ДИСПЕРСИЯ КРИСТАЛЛОВ ИЛИ ГРАНУЛ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ЗАМАСКИРОВАННЫМ ВКУСОМ, ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ МЯГКИЕ КАПСУЛЫ, ЗАПОЛНЕННЫЕ УКАЗАННОЙ ДИСПЕРСИЕЙ, И СПОСОБ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/14 A61K9/16 A61K9/10 A61K9/48 A61K31/00 A61J3/07 

Данное изобретение относится к созданию новой дозированной формы, представляющей собой быстро растворяющуюся мягкую капсулу, которая содержит жидкий наполнитель, включающий в себя дисперсию кристаллов или гранул имеющего неприятный вкус активного ингредиента с замаскированным вкусом. В частности, названная дозированная форма представляет собой дисперсию кристаллов или гранул активных веществ в липофильном наполнителе, где указанные кристаллы или гранулы имеют покрытие для маскировки вкуса. Изобретение также имеет отношение к жевательным мягким капсулам, которые быстро растворяются в полости рта и содержат указанную дисперсию, и к способу приготовления новой дозированной формы.

Пероральное применение медикаментов и, в частности, дозированных средств, которые имеют неприятный вкус, оказывается очень затруднительным для некоторой категории пациентов, в особенности для младенцев, детей и пациентов, которые имеют затруднение глотания. Такие трудности приводят к плохой податливости лечению. Разрабатывают различные дозированные формы, чтобы преодолеть проблему плохого вкуса пероральных препаратов.

Примеры подходов, рассматриваемых для преодоления упомянутой проблемы, включают в себя покрытие кристаллов или гранул активного вещества, образование комплекса (включение комплексов) активного вещества в молекулах типа циклодекстрина, как описывают в патенте США № 5019563 и 5024997, присоединение агентов, которые вызывают небольшое локализованное вспенивание, что обсуждают в патенте США 5180590 и 5262179, добавление вкусовых веществ в больших количествах и поддержание определенного рН среды, как описывают в патенте США 4975465, модификацию кристаллической формы активного вещества, как описывают в патенте США № 5466865, применение смеси ибупрофена и его соли алюминия, что обсуждают в патенте США № 4831058, и капсулирование активного вещества, как описывают в патенте США № 5814332 и 5653993.

Точнее, что касается пероральных препаратов, предназначенных для детей, существует множество суспензионных дозированных форм. Такие формы требуют разработки специальных покрытых частиц, чье покрытие для маскировки вкуса должно быть, с одной стороны, устойчивым в водных средах во время хранения, а, с другой стороны, способным очень быстро диспергировать, как только проглатывают такую форму, для достижения удовлетворительной биодоступности активного вещества in vivo.

Создание полезных покрытий является трудным, так как требует применения больших количеств дорогостоящих полимеров, покрывающих веществ и, главным образом, рН-зависимых полимеров. Когда уровни покрытий оказываются высокими, содержание лекарства ограничено, так как размер частиц является фактором, который должен быть направлен на приемлемое ощущение в полости рта. Кроме того, что касается препаратов предыдущего уровня техники, существуют проблемы в отношении стабильности и возможной потери маскировки вкуса после длительного периода хранения.

Также имеются быстро растворяющиеся таблетки. Быстро растворяющиеся таблетки можно производить согласно способу, включающему лиофилизацию водного раствора, как описывается в патенте Великобритании № 1548022. Получение таких таблеток включает в себя искусное приготовление маскирующего вкус покрытия, которое должно быть устойчивым в водной среде, используемой при получении дозированной формы, и быстро расщепляться, как только глотают таблетку, с тем чтобы активное вещество становилось доступным.

Также существуют таблетки, которые быстро диспергируют в полости рта при жевании или без жевания. См., например, международную заявку на патент № WO 99/04763 и WO 00/51568. Однако получение таких твердых таблеток также включает в себя искусное приготовление покрытия для маскировки вкуса. При этом покрытие должно быть резистентным к давлению, производимому при жевании, и быстро разрушаться, как только проглатывают таблетку. В некоторых случаях такие покрывающие материалы для твердых таблеток должны быть эластичными и толстыми с тем, чтобы выдерживать компрессионное действие (при формировании таблетки), а также должны быстро растворяться после глотания. Кроме того, упомянутые таблетки имеют тенденцию оставлять ощущение тестообразного, зернистого вещества или песка во рту, что может вызывать неприятные ощущения. Такое ощущение обусловлено гранулометрическим составом покрытых кристаллов и/или гранулятов и отсутствием жидкого наполнителя, помимо слюны.

Кроме того, мягкие капсулы, содержащие активное вещество с неприятным вкусом, в частности ибупрофен, описывают в международных заявках на патент № WO 88/02625, WO 93/11753, WO 94/14423 и WO 02/17855. В упомянутых капсулах активное вещество находится в растворе в гидрофильном наполнителе. Полагают, что в зависимости от солюбилизации активного вещества, которая уже достигнута, высвобождение in vivo происходит быстрее. Однако упомянутые капсулы предназначены для глотания, а люди, имеющие затруднение при глотании, часто нуждаются в стакане воды. Упомянутые дозированные формы нельзя жевать, так как целый препарат объединяет компоненты, которые могут иметь очень неприятный вкус, а в некоторых случаях вызывать чувство жжения. Достаточное количество компонентов, таких как полиэтиленгликоль и ибупрофен, дает ощущение сильной горечи и жжения во рту.

Существует реальная потребность в фармацевтических дозированных формах для перорального применения, которые были бы удобными для всех типов пациентов, принимающих лекарство, и которые подходили бы для активных веществ с неприятным вкусом. Дозированная форма согласно данному изобретению не оставляет ощущения тестообразности и зернистости в полости рта. В данном изобретении также раскрываются дозированные формы, которые оказываются стабильными на протяжении всего периода хранения, что делает возможным использование больших количеств активного вещества, которое следует принимать при однократном введении, и обеспечивают удовлетворительное высвобождение активного вещества in vivo.

Неожиданно и непредвиденно было установлено, что улучшенную пероральную дозированную форму, которая в предпочтительном воплощении содержит жевательную мягкую капсулу, которая быстро растворяется в полости рта, можно заполнять дисперсией, состоящей из активного вещества с замаскированным вкусом и липофильной жидкости. В альтернативном воплощении изобретение имеет отношение к дисперсии кристаллов или гранул активного вещества в липофильном наполнителе, названные кристаллы или гранулы покрывают покрытием для маскировки вкуса. Упомянутой дисперсией можно заполнять любой тип контейнеров, например обычные мягкие капсулы, жевательные мягкие или быстро растворяющиеся мягкие желатиновые капсулы, ампулы, карандаш-упаковки и тому подобные. Согласно другому воплощению данного изобретения упомянутую дисперсию можно капсулировать в быстрорастворимые жевательные мягкие капсулы, содержащие жевательную внешнюю оболочку.

В данном изобретении термин «покрытие для маскировки вкуса» означает любое покрытие, которое защищает количество активного вещества, которое определяется вкусовыми сосочками при возникновении контакта с указанными вкусовыми сосочками в буккальной полости, когда капсула оказывается вскрытой.

В дисперсии согласно изобретению гранулы или кристаллы, покрытые, по крайней мере, одним маскирующим вкус веществом, представляют собой суспензию в липофильном наполнителе.

Данное изобретение имеет преимущество по сравнению с предыдущими системами, так как применяют более низкую нагрузку к покрытым частицам активного ингредиента. Кроме того, покрытие не должно быть устойчивым к водному наполнителю, так как его не суспендируют в водной среде. Кроме того, для дозированной формы согласно данному изобретению покрытие не нуждается в устойчивости к компрессии, которую применяют при приготовлении таблетки. Далее, липофильный наполнитель обеспечивает «верхнее покрытие» активного вещества с замаскированным вкусом. Таким образом, когда липофильный наполнитель высвобождается из капсулы (или любой другой рассматриваемой стандартной формы) в полость рта, тонкий липофильный слой окружает покрытые частицы активного вещества и обеспечивает дополнительную изоляцию вкусовых сосочков.

