ПОКРЫТАЯ ТАБЛЕТКА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/32 A61K9/24 A61K31/403 A61K31/00 A61K47/32 A61P3/10 

Область техники

Заявленное изобретение относится к покрытым таблетированным формам, содержащим ядро таблетки, покрытое лекарственным средством, таким как ингибитор DPP4, например саксаглипитином, и способу получения таких покрытых таблетированных форм.

Предпосылки создания изобретения

Соединение формулы

или соль данного соединения, образованная соляной кислотой (называемые также ингибиторами DPP4 или саксаглипитином), представляют собой активные при пероральном приеме восстанавливаемые ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), которые являются терапевтическими агентами для лечения сахарного диабета типа 2. Они раскрыты в патенте США №6395767.

После приема пищи высвобождается инсулинотропный гормон GLP-1, который, в свою очередь, индуцирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Некоторая часть GLP-1 инактивируется DPP4, которая присутствует в плазме крови и эндотелии кишечных капилляров. Таким образом, если DPP4 ингибирована, больше GLP-1 индуцирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Преимущество такого механизма высвобождения инсулина заключается в том, что инсулин секретируется только в ответ на прием пищи. Соответственно, проблема гипогликемии, связанная с другими препаратами для лечения диабета, не столь остра при применении ингибитора DPP4.

Описанный выше ингибитор DPP4 представляет собой лабильное соединение, которое склонно к внутримолекулярной циклизации, как показано ниже.

Образование циклического амидина (СА)

Полученный в результате указанной реакции циклический амидин (в основном, цис-циклический амидин (СА)) не является терапевтически активным и поэтому его образование нежелательно. Реакция циклизации может происходить как в растворе, так и в том случае, когда саксаглипитин находится в твердом состоянии. Скорость внутримолекулярной циклизации возрастает при использовании обычных методов приготовления лекарственных форм, таких как влажная грануляция, роллерное уплотнение или таблетирование. Кроме того, наиболее часто используемые наполнители при смешивании с саксаглипитином усиливают скорость циклизации. Также уровень цис-циклического амидина возрастает, когда соотношение лекарственного средства и наполнителя увеличивается, что создает серьезные проблемы и обусловливает получение дозированных препаратов пониженной эффективности. Благодаря описанным свойствам саксаглипитина, получение подходящих таблетированных дозированных форм ингибитора DPP4, которые являются предпочтительными дозированными формами, практически невозможно.

В настоящее время проходят клинические испытания капсулированных лекарственных форм, содержащих сухую смесь ингибитора DPP4 и обычно используемых наполнителей, изготовленных в небольших масштабах. Увеличение производства капсулированных лекарственных форм, содержащих ингибитор DPP4, проблематично еще и потому, что такое производство должно включать контроль за размером частиц ингибитора DPP4 вследствие измельчения препарата так, чтобы получить капсулы с должной эффективностью однородной консистенции.

Более того, большинство терапевтических агентов, используемых отдельно или в комбинации с другими средствами для лечения диабета, доступны в таблетированной дозированной форме. Однако приготовление таблетированной дозированной формы ингибитора DPP4, которое включает обычный производственный процесс, неосуществимо, а получение комбинированных препаратов указанного соединения в форме таблеток также проблематично.

Таким образом, существует необходимость получения стабильных фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент, который может подвергаться внутримолекулярной циклизации, приводящей к образованию продуктов с ухудшенными свойствами, например циклических амидинов, не имеющих терапевтической активности.

В патенте США №6395767 (Robi et al.) описаны основанные на пирролидине циклопропил-слитые ингибиторы дипептидил пептидазы IV, которые включают соединения приведенной ниже структуры

или их фармацевтически приемлемые соли, причем фармацевтически приемлемые соли могут быть солями трифторуксусной кислоты или соляной кислоты.

В патенте США №6395767 раскрыто, что ингибиторы DPP4, содержащие указанные выше соединения, могут быть получены в форме таблеток, капсул, гранул или порошка.

Сущность изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается покрытая таблетка, содержащая лекарственное средство, которое может подвергаться внутримолекулярной циклизации, но неожиданным образом стабильная при нормальных условиях хранения при 30°С и относительной влажности 60%.

