентрированного сорастворителя, содержащего CCI-779, спиртовой растворитель и антиоксидант, который в дальнейшем объединяют с разбавителем, который содержит разводящий раствор и подходящее поверхностно-активное вещество. Перед применением концентрат сорастворителя смешивают с разбавителем, содержащим разводящий раствор и поверхностно-активное вещество. В том случае когда CCI-779 готовят в виде концентрированного сорастворителя в соответствии с данным изобретением, данный концентрат может содержать CCI-779 в концентрациях от 0,05 мг/мл, от 2,5 мг/мл, от 5 мг/мл, от 10 мг/мл или от 25 мг/мл приблизительно вплоть до 50 мг/мл. Данный концентрат может быть смешан с разбавителем приблизительно вплоть до 1 части концентрата к 1 части разбавителя с получением парентеральных составов с концентрациями CCI-779 от 1 мг/мл, от 5 мг/мл, от 10 мг/мл, от 20 мг/мл, приблизительно вплоть до 25 мг/мл. Например, концентрация CCI-779 в парентеральном составе может составлять примерно от 2,5 до 10 мг/мл. Данное изобретение также относится к применению составов с меньшими концентрациями CCI-779 в концентрированном сорастворителе и составам, в которых одна часть концентрата смешана более чем с 1 частью разбавителя, например, концентрат:разбавитель в соотношении примерно 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:9 об/об и т.д., к парентеральным составам CCI-779 с концентрацией CCI-779 вплоть до самых низких определяемых уровней.

Обычно антиоксидант может содержать примерно от 0,0005 до 0,5% мас./об. данного состава. Поверхностно-активное вещество, например, может составлять примерно от 0,5 примерно до 10% мас./об. данного состава. Спиртовой растворитель, например, может составлять примерно от 10 примерно до 90% мас./об. данного состава.

Парентеральные составы, используемые в данном изобретении, могут быть использованы для изготовления лекарственной формы, которая подходит для введения либо непосредственно инъекционным путем, либо путем добавления к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенной инфузии.

В данном случае понятно, что чрескожные пути введения включают в себя все пути введения через поверхность тела и внутренние оболочки протоков, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такие пути введения можно осуществить, используя настоящие соединения или их фармацевтически приемлемые соли в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).

Чрескожное введение можно проводить путем использования чрескожного пластыря, содержащего активное вещество и носитель, являющийся инертным в отношении активного вещества, нетоксичным для кожи и обеспечивающий системную доставку средства через кожу в кровоток. Носитель может принимать ряд форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и герметичные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие, жидкие или полутвердые эмульсии либо типа «масло в воде», либо типа «вода в масле». Также могут быть применимы пасты, состоящие из гигроскопичных порошков, диспергированных в нефти или гидрофильной нефти, содержащие активный ингредиент. Для доставки активного ингредиента в кровоток может применяться множество герметичных устройств, таких как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем, или без него, или матрикс, содержащий активный ингредиент. В литературе известны и другие герметичные устройства. Суппозитории могут быть изготовлены из традиционных материалов, включая масло какао с добавлением восков для изменения точки плавления суппозитория или без добавления и глицерин. Также могут использоваться водорастворимые основы для суппозитория, такие как полиэтиленгликоли различных молекулярных мас.

Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения, но не для его ограничения.

Пример 1

CCI-779 в сочетании с ингибитором ароматазы для лечения новообразований

В данном клиническом испытании оценивали эффект комбинации CCI-779 и летрозола у женщин в менопаузе с местным развернутым или метастатическим раком молочной железы.

В испытании участвовали пятьдесят пять пациенток. Рандомизацию проводили в отношении 1:1:1 (~30 значимых пациенток на группу), только летрозол:летрозол с ежедневным введением CCI (группа ежедневного введения CCI):летрозол с ежедневным введением CCI в течение 5 суток через каждые 2 недели (группа периодического введения CCI). Все пациентки получали 2,5 мг летрозола в сутки.

Первоначально у 6 пациенток применяли схемы введения высоких доз (HD), 25 мг CCI ежесуточно и 75 мг CCI периодически; у 3 пациенток в каждой группе наблюдался токсический эффект, который вынуждал откладывать введение/снижать дозу или прекращать испытания. Поэтому протокол изменили, дозы снизили до схем введения низких доз (LD), 10 мг CCI ежесуточно и 30 мг CCI периодически. С 01 декабря 2003 в схемах HD и LD участвовали 12 и 23 пациентки соответственно. Средний возраст составлял 60 лет (в диапазоне от 42 до 81). Данные по безопасности имеются по 12 пациенткам, получавшим лечение в соответствии со схемами HD (25 мг 6 пациенткам; 75 мг 6 пациенткам), 11 пациенткам, получавшим лечение в соответствии со схемами LD (10 мг 4 пациенткам; 30 мг 7 пациенткам), и 12 пациенткам, получавшим лечение только летрозолом. Наиболее распространенными токсическими эффектами 3-4 степени, связанными с CCI, были стоматит для схем введения HD (2/6 пациенток, 1/6 пациенток) и диарея для схем введения LD (0 пациенток, 1/7 пациенток). У пациенток, получавших лечение только летрозолом, не отмечалось токсических эффектов 3-4 степени из 55 пациенток, 7 участвовали в испытании в течение более 40 недель. Предварительные данные по реакции опухоли (RECIST) имеются для 19 значимых пациенток. У пациенток, получавших CCI (n=13) отмечался 1 полный ответ (схема введения HD), 3 частичных ответа и 9 стабильных болезненных состояний (6 пациенток на схемах HD, 3 на схемах LD, включая 4 пациенток на схемах HD с SD ≥24 недели). У пациенток, получавших только летрозол (n=6) наблюдалось 2 PR и 4 SD (включая 1 пациентку с SD ≥24 недели).