Вкусовое восприятие связано, главным образом, с количеством дозированного вещества в растворе или свободного в липофильном наполнителе. Одно преимущество данного изобретения заключается в применении гидрофильных и/или липофильных покрытий, которые легко наносят и используют при более низких уровнях покрытия, то есть более низком соотношении масс покрытия/активного вещества, чем обычно используют.

Кроме того, данное изобретение особенно подходит для дозированных веществ с высокой растворимостью в воде, которые имеют более низкую растворимость во многих липидных наполнителях. Названные дозированные средства также трудно поддаются маскировке вкуса при использовании стандартных дозированных форм вследствие того, что они быстро растворяются в слюне и достигают вкусовых сосочков. В противоположность этому названные дозированные средства можно использовать без затруднения и обеспечивать достаточно удовлетворительные результаты с дисперсиями согласно изобретению.

Один аспект изобретения заключается в выборе липофильного наполнителя для дисперсии покрытого активного ингредиента. Липофильный наполнитель выбирают с тем, чтобы иметь ограниченную растворяющую способность в отношении активного вещества и/или, по крайней мере, одного из компонентов маскирующего вкус покрытия.

Следует отметить, что подходящая степень растворимости дозированного средства или активного вещества является функцией дозированной нагрузки и вкуса активного вещества. Вкус можно количественно оценивать, определяя порог вкусового восприятия дозированного средства в жидком наполнителе. В случае активного вещества с очень неприятным вкусом, подобного, например, ибупрофену, липофильный наполнитель следует выбирать с тем, чтобы не допустить растворение или минимизировать растворимость ибупрофена и покрывающих компонентов. С другой стороны, в случае активного вещества с менее неприятным вкусом может быть приемлема определенная степень растворимости активного вещества и/или покрытия.

Другими словами, концентрация свободного активного вещества в липофильном наполнителе в лучшем случае должна быть приблизительно в 1,5 раз выше концентрации активного вещества, при которой в воде определяют вкус, и предпочтительно, самое большое, в 1,0 раз и даже более предпочтительно, самое большое, в 0,5 раз. Например, рассматриваемое дозированное средство может быть определено при концентрации 1,0 мг/мл в воде, не более чем 1,5 мг/мл должна быть растворимость свободного активного вещества в липофильном наполнителе.

Дисперсия согласно изобретению очень стабильна при хранении, то есть органолептические свойства дисперсии сохраняются, по крайней мере, в течение 3 месяцев, предпочтительно, по крайней мере, 1 года и даже более предпочтительно, по крайней мере, в течение 2 лет.

Липофильный наполнитель выбирают из группы, включающей усваиваемые организмом масла и минеральные масла и их смеси. В данном изобретении термин «усваиваемые организмом масла» означает масло, которое, возможно, подвергается деэстерификации в присутствии панкреатической липазы in vivo при нормальных физиологических условиях.

Усваиваемые организмом масла выбирают из группы, включающей, в частности, растительные и животные масла, ди-, три- или моноглицериды жирных кислот, липолитические масла, полные или частичные сложные эфиры жирных кислот со средней длиной цепи (С₈-С₁₂) или с длинной цепью (С₁₄-С₂₂) с низкомолекулярными моно-, ди- или полиспиртами (имеющими вплоть до 6 атомов углерода) и их смеси.

Специальные примеры растительных масел, которые можно использовать как липофильный наполнитель, включают в себя соевое, маисовое, оливковое, хлопковое, арахисовое, подсолнечное, кокосовое, пальмовое, рапсовое масла, масло из семян винограда, масло пшеничных зародышей, сезамовое масло, масло авокадо, миндальное масло и масло косточек абрикосов и их смеси.

Примеры животных масел, которые можно применять как липофильный наполнитель дисперсии согласно изобретению, включают, в частности, масла печени рыб, жир печени акулы и норковый жир.

Специальными примерами триглицеридов, которые можно использовать как липофильный наполнитель в дисперсии согласно изобретению, являются, в частности, триглицериды, содержащие насыщенные С₆-С₁₂-жирные кислоты, особенно триглицериды каприновой и/или каприловой кислоты, такие как миглиол®810 и миглиол®812, поставляемые фирмой Sasol, необи®М5 и необи®0, поставляемые фирмой Stepan Europe, и каптекс®300, каптекс®335 и каптекс®8000, поставляемые Abitec.

Минеральные масла выбирают из группы, состоящей из парафина, легких восков, вазелина, силиконового масла, такого как диметикон, смесей силиконового масла и коллоидного кремнезема, такого как симетикон, и их смесей.

Липофильный наполнитель также может содержать другие добавки, выбранные из группы, состоящей из загустителей и/или диспергаторов, подсластителей, вкусовых веществ, красителей, вспенивающих веществ, супер-дезинтеграторов, липофильных поверхностно-активных веществ, гидрофильных поверхностно-активных веществ, растворимых в воде веществ, усиливающих дисперсию in vivo, и их смеси.

Данное изобретение особенно подходит для активных веществ, которые имеют неприятный вкус, и комбинаций таких веществ. Такие активные вещества могут представлять собой пищевые вещества, такие как витамины, минеральные соли, олигоэлементы, экстракты растений или также фармацевтические вещества, выбранные из группы, состоящей из аналгезирующих веществ, таких как аспирин, ацетаминофен, ацетаминофен с кофеином; нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, диклофенак, ацеклофенак, фенопрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен и их соли щелочных металлов, нимесулид, пироксикам и их соли; антагонисты Н₂, такие как циметидин, гидрохлорид ранитидина, фамотидин, низатидин, эбротидин, мифентидин, роксатидин, писатидин и ацероксатидин; противоаллергические средства, такие как кодеин и его гидрохлорид, кодеин и его фосфат, эбастин, клемастин и его фумарат, азатидин и его малеат, гидроксизин и его памоат и его гидрохлориды, хлорфенирамин и его малеаты и таннаты, псевдоэфидрин и его сульфаты и гидрохлориды, бромфенирамин и его малеат, лоратидин, фенилэфрин и его таннаты и гидрохлориды, метскополамин и его нитраты, фенилпропаноламин и его гидрохлориды, бромфенирамин и его малеаты, терфенатин, акривастин, астемизол, цетиризин и его гидрохлорид, фениндамин и его тартрат, трипеленнамин и его гидрохлорид, ципрогептадин и его гидрохлорид, прометазин и его гидрохлорид, пириламин и его гидрохлориды и таннаты; антимигреневые средства, такие как дивалпроэкс и его соли щелочноземельных металлов, тимолол и его малеат, пропанол и его галогениды/гидраты, эрготамин и его тартрат, кофеин, элитриптан, суматриптан и его сукцинат, и активные вещества некоторых терапевтических классов; дигидроэрготамин, продукты его гидрирования и его мезилаты, метсергид и его малеат, мукат изометептена, дихлоралфеназон; противорвотные средства, такие как меклизин и его гидрохлорид, гидроксизин и его гидрохлорид и памоат, дифенгидрамин и его гидрохлориды; прохлорперазин и его малеат, бензквинамид и его гидрохлорид, гранисетрон и его гидрохлорид, дронабинол, основной салициловокислый висмут, прометазин и его гидрохлорид, метоклопрамид и его галогениды/гидраты, хлорпромазин, триметобензамид и его гидрохлорид, триэтилперазин и его малеат, скополамин, перфеназин, ондансетрон и его гидрохлорид; противопоносные средства, такие как лоперамид; антигистаминные средства, такие как селдан, гисманал, релафен, тавист; противокашлевые средства, противоотечные средства, аксиолитические средства, такие как ксанакс; антипсихотические средства, такие как клозарил и илалдон; противорвотные средства, такие как китрил и цезамет; бронхолитические средства, такие как бентолин и провентил; антидепрессанты, такие как прозак, золофт и паксил; ингибиторы ACE (АПФ), такие как вазотек, капотен и зестрил; средства против болезни Альцгеймера, такие как ницерголин; и антагонисты Са₁₁, такие как прокардиа, адалат и калан; противохолестеринемические средства, такие как ловастатин и правастатин; и противопростудные и отхаркивающие средства, такие как декстрометорфан и его бромгидраты и гуаифенезин и его хлоргидраты; ингибиторы CoX-2; противоэпилептические соединения; ингибиторы 5НТ, такие как сильденафил; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, пантопразол, ланзопразол, тербинафин; и макролиды, такие как хларитромицин, рокситромицин, азитромицин, и кетолиды, такие как телитромицин, бета-лактамин, цефалоспорин, фторхинолин и квитиапин.

