СУПЕРКРИТИЧЕСКИЙ ЖИДКИЙ ЭКСТРАКТ, СОДЕРЖАЩИЙ СЕРДЕЧНЫЙ ГЛИКОЗИД Российский патент 2010 года по МПК A61K36/24 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА ПРЕДЫДУЩУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки US № 11/191650 от 28 июля 2005 г., содержание которой включено в данный текст в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к технологии приготовления лекарственного средства, включающего в себя олеандрин, который в виде суперкритического жидкого экстракта содержит сердечный гликозид. В состав лекарственного средства также входят один или два солюбилизатора, такие как сурфактанты или ПАВ, которые способствуют растворению, диспергированию и эмульсификации сердечного гликозида, а возможно, и других фармакологически активных компонентов экстракта композиции в случае его помещения в жидкую среду.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Nerium oleander является декоративным растением, широко распространенным в субтропической Азии, в юго-западной части Соединенных Штатов и в Средиземноморье. Его медицинские и токсикологические свойства давно известны. Оно используется, например, в лечении кровотечений, язв, лепры, змеиных укусов и даже для стимуляции абортов. Олеандрин, важный компонент экстракта олеандра, является мощным ингибитором роста раковых клеток человека (Afaq F et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 195:361-369, 2004). Клеточная смерть с участием олеандрина сопровождается притоком кальция, выходом цитохрома С из митохондрий, протеолитическим процессингом каспаз 8 и 3, расщеплением поли(АДФ-рибозо)полимеразы и фрагментацией ДНК.

Ранее было показано, что олаеандрин является основным цитотоксическим компонентом Nerium oleander (Newman, et al., J. Herbal Pharmacotherapy, vol.13, p.p.1-15, 2001). Олеандрин - это экзогенный сердечный гликозид, который в норме в организме не содержится. Олеандрин вызывает апоптоз в человеческих, но не мышиных раковых клеточных линиях (Pathak et al., Anti-Cancer Drugs, vol.11, p.p.455-463, 2000), ингибирует активацию NF-kB (Manna et al., Cancer Res., vol.60, p.p.3838-3847, 2000) и является посредником клеточной смерти отчасти благодаря индуцированному кальцием выходу цитохрома С (McConkey et al., Cancer Res., vol.60, p.p.3807-3812, 2000). Недавно была завершена Фаза I клинических испытаний горячего водного экстракта олеандра (Mekhail et al., Am. Soc. Clin. Oncol., vol.20, p.82b, 2001). Было получено заключение, что экстракт олеандра может безопасно вводиться в дозах до 1,2 мл/м²/д. Никаких токсических пределов доз не было обнаружено.

Сердечные гликозиды, помимо их селективной цитотоксичности в раковых клетках, также усиливают клеточный ответ на цитотоксическое действие ионизирующего излучения. Было показано, что уабаин, эндогенный сердечный гликозид организма человека, усиливает in vitro радиационную чувствительность клеток аденокарциномы легких человека A549, но является неэффективным для изменения ответа на радиацию нормальных легочных фибробластов человека (Lawrence, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol.15, p.p.953-958, 1988). В дальнейшем было показано, что уабаин способствует радиационной сенсибилизации раковых клеток человека различного гистологического типа, включающих в себя клетки сквамозной карциномы и меланомы (Verheye-Dua et al., Strahlenther. Oncol., vol.176, p.p.186-191, 2000). Несмотря на то, что механизм вызываемой уабаином радиационной сенсибилизации до сих пор не до конца исследован, ингибирование восстановительных механизмов повреждений от сублетальной дозы радиации и увеличение радиационно-индуцированного апоптоза являются основными предполагаемыми процессами (Lawrence, 2000; Verheye-Dua et al., 2000; Verheye-Dua et al., Strahlenther. Oncol., vol.172, p.p.156-161, 1996). Сердечный гликозид олеандрин также обладает способностью усиливать чувствительность клеток к цитотоксическому действию ионизирующей радиации. См. Патентную Заявку US сер. № 10/957875 (Newman, et al) и Nasu et al., Cancer Lett. Vol.185, p.p.145-151, 2002).

В работе Chen et al. (Breast Cancer Research and Treatment (2006), 96, 1-15) было высказано предположение, что сердечные гликозиды, такие как уабаин и дигитал, могут использоваться при разработке лекарств для лечения рака молочной железы в качестве ингибиторов Na⁺, K⁺-ATФaзы и антогонистов ЭР.

В работе Smith et al. (Biochemical Pharmacology (2000), 62, 1-4) было показано, что ANVIRZEL и его основной компонент из класса сердечных гликозидов олеандрин ингибирует экспорт ростового фактора фибробластов 2 (FGF-2) из клеточных линий рака простаты PC3 и DU145.

В работе Newman et al. (J. Experimental Therapeutics and Oncology (2006), 5, 167-181) показано, что инкубация клеток злокачественной меланомы человека BRO с олеандрином приводит к зависимому от времени образованию частиц реакционного кислорода и супероксидных анионных радикалов, которые вызывают митохондриальные повреждения и потерю клеточного запаса GSH.

Публикация предварительной патентной заявки US № 20050112059 на имя Newman et al. раскрывает усиление радиационной терапии в лечении рака посредством введения олеандрина.

Экстракция гликозидов из растений семейства Nerium традиционно производилась с использованием кипящей воды. В процессе использования кипящей воды в качестве способа экстракции для получения активных ингредиентов из Nerium oleander образуется большое число продуктов. В их число входят олеандрин, нерин и другие составляющие сердечных гликозидов. Экстракты растений полезны при лечении клеточно-пролиферативных заболеваний у животных.

Экстракты олеандрина, полученные горячей водной экстракцией Nerium oleander и продаваемые под торговым названием ANVIRZEL^TM, коммерчески доступны и содержат концентрированную или порошковую формы экстракта Nerium oleander с горячей водой. Экстракт приготавливается в соответствии с процессом, разработанным Dr. Huseyin Ziya Ozel. В патенте US № 5135745 описывается процедура приготовления экстракта растения в воде. Процесс экстракции растения Nerium Oleander включает в себя обрезание листьев, термическую обработку срезанных листьев и стеблей растения в воде в течение 2-3 часов и фильтрацию остаточного материала. Затем смесь снова нагревается. Было показано, что водный экстракт содержит несколько видов полисахаридов с молекулярной массой в интервале от 2 kD до 30 kD, олеандрин и олеандригенин, одорозид и нериталозид. В число полисахаридов входят кислые гомополигалактуронаны или арабиногалатуронаны.

Работа Muller et al. (Pharmazie. (1991) Sept. 46(9), 657-663) раскрывает результаты анализа водного экстракта Nerium oleander. Результаты показывают, что присутствующий в экстракте полисахарид является в основном галактурониевой кислотой. Другими сахаридами являются рамноза, арабиноза и галактоза. Полисахаридный состав и структура полисахаридов в горячем водном экстракте Nerium oleander также были установлены в работе Newman et al. (J. Herbal Pharmacotherapy, (2001), vol.1, p.p.1-16).

Предметом патента US № 5869060 на имя Selvaraj et al. являются экстракты растений семейства Nerium и способы их получения. Для получения экстракта растительный материал помещается в воду и подвергается кипячению. Затем необработанный экстракт отделяется от растительного вещества и стерилизуется фильтрацией. После этого полученный экстракт лиофилизуют для получения порошка.

Патент US № 6565897 (предварительная публикация US № 20020114852 и Международная Патентная Публикация № WO 2000/016793 на имя Selvaraj et al.) раскрывает процесс экстракции с горячей водой для приготовления по существу стерильного экстракта.

Работа Erdemoglu et al. (J. Ethnopharmacol. (2003) Nov. 89(1), 123-129) посвящена сравнению водной и этанольной экстракций растений, включая Nerium oleander, основываясь на их антиноцицептивной и противовоспалительной активностях.

Экстракты Nerium oleander органическим растворителем также описаны в работах Adome et al. (Afr. Health Sci. (2003) Aug. 3(2), 77-86; экстракт этанолом), el-Shazly et al. (J. Egypt Soc. Parasitol. (1996), Aug. 26(2), 461-473; экстракт этанолом), Begum et al. (Phytochemistry (1999) Feb. 50(3), 435-438; экстракт метанолом), Zia et al. (J. Ethnolpharmacol. (1995) Nov. 49(1), 33-39; экстракт метанолом) и Vlasenko et al. (Farmatsiia. (1972) Sept.-Oct. 21(5), 46-47; эстракт спиртом).

Суперкритическая жидкая экстракция включает в себя использование суперкритической жидкости в селективной экстракции определенного компонента. Суперкритическая жидкость является жидкостью или газом при атмосферных условиях, но становится суперкритической, когда подвергается сжатию выше критического давления и нагревается выше критической температуры. Суперкритические жидкости обладают повышенной силой растворения в своих суперкритических областях. Суперкритическая жидкость демонстрирует свойства, средние между свойствами газа и жидкости, и обладает способностью к растворению соединений, которые плохо растворяются или не растворяются совсем в газовой или жидкой фазе. Суперкритические жидкости являются идеальными для экстракции этих соединений, поскольку они имеют высокую растворяющую силу при высоких плотностях и демонстрируют хорошие фракционирование и отделение соединения от жидкости при пониженных плотностях, когда изменяют давление или температуру. Стандартная процедура применения экстракции суперкритическим диоксидом углерода в пищевой промышленности была описана в работе Raventos et al., в 2002 году (M. Raventos, et al., Application and Possibilities of Supercritical CO₂ Extraction in Food Processing Industry: An Overview, Food Sci. Tech. Int. Vol.8(5) (2002) 269-284), содержание которой включено в данный текст посредством ссылки.

Предварительная публикация заявки на патент US № 20040247660 на имя Singh et al. раскрывает приготовление белково-стабилизированной липосомной композиции олеандрина для использования в лечении рака.

Предварительная публикация заявки на патент US № 20050026849 по работе Singh et al. раскрывает состав водорастворимой композиции олеандрина, содержащего циклодекстрин. Эта публикация предлагает приготовление капсул, заполненных твердым веществом и содержащих циклодекстриновый комплекс олеандрина. Олеандрин предлагался в виде горячего водного экстракта или в виде химического вещества, которые затем обрабатывались циклодекстрином для образования комплекса.

Предварительная публикация заявки на патент US № 20040082521 на имя Singh et al. раскрывает приготовление белково-стабилизированной композиции наночастиц олеандрина из горячего водного экстракта. Наночастицы приготавливаются посредством образования липосомной смеси с последующим выпариванием органического растворителя.

В связи с этим способы, направленные на увеличение относительного содержания олеандрина в полученном из растений материале, являются оправданными. Из-за того, что горячая водная экстракция Nerium oleander обеспечивает лишь сравнительно низкий выход олеандрина и соответствующих сердечных гликозидов, существует необходимость разработки улучшенного способа получения концентрированной формы сердечных гликозидов, включающих в себя олеандрин.

Олеандрин содержит лактоновое кольцо, которое является кислотолабильным и предрасполагает материал к разрушению кислотой при приеме внутрь, в связи с чем следует соблюдать осторожность при приготовлении жидких композиций для минимизации кислотных образований в растворе.