В отношении переносимости благоприятные результаты наблюдались при использовании комбинации 10 мг CCI ежедневно или 30 мг CCI периодически с летрозолом.

Пример 2

Для проведения курса лечения пациентки таблетки, содержащие 2,5 мг летрозола, а также таблетки, содержащие дозу CCI-779, упомянутого в примере 1, паковали в контейнер.

Все патенты, патентные заявки, статьи и другие документы, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки. Специалисту в данной области будет очевидно, что конкретные воплощения, раскрытые здесь, могут быть модифицированы без отклонения от объема изобретения.

Похожие патенты RU2355399C2

название год авторы номер документа
CCI-779 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ИЗ МАНТИЙНЫХ КЛЕТОК 2004
  • Уитзиг Томас Э.
  • Кауфманн Скотт Х.
RU2358731C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ MTOR, ГЕРЦЕПТИНОМ И/ИЛИ HKI-272 2012
  • Мур Лоренс
  • Зачарчук Чарльз
  • Рабиндран Сридхар Кришна
RU2632104C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ MTOR, ГЕРЦЕПТИНОМ И/ИЛИ HKI-272 2006
  • Мур Лоренс
  • Зачарчук Чарльз
  • Рабиндран Сридхар Кришна
RU2451524C2
ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЕ КОМПОЗИЦИИ CCI-779 2004
  • Рубино Джозеф Т.
RU2345772C2
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ГИДРОКСИЭФИРЫ РАПАМИЦИНА 2003
  • Рубино Джозеф Т.
  • Сискавич Виктория
  • Харрисон Морин М.
  • Ганди Пойа
RU2344821C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ССI-779 ПРИ ПАПИЛЛЯРНОМ РАКЕ КЛЕТОК ПОЧЕЧНОГО ЭПИТЕЛИЯ 2008
  • Дакарт Гари
  • Гиббонс Джеймс Джозеф Джр.
  • Беркенблит Анна
  • Фейнголд Джей Маршал
RU2501559C2
КОМБИНАЦИЯ И СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2002
  • Лане Хейди
  • О`Рейлли Теренс
  • Вуд Джинетта Марджори
RU2322981C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО РАПАМИЦИНА 2013
  • Хейди Лане
  • Теренс О'Рейлли
  • Джинетта Марджори Вуд
RU2665138C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО РАПАМИЦИНА 2013
  • Хейди Лане
  • Теренс О'Рейлли
  • Джинетта Марджори Вуд
RU2659725C2
ИНГИБИРОВАНИЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ АНГИОГЕНЕЗА С ПОМОЩЬЮ ПРОИЗВОДНЫХ РАПАМИЦИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНОЕ РАПАМИЦИНА 2006
  • Лане Хейди
  • О'Рейлли Теренс
  • Вуд Джинетта Марджори
RU2445093C2

Реферат патента 2009 года ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНОЕ РАПАМИЦИНА И ИНГИБИТОР АРОМАТАЗЫ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении рака груди у млекопитающего. Для этого осуществляют введение эфиров рапамицина с ингибитором ароматазы в виде комбинации или в фармацевтической композиции. При этом в качестве эфиров рапамицина вводят CCI-779 или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицина, а в качестве ингибитора ароматазы - летрозол в субтерапевтических дозах. Изобретение позволяет обеспечить усиление противоопухолевого эффекта, в том числе и при формах резистентных к химиотерапии, за счет синергетического эффекта, возникающего вследствие сочетания определенного эфира рапамицина с конкретным ингибитором ароматазы. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 355 399 C2

1. Способ лечения рака груди у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации, состоящей из CCI-779 или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицина и летрозола.

2. Способ лечения рака груди у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации, состоящей из CCI-779 и летрозола, в которой либо CCI-779, либо летрозол, либо и тот и другой вводят в субтерапевтических эффективных количествах.

3. Способ по п.2, где CCI-779 вводят в субтерапевтическом эффективном количестве.

4. Способ по п.2, где летрозол вводят в субтерапевтическом эффективном количестве.

5. Способ по п.2, где и CCI-779, и летрозол вводят в субтерапевтических эффективных количествах.

6. Комбинация для лечения рака груди, состоящая из противоопухолевого эффективного количества комбинации CCI-779 или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицина и летрозола.

7. Фармацевтическая композиция, используемая в лечения рака груди у млекопитающего, при необходимости такого лечения, содержащая (а) CCI-779 или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и (b) летрозол в комбинации или объединении с фармацевтически приемлимым носителем.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2355399C2

Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
ПРОИЗВОДНЫЕ РАПАМИЦИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СТИМУЛИРОВАНИЯ ИММУНОДЕПРЕССИИ 1993
  • Венлинг Као
  • Магид А.Абоу-Гхарбиа
  • Роберт Л.Вогел
RU2126409C1
ГИДРОКСИЭФИРЫ РАПАМИЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ 1995
  • Джеральд Стенли Скотницки
  • Кристина Луиза Леон
  • Гай Алан Шизер
RU2134267C1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1

RU 2 355 399 C2

Авторы

Шерман Мэттью Л.

Гиббонс Джэймс Дж. Мл.

Бергер Марк

Магвайр Роберт Т.

Фридман Роберт

Даты

2009-05-20Публикация

2004-03-01Подача