Этот список включает в себя соответствующие соли, такие как соли аминокислот, соли металлов и тому подобные. Названные активные соли следует выбирать, учитывая их совместимость с покрывающими/маскирующими вкус полимерами, вкус в липофильном наполнителе и их биодоступность, связанную с быстрым растворением в желудке.

Концентрация активного вещества в дисперсии зависит от контейнера, в который названную дисперсию предполагают заключить. Специалисты в данной области понимают, что названная концентрация будет более низкой в карандаш-упаковках или саше, чем в капсулах.

Концентрация активного вещества в мягкой капсуле составляет, в лучшем случае, 75%, предпочтительно между 5 и 50% и даже более предпочтительно между 15 и 40% мас.

Активное вещество можно гранулировать до нанесения покрытия, особенно в случае когда кристаллы активного вещества слишком маленькие, чтобы их можно было бы непосредственно покрывать, или чтобы обеспечить активному веществу повышенную способность растворяться и дезинтегрировать, как только удаляется маскирующее вкус покрытие. Грануляцию проводят любым подходящим способом, хорошо известным специалисту в данной области.

В соответствии с частным воплощением активное вещество можно гранулировать на нейтральной основе с помощью раствора или дисперсии, содержащей солюбилизирующие вещества, гранулирующие вещества, связующие вещества и, возможно, подсластители, вкусовые вещества и красители.

Если требуется повысить растворимость активного вещества in vivo, также в гранулы можно вводить дополнительные наполнители, выбранные из группы, состоящей из вспенивающих агентов, супер-дезинтеграторов, липофильных поверхностно-активных веществ, гидрофильных поверхностно-активных веществ, растворимых в воде веществ, способствующих дисперсии, и их смесей.

Так как изобретение особенно подходит для приготовления активных веществ, которые имеют неприятный вкус, кристаллы и гранулы активных веществ обеспечивают покрытием для маскировки вкуса. Такое покрытие предпочтительно должно быть гидрофильным для достижения более быстрого высвобождения in vivo.

Подходящие покрытия описывают в следующей рекомендуемой литературе: международная заявка на патент № WO 01/03672 и патент США № 5320855 и 5552152.

В предпочтительных воплощениях покрытия состоят из смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, которая раскрыта в международной заявке на патент № WO 01/03672, или смеси гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, которая описывается в патенте США № 5320855. Другие подходящие покрытия включают метакрилатные сополимеры с достаточной эластичностью, которые рассматривают в патенте США № 5552152, воски, липидные и липофильные соединения, глицериновые макроголы особенно, когда такие покрытия наносят так называемым способом «горячего расплава», который представляет собой горячее распыление липофильного или липидного материала, используя устройство с псевдоожиженным воздушным слоем на псевдоожиженной основе. См. патент США № 6194005 относительно дальнейших подробностей. Репрезентативные вещества включают в себя глицерин и/или бегенат полиэтиленгликоля (Комприкоат®, компритол®888 ATO, HD5 ATO), глицеролпальмитостеарат (Прецирол® ATO 5), глицеролстеарат (Прецирол®WL2155 ATO), цетилпальмитат (Прецифак® ATO), макрогол®, пчелиные воски, гелуциры, такие как глицерин и PEG-32-лаурат, глицерин и PEG-32-пальмитостеарат, глицерин и PEG-32-стеарат.

Покрытие также может содержать другие добавки, выбранные из группы, состоящей из красителей, подсластителей, вкусовых веществ, липофильных поверхностно-активных веществ, гидрофильных поверхностно-активных веществ, растворимых в воде веществ, усиливающих дисперсию in vivo, и их смесей.

Покрытие можно осуществлять любым способом, известным специалисту в данной области, в особенности коацервацией или распылением, например покрытие псевдоожиженным воздушным слоем, как описывают, в частности, в международной заявке № WO 01/03672 и в патенте США № 5552152, ротогрануляцией, которую описывают в патенте США № 5320855, и горячим распылением липидных или липофильных соединений, то есть, другими словами, так называемым способом покрытия горячим расплавом, который описывают в патенте США № 6194005.

Покрытие для маскировки вкуса также можно приспособить для изменения профиля растворимости активного ингредиента in vivo.

Такое маскирующее вкус покрытие составляет от 2 до 70%, предпочтительно от 5 до 50% и более предпочтительно от 5 до 30% мас. от всей массы покрытых кристаллов или гранул.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения покрытые кристаллы или гранулы активного вещества имеют средний размер частиц менее 300 мкм, предпочтительно между 5 и 180 мкм и более предпочтительно между 50 и 150 мкм.

Средний размер покрытых кристаллов и/или гранул должен быть ниже 300 мкм для того, чтобы обеспечить хорошее смягчение и ощущение в полости рта. Кроме того, гранулометрический состав оказывает влияние на формирование изолирующего слоя контейнера, особенно образование изолирующего слоя капсулы. Инкапсулирование более крупных частиц может создать неплотные изолирующие слои во время обычных производственных процессов.

Специалисту в данной области также должно быть ясно, что любую добавку, введенную в липофильный наполнитель, следует добавлять в пропорциях, которые не будут оказывать влияние на целостность покрытия и увеличивать растворимость дозированного вещества в конечной дисперсии.

Вспенивающие средства, которые могут быть включены в гранулы или также в липофильный наполнитель, позволяют увеличить растворимость активного вещества in vivo, в частности, в результате локальной модификации рН и набухания частиц. Однако когда дисперсию предназначают для заполнения в мягкие капсулы, необходимо избегать применения вспенивающих веществ в липофильном наполнителе.

Такие вспенивающие вещества являются веществами, которые способны выделять газ, и такие вещества, в частности, представляют собой пары кислота-основание. Кислоту выбирают из группы, состоящей, в частности, из винной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, альфа-оксикислот, аскорбиновой кислоты и аминокислот, а также их солей и производных и их смесей. Щелочной агент выбирают из группы, состоящей из карбоната калия, лития, натрия, кальция или аммония или карбоната L-лизина, карбоната аргинина, карбоната натрия-гликона (sodic glycone), карбонатов натрия аминокислот, безводного пербората натрия, вспенивающего пербората, моногидрата пербората натрия, перкарбоната натрия, дихлоризоцианида натрия, гипохлорида кальция и их смесей.

Соответствующие количества кислотного агента и щелочного агента корректируют с тем, чтобы реакция между щелочным агентом и протонами, выделяемыми кислотой, делала возможным образование достаточного количества газа, чтобы получить удовлетворительное вспенивание.

Супер-дезинтеграторы, включаемые в гранулы и/или покрытия, выбирают из группы, состоящей из поперечносшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы с торговым названием кроскармеллоза, кросповидона и их смесей.

Загустители и/или диспергирующие агенты можно помещать в липофильный наполнитель, чтобы уменьшить любое осаждение покрытых частиц. Репрезентативные агенты включают в себя смолы, такие как гуаровую смолу, ксантаны, олигомеры с короткой цепью, частично гидрогенизированные растительные масла, твердые жиры, воски, такие как пчелиный воск, карнауба, и амфифильные соединения, такие как, в частности, соевый лецитин, коллоидный кремнезем и их смеси.