Никакие из известных способов не описывают технологию приготовления лекарственной композиции, содержащей экстракт растений семейства Nerium и, в частности, Nerium oleander. Существующие известные способы не предлагают и не описывают использование для этого суперкритического жидкого экстракта, включающего сердечный гликозид, такой как олеандрин. Существует потребность в разнообразных лекарственных формах, которые могут предоставить подходящую доставку компонентов экстракта растений семейства Nerium для лечения различных заболеваний и расстройств. Также остается потребность в улучшенном процессе получения сердечных гликозидов с помощью экстракции из растительного материала.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение направлено на преодоление всех или части недостатков, свойственных существующим способам. Изобретение обеспечивает суперкритический жидкий (СЖЭ) экстракт, содержащий сердечный гликозид. Экстракт может быть получен суперкритической жидкой экстракцией растительной массы, содержащей сердечный гликозид. Растительная масса может приготавливаться из растений семейства Nerium или семейства Thevetia. Особого внимания заслуживают виды растений Nerium oleander или Thevetia nerifolia. Суперкритический жидкий экстракт может содержать как минимум еще один фармакологически активный агент, который вносит вклад в терапевтическую активность сердечного гликозида при введении экстракта субъекту. Он может вносить вклад в терапевтическую активность аддитивно или синергитически.

Изобретение также обеспечивает изготовление лекарственной композиции, содержащей СЖЭ экстракт, который включает в себя сердечный гликозид. Отдельные примеры осуществления изобретения включают в себя экстракт растения олеандр, принадлежащего к семейству Nerium, например Nerium oleander или схожего с ним, или принадлежащих к семейству Thevetia, например Thevetia nerifolia. Экстракт может быть приготовлен суперкритической жидкой диоксид-углеродной (CO₂) экстракцией растительного материала, такого как высушенный порошок растительной массы, способом, описанным здесь или в находящейся на рассмотрении патентной Заявке US с сер. № 60/653210 от 28 июля 2005 г. на имя C. Addington и в Заявке US с сер. № 11/191650 от 28 июля 2005 г. на имя C. Addington, содержание которых включено в данный текст посредством ссылок. СЖЭ экстракция может осуществляться в присутствии модифицирующего агента для усиления экстракции желаемых соединений из растительной массы.

Соответственно, данное изобретение также описывает процесс суперкритической жидкой экстракции растительной массы, содержащей сердечный гликозид. Этот процесс включает в себя:

обработку растительной массы, содержащей сердечный гликозид, суперкритической жидкостью в течение времени, достаточного для экстракции сердечного гликозида из растительной массы;

отделение растительной массы от суперкритической жидкости; и

удаление суперкритической жидкости с образованием суперкритического жидкого экстракта, содержащего сердечный гликозид.

Суперкритическая жидкость может также содержать модификатор. СЖЭ экстракт может содержать как минимум еще один фармакологически активный агент помимо сердечного гликозида. Этот дополнительный активный агент может вносить вклад в терапевтическое действие сердечного гликозида, когда экстракт вводится субъекту. Функция дополнительного активного агента может быть аддитивна или синергетична по отношению к терапевтическому действию сердечного гликозида. Растительная масса, содержащая сердечный гликозид, может включать в себя растения семейства Nerium или семейства Thevetia.

Преимущества композиции данного изобретения и его лекарственных форм состоят в возможности растворения всего экстракта (или по крайней мере большей его части) после перорального введения его в организм, сопровождающегося тем, что все его компоненты растворяются, эмульгируются или диспергируются при помещении в водную среду. Растворение, дисперсия или эмульгирование могут быть результатом простого растворения, образования мицелл или самоэмульгирования в зависимости от наполнителей, используемых в композиции. В некоторых вариантах применения изобретения растворение СЖЭ экстракта не является pH-зависимым. Другим преимуществом является по существу полное растворение всех компонентов экстракта в жидкой лекарственной композиции, содержащей СЖЭ экстракт.

В ряде вариантов осуществления изобретения композиция содержит комбинацию как минимум двух веществ, выбранных из группы, состоящей из водорастворимого (смешивающегося) вспомогательного сольвента, водонерастворимого (несмешивающегося) вспомогательного сольвента, сурфактанта, антиоксиданта, комплексообразующего агента, усилителя абсорбции и СЖЭ экстракта.

Один из аспектов изобретения направлен на создание лекарственного средства, состоящего из:

- суперкритического жидкого экстракта растительной массы олеандра; и

- как минимум одного растворителя в количестве, достаточном для растворения экстракта.

В некоторых примерах осуществления изобретения растительная масса олеандра включает в себя растения из семейства Nerium, как, например, Nerium oleander, или из семейства Thevetia, такие как Thevetia nerifolia (иначе известные как желтый олеандр). Растительная масса олеандра является массой, содержащей сердечный гликозид. Сердечным гликозидом может быть олеандрин.

Другой аспект изобретения направлен на приготовление капсул, состоящих из капсульной оболочки и лекарственного средства, здесь описанного. В некоторых примерах осуществления в состав капсул входят:

капсульная оболочка;

экстракт олеандрина, полученный путем суперкритической жидкой экстракции растений семейства Nerium; и

как минимум один растворитель в количестве, достаточном для растворения экстракта.

Капсульная композиция может быть твердой, жидкой или полутвердой. Солюбилизатор может быть однокомпонентным или включать в себя смесь из двух, трех, четырех, пяти или более компонентов. Такие компоненты могут быть выбраны из группы, состоящей из водорастворимого (смешивающегося) вспомогательного сольвента, водонерастворимого (несмешивающегося) вспомогательного сольвента, сурфактанта и антиоксиданта.

Часть примеров осуществления изобретения содержит СЖЭ экстракт и:

как минимум один смешивающийся с водой сольвент;

как минимум один антиоксидант; и

как минимум один сурфактант.

Солюбилизатором может быть по меньшей мере один сурфактант, но он может являться также комбинацией веществ, как, например, следующие: а) сурфактант и смешивающийся с водой сольвент; б) сурфактант и несмешивающийся с водой сольвент; в) сурфактант, антиоксидант; г) сурфактант, антиоксидант и смешивающийся с водой сольвент; д) сурфактант, антиоксидант и несмешивающийся с водой сольвент; е) сурфактант, смешивающийся с водой сольвент и несмешивающийся с водой сольвент; и ж) сурфактант, антиоксидант, смешивающийся с водой сольвент и несмешивающийся с водой сольвент.

Композиция может также дополнительно состоять из: а) по меньшей мере одного жидкого носителя; б) по меньшей мере одного эмульгирующего агента; в) по меньшей мере одного диспергирующего агента; г) по меньшей мере еще одного наполнителя; или д) их комбинации.

В ряде примеров осуществления смешивающимся с водой сольвентом являются низкомолекулярные (менее 6000) ПЭГ, гликоль, или спирт. В некоторых примерах осуществления сурфактантом является пегилированный сурфактант, что означает сурфактант, содержащий функциональную группу полиэтиленгликоля. До приема внутрь или помещения в жидкий раствор часть вариантов композиции являются прозрачными, а другие представляют из себя суспензии. Другие варианты изобретения образуют эмульсии, мицеллярные дисперсии или твердые дисперсии (суспензии) в гастроинтестинальном (ГИ) тракте субъекта после их перорального введения или в жидкой среде.

Лекарственные формы по изобретению адаптированы к пероральному введению субъектам и подходят для лечения злокачественных неопластических заболеваний, рака, опухолей, вирусных инфекций и других признаков, симптомов и расстройств, на которые могут терапевтически влиять сердечные гликозиды, такие как олеандрин. Употребляемый здесь термин «субъект» обозначает теплокровных животных, таких как млекопитающие, например кошек, собак, мышей, морских свинок, лошадей, коров, овец и людей. В примерах 7-9 представлены типичные процедуры для лечения СЖЭ экстрактом данного изобретения различных расстройств. С помощью СЖЭ экстракта могут лечиться такие заболевания, как рак толстой и прямой кишки, ануса, тканей головы и шеи, эзофагиальных тканей, легких (карциномы как немалых, так и малых клеток), молочной железы, желудка, поджелудочной железы, простаты, печени, почек, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, тканей яичника, карциномы, костные саркомы, мезотелиомы и неоплазмы центральной нервной системы.

Часть примеров жидкой лекарственной композиции являются безводными или изготавливаются без добавления воды. Композиция может содержать эндогенную воду, уже находящуюся в одном или нескольких компонентах композиции. В другом варианте композиция содержит воду, добавляемую в виде отдельного компонента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Следующие чертежи составляют часть данного описания и описывают типичные примеры осуществления заявленного изобретения. На основании этих чертежей и данного описания опытный специалист сможет применить изобретение без проведения дополнительных исследований.

Фиг.1А и 1В показывают сравнительные ВЭЖХ хроматограммы экстракта, полученного традиционным способом с горячей водной, и суперкритического жидкого экстракта данного изобретения.

На фиг.2 изображен профиль растворимости покрытой энтеросолюбильным покрытием жидкостной капсулы данного изобретения.

Фиг.3 показывает фотографию соответствующих полос гелевой электроферограммы, полученной как часть анализа сравнения активности олеандрина, горячего водного экстракта и СЖЭ экстракта по отношению к ингибированию pAKT.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Процесс экстракции может осуществляться на высушенном порошке листьев Nerium oleander способом, описанным в заявке US № 60/653210 от 15 февраля 2005 г. на имя Addington, или в заявке US № 11/340016 от 26 января 2006 г. на имя Addington, содержание которых включено в данный текст в качестве ссылок.

Важным компонентом способа обработки листьев олеандра является использование запатентованной измельчающей и обезвоживающей системы и способа, который применяет вихри воздуха для экстракции влаги и разделения частиц растений по размеру. Подходящие измельчающие и высушивающие системы описаны в патентах US № 5236132, № 5598979, № 6517015 и № 6715705, все на имя Frank Rowley, Jr., содержание каждого из которых включено в данный текст в качестве ссылки. В общих чертах, способ обработки листьев олеандра включает в себя сбор подходящих листьев и стеблей, промывание собранного растительного материала, высушивание листьев и стеблей и пропускание листьев через аппарат, который использует вихри воздуха для экстракции влаги и разделения частиц растений по размеру. Большие частицы либо еще раз обрабатываются, либо используются как необработанный материал. Самые маленькие частицы остаются в виде мелкой пыльцы, которая затем может подвергаться дальнейшей экстракции для получения олеандрина и других фармакологически активных компонентов.

Суперкритические жидкости образуются путем нагрева газа выше его критической температуры или путем сжатия газа выше его критического давления. Суперкритическая жидкостная экстракция включает в себя как минимум две стадии: экстракцию и разделение. Типичный экстрактор на основе суперкритических жидкостей состоит из емкости подвижной фазы (обычно СО₂), насоса для сжатия газа, печи, содержащей резервуар для экстракции, ограничителя для поддержания высокого давления в трубопроводе и улавливающего резервуара. Исследуемое вещество (аналит) захватывается в результате расширения суперкритических жидкостей, содержащих растворенное вещество, в пустой резервуар через растворитель или на твердый сорбирующий материал. Экстракция производится динамическим или статическим способом или их комбинацией. При динамической экстракции суперкритические растворы непрерывно протекают через образец в резервуаре для экстракции и через ограничитель в улавливающий резервуар. При статическом способе экстракции суперкритическая жидкость циркулирует по кругу, содержащему резервуар для экстракции, в течение некоторого периода времени, перед тем как выйти через ограничитель в улавливающий резервуар. При комбинированном способе в течение определенного времени происходит статическая экстракция, после которой производится динамическая экстракция.