Покрытые таблетки, заявленные в соответствии с изобретением, содержат ядро таблетки (также называемое ядро, плацебо, плацебное ядро таблетки, композиция ядра таблетки или композиция ядра) и

а) покрывающий слой, нанесенный на ядро, который является внутренним защитным покрытием, образованный, по крайней мере, одним покрывающим полимером;

б) второй покрывающий слой, расположенный поверх внутреннего защитного покрытия, образованный лекарственным средством и, по крайней мере, одним покрывающим полимером, который предпочтительно является тем же самым полимером, что и полимер внутреннего защитного покрытия, и, при необходимости,

с) внешний защитный покрывающий слой, расположенный поверх второго покрывающего слоя, образованный, по крайней мере, одним покрывающим полимером, который предпочтительно является тем же самьм полимером, что и полимер второго покрывающего слоя и внутреннего защитного покрытия, но необязательно содержит то же самое количество указанного полимера.

Лекарственное средство, предпочтительно, представляет собой ингибитор DPP4, имеющий формулу

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, предпочтительно, соль соляной кислоты (называемой соединением А).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения заявленная покрытая таблетка включает ядро таблетки, которое сформировано из одного или более наполнителя или уплотнителя, возможно, одного или более связующего агента, возможно, одного или более дезинтегрирующего агента и, возможно, одного или более таблетированного любриканта,

a) внутреннее защитное покрытие, которое содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер, который, предпочтительно, представляет собой полимер, основанный на поливиниловом спирте (PVA, от англ. Polyvinyl Alchohol);

b) второй покрывающий слой, расположенный поверх внутреннего защитного покрытия а) которое содержит, по крайней мере одно лекарственное средство и, по крайней мере, один покрывающий полимер, который, предпочтительно, представляет собой полимер, основанный на PVA, и, предпочтительно, является тем же самым полимером, что и полимер внутреннего защитного покрытия.

Описанные выше покрывающие слои наносятся на ядро таблетки, предпочтительно, с помощью распыления.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения поверх второго покрывающего слоя (содержащего лекарственное средство) располагается третий внешний защитный покрывающий слой. Третий или защитный покрывающий слой может, предпочтительно, содержать те же компоненты, что и второй покрывающий слой, за исключением лекарственного средства, и может включать один или более краситель, при этом указанные компоненты необязательно должны содержаться в тех же количествах. Возможно также нанесение четвертого слоя (который будет включать те же компоненты, что и третий), содержащего красители, а покрывающий полимер также может использоваться для того, чтобы можно было отличить таблетки различного состава. Первый, второй, третий и четвертый покрывающие слои могут быть сформированы из одинаковых или различных покрывающих полимеров.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что покрытые таблетки, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают повышенной химической стабильностью по сравнению с традиционными таблетками, получаемыми с помощью стандартных методик сухой или влажной грануляции.

Указанный подход к созданию покрытий также может помочь в создании комбинированных форм нужного лекарственного средства с другим лекарственным средством путем использования таблетки, содержащей другое лекарственное средство, в качестве стартовой таблетки (вместо ядра таблетки или плацебо, описанных выше) с нанесением внутреннего защитного покрытия и второго покрывающего слоя, содержащего нужное лекарственное средство и покрывающий полимер, и, необязательно, но желательно, внешнего защитного покрывающего слоя непосредственно на таблетку с другим лекарственным средством.

Покрытые таблетки, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены, предпочтительно, с использованием аппаратов для нанесения покрытий с перфорированными панелями. Также можно использовать методику распыления и методику псевдоожиженного покрытия.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу создания покрытой таблетки, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, который включает следующие этапы:

a) создание ядра таблетки;

b) нанесение внутреннего защитного покрытия, который содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер;

c) высушивание покрытой таблетки с формированием на ней внутреннего защитного покрытия;

d) нанесение на уже покрытую таблетку второго покрывающего слоя, который содержит лекарственное средство и, по крайней мере, один покрывающий полимер;

e) высушивание покрытой таблетки с формированием на ней второго покрывающего слоя (содержащего лекарственное средство);

f) необязательно, но желательно, нанесение на уже покрытую таблетку третьего внешнего покрывающего слоя, который содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер; и

g) необязательно, нанесение на покрытую таблетку четвертого внешнего защитного покрытия, который содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер и краситель, и

h) высушивание покрытой таблетированной формы с формированием покрытой таблетки, заявленной в соответствии с настоящим изобретением.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа, в соответствии с настоящим изобретением композиция внутреннего защитного покрытия, второго покрывающего слоя и внешнего защитного слоя (слоев) каждая наносится в виде суспензии покрывающего полимера в покрывающем растворителе.