Липофильные поверхностно-активные вещества и гидрофильные поверхностно-активные вещества могут присутствовать в гранулах, покрытии и/или липофильном наполнителе для того, чтобы способствовать разрыву маскирующего вкус покрытия. Репрезентативные поверхностно-активные вещества описывают в международной заявке на патент № WO 95/00561. Другие поверхностно-активные вещества включают в себя сложные эфиры сахаров, которые представляют собой сложные эфиры соединений сахарозы и жирных кислот, выбранные из группы, состоящей из дистеаратов сахарозы, монодистеаратов сахарозы, монопальмитата сахарозы и их смесей.

Дисперсию активного вещества in vivo также можно улучшить добавлением растворимых в воде агентов в гранулы, покрытие и/или наполнитель. Такие агенты представляют собой соли или буферные средства, выбранные из группы, состоящей из хлорида натрия, гидроокиси калия, цитрата калия, сорбата калия, моно- или дифосфата натрия и их смесей.

Красители, вкусовые вещества и подсластители, которые можно включать в липофильные наполнители, гранулы или покрытия согласно изобретению, представляют собой средства, которые обычно применяют в пищевой и фармацевтической промышленности. Названные добавки добавляют в количествах, достаточных, чтобы получить желаемый вкус и появление требуемых свойств, и легко могут быть адаптированы профессионалом.

Примеры красителей включают азорубин, бриллиантовый синий FCF, патентованный синий V, эритрозин, коричневый, желтый, черный, красный 4, желто-оранжевый S, железооксидные пигменты, хинолин желтый, FDC красный, DC красный 33, кошинель красный А, тимирон, диоксид титана, FD8C красный 40, FD8C зеленый 3, куркумин, лактофлавин (рибофлавин), тартразин, амарантин, индиготин (индигокармин), хлорофиллы, медные комплексы хлорофиллов и хлорофиллинов, бриллиантовый кислый зеленый BS, жженый сахар, бриллиантовый черный BN, медицинский уголь растительный, каротиноиды (альфа-, бета-, гамма-каротин, биксин, норбиксин, капсантин, капсорубин, ликопин, бета-апо-8'-каротенал, этиловый эфир бета-апо-8'-каротеновой кислоты), ксантофиллы, (флавоксантин, лутеин, криптоксантин, рубиксантин, виолоксантин, родоксантин, кантаксантин), свекловичный корень красный, бетанин, антоцианы, карбонат кальция, алюминия или серебра или их смеси.

Примеры вкусовых веществ включают эфирные масла, возможно, в сухом виде с мальтодекстрином или другим основанием, таким как пропиленгликоль, пулегон, мальтол, такие как эфирные масла лимона, апельсина, ментола, фруктовые вкусовые вещества, анис, жженый сахар, мед, солодковый корень, сливки, различные пряности и их комбинации с другими вкусовыми веществами и их смеси.

Примеры подсластителей включают аспартат, сахарин, сахаринат натрия, ацесульфам К, сукралозу, гидрохлорид неогесперидина, маннит, ксилит, мальтит, сорбит, цикламат натрия, ментол и их смеси.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения дисперсия содержит, в качестве липофильного наполнителя, диметикон, в котором диспергируют покрытые гранулы активного вещества, предпочтительно ибупрофена, указанное покрытие включает смесь этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, названное покрытие составляет от 5% до 30% общей массы гранул с активным веществом, составляющим от 5 до 50% мас. от общей массы дисперсии, и, по крайней мере, с одной добавкой, распределенной в диметиконе, упомянутая добавка не должна существенно влиять на маскирующее вкус действие покрытия и предпочтительно должна улучшать эффективность маскировки вкуса, а добавку выбирают из группы, состоящей из красителей, вкусовых веществ и подсластителей.

Дисперсия согласно изобретению может представлять собой сироп или предпочтительно дисперсию предназначают для заполнения в любой тип контейнеров, в особенности в обычные жевательные капсулы или капсулы из мягкого геля, ампулы, саше и карандаш-упаковки.

Данное изобретение имеет отношение к «жевательным капсулам» и быстро растворяющимся капсулам, заполненным описанной выше дисперсией. Термин «быстро растворяющаяся капсула» означает капсулу, которая дезинтегрирует в полости рта без жевания менее чем за 30 секунд, то есть достаточное количество дисперсиии высвобождается в полость рта менее чем за 30 секунд. Желатиновая корка, составляющая оболочку названной капсулы, может диспергировать в полости рта менее чем за 120 секунд.

Термин «жевательная капсула» означает мягкую капсулу, которая разрывается под давлением, производимым челюстями или языком, когда ее помещают в щечный карман. Остаток, полученный при разрыве капсулы, быстро диспергирует в полости рта. Жевательные мягкие капсулы, которые вполне подходят для препаратов согласно изобретению, представляют собой капсулы, описанные, например, в международной заявке № WO 95/00123.

Один важный аспект данного изобретения заключается в том, что изобретенные дисперсии и мягкие капсулы, заполненные такими дисперсиями, проявляют хорошую физическую стабильность, по крайней мере, в течение 3 месяцев, предпочтительно, по крайней мере, 1 года и даже более предпочтительно, по крайней мере, в течение 2 лет.

В соответствии с особым воплощением жевательной мягкой капсулы согласно изобретению внешняя оболочка жевательной мягкой капсулы содержит желатин и мягчитель и, по крайней мере, крахмал или амилацетат, совместимые с желатином, если желатин образует первичный матрикс для мягчителя, а крахмал или амилацетат образует вторичный матрикс для мягчителя.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения внешняя оболочка или стенка капсулы содержит от 18 до 30% желатина, от 30 до 45% мас. мягчителя, от 3 до 12% крахмала или амилацетата и вплоть до 12%, предпочтительно между 6 и 10% неотбеленного крахмала и воду до 100%, если указанные проценты представляют собой проценты по массе относительно общей массы стенки композиции.

Неотбеленный ацетат крахмала предпочтительно получают из картофеля. Желатин может быть желатином крупного рогатого скота, свиньи, рыбы, домашней птицы. Мягчитель выбирают из группы, состоящей из полиолов, в частности глицерина, ксилита, сорбита, полиглицерина, некристаллизуемых растворов сорбита, глюкозы, фруктозы и сиропов глюкозы и их смесей. Подходящий мягчитель является смесью сорбита, сорбитанов, мальтита и маннита, поставляемой Roquette под торговой маркой Анидрисорб®.

Предпочтительный мягчитель является глицерином и составляет, по крайней мере, 30% мас., предпочтительно между 30 и 70% мас. состава внешней оболочки (сухая оболочка).

«Разгрызаемую» или «жевательную» природу капсулы можно модифицировать добавлением в состав оболочки масла, такого как перегнанное кокосовое масло. Количество масла, присутствующего в оболочке, может составлять вплоть до 15%, предпочтительно не более 10% и более предпочтительно между 3 и 7%, обычно 5% мас. от массы состава препарата оболочки.

Внешняя оболочка мягкой капсулы согласно изобретению также может содержать подсластители и вкусовые вещества, таким образом придавая жевательной мягкой капсуле более приятный вкус. Оболочка также может содержать красители для того, чтобы названная капсула имела приятный и привлекательный внешний вид.

Подсластителями, вкусовыми веществами и красителями являются вещества, которые описаны выше в связи с составом дисперсии.

Согласно особо предпочтительному воплощению изобретения жевательная мягкая капсула содержит:

оболочку, если названную оболочку, инкапсулирующую дисперсию в диметиконе гранул активного вещества, покрывают смесью этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, если активное вещество составляет от 5 до 50% мас. от всей массы дисперсии, по крайней мере, с одной добавкой, которую диспергируют в диметиконе, названная добавка не должна существенно влиять на маскирующее вкус действие названной смеси, и эту добавку выбирают из группы, состоящей из красителей, вкусовых веществ и подсластителей.