В общих чертах, исходный материал помещают в устройство для экстракции вместе с суперкритической жидкостью в условиях определенного давления и температуры для экстрагирования необходимых компонентов растительного материала. После экстракции жидкость и соединения пропускают через сепаратор, который изменяет давление и температуру, тем самым понижая силу растворения суперкритического раствора и вызывая разделение или фракционирование растворенного соединения.

СЖЭ экстракт приготавливается смешиванием исходного материала олеандрового растения с диоксидом углерода при суперкритических давлении и температуре, в присутствии или в отсутствие химического модифицирующего агента, затем понижением давления и температуры смеси и отделением экстракта. Экстракт отделяется во время понижения давления и температуры смеси. Предпочтительным является использование в качестве исходного материала измельченных листьев олеандра. Благодаря измельчению листьев обеспечивается максимальная площадь соприкосновения наружной и внутренней поверхности листьев с экстрагирующим веществом. Это определяет экспоненциальный рост количества активных компонентов, образующихся в экстракте, по сравнению со способами экстракции, доступными в настоящее время. В нижеприведенной таблице показаны различные сольвенты, которые могут использоваться для растворения СЖЭ экстрактов, и их критические температуры и давления.

Жидкость Критическая температура (К) Критическое давление (бар) Диоксид углерода 304,1 73,8 Этан 305,4 48,8 Этилен 282,4 50,4 Пропан 369,8 42,5 Пропилен 364,9 46,0 Трифторметан (фтороформ) 299,3 48,6 Хлортрифторметан 302,0 38,7 Трихлорфторметан 471,2 44,1 Аммиак 405,5 113,5 Вода 647,3 221,2 Циклогексан 553,5 40,7 н-Пентан 469,7 33,7 Толуол 591,8 41,0

Предпочтительной суперкритической жидкостью для экстракции активных компонентов из олеандрового растения является диоксид углерода. Его критическая температура равна 31,06°С, критическое давление - 73,83 бар, а критическая плотность - 0,460 г/см³. Считается, однако, что и другие соединения или их смеси могут использоваться в процессе СЖЭ экстракции олеандрина.

В некоторых примерах осуществления в суперкритическую жидкость могут добавляться дополнительный сольвент или модифицирующий агент. Обычно модифицирующие агенты обладают средней летучестью между суперкритической жидкостью и экстрагируемым соединением и, кроме того, они также должны смешиваться с суперкритической жидкостью. В некоторых примерах осуществления изобретения модифицирующий агент является жидкостью при нормальных условиях. В качестве примера, и не ограничиваясь этим, модифицирующий агент может выбираться из группы, состоящей из этанола, метанола, пропанола, воды, ацетона, этилацетата, метиленхлорида и т.д. (см. вышеприведенную таблицу). Этанол является наиболее подходящим модифицирующим агентом для экстракции фармакологических компонентов из олеандрового растения. Он может использоваться в соотношении от 35 до 75 кг этанольного растворителя на один кг биомассы, при этом 55 кг растворителя на один кг биомассы является предпочтительным соотношением. Типичный процесс экстракции для СЖЭ экстракции олеандрина из Nerium oleander может осуществляться следующим образом или так, как описано в примере 1. Исходный измельченный растительный материал смешивается с диоксидом углерода в установке для экстракции. В качестве суперкритического сольвента применяется чистый CO₂ или его смесь с одним или несколькими модифицирующими агентами. Экстракция производится под давлением около 280 бар или от 270 до 320 бар и при температуре около 50°С или от 40 до 60°С. Предпочтительным отношением растворителя к необработанному исходному материалу является 50:1 или от 45:1 до 60:1 по весу растворителя и необработанного материала.

В другом типичном примере экстракции к исходному растительному материалу в установке для экстракции добавляется суперкритический диоксид углерода, дополнительно содержащий этанол в качестве модифицирующего агента (см. пример 1). Экстракция производится под давлением около 280 бар (или от 270 до 320 бар) и при температуре около 50°С или от 40 до 60°С. Предпочтительным отношением растворителя и модифицирующего агента к необработанному исходному материалу является величина от 40 до 45 к 1 по суммарному весу растворителя и модифицирующего агента к весу необработанного материала. Впоследствии этанольный модифицирующий агент упаривается с помощью вакуума.

После экстракции производится разделение. В некоторых типичных примерах суперкритический сольвент, содержащий или не содержащий модифицирующий агент, в смеси с растворенным исходным материалом пропускается через сепараторное устройство, которое понижает давление и температуру смеси до тех пор, пока экстракт, содержащий активные компоненты, не отделяется и не высвобождается.

Экстракт представляет из себя смесь фармакологически активных компонентов, таких как олеандрин или другие сердечные гликозиды, полисахариды и другой растительный материал. Обогащенный олеандрином экстракт, полученный в процессе СЖЭ, является в значительной степени водонерастворимым, вязким и полутвердым при комнатной температуре. СЖЭ экстракт содержит много различных компонентов, обладающих самыми разными значениями растворимости в воде. Экстракт олеандрина, полученный в процессе суперкритических жидкостей, теоретически содержит олеандрин в пределах от 0,9 до 2,5% по весу. Были получены СЖЭ экстракты с различным содержанием олеандрина. В одном примере осуществления изобретения СЖЭ экстракт содержит около 2% по весу олеандрина. Остальным вязким полутвердым материалом экстракта является нерастворимый в воде материал целлюлозы. Полисахаридные компоненты отличаются от олеандрина по растворимости. Горячий водный экстракт обладает другими свойствами и другим составом по сравнению с СЖЭ экстрактом. СЖЭ экстракт содержит в 3-10 раз выше концентрацию олеандрина, чем горячий водный экстракт. Это было подтверждено как ВЭЖХ, так и ЛС/МС/МС (тандемная масс-спектрометрия) анализами.

Было проведено сравнение горячего водного экстракта, используемого ранее, с СЖЭ экстрактом данного изобретения. На фиг.1А изображена ВЭЖХ хроматограмма для каждого из используемых ранее горячих водных экстрактов, в то время как на фиг.1В показана ВЭЖХ хроматограмма для каждого из СЖЭ экстрактов данного изобретения. Анализ проводился в соответствии с описанием примера 11. Было показано, что пик при 17,6 мин соответствует олеазиду А, в то время как пик при 29,9 мин - олеандрину. Хроматограммы были получены путем инъекций образцов экстракта в концентрации 10 мг экстракта на мл ВЭЖХ буфера. Данные для горячего водного экстракта были получены с использованием 30 мкл объема для инъекции, а данные для СЖЭ экстракта - с использованием 10 мкл объема. Результаты анализа выглядят следующим образом:

Экстракт Олеазид (%) Олеандрин (%) Горячая вода 0,094 0,17 СЖЭ 0,73 2,68

Эти два экстракта существенным образом различаются по концентрации олеандрина, олеазида А и по составу и относительному количеству ряда других компонентов, которые в данном анализе не определялись. Благодаря процессу суперкритической экстракции CO₂ концентрация олеандрина увеличилась в 15 раз. С точки зрения преимуществ для клинического применения, в этом случае необходимо намного меньше суперкритического CO₂ экстракта для достижения такой же активности и эффективности, как при горячем водном экстракте. Следовательно, предполагается, что суперкритический CO₂ экстракт будет предоставлять максимальную терапевтическую эффективность и преодолеет недостаток передозировки горячим водным экстрактом для достижения сходного терапевтического эффекта.

Упомянутые экстракты также отличаются по их относительной активности действия, определяемой по эффективности против ряда раковых клеточных линий (пример 10). Олеандринсодержащие образцы были приготовлены так, что они содержали одинаковое количество олеандрина, в то время как концентрация олеандрина в образцах различалась из-за разницы концентрации олеандрина в экстрактах. Полученные данные представлены в таблице, приведенной ниже:

КОМПОЗИЦИЯ Человеческая меланома BRO клетки (IC₅₀, µM) Человеческий рак поджелудочной железы PANC-1 клетки (IC₅₀, µM) Олеандрин 0,017* 0,01 Горячий водный экстракт 0,052 0,03 Суперкритический CO₂ экстракт 0,007 0,004 * Величина IC₅₀ для исследуемых соединений представлена в виде микромолярной (µM) концентрации олеандрина в соответствующих экстрактах. Таким образом, эти значения соответствуют концентрации олеандрина (как в чистом виде, так и в составе экстракта), необходимой для ингибирования на 50% роста или пролиферации роста раковых клеток по сравнению с необработанными клетками.

Как показано в вышеприведенной таблице, величина IC₅₀ для суперкритического CO₂ экстракта составляет 50% от такой же величины для чистого олеандрина, как для Panc-1, так и для BRO клеток. Из этого следует, что суперкритический CO₂ экстракт олеандра как минимум в 2 раза сильнее (обладает большим действием) чистого олеандрина в отношении ингибирования роста Panc-1 и BRO клеток. Для сравнения, горячий водный экстракт является наименее эффективным среди трех проанализированных веществ. Эти данные показывают, что цитотоксичность олеандрина и соответствующих экстрактов против человеческих раковых клеточных линий в зависимости от их эффективности выглядит следующим образом: суперкритический CO₂ экстракт > олеандрин > горячий водный экстракт. Из этих данных следует, что цитотоксичность суперкритического CO₂ экстракта, по-видимому, объясняется присутствием наряду с олеандрином еще как минимум одного фармакологически активного компонента в СЖЭ экстракте и что эффективность суперкритического CO₂ экстракта намного выше (в 7,4 раза), чем эффективность горячего водного экстракта. Эти данные убедительно показывают значительное увеличение эффективности СЖЭ экстракта по сравнению с горячим водным экстрактом и даже с чистым олеандрином. Увеличение эффективности превосходит ожидаемое улучшение, которое могло бы получаться только благодаря увеличению концентрации олеандрина в СЖЭ экстракте.