Третий и четвертый внешние защитные слои могут не содержать лекарственное средство (либо содержать его, если это желательно) и могут быть сформированы из других компонентов, чем у первого покрывающего слоя и/или у второго покрывающего слоя. Второй покрывающий слой может быть сформирован из компонентов первого покрывающего слоя и/или третьего, и/или четвертого покрывающего слоя, но при этом необязательно в тех же количествах.

Во время получения покрытой таблетки в соответствии с настоящим изобретением создают покрывающие суспензии, включающие полимер в воде. К другим покрывающим растворителям, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, относятся этанол, метанол и изопропиловый спирт, при этом вода является предпочтительным растворителем. Таблетки, которые представляют собой плацебо (не содержат лекарственного средства) и формируют ядра, покрывают внутренним защитным покрытием и высушивают. Суспензию второго покрывающего слоя, содержащую лекарственное средство и покрывающий полимер, наносят на уже покрытую таблетку, которую затем высушивают.

В том случае, когда покрытая таблетка в соответствии с настоящим изобретением включает внешний защитный слой, покрывающую суспензию приготавливают так же, как и суспензию для внутреннего защитного покрытия, но без лекарственного средства. Покрывающую суспензию затем наносят на предварительно покрытую таблетку, как описано выше для внутреннего защитного покрытия и второго покрывающего слоя, с формированием на ней защитного внешнего покрытия.

Покрытые таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения сахарного диабета 2-го типа у млекопитающих, таких как люди, собаки и кошки.

Детальное описание изобретения

Ядро таблетки или плацебо в составе покрытой таблетки в соответствии с настоящим изобретением включает традиционные фармацевтические наполнители для обеспечения фармацевтически доступного твердого ядра таблетки. Ядро таблетки может быть в форме таблетки, гранулы, зерна или пилюли, все указанные термины относятся к ядру таблетки.

Покрытая таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит лекарственное средство, такое как описанный выше ингибитор DPP4, саксаглипитин, в количестве в пределах приблизительно от 0.1 до приблизительно 70% по весу, предпочтительно, приблизительно от 1 до приблизительно 50% от веса ядра таблетки.

Ядро таблетки в составе покрытой таблетки в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, содержит

a) по крайней мере, один наполнитель или уплотнитель;

b) по крайней мере, один связующий агент;

c) необязательно, по крайней мере, один дезинтегрирующий агент; и

d) предпочтительно, но необязательно, по крайней мере, один любрикант,

при этом

а) наполнитель или уплотнитель присутствует в количестве в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 95% по весу, предпочтительно, от приблизительно 10 до приблизительно 95% по весу;

b) связующий агент присутствует в количестве в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 20% по весу, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 10% по весу;

c) дезинтегрирующий агент присутствует в количестве в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 20% по весу, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 10% по весу;

d) любрикант присутствует в количестве в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 5% по весу, предпочтительно, от приблизительно 0.2 до приблизительно 2% по весу,

все перечисленные выше данные выражены в процентах от общего веса ядра таблетки.

Предпочтительно, наполнители представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы.

Дезинтегрирующий агент представляет собой натриевую кроскармеллозу; и

любрикант представляет собой стеарат магния.

Ядра таблеток в составе покрытых таблеток в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью различных способов и устройств для добавления наполнителей. Использование указанных технологий не ограничивается специфической лекарственной формой или промышленным процессом. Ядра таблеток могут быть получены с помощью влажной грануляции, сухой грануляции, прямого смешивания или любой другой фармацевтически доступной методики.

В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительным способом получения ядер таблеток в составе покрытых таблеток является способ, включающий этапы смешивания одного или более наполнителей, таких как уплотнитель и, желательно, связующий и дезинтегрирующий агент. Любрикант, предпочтительно, добавляют к смеси для обеспечения лучшего формирования таблетки.