Данное изобретение также имеет отношение к способу приготовления жевательных мягких капсул. Упомянутый способ включает стадии:

а) приготовления мембраны для капсулы;

b) когда необходимо, получения гранул активного вещества;

с) покрытия кристаллов активного вещества или гранул, полученных выше, используя покрытие для маскировки вкуса;

d) когда необходимо, диспергирования добавок в липофильном наполнителе и измельчения их;

е) диспергирования покрытых кристаллов или гранул в липофильном наполнителе для образования дисперсии;

f) заполнения капсул названной дисперсией с помощью любого известного способа;

g) герметического закрытия капсул с помощью любого известного способа и

h) высушивания капсул.

Стадию приготовления мембраны для капсулы или внешней оболочки осуществляют по способу, описанному в международной заявке № WO 95/00123. Гранулирование можно проводить по любому из общепринятых способов грануляции, в частности сухой грануляцией и влажной грануляцией. Покрытие можно проводить обычными способами и предпочтительно покрытием псевдоожиженным воздушным слоем.

Согласно предпочтительному воплощению способ включает стадии:

а) приготовления мембраны для капсулы;

b) покрытия кристаллов активного вещества, предпочтительно ибупрофена, распылением смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, растворенных в системе органических растворителей;

с) диспергирования красителей, подсластителей и вкусовых веществ в липофильном наполнителе и, возможно, измельчения названных веществ;

d) диспергирования покрытых кристаллов или гранул в липофильном наполнителе с добавленными добавками;

е) заполнения капсул названной дисперсией с помощью любого известного способа;

f) герметического закрытия капсул с помощью любого известного способа.

Ниже изобретение описывается подробно, используя следующие примеры, которые предназначены, чтобы только проиллюстрировать изобретение, а не ограничить его.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Липофильные наполнители

В данном примере исследовали липофильные наполнители с различной растворяющей способностью в отношении ибупрофена.

Растворимость ибупрофена при 25°С определяли, используя способ ВЭЖХ в следующих липофильных наполнителях:

Триглицериды со средней длиной цепи, продаваемые фирмой SASOL под торговым названием миглиол®812N. Растворимость составляла 65 мг/мл.

Соевое масло. Растворимость составляла 44 мг/мл.

Силиконовое масло диметикон 100 от Rhodia. Растворимость составляла 1 мг/мл.

Используя палитру вкусовых ощущений (2) субъектов, установили, что в водном буфере и липофильных дисперсиях горький вкус ибупрофена обнаруживался при концентрациях выше 10 мг/мл. Такой вкусовой порог также подтверждали исследованием других липофильных наполнителей. Учитывая утверждения данного изобретения, диметикон может быть подходящим наполнителем. Полученные данные перекрестно проверяли с помощью следующего исследования. Три препарата получали, используя покрытые частицы ибупрофена, приготовленные покрытием на псевдоожиженном воздушном слое.

Препарат 1: 80% мас. ибупрофена; и 20% мас. глицеролпальмитостеарата, поставляемого под торговым названием прецирол® АТО 5. Используемый способ для получения таких частиц изложен в патенте США № 6194005. Названные покрытые частицы диспергировали в следующих четырех (4) липофильных наполнителях при концентрации 25% мас.:

1) Миглиол®812N. (препарат 1-1);

2) Соевое масло (препарат 1-2);

3) Диметикон 100 cps (смесь) (препарат 1-3):

4) Диметикон 500 cps (препарат 1-4).

Препарат 2: Покрытые частицы ибупрофена со следующей прописью получали коацервацией в соответствии с патентом США № 5814332: 83,4% мас. ибупрофена и 16,6% мас. смеси ацетатфаталата целлюлозы, кислого желатина и добавок, включающих в себя глутаральдегид и лаурилсульфат натрия. Полученные покрытые частицы диспергировали в следующих 4 липофильных наполнителях в концентрации 25% мас.:

1) Миглиол®812N. (препарат 2-1);

2) Соевое масло (препарат 2-2);

3) Диметикон 100 cps (препарат 2-3);

4) Диметикон 500 cps (препарат 2-4).

Препарат 3: Покрытые частицы ибупрофена со следующим составом готовили покрытием на псевоожиженном воздушном слое: 80,0% мас. ибупрофена, 13,3% мас. этилцеллюлозы и 6,7% мас. гидроксипропилметилцеллюлозы. Что касается этого препарата, ибупрофен имел размер частиц 70 мкм. Для получения покрытых частиц с помощью псевдоожиженного слоя все компоненты покрытия растворяли в водноспиртовом растворе, а затем распыляли на ибупрофен в аппарате Вюрстера для нанесения покрытия при скорости распыления 75-200 г/минуту при температуре ввода 4-16°С и используемом давлении воздуха 200-600 кубических футов в минуту. Полученные покрытые частицы распределяли в следующих четырех (4) липофильных наполнителях при концентрации 25% мас.:

1) Миглиол®812N (препарат 3-1);

2) Соевое масло (препарат 3-2);

3) Диметикон 100 cps (препарат 3-3);

4) Диметикон 500 cps (препарат 3-4).

Для каждого из полученных препаратов оценивали маскировку вкуса и внешний вид покрытых кристаллов через определенные периоды времени (через 1 час, 3 часа, 24 часа, 10 дней, 14 дней и 2 месяца после приготовления). Препараты тестировали в отношении маскировки вкуса на двух субъектах. Маскировку вкуса характеризовали по следующей шкале:

1: хороший вкус, никакого жжения в горле от ибупрофена;

2: небольшое, достойное внимания жжение, еще допустимое;

3: очень выраженное и неприемлемое жжение;

4: непереносимое жжение.

Внешний вид покрытых кристаллов оценивали при исследовании под микроскопом с объективом (× 10). Внешний вид покрытых кристаллов и покрытия оценивали, используя следующую шкалу:

А: неповрежденные частицы;

В: небольшое набухание покрытия и появление небольшого количества рыхлых кристаллов;

С: большое количество непокрытых кристаллов;

D: присутствуют только непокрытые кристаллы.

Результаты, полученные для каждого из препаратов, представлены в таблице 1, ниже.

Таблица 1 Время Препарат 1-1 Препарат 1-2 Препарат 1-3 Препарат 1-4 Вкус Внешний
вид Вкус Внешний
Вид Вкус Внешний
вид Вкус Внешний
вид 1 час 4 D 2 НП 1 НП НП НП 3 часа НП НП 3 НП 1 НП НП НП 24 часа НП НП 3 НП 1 A НП НП 10 дней НП НП 3 НП НП НП НП НП 14 дней НП НП НП НП 1 НП НП НП 2 месяца 4 D 3-4 C 1 A НП НП

Время Препарат 2-1 Препарат 2-2 Препарат 2-3 Препарат 2-4 Вкус Внешний вид Вкус Внешний вид Вкус Внешний вид Вкус Внешний вид 1 час 2 B 2 НП 1 НП 1 A 3 часа НП НП 2 НП 1 НП НП НП 24 часа 4 C 3 C 1 НП 1 A 10 дней 4 D НП НП НП НП НП НП 14 дней НП НП НП НП 1 НП 1 A 2 месяца НП НП 3 C 1 A 1 A

Время Препарат 3-1 Препарат 3-2 Препарат 3-3 Препарат 3-4 Вкус Внешний вид Вкус Внешний вид Вкус Внешний вид Вкус Внешний вид 1 час 4 D 2 НП 1 НП 1 НП 3 часа НП НП 3 НП 1 НП 1 НП 24 часа 4 D 3 C 1 НП 1 НП 10 дней НП НП 3 НП НП НП НП НП 14 дней НП НП НП НП 1 НП 1 НП 2 месяца 4 D 3 C 1 A НП НП НП-не проводили

Описанные примеры показали, что диметикон, в котором ибупрофен не растворяется, представляет собой подходящий липофильный наполнитель. В течение 3-месячного периода времени диметиконовые препараты еще проявляли хорошую стабильность.