Фосфорилирование серин/треонин киназой, известной как киназа Akt, обеспечивает раковые клетки повышенной способностью к выживанию. Увеличенная активность Akt помогает выживанию раковых клеток, которые в нормальных условиях были бы подвержены апоптотической смерти. Помимо этого, pAkt киназа задействована в процессах клеточной пролиферации, ангиогенеза, геномной нестабильности и клеточных инвазии и миграции (Yoeli-Lerner M and Toker A. Akt/PKB Signaling in Cancer. Cell Cycle 5:603-605, 2006). Все упомянутые процессы вносят вклад в инициацию и прогрессию рака. Дополнительные свидетельства важности сигнального пути Akt в раке были получены из исследований, показавших сверхэкспрессию или гиперактивацию (посредством фосфорилирования) Akt в разных видах человеческого рака, что также коррелирует с плохим прогнозом болезни. Также производилось сравнение относительной активности горячего водного и СЖЭ экстрактов в отношении белков важных клеточных сигнальных путей в человеческом раке поджелудочной железы (Panc-1). Полученные данные (см. фиг.3) показывают уменьшение активации (концентрационно-зависимый спад в экспрессии фосфорилированной формы Akt) протеин киназы Akt и увеличение активации MAPK/ERK (митоген-активируемая протеинкиназа/межклеточная сигнально-регулируемая киназа) сигнального пути (концентрационно-зависимый рост фосфорилированной формы pERK). Как олеандрин, так и суперкритический CO₂ экстракт были способны ингибировать PI3 киназу, в результате чего происходило уменьшение фосфорилирования Akt в Panc-1 клетках, в то время как горячий водный экстракт не проявлял этой активности. Кроме того, наблюдалось резкое увеличение экспрессии pERK в клетках, обработанных либо олеандрином, либо суперкритическим CO₂ экстрактом, в отличие от клеток, обработанных горячим водным экстрактом. Относительная способность суперкритического CO₂ экстракта ингибировать экспрессию pAkt намного выше этой же способности олеандрина или горячего водного экстракта Nerium oleander. Учитывая тот факт, что фосфорилированная форма Akt связана с выживанием раковых клеток и увеличением их сопротивляемости лекарственному средству и радиации, ингибирование pAkt может приводить к ингибированию пролиферации раковых клеток. Поэтому из этих результатов следует, что суперкритический CO₂ экстракт имеет весьма сходные механизмы ингибирования пролиферации Panc-1 клеток посредством подавления экспрессии pAkt и увеличения экспрессии pERK, но этот эффект является более сильным, чем такой же эффект чистого олеандрина. Не было замечено подобных изменений в клетках, обработанных горячим водным экстрактом. Соответственно, данное изобретение предоставляет способ ингибирования или снижения степени фосфорилирования Akt в раковой клетке посредством ее обработки эффективным количеством СЖЭ экстракта данного изобретения. В некоторых примерах применения изобретения эффективным количеством экстракта является количество, эквивалентное экстракту, содержащему как минимум 5 нM, хотя интервал от 5 до 50 нM считается применимым. Такая концентрация суперкритического экстракта будет проявлять положительный эффект в отношении ингибирования пролиферации раковых клеток, а также их миграции и метастаз. Кроме того, ингибирование pAkt будет препятствовать ангиогенезу и, следовательно, пролиферации раковых клеток посредством ингибирования развития системы снабжения растущей опухоли кровью и питательными веществами.

Данный способ также представляет собой способ увеличения экспрессии pERK (межклеточной сигнально-регулируемой киназы; ERK) в раковой клетке посредством ее обработки эффективным количеством СЖЭ экстракта данного изобретения. В некоторых примерах осуществления эффективным количеством экстракта является как минимум 5 нM, но интервал от 5 до 50 нM считается применимым. Активация ERK посредством фосфорилирования необходима для индукции аутофагальной смерти раковых клеток и, кроме того, вызывает увеличение p21 белка, играющего роль в прерывании клеточного цикла (ингибировании пролиферации раковых клеток).

Данное изобретение также представляет собой способ ингибирования пролиферации раковых клеток посредством их обработки эффективным количеством СЖЭ экстракта данного изобретения.

Были произведены оценки эффекта олеандрина, горячего водного экстракта и СЖЭ экстракта в отношении изменения клеточного цикла PANC-1 клеток на протяжении периода 24 часов. Клетки Panc-1 были обработаны в течение 24 часов 25 нM чистого олеандрина, горячим водным экстрактом или суперкритическим CO₂ экстрактом олеандра в количестве, эквивалентном 25 нM олеандрина. Анализ клеточного цикла производился с помощью проточной цитометрии. Деление клеток состоит из двух последовательных процессов, характеризующихся главным образом репликацией ДНК и последующей сегрегацией реплицированных хромосом в двух отдельных клетках. Репликация ДНК происходит во время определенного периода интерфазы, называемой S фазой. S фазе предшествует промежуток, называемый G₁ фазой, во время которого клетка готовится к синтезу ДНК. За этими процессами следует промежуток, обозначаемый G₂, во время которого клетка готовится к митозу. После него следует фаза митоза или M фаза. G₁, S, G₂ и M фазы являются традиционным разделением стандартного клеточного цикла. Клетки, заблокированные на стадии G₂/M (например, клетки, обработанные суперкритическим CO₂ экстрактом), не могут осуществлять деление. Результаты экспериментов суммированы в нижеприведенной таблице.

Соединение G₁ фаза S фаза G₂/M фаза Контроль 37,0 47,7 15,4 Олеандрин 30,5 43,3 26,2 Горячий водный экстракт 33,0 38,8 23,2 Суперкритический CO₂ экстракт 30,1 40,2 29,7

Эти данные представлены как относительный процент клеток в данной фазе клеточного цикла.

Приведенные результаты показывают, что олеандрин наряду с двумя другими экстрактами олеандра ингибирует пролиферацию клеток Panc-1 посредством прерывания клеточного цикла на G₂/M фазе. Однако суперкритический CO₂ экстракт при сходных концентрациях вызывает более сильное прерывание на фазе G₂/M по сравнению с чистым олеандрином или горячим водным экстрактом.

На основании представленных результатов авторы данного изобретения показали, что суперкритический CO₂ экстракт может быть соответствующим образом приготовлен для достижения его полезного уровня при пероральном введении. Подобных данных не существовало для пероральной абсорбции ранее используемого горячего водного экстракта.

Как следует из приведенных данных, СЖЭ экстракт состоит из смеси различных компонентов. Часть из них включает в себя олеандрин, олеазид А, олеандригенин, нериталозид и одорзид (Wang X, Plomley JB, Newman RA and Cisneros A. LC/MS/MS analyses of an oleander extract for cancer treatment. Analytical Chem. 72: 3547-3552, 2000), а также другие неизвестные компоненты. По-видимому, неопределенные компоненты экстракта, экстрагируемые СЖЭ, включают в себя еще как минимум одно фармакологически активное соединение, которое вносит вклад в эффективность олеандрина в СЖЭ экстракте. Этот дополнительный СЖЭ экстрагируемый компонент проявляет себя аддитивно или синергетически с олеандрином для достижения наблюдаемой эффективности.

Пациентам, проходящим терапевтическое лечение горячим водным экстрактом, предписывается его ежедневное самовведение внутримышечно в большой дозе. Врачи, практикующие данное изобретение в клинике, могут ожидать более охотное согласие пациентов со способом лечения по сравнению с внутримышечным способом введения. Врачи также могут ожидать более охотное согласие пациентов на пероральный способ введения композиции при долгосрочной терапии, в сравнении с ежедневными внутримышечными инъекциями. Врачи также могут ожидать улучшенную возможность титровки дозы СЖЭ экстракта в сравнении с горячим водным экстрактом, поскольку последний имеет ограничения, определяемые объемом ампулы. Насколько известно автором данного изобретения, таких ограничений для настоящего изобретения не существует.

Лекарственное средство и фармацевтическая композиция, описанные в данном изобретении, включают в себя СЖЭ экстракт растений из семейства Nerium и солюбилизатор в количестве, достаточном для растворения экстракта. Используемый в данном изобретении термин «солюбилизатор» означает соединение или смесь соединений, которые помогают растворению, эмульсификации или диспергированию одного или более соединений, или, по крайней мере, олеандрина в СЖЭ экстракте в водной среде. Солюбилизатор состоит из одного, двух, трех или более веществ, выбранных из группы, состоящей из водорастворимого (смешивающегося с водой) дополнительного сольвента, водонерастворимого (несмешивающегося с водой) дополнительного сольвента, антиоксиданта, жидкого носителя, сурфактанта и комбинации из них. Типичные солюбилизаторы включают в себя, в виде примера, и не накладывая ограничений, соединения, описанные в Патенте US № 6451339, содержание которого включено в данный текст посредством ссылки. Используемый здесь термин «количество, достаточное для растворения экстракта» означает количество солюбилизатора, достаточное для растворения значительной части (не менее 5% по весу, или не менее 25% по весу, или не менее 50% по весу) экстракта в случае, когда лекарственное средство помещается в водную среду в течение достаточного периода времени, например не менее 10, не менее 20, или не менее 30 минут. Солюбилизатор может включать в себя один, два, три, четыре, пять или более наполнителей. Солюбилизатор может служить «солюбилизирующим агентом», означающим соединение или смесь соединений, которые способствуют растворению одного или более компонентов, по крайней мере, олеандрина или другого фармакологически активного агента, в СЖЭ экстракте в водной среде. Солюбилизатор может также служить «эмульсифицирующим агентом», означающим соединение или смесь соединений, которые способствуют эмульсификации одного или более компонентов, по крайней мере, олеандрина или другого фармакологически активного агента, в СЖЭ экстракте в водной среде.

Следует отметить, что упомянутое здесь соединение может иметь несколько значений в настоящем изобретения. Например, соединение может одновременно служить сурфактантом и смешивающимся с водой сольвентом или сурфактантом и несмешивающимся с водой сольвентом.

Типичные комбинации наполнителей в солюбилизаторе включают в себя, по крайней мере, следующие вещества: а) не менее одного смешивающегося с водой сольвента, не менее одного антиоксиданта и не менее одного сурфактанта; б) не менее одного смешивающегося с водой сольвента и не менее одного сурфактанта; в) не менее одного несмешивающегося с водой сольвента, не менее одного смешивающегося с водой сольвента, не менее одного антиоксиданта и не менее одного сурфактанта; и г) другие комбинации двух, трех, четырех, пяти или более наполнителей.

В зависимости от комбинации веществ в солюбилизаторе жидкая фармацевтическая композиция может образовывать раствор, мицеллярную эмульсию, дисперсию, дисперсию микрочастиц или твердую дисперсию при ее помещении в водную среду, такую как, например, раствор для анализа или ГЭ тракт субъекта после перорального введения.

Жидкая композиция может включать в себя один или более фармацевтически допустимых жидких носителей. Жидкие носители могут быть водными, безводными, полярными, неполярными и/или органическими носителями. Жидкие носители включают в себя, в качестве примера, и не ограничиваясь, смешивающийся с водой сольвент, несмешивающийся с водой сольвент, воду, буфер и смесь из них.

Используемые здесь термины «водорастворимый сольвент» или «смешивающийся с водой сольвент», которые используются как взаимозаменяемые, относятся к органической жидкости, которая не образует двухфазную смесь с водой или достаточно растворима в воде для образования смеси водного раствора, содержащего не менее 5 процентов растворяемого вещества без разделения жидких фаз. Такой сольвент пригоден для введения как человеку, так и животным. Типичными водорастворимыми сольвентами являются, в качестве примера, и не накладывая ограничений, ПЭГ (полиэтиленгликоль), ПЭГ 400 (полиэтиленгликоль, имеющий приблизительный молекулярный вес 400), этанол, ацетон, алканол, спирт, эфир, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, полипропиленгликоль, ПВП (поливинилпирролидон), диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, формамид, N,N-диметилацетамид, пиридин, пропанол, N-метилацетомид, бутанол, солюфор (2-пирролидон), фармазолв N-(метил-2-пирролидон).

Используемые здесь термины «водонерастворимый сольвент» или «несмешивающийся с водой сольвент», которые используются как взаимозаменяемые, относятся к органической жидкости, которая образует двухфазную смесь с водой или вызывает разделение фаз, когда концентрация растворяемого вещества превышает 5 процентов. Такой сольвент пригоден для введения как человеку, так и животным. Типичными водонерастворимыми сольвентами являются, в качестве примера, и не накладывая ограничений, триглицериды со средней/длинной цепью, масло, касторовое масло, кукурузное масло, витамин Е, производные витамина Е, олеиновая кислота, жирная кислота, оливковое масло, софтизан 645 (диглицерил каприлат/капрат/стеарат/гидроксистеарат адипат), миглиол, каптекс, (Каптекс 350: глицерил трикаприлат/капрат/лаурат триглицерид; Каптекс 355: глицерил трикаприлат/капрат триглицерид; Каптекс 355 EP/NF: глицерил трикаприлат/капрат триглицерид средней цепи).