Наполнители или уплотняющие агенты присутствуют в композиции ядра покрытой таблетки в соответствии с настоящим изобретением в количестве в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 95% по весу и, предпочтительно, от приблизительно 10 до приблизительно 85% от общего веса ядра. Примерами наполнителей или уплотнителей, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются, без ограничений указанными, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или древесная целлюлоза, лактоза, сукроза, крахмал, пептизированный крахмал, декстроза, маннитол, фруктоза, ксилитол, сорбитол, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальция фосфат, сульфат кальция, декстрины/декстраты, мальтодекстрин, сгущаемые сахара и другие известные наполнители или уплотнители, и/или смеси двух и более веществ, предпочтительно, смеси на основе микрокристаллической целлюлозы.

Связующий агент, предпочтительно, присутствует в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением в количестве в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 20% по весу, предпочтительно, приблизительно от 1 до приблизительно 10% от общего веса ядра композиции. Примерами связующих агентов, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, являются, без ограничений указанными, гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (PVP, от англ., Polyvinyl Pyrrolidone) (молекулярный вес от 5,0000 до приблизительно 1,000,000, предпочтительно, около 40,000), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС, от англ. Hydroxypropyi Methylcellulose), лактоза, гуммиарабик, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, а также восковые связующие агенты, такие как карнаубский воск, парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллические воски, а также другие традиционные связующие агенты и/или смеси двух и более веществ, предпочтительно, смеси на основе гидроксипропилцеллюлозы.

Дезинтегрирующий агент, предпочтительно, присутствует в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве в пределах приблизительно от 0 до 20% по весу, предпочтительно, приблизительно от 0.25 до приблизительно 10% от общего веса ядра композиции. Примерами дезинтегрирующих агентов, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, являются, без ограничений указанными, натриевая кроскармеллоза, кросповидон, крахмал, картофельный крахмал, пептизированный крахмал, кукурузный крахмал, смесь крахмала с гликолятом натрия, микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или другие известные дезинтегранты, предпочтительно, натриевая кроскармеллоза.

Любрикант, предпочтительно, присутствует в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве в пределах приблизительно от 0.1 до 5% по весу, предпочтительно, от 0.2 до 2% от общего веса ядра композиции. Примерами любрикантов, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, без ограничений указанными, являются стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарилфумарат натрия или гидрогенизированные овощные масла и жиры, или другие известные таблетированные любриканты, и/или смеси двух и более веществ, предпочтительно, смеси на основе стеарата магния.

Композиция внутреннего защитного покрытия (также обозначаемая как первый покрывающий слой) содержит вплоть до 95% полимера в процентах от общего веса внутреннего покрывающего слоя и может быть получена, как описано выше. Композиция содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер и покрывающий растворитель, как описано выше, последний, предпочтительно, представляет собой воду, которую используют в процессе получения композиции и затем удаляют путем высушивания. Покрывающий полимер может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), этилцеллюлозу, метакриловые полимеры или гидроксипропилцеллюлозу, предпочтительно, PVA. Покрывающий слой может также содержать пластификатор, такой как триацетин, диэтилфталат, трибутилсебакат или полиэтиленгликоль (PEG, от англ. Polyethylene Glycol), предпочтительно, PEG, а также антиадгезивный агент или глидант, такой как тальк, коллоидальная двуокись кремния или стеарат магния, опалесцирующий компонент, такой как диоксид титана. Покрывающий слой также может содержать краситель на основе оксида железа. Покрывающий материал является коммерчески доступным и известен под торговым названием Opadyl® HP или Opadyl® П-белый.

Композиция второго покрывающего слоя, предпочтительно, аналогична таковой первого покрывающего слоя, хотя она включает лекарственное средство, предпочтительно, ВРР4-ингибитор, в количестве в пределах приблизительно от 0.5 до 70%, предпочтительно, приблизительно от 30 до приблизительно 50% по весу, в процентах от общего веса второго покрывающего слоя.

Композиция третьего внешнего защитного слоя, предпочтительно, аналогична композиции первого покрывающего слоя.

Композиция четвертого покрывающего слоя, в случае его наличия, предпочтительно, аналогична композиции третьего внешнего защитного слоя и включает краситель, что желательно, в количестве в пределах приблизительно от 0.5 до приблизительно 5.0% по весу, в процентах от общего веса четвертого покрывающего слоя.