Пример 2: Покрытые частицы

Покрытые частицы ибупрофена готовили распылением раствора этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в гидроалканоле на частицы ибупрофена 70 микрон в воздушном псевдоожиженном слое. Полученные покрытые частицы, имеющие следующий состав, готовили, используя ранее описанные условия.

Пропись (66711) Компонент Состав (% мас.) Ибупрофен 87,0 Этилцеллюлоза 8,7 Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,3

Характеристика:

Размер покрытых частиц определяли с помощью лазерной гранулометрии на аппарате Mastersizer 2000 (Malvern), используя минеральное масло как диспергирующую среду. 10% объема частиц имели размер частиц 76 мкм или меньше (D10=76 мкм), тогда как 50% объема имели диаметр 152 мкм или меньше (D50=152 мкм) и 90% объема частиц имели размер 281 мкм или меньше (D90=280 мкм).

Стабильность различных покрытых частиц определяли в разных липофильных наполнителях, которые применяли в примере 1. Для получения дальнейшего основания для подбора липофильного наполнителя покрытые частицы, полученные выше, диспергировали в миглиоле®812N и силиконовом масле в течение 18 часов. Размер частиц определяли для каждого примера, используя аппарат Mastersizer 2000. Результаты проведенного исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2 Липофильный наполнитель Временная точка Первоначальная Через 18 часов Миглиол®812N D10=75 мкм D10=63 мкм D50=154 мкм D50=128 мкм D90=292 мкм D90=223 мкм Силиконовое масло D10=77 мкм D10=79 мкм D50=153 мкм D50=151 мкм D90=285 мкм D90=289 мкм

Результаты показали, что целостность покрытых частицы лучше сохранялась при использовании силиконового масла.

Стабильность покрытых частиц:

Полученные выше покрытые частицы в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры и помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности.

Свойства покрытых частиц оценивали сразу после получения и после хранения в течение 1 и 3 месяцев.

Таблица 3 Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) Тест Спецификация После получения 1 месяц 3 месяца Внешний
вид Белый до желтоватого порошок Соответствие Соответствие Соответствие Вкус (2 субъекта) Никакого или допустимое ощущение горечи и жжения Соответствие Соответствие Соответствие Целостность покрытия Однородное покрытие при наблюдении под микроскопом Соответствие Соответствие Соответствие Ибупрофен (мг/г) 783-957 860 796 861 Примесь IBAP (%) <0,3 НО НО НО НО-не определяли. IBAP представляет собой продукт деградации ибупрофена

Таблица 4

Профиль растворимости покрытых частиц, целых препаратов и капсул проверяли, применяя следующий тест растворимости. Использовали аппарат типа III в соответствии с USP (VANKEL BIODISS). Сосуды для растворения заполняли 900 мл буфера R2 рН 6,0 в соответствии с Европейской фармакопеей. Нагрев растворяющей среды поддерживали при 37°С±0,5°С на протяжении всего испытания. Скорость погружения 30 погружений/минуту применяли для того, чтобы имитировать нагрузку челюсти на капсулу. Образцы, по 10 мл каждый, собирали в предопределенные временные периоды и концентрацию растворенного ибупрофена определяли, используя способ ВЭЖХ/УФ.

Таблица 4 Время (мин) Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) После получения 1 месяц 3 месяца Кинетика растворения (%) 0 0 0 0 5 13,7 14,5 12,1 10 23,8 22,6 22,3 20 32,8 30,8 40,5 30 37,7 36,3 53,1 60 47,8 46,0 71,2 90 52,8 53,7 77,6 НП-не проводили

Данные указывают, что продукт стабилен в течение, по крайней мере, 3 месяцев. Полагают, что кинетика растворения ускоряется при старении из-за поглощения покрытием воды.

Дисперсия:

На основании результатов, полученных в предыдущих примерах, готовили дисперсию, которую предназначали для заполнения в отдельные упаковки, такие как «карандаш-упаковки».

Таблица 5 Пропись дисперсии Компонент Состав (% мас.) Покрытый ибупрофен (66711) 20,9 Диметикон 100 cps 69,5 Коллоидный кремнезем 2,4 Рацемический ментол 0,1 Ксилит 50 мкм 4,5 Аспартам 0,8 Вкусовое(ые) вещество(а) 1,8

Дисперсию в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Свойства покрытых частиц оценивали после хранения в течение 1 месяца.

Таблица 6 Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) Тест Спецификации После получения 1 месяц Внешний вид Белая паста с твердыми частицами, диспергированными в ней Соответствие Соответствие Вкус (2 субъекта) Никакого или допустимое ощущение горечи или жжения Соответствие Соответствие Целостность покрытия Однородное покрытие при исследовании под микроскопом Соответствие Соответствие Ибупрофен (мг/г) 163,6-200,0 196,9 198,1 Примесь IBAP (%) <0,3 НО НО НО-не определяли

Жевательный мягкий гель

Дисперсию, представленную в таблице 2, заполняли в мягкую капсулу, используя способ ротационной головки. Мягкая капсула представляет собой жевательную капсулу. Желатин сначала расплавляли в воде в присутствии глицерина, а затем добавляли предварительно приготовленную дисперсию крахмала. После образования смеси массу желатина деаэрировали под давлением.

Таблица 7(а) Пропись оболочки Компонент Состав(% мас.) Желатин 26,0 Глицерин 36,0 Очищенная вода 22,0 Модифицированный крахмал (ацетат) 6,0 Неотбеленный картофельный крахмал 10,0

Состав оболочки, представленный в таблице 7(а), дополняли добавлением композиции подсластителя, приведенной в таблице 7(b).

Таблица 7(b) Пропись подсластителя Компонент Количество(г/кг оболочки) Аспартам 2,5 Рацемический ментол 5,0 Вкусовое вещество 1,0

Капсулы получали с помощью промышленного аппарата, основанного на хорошо известном способе ротационной головки. Использовали стандартные параметры капсулирования. Масса заполняющей дисперсии составляла 1103 мг на капсулу. Капсулы затем высушивали.

Стабильность капсулы:

Капсулы в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Свойства капсул оценивали после получения капсул и хранения в течение 1 и 3 месяцев.

Таблица 8 Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) - партия № Е08582 Тест Спецификации После получения 1 месяц 3 месяца Внешний вид Непрозрачная капсула, заполненная белой пастой Соответствие Соответствие Соответствие Вкус (2 субъекта) Никакого или допустимое ощущение горечи и жжения Соответствие Соответствие Соответствие Целостность покрытия Однородное покрытие при исследовании под микроскопом Соответствие Соответствие Соответствие Ибупрофен (мг/капсулу) 195,0-205,0 204,7 198,8 196,9

Время (мин) Кинетика растворения (%) 0 0 0 0 5 8,3 1,2 0,8 10 10,6 2,7 2,1 20 18,8 10,6 6,5 30 22,2 17,3 12,5 60 37,4 34,8 28,3 90 46,8 46,0 41,2

Пример 3: Покрытые частицы

Покрытые частицы ибупрофена готовили горячим распылением прецирола® Ato 5 на частицы ибупрофена в устройстве псевдоожиженного воздушного слоя в соответствии со способом, описанным в патенте США № 6194005. Полученные покрытые частицы имеют следующую пропись:

Пропись (66712) Компонент Состав (%) Ибупрофен 80,0 Прецирол® Ato 5 20,0

Характеристика:

Размер покрытых частиц определяли с помощью лазерной гранулометрии на аппарате Mastersizer 2000 (Malvern), используя минеральное масло как диспергирующую среду.

D10=62 мкм

D50=139 мкм

D90=285 мкм

Стабильность различных покрытых частиц определяли в разных липофильных наполнителях, использованных в примере 1. Исследование подтвердило стабильность в диметиконе при концентрации 10% и продемонстрировало стабильность маскировки вкуса, по крайней мере, в течение 3 месяцев.

Стабильность покрытых частиц:

Покрытые частицы в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности 40°С и 75% относительной влажности (RH). Свойства покрытых частиц оценивали после получения, а также после хранения в течение 1 и 3 месяцев.