Подходящие сольвенты перечислены в материалах конференции «International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents» (1997), которые дают рекомендации относительно того, какое остаточное количество сольвентов в лекарственной композиции считается безопасным. Предпочтительные сольвенты перечислены как принадлежащие к классу 2 или к классу 3. Сольвенты класса 3 включают в себя, например, уксусную кислоту, ацетон, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, терт-бутилметиловый эфир, кумен, этанол, этиловый эфир, этилацетат, этилформат, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метил-1-бутанол, метилэилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, или пропилацетат.

Другие материалы, которые могут использоваться в качестве несмешивающихся с водой сольвентов в изобретении, включают в себя: Каптекс 100: пропиленгликоль дикапрат; Каптекс 200: пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат; Каптекс 200 Р: пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат; пропиленгликоль дикаприлокапрат; Каптекс 300: глицерилтрикаприлат/капрат; Каптекс 300 EP/NF: глицерилтрикаприлат/капрат со средней длиной триглицеридов; Каптекс 350: глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат; Каптекс 355: глицерил трикаприлат/капрат; Каптекс 355 EP/NF: глицерилтрикаприлат/капрат со средней длиной цепей триглицеридов; Каптекс 500: триацетин; Каптекс 500 P: триацетин (фармацевтически чистый); Каптекс 800: пропиленгликоль ди (2-этитексаноат); Каптекс 810 D: глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат; Каптекс 1000: глицерилтрикапрат; Каптекс CA: средняя длина триглицеридов; Каптекс MCT-170: средняя длина триглицеридов; Капмул GMO: глицерилмоноолеат; Капмул GMO-50 EP/NF: глицерилмоноолеат; Капмул MCM: средняя длина цепи моно- и диглицеридов; Капмул MCM C8: глицерилмонокаприлат; Капмул MCM C10: глицерилмонокапрат; Капмул PG-8: пропиленгликоль монокаприлат; Капмул PG-12: пропиленгликоль монолаурат; Капрол 10G10O: декаглицерол декаолеат; Капрол 3GO: триглицерол моноолеат; Капрол ET: полиглицероловый эфир смеси жирных кислот; Капрол MPGO: гексаглицерол диолеат; Капрол PGE860: декаглицерол моно-, диолеат.

Употребляемый здесь термин «сурфактант» или «ПАВ» означает соединение, которое состоит из полярных или заряженных гидрофильных групп, а также из неполярных гидрофобных (липофильных) групп; т.е. сурфактант является амфифильным. Термин «сурфактант» может относиться к одному соединению или смеси соединений. Сурфактант может быть солюбилизирующим агентом, эмульсифицирующим агентом или диспергирующим агентом.

Эмпирическим параметром, используемым обычно для характеристики относительной гидрофильности и гидрофобности неионных амфифильных соединений, является гидрофильно-липофильный баланс (значение «ГЛБ»). Сурфактанты с более низкими значениями ГЛБ более гидрофобны и обладают большей растворимостью в маслах, в то время как сурфактанты с более высокими значениями ГЛБ более гидрофильны и обладают большей растворимостью в водных растворах. Используя значения «ГЛБ» в качестве приблизительного ориентира, обычно считается, что гидрофильными сурфактантами должны быть соединения, имеющие значение ГЛБ более 10, а также анионные, катионные или цвиттерионные соединения, для которых понятие ГЛБ не применимо. Сходным образом гидрофобными сурфактантами являются соединения, имеющие значение ГЛБ меньше 10.

Следует заметить, что значение ГЛБ для сурфактанта является только приблизительным ориентиром, обычно используемым для составления промышленных фармацевтических косметических эмульсий. Для многих важных сурфактантов, включающих несколько полиэтоксилированных сурфактантов, значения ГЛБ могут отличаться на 8 единиц ГЛБ в зависимости от эмпиричекого метода, выбранного для измерения этой величины (Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990)). Сходным образом, для некоторых блок-сополимеров, содержащих оксид полипропилена (сурфактантов PLURONIC, фирма BASF), значения ГЛБ могут не точно отражать реальный физико-химический состав соединений. Наконец, продукты коммерческих сурфактантов обычно являются не отдельными соединениями, а сложными смесями соединений. В этом случае заявленное значения ГЛБ для конкретного соединения может быть более характерным для коммерческого продукта, в котором данное соединение является основным компонентом. Различные коммерческие продукты, имеющие один и тот же исходный сурфактант, могут иметь (и обычно имеют) различные значения ГЛБ. Кроме того, предполагается некоторый разброс между партиями даже для одного коммерческого сурфактанта. Учитывая все эти неизбежные сложности и используя значения ГЛБ как ориентир, специалист в этой области может легко определить сурфактанты с подходящей гидрофильностью или гидрофобностью для использования в данном изобретении, в соответствии с вышеизложенным.

Гидрофильным сурфактантом может быть любой гидрофильный сурфактант, подходящий для использования в фармацевтических композициях. Такими сурфактантами могут быть анионные, катионные, цвиттерионные или неионные сурфактанты, хотя предпочтительными на данный момент являются неионные гидрофильные сурфактанты. Как обсуждалось выше, эти неионные гидрофильные сурфактанты обычно имеют значения ГЛБ выше 10. Смеси из гидрофильных сурфактантов могут также применяться в данном изобретении.

Подобным образом, гидрофобным сурфактантом может быть любой гидрофобный сурфактант, подходящий для использования в фармацевтической композиции. Как правило, подходящие гидрофобные сурфактанты имеют значение ГЛБ менее 10. Смеси из гидрофобных сурфактантов также могут применяться в данном изобретении.

Выбор определенных гидрофобных или гидрофильных сурфактантов должен осуществляться с учетом конкретного гидрофобного терапевтического агента, который будет использоваться в композиции, а также интервала полярности, подходящего для выбранного терапевтического агента, что будет ниже обсуждаться более детально. Исходя из общих принципов в данном изобретении может быть использован целый ряд сурфактантов. Эти сурфактанты разделяются на группы в соответствии с общими химическими свойствами, как показано в нижеприведенных таблицах. Значения ГЛБ, указанные в этих таблицах, обычно представляют собой значения, присвоенные соответствующему коммерческому продукту фирмой-изготовителем. В случаях, когда приводится несколько коммерческих продуктов, значение ГЛБ в таблицах является значением одного из коммерческих продуктов, средней величиной присвоенных значений или значением, которое, по мнению авторов изобретения, является наиболее надежным. Следует подчеркнуть, что данное изобретение не ограничивается сурфактантами, перечисленными в нижеследующих таблицах, а показывает лишь примеры, а не полный список имеющихся сурфактантов.

1. Полиэтоксилированные жирные кислоты

Хотя полиэтиленгликоль (ПЭГ) не выполняет функции сурфактанта, ряд эфиров жирных кислот ПЭГ имеет полезные свойства сурфактантов. Среди моноэфиров жирных кислот ПЭГ наиболее используемыми являются эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты. Среди сурфактантов из Таблицы 1 предпочтительные гидрофильные сурфактанты включают в себя ПЭГ-8-лаурат, ПЭГ-8-олеат, ПЭГ-8-стеарат, ПЭГ-9-олеат, ПЭГ-10-лаурат, ПЭГ-10-олеат, ПЭГ-12-лаурат, ПЭГ-12-олеат, ПЭГ-15-олеат, ПЭГ-20-лаурат, ПЭГ-20-олеат. Примеры коммерчески доступных сурфактантов на основе моноэфиров полиэтоксилирования жирных кислот представлены в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1
Сурфактанты моноэфиров жирных кислот ПЭГ Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ4-100 монолаурат Crodet L series (Croda) >9 ПЭГ4-100 моноолеат Crodet O series (Croda) >8 ПЭГ4-100 моностеарат Crodet S series (Croda), Myrj Series (Atlas/ICI) >6 ПЭГ 400 дистеарат Cithrol 4DS series (Croda) >10 ПЭГ 100, 200, 300 монолаурат Cithrol ML series (Croda) >10 ПЭГ 100, 200, 300 моноолеат Cithrol MO series (Croda) >10 ПЭГ 400 диолеат Cithrol 4DO series (Croda) >10 ПЭГ 400-100О моностеарат Cithrol MS series (Croda) >10 ПЭГ-1 стеарат Nikkol MYS-1EX (Nikko), Coster K1 (Condea) 2 ПЭГ-2 стеарат Nikkol MYS-2 (Nikko) 4 ПЭГ-2 олеат Nikkol MYO-2 (Nikko) 4,5 ПЭГ-4 лаурат Mapeg 200 ML (PPG), Kessco PEG 200 ML (Stepan), LIPOPEG 2L (LIPO Chem.) 9,3 ПЭГ-4 олеат Mapeg 200 MO (PPG), Kessco PEG 200 MO (Stepan) 8,3 ПЭГ-4 стеарат Kessco PEG 200 MS (Stepan), Hodag 20 S (Calgene), Nikkol MYS-4 (Nikko) 6,5 ПЭГ-5 стеарат Nikkol TMGS-5 (Nikko) 9,5 ПЭГ-5 олеат Nikkol TMGO-5 (Nikko) 9,5 ПЭГ-6 олеат Algon OL 60 (Auschem SpA), Kessco PEG 300 MO (Stepan), Nikkol MYO-6 (Nikko), Emulgante A6 (Condea) 8,5 ПЭГ-7 олеат Algon OL 70 (Auschem SpA) 10,4 ПЭГ-6 лаурат Kessco PEG 300 ML (Stepan) 11,4 ПЭГ-7 лаурат Lauridac 7 (Condea) 13 ПЭГ-6 стеарат Kessco PEG 300 MS (Stepan) 9,7 ПЭГ-8 лаурат Mapeg 400 ML (PPG), LIPOPEG 4DL (Lipo Chem.) 13 ПЭГ-8 олеат Mapeg 400 MO (PPG),Emulgante A8(Condea) 12 ПЭГ-8 стеарат Mapeg 400 MS (PPG), Myrj 45 12 ПЭГ-9 олеат Emulgante A9 (Condea) >10 ПЭГ-9 стеарат Cremophor S9 (BASF) >10 ПЭГ-10 лаурат Nikkol MYL-10 (Nikko), Lauridac 10 (Croda) 13 ПЭГ-10 олеат Nikkol MYO-10 (Nikko) 11 ПЭГ-10 стеарат Nikkol MYS-10 (Nikko), Coster K100 (Condea) 11 ПЭГ-12 лаурат Kessco PEG 600 ML (Stepan) 15 ПЭГ-12 олеат Kessco PEG 600 MO (Stepan) 14 ПЭГ-12 рицинолеат (CAS #9004-97-1) >10 ПЭГ-12 стеарат Mapeg 600 MS (PPG), Kessco PEG 600 MS (Stepan) 14 ПЭГ-15 стеарат Nikkol TMGS-15 (Nikko), Coster K15 (Condea) 14 ПЭГ-15 олеат Nikkol TMGO-15 (Nikko) 15 ПЭГ-20 лаурат Kessco PEG 1000 ML (Stepan) 17 ПЭГ-20 олеат Kessco PEG 1000 MO (Stepan) 15 ПЭГ-20 стеарат Mapeg 1000 MS (PPG), Kessco PEG 1000 MS (Stepan), Myrj 49 16 ПЭГ-25 стеарат Nikkol MYS-25 (Nikko) 15 ПЭГ-32 лаурат Kessco PEG 1540 ML (Stepan) 16 ПЭГ-32 олеат Kessco PEG 1540 MO (Stepan) 17 ПЭГ-32 стеарат Kessco PEG 1540 MS (Stepan) 17 ПЭГ-30 стеарат Myrj 51 >10 ПЭГ-40 лаурат Crodet L40 (Croda) 17,9 ПЭГ-40 олеат Crodet O40 (Croda) 17,4 ПЭГ-40 стеарат Myrj 52, Emerest 2715 (Henkel), Nikkol MYS-40 (Nikko) >10 ПЭГ-45 стеарат Nikkol MYS-45 (Nikko) 18 ПЭГ-50 стеарат Myrj 53 >10 ПЭГ-55 стеарат Nikkol MYS-55 (Nikko) 18 ПЭГ-100 олеат Crodet O-100 (Croda) 18,8 ПЭГ-100 стеарат Myrj 59, Arlacel 165 (ICI) 19 ПЭГ-200 олеат Albunol 200 MO (Taiwan Surf.) >10 ПЭГ-400 олеат LACTOMUL (Henkel), Albunol 400 MO (Taiwan Surf.) >10 ПЭГ-600 олеат Albunol 600 MO (Taiwan Surf.) >10