Внутренний защитный покрывающий слой, предпочтительно, сформирован из покрывающего полимера в количестве в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 95%, предпочтительно, приблизительно от 20 до приблизительно 90% по весу, в процентах от общего веса внутреннего защитного слоя, а также пластификатор в количестве приблизительно от 10 до приблизительно 30%, предпочтительно, приблизительно от 15 до 20% по весу, в процентах от общего веса покрывающего слоя, и антиадгезивный агент или глидант в количестве в пределах приблизительно от 15 до 30%, предпочтительно, приблизительно от 10 до 15% по весу, в процентах от общего веса внутреннего защитного покрывающего слоя.

Второй покрывающий слой, предпочтительно, сформирован из покрывающего полимера в количестве в пределах приблизительно от 30 до приблизительно 99.5%, предпочтительно, приблизительно от 40 до 60% по весу, в процентах от общего веса второго покрывающего слоя, а также лекарственного средства в количестве в пределах приблизительно от 0.25% до 70%, предпочтительно, приблизительно от 20 до 50% по весу, в процентах от общего веса второго покрывающего слоя.

Покрывающий полимер в составе второго покрывающего слоя находится в количестве, по крайней мере, 5 мг на 200 мг ядра таблетки, а лекарственное средство присутствует в количестве, по крайней мере, 0.5 мг.

Третий внешний защитный слой, предпочтительно, имеет композицию, аналогичную композиции первого покрывающего слоя.

Внутренний защитный покрывающий слой составляет, приблизительно, от 1 до 5%, предпочтительно, от 1 до 3% общего веса конечной покрытой таблетки; второй покрывающий слой (содержащий лекарственное средство) составляет, приблизительно, от 0.25 до 70%, предпочтительно, приблизительно от 1 до 50% от общего веса конечной покрытой таблетки, в зависимости от ее активности; и третий внешний защитный покрывающий слой и четвертый покрывающий слой, в случае его наличия, присутствуют в количестве в пределах приблизительно от 1 до 10%, предпочтительно, от 1 до 5% от общего веса конечной покрытой таблетки.

Предпочтительные композиции покрытых таблеток в соответствии с настоящим изобретением представлены ниже.

Материал
Плацебное ядро таблетки Возможные пределы, %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг Возможные пределы, %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг Наполнитель от 2 до 95%/ от 4 до 190 мг от 10 до 85%/ от 20 до 170 мг Лактоза от 0 до 95%/ от 0 до 190 мг от 20 до 75%/ от 40 до 150 мг Микрокристаллическая целлюлоза от 0 до 95%/ от 0 до 190 мг от 20 до 75%/ от 40 до 150 мг Дезинтегрант от 0 до 20%/ от 0 до 40 мг от 0.25 до 10%/от 0.5 до 20 мг Натриевая кроскармеллоза от 0 до 20%/ от 0 до 40 мг от 2 до 10%/ от 4 до 20 мг Любрикант от 0.1 до 5%/ 0.2 до 10 мг от 0.2 до 2%/от 0.4 до 4 мг Стеарат магния от 0.1 до 5%/ 0.2 до 10 мг от 0.2 до 2%/ от 0.4 до 4 мг   Первый внутренний защитный покрывающий слой %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг Покрывающий полимер и, возможно, пластификатор и глидант от 0.5 до 50%/ от 1 до 100 мг от 1 до 3% / от 2 до 6 мг   Второй покрывающий слой %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг ВРР4-ингибитор (свободное основание или НС1 соль) от 0.1 до 70%/от 0.2 до 140 мг от 1 до 50%/ от 2 до 100 мг Покрывающий полимер и, возможно, пластификатор иглидант от 1 до 70%/ от 2 до 140 мг от 1 до 50%/ от 2 до 100 мг   Третий внешний защитный покрывающий слой %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг %/мг от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг Покрывающий полимер и, возможно, пластификатор, глиданты и краситель от 0.5 до 50%/от 1 до 100 мг от 1 до 5%/ от 2 до 10 мг

Приведенный ниже рабочий Пример иллюстрирует собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

Пример

Серию покрытых таблеток весом 500 г, содержащих 2.5 мг ингибитора DPP4 и имеющих композицию, представленную в таблице, получают, как описано ниже.