Таблица 9 Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) Тест Спецификации После получения 1 месяц 3 месяца Внешний вид Белый до желтоватого порошок Соответствие Соответствие Соответствие Вкус (2 субъекта) Никакого или допустимое ощущение горечи и жжения Соответствие Соответствие Соответствие Целостность покрытия Однородное покрытие при исследовании под микроскопом Соответствие Соответствие Соответствие Ибупрофен (мг/капсулу) 195,0-205,0 204,7 198,8 196,9 Примесь IBAP (%) <0,3 НО НО НО

Время (мин) Кинетика растворения (%) 0 0 0 0 5 2,9 3,8 4,1 10 5,1 7,1 13,1 20 9,0 НП 25,2 30 12,1 15,1 32,6 60 19,0 22,4 43,9 90 25,3 28,4 50,7 НП-не проводили
НО-не определяли

Результаты указывают, что покрытые частицы стабильны, по крайней мере, в течение 3 месяцев. Через 3 месяца кинетика растворения усиливалась вследствие агломерации покрытых частиц, которые нуждались в механической деагломерации, которая может повреждать покрытие.

Дисперсия:

На основании результатов, полученных в предшествующих примерах, разработали дисперсию, которую предназначали для заполнения в отдельные упаковки, такие как «карандаш-упаковки».

Таблица 10 Пропись дисперсии Компонент Состав(% мас.) Покрытый ибупрофен (66712) 26,6 Диметикон 100 cps 69,7 Коллоидный кремнезем 2,7 Сахарин натрия 0,9 Вкусовое(ые) вещество(а) 0,1

Стабильность дисперсии:

Дисперсию в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Свойства покрытых частиц оценивали после хранения в течение 1 месяца.

Таблица 11 Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) Тест Спецификации После получения 1 месяц Внешний вид Белая паста с твердыми частицами, диспергированными в ней Соответствие Соответствие Вкус (2 субъекта) Никакого или допустимое ощущение горечи или жжения Соответствие Соответствие Целостность покрытия Однородное покрытие при исследовании под микроскопом Соответствие Соответствие Ибупрофен (мг/г) 191,5-234,1 215,6 212,1 Примесь IBAP (%) <0,3 НО НО НО-не определяли

Жевательные капсулы:

Полученную выше дисперсию заполняли в мягкую капсулу, используя способ ротационной головки. Мягкую капсулу проектировали как жевательную капсулу. Желатин расплавляли в воде в присутствии глицерина, а затем добавляли предварительно приготовленную дисперсию крахмала. После образования смеси массу желатина деаэрировали под давлением.

Таблица 12(а) Пропись оболочки Компонент Состав(% мас.) Желатин 26,0 Глицерин 36,0 Очищенная вода 22,0 Модифицированный крахмал (ацетат) 6,0 Неотбеленный картофельный крахмал 10,0

Приготовление оболочки завершали добавлением следующего состава подсластителя:

Таблица 12(b) Пропись подсластителя Компонент Количество(г/кг оболочки) Аспартам 2,5 Рацемический ментол 5,0 Вкусовое вещество 1,0

Капсулы получали на промышленном аппарате, применяя способ ротационной головки. Использовали стандартные параметры капсулирования. Каждая капсула содержала 940 мг дисперсии на капсулу. Затем капсулы высушивали.

Стабильность капсулы:

Капсулы в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Свойства покрытых частиц оценивали сразу после приготовления и после хранения в течение 1 и 3 месяцев.

Таблица 13 Исследование стабильности (40°С/75% относительной влажности) - партия № Е08563 Тест Спецификации После получения 1 месяц 3 месяца Внешний вид Непрозрачная капсула, заполненная белой пастой Соответствие Соответствие Соответствие Вкус (2 субъекта) Никакого или допустимое ощущение горечи и жжения Соответствие Соответствие Соответствие Целостность покрытия Однородное покрытие при исследовании под микроскопом Соответствие Соответствие Соответствие Ибупрофен (мг/капсулу) 180,0-190,0 188,7 179,4 НП

Время (мин) Кинетика растворения (%) 0 0 0 0 5 1,0 1,3 0,9 10 1,5 2,5 1,8 20 2,6 4,3 3,0 30 3,6 5,7 4,1 60 6,5 9,1 7,6 90 9,7 12,3 11,2

Пример 4:

В описываемом примере тестировали липофильные наполнители с различной растворяющей способностью в отношении декстрометорфана HBr. Растворимость декстрометорфана HBr при 25°С определяли, используя способ ВЭЖХ, в следующих липофильных наполнителях:

1) Триглицериды со средней длиной цепи, поставляемые SASOL под торговым названием миглиол®812N, обеспечивали растворимость 120 мкг/мл;

2) Соевое масло обеспечивало растворимость приблизительно 6 мкг/мл;

3) Парафиновое масло обеспечивало растворимость приблизительно 1 мкг/мл;

4) Силиконовое масло диметикон 100 фирмы RHODIA обеспечивало растворимость менее 1 мкг/мл.

Используя палитру вкусовых ощущений 2 субъектов, установили, что в водном буфере и липофильных дисперсиях вкус декстрометорфана HBr определялся при концентрациях приблизительно 0,1 мг/мл. Поэтому диметикон, парафиновое масло и соевое масло следует рассматривать как наполнители, подходящие для таких препаратов. Это перекрестно проверяли следующим исследованием.

Получали следующие препараты:

Препарат 1:

Покрытые частицы декстрометорфаном HBr со следующей прописью получали нанесением покрытия, используя аппарат псевдоожиженного воздушного слоя, как описывают выше.

1) 76,9% мас. декстрометорфана HBr;

2) 15,4% мас. этилцеллюлозы;

3) 7,7% мас. гидроксипропилметилцеллюлозы.

Такие покрытые частицы диспергировали при концентрации 25% мас./мас. в следующих 4 липофильных наполнителях:

1) Миглиол 812N (препарат 1-1);

2) Соевое масло (препарат 1-2);

3) Парафиновое масло (препарат 1-3);

4) Диметикон 100 (препарат 1-4).

Для каждого из этих препаратов маскировку вкуса и внешний вид покрытых кристаллов оценивали через определенные периоды времени (через 1 день и 3 дня после получения). Препараты тестировали в отношении маскировки вкуса с помощью двух субъектов. Маскировку вкуса оценивали, используя следующую шкалу:

1: хороший вкус;

2: заметный вкус, еще допустимый;

3: очень выраженный и неприемлемый вкус;

4: непереносимый вкус.

Внешний вид покрытых кристаллов оценивали при исследовании под микроскопом с линзой (х 10). Внешний вид покрытых кристаллов и покрытия оценивали при использовании следующей шкалы:

1: неповрежденные кристаллы;

2: небольшое набухание покрытия и появление небольшого количества рыхлых кристаллов;

3: большое количество непокрытых кристаллов;

4: присутствуют только непокрытые кристаллы.

Результаты, полученные для каждого из препаратов, представлены в таблице 14.

Таблица 14 Время Препарат 1-1 Препарат 1-2 Препарат 1-3 Препарат 1-4 Вкус Внешний
Вид Вкус Внешний
вид Вкус Внешний
вид Вкус Внешний
вид 1 час 2 НП 1 НП 1 НП 1 НП 3 часа 3 НП 1-2 НП 1 НП 1 А 1 месяц 3 В 1-2 А 1 A 1 А

Описанный эксперимент показывает, что диметикон (в котором декстрометорфан HBr не растворяется) является лучшим липофильным наполнителем. Как запасные наполнители парафиновое масло и соевое масло также показали подходящие результаты.

Пример 5: Покрытые частицы

Покрытые частицы декстрометорфана HBr получали распылением органического раствора (90% мас. ацетона, 10% мас. воды) этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы на частицы декстрометорфана HBr в аппарате псевдоожиженного воздушного слоя. Полученные покрытые частицы имели состав, представленный в таблице 15.