2. Диэфиры жирных кислот ПЭГ

Диэфиры жирных кислот полиэтиленгликоля также подходят для использования в качестве сурфактантов в композициях данного изобретения. Среди сурфактантов, перечисленных в Таблице 2, предпочтительными являются гидрофильные сурфактанты, включающие в себя ПЭГ-20 дилаурат, ПЭГ-20 диолеат, ПЭГ-20 дистеарат, ПЭГ-32 дилаурат и ПЭГ-32 диолеат. Типичные диэфиры жирной кислоты ПЭГ представлены в Таблице 2.

ТАБЛИЦА 2
Сурфактанты диэфиров жирных кислот ПЭГ Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ-4 дилаурат Mapeg 200 DL (PPG), Kessco PEG 200 DL (Stepan), LIPOPEG 2-DL (Lipo Chem.) 7 ПЭГ-4 диолеат Mapeg 200 DO (PPG) 6 ПЭГ-4 дистеарат Kessco 200 DS (Stepan) 5 ПЭГ-6 дилаурат Kessco PEG 300 DL (Stepan) 9,8 ПЭГ-6 диолеат Kessco PEG 300 DO (Stepan) 7,2 ПЭГ-6 дистеарат Kessco PEG 300 DS (Stepan) 6,5 ПЭГ-8 дилаурат Mapeg 400 DL (PPG), Kessco PEG 400 DL (Stepan), LIPOPEG 4-DL (Lipo Chem.) 11 ПЭГ-8 диолеат Mapeg 400 DO (PPG), Kessco PEG 400 DO (Stepan), LIPOPEG 4-DO (Lipo Chem.) 8,8 ПЭГ-8 дистеарат Mapeg 400 DS (PPG), CDS 400 (Nikkol) 11 ПЭГ-10 дипалминат Polyaldo 2PKFG >10 ПЭГ-12 дилаурат Kessco PEG 600 DL (Stepan) 11,7 ПЭГ-12 дистеарат Kessco PEG 600 DS (Stepan) 10,7 ПЭГ-12 диолеат Mapeg 600 DO (PPG), Kessco 600 DO (Stepan) 10 ПЭГ-20 дилаурат Kessco PEG 1000 DL (Stepan) 15 ПЭГ-20 диолеат Kessco PEG 1000 DO (Stepan) 13 ПЭГ-20 дистеарат Kessco PEG 1000 DS (Stepan) 12 ПЭГ-32 дилаурат Kessco PEG 1540 DL (Stepan) 16 ПЭГ-32 диолеат Kessco PEG 1540 DO (Stepan) 15 ПЭГ-32 дистеарат Kessco PEG 1540 DS (Stepan) 15 ПЭГ-400 диолеат Cithrol 4DO series (Croda) >10 ПЭГ-400 дистеарат Cithrol 4DS series (Croda) >10

3. Смеси моно- и диэфиров жирных кислот ПЭГ

Как правило, смеси сурфактантов также могут использоваться в данном изобретении, включая смеси двух или более продуктов коммерческих сурфактантов. В продаже имеется несколько эфиров жирных кислот ПЭГ, представляющих собой смеси моно- и диэфиров. Типичные смеси сурфактантов представлены в Таблице 3.

ТАБЛИЦА 3
Смеси моно- и диэфиров жирных кислот ПЭГ Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ 4-150 моно, дилаурат Kessco PEG 200-6000 mono, dilaurate (Stepan) N/A ПЭГ 4-150 моно, диолеат Kessco PEG 200-6000 mono, dioleate (Stepan) N/A ПЭГ 4-150 моно, дистеарат Kessco PEG 200-6000 mono, distearate (Stepan) N/A

4. Эфиры полиэтиленгликоль-глицерольных жирных кислот

Подходящие эфиры ПЭГ-глицерольных жирных кислот показаны в Таблице 4. Среди сурфактантов из Таблицы предпочтительными гидрофильными сурфактантами являются ПЭГ-20 глицерил лаурат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-40 глицерил лаурат, ПЭГ-20 глицерил олеат и ПЭГ-30 глицерил олеат.

ТАБЛИЦА 4
Эфиры ПЭГ-глицерольных жирных кислот Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ-20 глицерил лаурат Tagat L (Goldschmidt) 16 ПЭГ-30 глицерил лаурат Tagat L2 (Goldschmidt) 16 ПЭГ-15 глицерил лаурат Glycerox L series (Croda) 15 ПЭГ-40 глицерил стеарат Glycerox L series (Croda) 15 ПЭГ-20 глицерил стеарат Capmul EMG (ABITEC), Aldo MS-20 KFG (Lonza) 13 ПЭГ-20 глицерил олеат Tagat O (Goldschmidt) >10 ПЭГ-30 глицерил олеат Tagat O2 (Goldschmidt) >10

5. Продукты спиртово-масляной трансэфиризации

Большое количество сурфактантов с разной степенью гидрофобности или гидрофильности может быть приготовлено реакцией спиртов или сложных спиртов с рядом натуральных и/или гидрогенированных масел. Наиболее часто используемыми маслами являются касторовое масло или гидрогенированное касторовое масло, или съедобные растительные масла, такие как кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло зерен пальмовых плодов, масло зерен абрикосов, или миндальное масло. Предпочтительными спиртами являются глицерин, сорбитол и пентаэритритол. Среди упомянутых сурфактантов, полученных трансэфиризацией, предпочтительными гидрофильными сурфактантами являются ПЭГ-35 касторовое масло (Incrocas-35), ПЭГ-40 гидрогенированное касторовое масло (Cremophor RH 40), ПЭГ-25 триолеат (TAGAT TO), ПЭГ-60 глицериды кукурузы (Crovol M70), ПЭГ-60 миндальное масло (Crovol A70), ПЭГ-40 масло зерен пальмовых плодов (Crovol PK70), ПЭГ-50 касторовое масло (Emalex C-50), ПЭГ-50 гидрогенированное касторовое масло (Emalex HC-50), ПЭГ-8 каприловые глицериды (Labrasol) и ПЭГ-6 каприловые глицериды (Softigen 767). Предпочтительными гидрофобными сурфактантами в этом классе являются ПЭГ-5 гидрогенированное касторовое масло, ПЭГ-7 гидрогенированное касторовое масло, ПЭГ-9 гидрогенированное касторовое масло, ПЭГ-кукурузное масло (Labrifil M 2125 CS), ПЭГ-6 миндальное масло (Labrifil M 1944 CS), ПЭГ-6 оливковое масло (Labrifil M 1980 CS), ПЭГ-6 арахисовое масло (Labrifil M 1969 CS), ПЭГ-6 гидрогенированное масло зерен пальмового плода (Labrifil M 2130 ВS), ПЭГ-6 триолеин (Labrifil b M 2735 CS), ПЭГ-8 кукурузное масло (Labrifil WL 2609 BS), ПЭГ-20 кукурузные глицериды (Crovel M40) и ПЭГ-20 миндальные глицериды (Crovel A40). Указано, что последние два сурфактанта имеют значения ГЛБ 10, что обычно считается приблизительной границей между гидрофобными и гидрофильными сурфактантами. Для целей данного изобретения эти два сурфактанта считаются гидрофобными. Типичные сурфактанты в этом классе, подходящие для использования в данном изобретении, представлены в Таблице 5.

ТАБЛИЦА 5
Продукты трансэфиризации масел и спиртов Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ-3 касторовое масло Nikkol CO-3 (Nikko) 3 ПЭГ-5, 9 и 16 касторовое масло ACCONON CA series (ABITEC) 6-7 ПЭГ-20 касторовое масло Emalex C-20 (Nihon Emulsion), Nikkol CO-20 11 ПЭГ-23 касторовое масло Emulgante EL23 >10 ПЭГ-30 касторовое масло Emalex C-30 (Nihon Emulsion), Alkamuls EL620 (Rhone-Poulenc), Incrocas 30 (Croda) 11 ПЭГ-35 касторовое масло Cremophor EL and EL-P (BASF), Emulphor EL, Incrocas 35 (Croda), Emulgin RO 35 (Henkel) N/A ПЭГ-38 касторовое масло Emulgante EL 65 (Condea)   ПЭГ-40 касторовое масло Emalex C-40 (Nihon Emulsion), Alkamuls EL 719 (Rhone-Poulenc) 13 ПЭГ-50 касторовое масло Emalex C-50 (Nihon Emulsion) 14 ПЭГ-56 касторовое масло Eumulgin PRT 56 (Pulcra SA) >10 ПЭГ-60 касторовое масло Nikkol CO-60TX (Nikko) 14 ПЭГ-100 касторовое масло Thornley >10 ПЭГ-200 касторовое масло Eumulgin PRT 200 (Pulcra SA) >10 ПЭГ-5 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO-5 (Nikko) 6 ПЭГ-7 гидрогенированное касторовое масло Simusol 989 (Seppic), Cremophor WO7 (BASF) 6 ПЭГ-10 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO-10 (Nikko) 6,5 ПЭГ-20 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO-20 (Nikko) 11 ПЭГ-25 гидрогенированное касторовое масло Simulsol 1292 (Seppic), Cerex ELS 250 (AUschem SpA) 11 ПЭГ-30 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO-30 (Nikko) 11 ПЭГ-40 гидрогенированное касторовое масло Cremophor RH 40 (BASF), Croduret (Croda), Emulgin HRE 40 (Henkel) 13 ПЭГ-45 гидрогенированное касторовое масло Cerex ELS 450 (Auschem Spa) 14 ПЭГ-50 гидрогенированное касторовое масло Emalex HC-50 (Nihon Emulsion) 14 ПЭГ-60 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO060 (Nikko); Cremophor RH 60 (BASF) 15 ПЭГ-80 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO-80 (Nikko) 15 ПЭГ-100 гидрогенированное касторовое масло Nikkol HCO-100 (Nikko) 17 ПЭГ-6 кукурузное масло Labrafil M 2125 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 миндальное масло Labrafil M 1966 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 масло зерен абрикоса Labrafil M 1944 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 оливковое масло Labrafil M 1980 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 арахисовое масло Labrafil M 1969 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 гидрогенированное пальмовое масло Labrafil M 2130 BS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 масло зерен пальмы Labrafil M 2130 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-6 триолеин Labrafil M 2735 CS (Gattefosse) 4 ПЭГ-8 кукурузное масло Labrafil WL 2609 BS (Gattefosse) 6-7 ПЭГ-20 кукурузные глицериды Crovol M40 (Croda) 10 ПЭГ-20 миндальные глицериды Crovol A40 (Croda) 10 ПЭГ-25 триолеат TAGAT TO (Goldschmidt) 11 ПЭГ-40 масло зерен пальмы Crovol PK-70 >10 ПЭГ-60 кукурузные глицериды Crovol M70 (Croda) 15 ПЭГ-60 миндальные глицериды Crovol A70 (Croda) 15 ПЭГ-4 каприловое масло Labrafac Hydro (Gattefosse) 4-5 ПЭГ-8 каприловые глицериды Labrasol (Gattefosse), Labrafac CM 10 (Gattefosse) >10 ПЭГ-6 каприловые глицериды SOFTIGEN 767 (Huls), Clycerox 767 (Croda) 19 Лауроил макроголь-32 глицерид GELUCIRE 44/14 (Gattefosse) 14 Стеароил макроголь глицерид GELUCIRE 50/13 (Gattefosse) 13 Моно-, ди-, три-, тетраэфиры растительных масел и сорбитол SorbitolGlyceride (Gattefosse) <10 Пентаэритритил тетраизостеарат Crodamol PTIS (Croda) <10 Пентаэритритил дистеарат Albunol DS (Taiwan Surf.) >10 Пентаэритритил тетраолеат Liponate PO-4 (lipo Chem.) >10 Пентаэритритил тетрастеарат Liponate PS-4 (lipo Chem.) <10 Пентаэритритил тетракаприлат/тетракапрат Liponate PE-810 (lipo Chem.), Crodamol PTC (Croda) <10 Пентаэритритил тетраоктаноат Nikkol Pentarate 408 (Nikko  