Ядро таблетки Вес (мг) в % от общего веса плацебного ядра таблетки, составляющего 200 мг Моногидрат лактозы NF 99 мг (49.5%) Микрокристаллическая целлюлоза NF 90 мг (45%) Натриевая кроскармеллоза NF 10 мг (5%) Стеарат магния NF 1 мг (0.5%) Итого 200 мг (100.0%)

Внутренний защитный покрывающий слой 4 мг (2%) Opadyl ® HP, который включает следующие ингредиенты   Поливиниловый спирт 40%   PEG 20%   Тальк 15%   Диоксид титана 25%   Средний слой   Ингибитор DPP4, Саксаглипитин 2.5 мг (1.25%) Opadyl ® HP 20 мг (10%)     Внешний покрывающий слой   Opadyl ® HP 4 мг (2%)

Ядра таблеток весом 500 г получают, как описано ниже.

Моногидрат лактозы, натриевую кроскармеллозу и микрокристаллическую целлюлозу перемешивают в планетарном миксере. Затем смесь увлажняют путем перемешивания с предварительно промытым стеаратом магния в миксере Turbula. Увлажненную смесь сжимают в плацебо таблетки весом 200 мг с использованием однопозиционного пресса или вращающегося пресса.

Внутренний защитный покрывающий слой

Суспензию внутреннего защитного покрывающего слоя получают, как описано ниже.

0.1 Н НСl (приблизительно 226.7) в металлическом контейнере постепенно перемешивают с помощью облегченного миксера. К смеси быстро добавляют 40 г порошка Opadyl® HP. После добавления порошка смесь оставляют перемешиваться при низкой скорости до тех пор, пока она не станет визуально гомогенной. рН полученной суспензии измеряют и доводят до 2 с использованием концентрированной НС1 или NaOH.

В аппарате Glatt для нанесения покрытий устанавливают следующие параметры.

Параметры аппарата Glatt

Скорость нагнетания 3.5-5 мл/мин Скорость вращения 20 Давление воздуха 1.5 бар Температура входящего воздуха 50°С Температура выходящего воздуха приблизительно 38°С Поток воздуха 80 м³/час Расстояние от насоса до основания 6.5 дюймов Размер отверстий 0.8 мм

Ядра таблеток предварительно нагревают в аппарате для нанесения покрытий в течение приблизительно 10-15 минут. 30 нагретых таблеток взвешивают. Высушивание таблеток осуществляют до тех пор, пока происходит выделение влаги из них и вес таблеток не станет постоянным. Конечный вес указанных 30 таблеток обозначают как А.

На указанные 30 таблеток наносят суспензию внутреннего защитного покрывающего слоя, полученную, как описано выше, с помощью аппарата для нанесения покрытий Glatt.

Указанные 30 таблеток взвешивают каждые 10 минут (вес регистрируют) до тех пор, пока вес таблеток не достигнет нужной величины (Уравнение 1). Покрытые таблетки высушивают путем нагревания до тех пор, пока их вес не станет постоянным. Конечный вес уже покрытых таблеток обозначают как В.

Уравнение 1:

Нужный вес = А×1.02=В.

Средний (лекарственный) покрывающий слой

Суспензию среднего покрывающего слоя, содержащего лекарственное средство, получают, как описано ниже.

12.5 г ВРР4-ингибитора (свободное основание) добавляют к 1000 мл 0.1 Н НСl в металлическом контейнере. Измеряют рН и доводят его до 2. НСl постепенно перемешивают и к смеси быстро добавляют 100 г порошка Opadyl® HP. Затем смесь перемешивают при низкой скорости до тех пор, пока она визуально не станет гомогенной. рН смеси поддерживают на уровне 2, с использованием как концентрированной НСl, так и 1Н НСl, если необходимо.

Ядра таблеток, покрытых внутренним защитным слоем, полученные, как описано выше, покрывают суспензией, содержащей ингибитор DPP4, полученной, как описано выше, с помощью аппарата для нанесения покрытий Glatt. 30 покрытых таблеток взвешивают сначала каждые 30 минут, затем каждые 15 минут; вес регистрируют до тех пор, пока он не достигнет нужной величины (Уравнение 2). Уже покрытые таблетки высушивают путем нагревания до тех пор, пока их вес не станет постоянным. Конечный вес указанных 30 таблеток обозначают как С.