Таблица 15 Покрытые частицы Компонент Состав (% мас.) Декстрометорфан HBr 76,9 Этилцеллюлоза 15,4 Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,7

Любой специалист в данной области оценит, что полученные уровни активного вещества свыше 70% мас. являются необычными особенно, если покрытие является эффективным средством, маскирующим вкус.

Характеристика:

Размер покрытых частиц определяли лазерной гранулометрией на аппарате Mastersizer 2000 (Malvern), используя минеральное масло как диспергирующую среду.

D10=96 мкм

D50=166 мкм

D90=280 мкм

Стабильность покрытых частиц определяли в различных липофильных наполнителях, использованных в примере 4.

Стабильность покрытых частиц:

Покрытые частицы в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры и помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Результаты показали, что покрытые частицы стабильны после хранения, по крайней мере, в течение 1 месяца.

Дисперсия:

На основании результатов, полученных в предшествующих примерах, создавали дисперсию, которую предназначали для заполнения в отдельные упаковки, такие как «карандаш-упаковка».

Таблица 16 Дисперсия Компонент Количество (% мас.) Покрытый декстрометорфан HBr 4,22 Силиконовое масло 87,36 Коллоидный кремнезем 7,88 Аспартам 0,49 Сукралоза 0,05

Стабильность дисперсии:

Дисперсию в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Анализ данных позволяет заключить, что дисперсия стабильна, по крайней мере, в течение 1 месяца при описанных условиях хранения.

Жевательный мягкий гель:

Полученную выше дисперсию заполняли в жевательную мягкую капсулу, используя способ ротационной головки. Желатин сначала расплавляли в воде в присутствии глицерина, а затем добавляли предварительно приготовленную дисперсию крахмала. После образования смеси массу желатина деаэрировали под вакуумом.

Таблица 17(а) Пропись оболочки Компонент Состав(% мас.) Желатин 26,0 Глицерин 36,0 Очищенная вода 22,0 Модифицированный крахмал (ацетат) 6,0 Неотбеленный картофельный крахмал 10,0

Состав оболочки дополняли добавлением следующей композиции подсластителя.

Таблица 17(b) Пропись подсластителя Компонент Состав (% мас.) Аспартам 2,5 Рацемический ментол 5,0 Вкусовое(ые) вещество(а) 1,0

Капсулы получали на промышленном аппарате, используя способ ротационной головки. Использовали стандартные параметры капсулирования. Масса заполняющей дисперсии составляла 924 мг на капсулу. Затем капсулы высушивали.

Стабильность капсул:

Капсулы в больших количествах упаковывали в стеклянные контейнеры, которые помещали в камеры для проверки стабильности при контролируемой температуре и влажности: 40°С/75% относительной влажности. Оценка полученных капсул показала, что капсулы стабильны, по крайней мере, в течение 1 месяца.

ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Фармацевтические компании постоянно находятся в поиске улучшенных дозированных форм. Данное изобретение особенно подходит субъектам, имеющим затруднение в глотании, таким как младенцы и пожилые люди. В данном изобретении комбинируют ряд свойств, чтобы обеспечить дозированную форму, которая легко доставляется и с помощью которой преодолевают проблему неприятного вкуса, связанную со многими активными ингредиентами.

Изобретение относится к дисперсии кристаллов или гранул активного вещества в липофильном наполнителе, где кристаллы или гранулы покрывают покрытием для маскировки вкуса. Изобретение также относится к жевательным или быстро растворяющимся мягким желатиновым капсулам, заполненным указанной дисперсией, а также к способу производства таких форм. Новые дозированные формы являются стабильными на протяжении всего периода хранения, что делает возможным использование больших количеств активного вещества, которое следует принимать при однократном введении, и обеспечивают удовлетворительное высвобождение активного вещества in vivo. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 17 табл.

1. Дисперсия кристаллов или гранул активного вещества в липофильном наполнителе, в которой названный липофильный наполнитель имеет растворяющую способность относительно активного вещества менее 1,5-кратности концентрации активного вещества, для которой вкус определяют в воде, и в которой указанные кристаллы или гранулы покрывают покрытием для маскировки вкуса.

2. Дисперсия по п.1, в которой липофильный наполнитель выбирают из группы, состоящей из растительных масел, животных масел, три-, ди- или моноглицеридов жирных кислот, липолитических масел, минеральных масел, легких восков, вазелина, силиконового масла, симетиконов, смесей силиконового масла и коллоидного кремнезема и их смесей.

3. Дисперсия по п.1, в которой липофильный наполнитель дополнительно содержит добавки, выбранные из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых веществ, красителей, загустителей, диспергаторов, вспенивающих веществ, супердезинтеграторов, липофильных поверхностно-активных веществ, гидрофильных поверхностно-активных веществ, растворимых в воде агентов и их смесей.

4. Дисперсия по п.1, в которой концентрация активного вещества в дисперсии составляет не более чем 75 мас.%. относительно массы дисперсии.

5. Дисперсия по п.1, в которой покрытие кристаллов или гранул активного вещества выбирают из этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, метакрилатного сополимера, липидных соединений, липофильных соединений, бегената полиэтиленгликоля, глицеринпальмитостеарата, глицеринстеарата, цетилпальмитата, глицеринового макрогола, пчелиных восков, глицерина, PEG-32-стеарата, PEG-32-пальмитостеарата и их смесей.

6. Дисперсия по п.1, в которой покрытие составляет от 5 до 50 мас.% от общей массы покрытых гранул или кристаллов.

7. Дисперсия по п.1, в которой средний размер покрытых кристаллов или гранул составляет менее 300 мкм.

8. Дисперсия по п.1, в которой гранулы активных веществ и/или покрытие для маскировки вкуса могут содержать добавки, выбранные из группы, состоящей из красителей, подсластителей, вкусовых веществ, веществ для придания шипучести, супердезинтеграторов, липофильных поверхностно-активных веществ, гидрофильных поверхностно-активных веществ, растворимых в воде веществ и их смесей.

9. Дисперсия по п.1, в которой указанный липофильный наполнитель представляет собой диметикон, упомянутое покрытие является смесью этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, упомянутое покрытие составляет от 5 до 70% общей массы дисперсии.

10. Жевательная мягкая капсула, которая включает внешнюю оболочку, инкапсулирующую дисперсию по п.1.

11. Мягкая капсула по п.10, в которой внешняя оболочка содержит желатин, мягчитель и, по крайней мере, один крахмал, возможно амилацетат.

12. Мягкая капсула по п.11, в которой состав указанной оболочки также включает в себя добавку, выбранную из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых веществ, красителей и их смесей.

13. Мягкая капсула по п.10, в которой внешняя оболочка содержит от 18 до 30 мас.% желатина, между 30 и 45 мас.% мягчителя, между 3 и 12 мас.% крахмала или амилацетата и вплоть до 12 мас.% неотбеленного крахмала и воду до 100%, где приведенные проценты являются процентами по массе относительно общей массы состава названной оболочки.

14. Мягкая капсула по п.13, в которой мягчитель выбирают из группы, состоящей из полиолов, глицерина, ксилита, сорбита, полиглицерина, некристаллизуемых растворов сорбита, глюкозы, фруктозы, сиропов глюкозы и их смесей.

15. Способ получения жевательных мягких капсул, включающий стадии:
a) приготовления внешней оболочки;
b) когда необходимо, получения гранул активного вещества;
c) покрытия кристаллов активного вещества или гранул, полученных выше, используя покрытие для маскировки вкуса;
d) когда необходимо, диспергирования добавок в липофильном наполнителе, при этом указанный липофильный наполнитель имеет растворяющую способность относительно активного вещества менее чем 1,5-кратности концентрации активного вещества, при которой вкус определяют в воде;
e) диспергирования покрытых кристаллов или гранул в липофильном наполнителе;
f) заполнения и герметического закрытия капсул с названной дисперсией;
g) высушивания капсул.