В эту категорию сурфактантов в качестве масел также включены маслорастворимые витамины, такие как витамины A, D, E, K и т.д. Таким образом, производные от этих витаминов, такие как токоферил ПЭГ-100 суццинат (TPGS, коммерчески доступный в Eastman), также являются подходящими сурфактантами.

6. Полиглицериновые жирные кислоты

Полиглицериновые эфиры жирных кислот также являются подходящими сурфактантами для данного изобретения. Среди полиглицериновых эфиров жирных кислот предпочтительные гидрофобные сурфактанты включают в себя полиглицерил олеат (Plurol Oleique), полиглицерил-2 диолеат (Nikkol DGDO) и полиглицерил-10 триолеат. Предпочтительные гидрофильные сурфактанты включают в себя полиглицерил-10 лаурат (Nikkol Decaglyn 1-L), полиглицерил-10 олеат (Nikkol Decaglyn 1-0) и полиглицерил-10 моно-, диолеат (Caprool PEG 860). Также к предпочтительным гидрофильным и гидрофобным сурфактантам относятся полиглицерил полирицинолеаты (Polymuls). Примеры подходящих полиглицерил эфиров показаны в Таблице 6.

ТАБЛИЦА 6
Полиглицериновые жирные кислоты Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Полиглицерил-2 стеарат Nikkol DGMS (Nikko) 5-7 Полиглицерил-2 олеат Nikkol DGMO (Nikko) 5-7 Полиглицерил-2 изостеарат Nikkol DGMIS (Nikko) 5-7 Полиглицерил-3 олеат Caprol 3GO (ABITEC), Drewpol 3-1-O (Stepan) 6,5 Полиглицерил-4 олеат Nikkol Tetraglyn 1-O (Nikko) 5-7 Полиглицерил-4 стеарат Nikkol Tetraglyn 1-S (Nikko) 5-6 Полиглицерил-6 олеат Drewpol 6-1-O (Stepan), Nikkol Hexaglyn 1-O (Nikko) 9 Полиглицерил-10 лаурат Nikkol Decaglyn 1-L (Nikko) 15 Полиглицерил-10 олеат Nikkol Decaglyn 1-O (Nikko) 14 Полиглицерил-10 стеарат Nikkol Decaglyn 1-S (Nikko) 12 Полиглицерил-6 рицинолеат Nikkol Hexaglyn PR-15 (Nikko) >8 Полиглицерил-10 линолеат Nikkol Decaglyn 1-LN (Nikko) 12 Полиглицерил-6 пентаолеат Nikkol Hexaglyn 5-O (Nikko) <10 Полиглицерил-3 диолеат Cremaphor GO32 (BASF) <10 Полиглицерил-3 дистеарат Cremaphor GS32 (BASF) <10 Полиглицерил-4 пентаолеат Nikkol Tetraglyn 5-O (Nikko) <10 Полиглицерил-6 диолеат Caprol 6G20 (ABITEC); Hodag PGO-62, (Calgene) PLUROL OLEIQUE CC 497 (Gattefosse) 8,5 Полиглицерил-2 диолеат Nikkol DGDO (Nikko) 7 Полиглицерил-10 триолеат Nikkol Decaglyn 3-O (Nikko) 7 Полиглицерил-10 пентаолеат Nikkol Decaglyn 5-O (Nikko) 3,5 Полиглицерил-10 септаолеат Nikkol Decaglyn 7-O (Nikko) 3 Полиглицерил-10 тетраолеат Caprol 10G40 (ABITEC); Hodag PGO-62, (Calgene), Drewpol 10-4-O (Stepan)   Полиглицерил-10 декаизостеарат Nikkol Decaglyn 10-IS (Nikko) <10 Полиглицерил-101 декаолеат Drewpol 10-10-O (Stepan), Caprol 10G10O (ABITEC), Nikkol Decaglyn 10-O 3,5 Полиглицерил-10 моно-, диолеат Caprol PGE 860 (ABITEC) 11 Полиглицерил полирицинолеат Polymuls (Henkel) 3-20

7. Эфиры жирных кислот пропиленгликоля

Эфиры жирных кислот пропиленгликоля являются подходящими сурфактантами в данном изобретении. В этом классе сурфактантов предпочтительные гидрофобные сурфактанты включают в себя пропиленгликоль монолаурат (Lauroglycol FCC), пропиленгликоль рицинолеат (Propymuls), пропиленгликоль моноолеат (Myverol P-06), пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат (Captex 200) и пропиленгликоль диоктаноат (Captex 800). Примеры сурфактантов этого класса приведены в Таблице 7.

ТАБЛИЦА 7
Эфиры жирных кислот пропиленгликоля Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Пропиленгликоль монокаприлат Capryol 90 (Gattefosse), Nikkol Sefsol 218 (Nikko) <10 Пропиленгликоль монолаурат Lauroglycol 90 (Gattefosse), Lauroglycol FCC (Gattefosse) <10 Пропиленгликоль олеат Lutrol OP2000 (BASF) <10 Пропиленгликоль миристат Mirpyl <10 Пропиленгликоль моностеарат ADM PGME-03 (ADM), LIPO PGMS (Lipo Chem.), Aldo PGHMS (lonza) 3-4 Пропиленгликоль гидроксил стеарат   <10 Пропиленгликоль рицинолеат PROPYMULS (Henkel) <10 Пропиленгликоль изостеарат   <10 Пропиленгликоль моноолеат Myverof P-06 (Eastman) <10 Пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат Captex 200 (ABITEC), Miglyol 840 (Huls), Neobee M-20 (Stepan) <6 Пропиленгликоль диоктаноат Captex 800 (ABITEC) <6 Пропиленгликоль каприлат/капрат LABRAFAC PG (Gattefosse) >6 Пропиленгликоль дилаурат   >6 Пропиленгликоль дистеарат Kessco PGDS (Stepan) >6 Пропиленгликоль дикаприлат Nikkol Sefsol 228 (Nikko) >6 Пропиленгликоль дикапрат Nikkol PDD (Nikko)  

8. Смеси эфиров пропиленгликоля с эфирами глицерина

Как правило, смеси сурфактантов также могут использоваться в данном изобретении. В частности, смеси эфиров жирных кислот пропиленгликоля и эфиров жирных кислот глицерина являются подходящими и коммерчески доступными. Одна предпочтительная смесь состоит из эфиров олеиновой кислоты пропиленгликоля и глицерина (Arlacel 186). Примеры таких сурфактантов представлены в Таблице 8.

ТАБЛИЦА 8
Эфиры жирных кислот глицеринов/пропиленгликолей (7/26) Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Олеиновое ATMOS 300, ARLACEL 186 (ICI) 3-4 Стеариновое ATMOS 150 3-4

9. Моно- и диглицериды

Особенно важным классом сурфактантов является класс моно- и диглицеридов. Эти сурфактанты обычно гидрофобны. Предпочтительные гидрофобные сурфактанты этого класса соединений включают в себя глицерил моноолеат (Peceol), глицерил рицинолеат, глицерил лаурат, глицерил дилаурат (Capmul GDL), глицерил диолеат (Capmul GDO), глицерил моно/диолеат (Capmul GMO-K), глицерил каприлат/капрат (Capmul MCM), моно/диглицериды каприловой кислоты (Inwitor 988) и моно- и диацетилированные моноглицериды (Myvacet 9-45). Примеры этих сурфактантов приведены в Таблице 9.

ТАБЛИЦА 9
Сурфактанты на основе моно- и диглицеридов Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Монопалмитолеин (С16:1) (Larodan) <10 Моноелаидин (С18:1) (Larodan) <10 Монокапроин (С6) (Larodan) <10 Монокаприлин (Larodan) <10 Монокаприн (Larodan) <10 Монолаурин (Larodan) <10 Глицерил мономиристат (С14) Nikkol MGM (Nikko) 3-4 Глицерил моноолеат (С18:1) PEСEOL (Gattefosse), Hodag GMO-D, Nikkol MGO (Nikko) 3-4 Глицерил моноолеат RYLO series (Danisco), DIMODAN series (Danisco), EMULDAN (Danisco), ALDO MO FH (Lonza), Kessco GMO (Stepan), MONOMULS series (Henkel), TEGIN O, DREWMULSE GMO (Stepan), Atlas G-695 (ICI), GMOrphic 80 (Eastman), ADM DMG-40, 70 and 100 (ADM), Myverol (Eastman)   Глицерил моно-олеат/линолеат OLICINI (Gattefosse) 3-4 Глицерил монолинеат Maisine (Gattefosse), MYVEROL 18-92, Miverol 18-06 (Eastman)   Глицерил рицинолеат Softigen 701 (Huls), HODAG GMR-D (Calgenе), ALDO MR (Lonza) 6 Глицерил монолаурат ALDO MLD (Lonza), Hodag GML (Calgenе) 6,8 Глицерил монопалмитат Emalex GMS-P (Nihon) 4 Глицерил моностеарат Capmul GMS (ABITEC), Myvaplex, IMWITOR 191 (Huls), CUTINA GMS, Aldo MS (Lonza), Nikkol MGS series (Nikko) 5-9 Глицерил моно-, диолеат Capmul GMO-K (ABITEC) <10 Глицерил пальмитиновый /стеариновый CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18 <10 Глицерил ацетат Lamegin EE (Gunau GmbH) <10 Глицерил лаурат Imwitor 312 (Huls), Monoluls 90-45 (Grunau GmbH), Aldo MLD (Lonza) 4 Глицерил цитрат/лактат/олеат /линолеат Imwitor 375 (Huls) <10 Глицерил каприлат Imwitor 308 (Huls), Capmul MCMS (ABITEC) 5-6 Глицерил каприлат/капрат Capmul MCM (ABITEC) 5-6 Моно-, диглицериды каприловой кислоты Imwitor 988 (Huls) 5-6 Глицериды каприлированные /каприловые Imwitor 742 (Huls) <10 Моно- и моноглицериды Myvacet 9-45, Myvacet 9-40, Myvacet 9-08 (Eastman), Lamegin (Grunau) 3,8-4 Глицерил моностеарат Aldo MS, Arlacel 129 (ICI), LIPO GMS (lipo Chem.), Imwitor 191 (Huls), Myvaplex (Eastman) 4,4 Эфиры молочной кислоты моно-, диглицеридов LAMEGIN GLP (Henkel) <10 Дикапроин (С6) (Larodan) <10 Дакаприн (С10) (Larodan) <10 Диоктаноин (С8) (Larodan) <10 Димиристин (С14) (Larodan) <10 Дипалмитин (С16) (Larodan) <10 Дистеарин (Larodan) <10 Глицерил дилаурат (С12) Capmul GDL (ABITEC) 3-4 Глицерил диолеат Capmul GDO (ABITEC) 3-4 Глицерил эфиры жирных кислот GELUCIRE 39/01 (Gattefosse), GELUCIRE 43/01 (Gattefosse), GELUCIRE 37/06 (Gattefosse) 6 Дипалмитолеин (С16:1) (Larodan) <10 1,2 и 1,3-диолеин (С18:1) (Larodan) <10 Диелаидин (С18:1) (Larodan) <10 Дилинолеин (С18:2) (Larodan) <10