Уравнение 2:

Нужный вес=30×(2.925 (эквивалентно 2.5 мг свободного основания)+20 мг)=В+687.75 мг=С

Количество лекарственного средства в таблетках определяют с помощью HPLC, волоконно-оптической пробы или NIR, либо другого подходящего способа. Нанесение покрытия прекращают, когда будет достигнуто нужное количество лекарственного средства.

Внешний защитный покрывающий слой

Уже покрытые таблетки затем покрывают суспензией Opadyl ® HP, которая использовалась при создании внутреннего защитного покрывающего слоя. 30 таблеток взвешивают каждые 10 минут и вес регистрируют до тех пор, пока он не достигнет нужной величины (Уравнение 3). Таблетки высушивают путем нагревания до тех пор, пока их вес не станет постоянным.

Конечный вес 30 таблеток обозначают как D.

Уравнение 3:

Нужный вес=С+30×4 мг=С+120 мг=D

Полученные покрытые таблетки помещают в подходящий контейнер.

Таблетки, заявленные в соответствии с настоящим изобретением и полученные, как описано выше, обладают повышенной стабильностью по сравнению с традиционными таблетированными формами (при этом лекарственное средство находится в ядре) и капсулированными лекарственными формами.

Активные покрытые таблетки (2.5 мг), заявленные в соответствии с настоящим изобретением, хранят при различных условиях вплоть до 41 недели и измеряют показатели стабильности, основанные на наличии деградированного циклического амидина (главным образом цис-циклического амидина (Цис-СА)). Как показано в Таблице 1, представленной ниже, при условиях хранения 25°С/60% RH, цис-СА не определялся. Уровни цис-СА при условиях хранения 30°С/60% RH и 40°С/75% RH составили 0.22% и 0.32% соответственно. Указанные уровни значительно меньше тех, которые наблюдаются при тестировании активных капсулированных лекарственных форм (5 мг и 20 мг), что представлено в Таблице 2.

Таблица 2 Показатели стабильности для капсулированных лекарственных форм (бензойная соль DPP4 4.8%, безводная лактоза 50.2%, водная лактоза 40%, натриевая кроскармеллоза 2% и стеарилфумарат натрия 3%, общий вес для капсул с 5 и 20 мг активного вещества составляет 150 мг и 350 мг соответственно) Условия Капсулы, содержащие 5 мг активного вещества Капсулы, содержащие 20 мг активного вещества   2 нед 4 нед 13 нед 26 нед 2 нед 4 нед 13 нед 26 нед   Цис-СА, % Цис-СА, % Цис-СА, % Цис-СА, % Цис-СА, % Цис-СА, % Цис-СА, % Цис-СА, % 25°С/60% RH, закрыто 0.11 0.13 0.20 0.31 0.08 0.05 0.14 0.26 40°С/75% RH, закрыто 0.23 0.35 0.61 0.95 0.22 0.26 0.46 0.62 50°С, закрыто NA 0.73 1.72 NA NA 0.43 1.19 NA

Настоящее изобретение относится к покрытой таблетированной форме, содержащей ядро таблетки, покрытое лекарственным средством, таким как ингибитор DPP4 саксаглипитин, и способу получения такой покрытой таблетированной формы. Слои, покрывающие ядро таблетки, наносят в виде суспензии покрывающего полимера. Таблетки с покрытием по изобретению обладают повышенной химической стабильностью по сравнению с традиционными таблетками. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Покрытая таблетка, включающая ядро таблетки и
a) внутренний защитный покрывающий слой, нанесенный на ядро таблетки;
b) второй покрывающий слой, нанесенный поверх внутреннего защитного покрывающего слоя а); и содержащий лекарственное средство, которое представляет собой DPP4 ингибитор саксаглипитин формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Покрытая таблетка по п.1, в которой лекарственное средство является лабильным и может подвергаться деградации.

3. Покрытая таблетка по п.1, в которой внутренний защитный покрывающий слой содержит композицию покрывающего полимера, включающую полимер на основе PVA, второй покрывающий слой содержит лекарственное средство, представляющее собой саксаглипитин, и композицию покрывающего полимера, включающую полимер на основе PVA, и внешний защитный покрывающий слой содержит композицию покрывающего полимера, включающую полимер на основе PVA.

4. Покрытая таблетка по п.1, в которой второй покрывающий слой содержит приблизительно от 0,1 до 75% лекарственного средства по весу и приблизительно от 30 до 99,5% покрывающего полимера по весу, в процентах от общего веса второго покрывающего слоя.

5. Покрытая таблетка по п.1, в которой композиция покрывающего полимера во втором покрывающем слое составляет, по крайней мере, 2 мг на 200 мг ядра таблетки, а количество лекарственного средства составляет, по крайней мере, 0,2 мг.

6. Покрытая таблетка по п.1, дополнительно включающая третий внешний защитный покрывающий слой, нанесенный поверх второго покрывающего слоя.

7. Покрытая таблетка по п.6, в которой второй покрывающий слой содержит полимер на основе PVA.

8. Покрытая таблетка по п.6, в которой внутренний защитный покрывающий слой и внешний защитный покрывающий слой содержат полимер на основе PVA.

9. Покрытая таблетка по п.8, в которой полимер на основе PVA второго покрывающего слоя идентичен полимеру на основе PVA других покрывающих слоев.

10. Покрытая таблетка по п.7, в которой полимер на основе PVA состоит из поливинилового спирта.

11. Покрытая таблетка по п.6, в которой покрывающий слой содержит лекарственное средство в количестве в пределах приблизительно от 0,2 до 140 мг, а покрывающий полимер присутствует в количестве в пределах приблизительно от 2 до 140 мг, а во внутреннем защитном покрывающем слое и, возможно, во внешнем защитном покрывающем слое покрывающий полимер присутствует в количестве в пределах приблизительно от 1 до 100 мг.

12. Покрытая таблетка по п.1, в которой ядро таблетки состоит из одного или более наполнителей, возможно, из одного или более связующих агентов, возможно, из одного или более дезинтегрирующих агентов и, возможно, из одного или более таблетированных лубрикантов.

13. Покрытая таблетка по п.12, в которой ядро таблетки состоит из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, натриевой кроскармеллозы и стеарата магния.

14. Покрытая таблетка по п.16, имеющая следующий состав (в %/мг от общего веса ядра таблетки, составляющего 200 мг):
а) ядро таблетки
лактоза от 20 до 75%/ от 40 до 150 мг,
микрокристаллическая целлюлоза от 20 до 75%/ от 40 до 150 мг,
натриевая кроскармеллоза от 2 до 10%/ от 4 до 20 мг,
стеарат магния от 0,2 до 2%/ от 0,4 до 4 мг;
б) первый внутренний защитный покрывающий слой
покрывающий полимер и, возможно, пластификатор и глидант от 1 до 3%/от 2 до 6 мг;
в) второй покрывающий слой
DРР4-ингибитор
(свободное основание или НСl соль) от 0,25 до 70%/ от 0,5 до 140 мг,
покрывающий полимер и, возможно,
пластификатор и глидант от 1 до 50%/ от 2 до 100 мг;
г) третий внешний защитный покрывающий слой
покрывающий полимер и, возможно,
пластификатор, глиданты и краситель от 1 до 5%/ от 2 до 10 мг.

15. Покрытая таблетка по п.1, которая содержит 5 мг лекарственного средства и 5 мг покрытия на основе полимера, или 2,5 мг лекарственного средства и 20 мг покрытия на основе полимера.

16. Способ получения покрытой таблетки по любому из пп.1-15, включающий:
a) получение ядра таблетки;
b) нанесение внутреннего защитного покрывающего слоя, который содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер;
c) высушивание покрытой таблетки с формированием на ней внутреннего защитного покрытия;
d) нанесение на уже покрытую таблетку второго покрывающего слоя, который содержит лекарственное средство и, по крайней мере, один покрывающий полимер;
e) высушивание покрытой таблетки с формированием на ней второго покрывающего слоя, содержащего лекарственное средство;
f) необязательно, нанесение на уже покрытую таблетку третьего внешнего защитного покрывающего слоя, который содержит, по крайней мере, один покрывающий полимер; и
g) высушивание покрытой таблетированной формы с формированием покрытой таблетки.

17. Способ по п.16, в котором покрывающие слои наносят в виде суспензии покрывающего полимера.