10. Стерин и производные стерина

Стерин и производные стерина являются подходящими сурфактантами для использования в данном изобретении. Эти сурфактанты могут быть гидрофильными или гидрофобными. Предпочтительным гидрофобным сурфактантом в этом классе является холестерин. Предпочтительным гидрофильным сурфактантом в этом классе является ПЭГ-24 эфир холестерина (Solulan C-24). Примеры сурфактантов из этого класса представлены в Таблице 10.

ТАБЛИЦА 10
Сурфактанты cтерина и производных стерина Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Холестерин, ситостерин, яностерин   <10 ПЭГ-24 эфир холестерина Solulan C-24 (Amerchol) >10 ПЭГ-30 холестанол Nikkol DHC (Nikko) >10 Фитостерин GENEROL series (Henkel) <10 ПЭГ-25 фитостерин Nikkol BPSH-25 (Nikko) >10 ПЭГ-5 соевый стерин Nikkol BPS-5 (Nikko) <10 ПЭГ-10 соевый стерин Nikkol BPS-10 (Nikko) <10 ПЭГ-20 соевый стерин Nikkol BPS-20 (Nikko) <10 ПЭГ-30 соевый стерин Nikkol BPS-30 (Nikko) >10

11. Эфиры жирных кислот полиэтиленгликоль-сорбитана

Ряд эфиров жирных кислот ПЭГ-сорбитана являются доступными и подходящими для использования в качестве сурфактантов в данном изобретении. Как правило, эти сурфактанты гидрофильны, хотя также может использоваться ряд гидрофобных сурфактантов этого класса. Предпочтительные гидрофильные сурфактанты из эфиров жирных кислот ПЭГ-сорбитана включают в себя ПЭГ-20 монолаурат сорбитана (Tween-20), ПЭГ-20 моностеарат сорбитана (Tween-60) и ПЭГ-20 моноолеат сорбитана (Tween-80). Примеры этих сурфактантов представлены в Таблице 11.

ТАБЛИЦА 11
Эфиры жирных кислот ПЭГ-сорбитана Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ-10 лаурат сорбитана Liposorb L-10 (Lipo Chem.) >10 ПЭГ-20 монолаурат сорбитана Tween-20 (Atlas/ICI), Crillet 1 (Croda), DACOL MLS 20 (Condea) 17 ПЭГ-4 монолаурат сорбитана Tween-21 (Atlas/ICI), Crillet 11 (Croda) 13 ПЭГ-80 монолаурат сорбитана Hodag PSML-80 (Calgenе); T-Maz 28 >10 ПЭГ-6 сорбитан Nikkol GL-1 (Nikko) 16 ПЭГ-20 монопалмитат сорбитана Tween-40 (Atlas/ICI), Crillet 2 (Croda) 16 ПЭГ-20 моностеарат сорбитана Tween-60 (Atlas/ICI), Crillet 3 (Croda) 15 ПЭГ-А моностеарат сорбитана Tween-61 (Atlas/ICI), Crillet 31 (Croda) 9,6 ПЭГ-8 моностеарат сорбитана DACOL MSS (Condea) >10 ПЭГ-6 моностеарат сорбитана Nikkol TS106 (Nikko) 11 ПЭГ-20 тристеарат сорбитана Tween-65 (Atlas/ICI), Crillet 35 (Croda) 11 ПЭГ-6 тетрастеарат сорбитана Nikkol GS-6 (Nikko) 3 ПЭГ-60 тетрастеарат сорбитана Nikkol GS-460 (Nikko) 13 ПЭГ-5 моноолеат сорбитана Tween-81 (Atlas/ICI), Crillet 41 (Croda) 10 ПЭГ-6 моноолеат сорбитана Nikkol TO-106 (Nikko) 10 ПЭГ-20 моноолеат сорбитана Tween-80 (Atlas/ICI), Crillet 4 (Croda) 15 ПЭГ-40 олеат сорбитана Emalex ET 8040 (Nihon Emulsion) 18 ПЭГ-20 триолеат сорбитана Tween-85 (Atlas/ICI), Crillet 45 (Croda) 11 ПЭГ-6 тетраолеат сорбитана Nikkol GO-4 (Nikko) 8,5 ПЭГ-30 тетраолеат сорбитана Nikkol G-430 (Nikko) 12 ПЭГ-40 тетраолеат сорбитана Nikkol GO-440 (Nikko) 13 ПЭГ-20 моноизостеарат сорбитана Tween-120 (Atlas/ICI), Crillet 6 (Croda) >10 ПЭГ сорбитол гексаолеат Atlas G-1086 (ICI) 10 ПЭГ-6 сорбитол гексастеарат Nikkol GS-6 (Nikko) 3

12. Эфиры полиэтиленгликоль-алкилов

Эфиры полиэтиленгликоля и алкиловых спиртов являются подходящими сурфактантами для использования в данном изобретении. Предпочтительные гидрофобные эфиры включают в себя эфир ПЭГ-3 олеила (Volpo 3) и эфир ПЭГ-4 лаурила (Brij 30). Примеры этих сурфактантов представлены в Таблице 12.

ТАБЛИЦА 12
Эфиры полиэтиленгликоль-алкилов Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ-2 эфир олеила, олет-2 Brij 92/93 (Atlas/ICI) 4,9 ПЭГ-3 эфир олеила, олет-3 Volpo 3 (Croda) <10 ПЭГ-5 эфир олеила, олет-5 Volpo 5 (Croda) <10 ПЭГ-10 эфир олеила, олет-10 Volpo 10 (Croda), Brij 96/97 (Atlas/ICI) 12 ПЭГ-20 эфир олеила, олет-20 Volpo 20 (Croda), Brij 98/99 (Atlas/ICI) 15 ПЭГ-4 эфир лаурила, лаурет-4 Brij 30 (Atlas/ICI) 9,7 ПЭГ-9 эфир лаурила   >10 ПЭГ-23 эфир лаурила, лаурет-23 Brij 35 (Atlas/ICI) 17 ПЭГ-2 эфир цетила Brij 52 (ICI) 5,3 ПЭГ-10 эфир цетила Brij 56 (ICI) 13 ПЭГ-20 эфир цетила Brij 58 (ICI) 16 ПЭГ-2 эфир стеарила Brij 72 (ICI) 4,9 ПЭГ-10 эфир стеарила Brij 76 (ICI) 12 ПЭГ-20 эфир стеарила Brij 78 (ICI) 1 ПЭГ-100 эфир стеарила Brij 100 (ICI) >10

13. Эфиры сахаров

Эфиры сахаров являются подходящими сурфактантами для использования в данном изобретении. Предпочтительные гидрофильные сурфактанты в этом классе включают в себя монопалминат сахарозы и монолаурат сахарозы. Примеры этих сурфактантов представлены в Таблице 13.

ТАБЛИЦА 13
Сурфактанты эфиров сахаров Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Дистеарат сахарозы SUCRO ESTER 7 (Gattefosse), Crodesta F-10 (Croda) 3 Дистеарат/моностеарат сахарозы SUCRO ESTER 11 (Gattefosse), Crodesta F-110 (Croda) 12 Дипалмитат сахарозы   7,4 Моностеарат сахарозы Crodesta F-160 (Croda) 15 Монопалмитат сахарозы SUCRO ESTER 15 (Gattefosse) >10 Монолаурат сахарозы Saccharose monolaurate 1695 (Mitsubishi-Kasei) 15

14. Фенолы полиэтиленгликоль-алкилов

Коммерчески доступно несколько гидрофильных ПЭГ-алкильных фенольных сурфактантов, которые подходят для использования в данном изобретении. Примеры этих сурфактантов представлены в Таблице 14.

ТАБЛИЦА 14
Полиэтиленгликоль-алкильные фенольные сурфактанты Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ ПЭГ-10-100 нонил фенол Triton X series (Rohm & Haas), Igepal CA series (GAF, USA), Antarox CA series (GAF, UK) >10 ПЭГ-15-100 октил фенол эфир Triton N series (Rohm & Haas), Igepal CO series (GAF, USA), Antarox CO series (GAF, UK) >10

15. Блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена

ПОЭ-ПОП блок-сополимеры являются уникальным классом полимерных сурфактантов. Уникальная структура сурфактантов с гидрофильной ПОЭ и гидрофобной ПОП группами в хорошо определенных отношениях и позициях обеспечивает большое разнообразие сурфактантов, подходящих для использования в данном изобретении. Эти сурфактанты доступны под различными продажными названиями, включающими Synperonic PE series (ICI); Pluronic series (BASF), Emkalyx, Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare и Plurodac. Обобщающее название для этих полимеров - «полоксамер» (CAS 9003-11-6). Эти полимеры имеют следующую формулу HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH, где «a» и «b» обозначают количество полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых групп соответственно. Предпочтительные гидрофильные сурфактанты этого класса включают в себя Полоксамеры 108, 188, 217, 238, 288, 338 и 407. Предпочтительные гидрофобные сурфактанты этого класса включают в себя Полоксамеры 124, 182, 183, 212, 331 и 335. Примеры подходящих сурфактантов этого класса приведены в Таблице 15. В связи с тем, что эти соединения широко доступны, коммерческие источники в Таблице не перечислены. Соединения перечислены по их обобщенным названиям с соответствующими значениями «a» и «b».

ТАБЛИЦА 15
ПОЭ-ПОП блок-сополимеры Соединение Значения «a» и «b» в HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH ГЛБ Полоксамер 105 a=11 b=16 8 Полоксамер 108 a=46 b=16 >10 Полоксамер 122 a=5 b=21 3 Полоксамер 123 a=7 b=21 7 Полоксамер 123 a=11 b=21 >7 Полоксамер 181 a=3 b=30   Полоксамер 182 a=8 b=30 2 Полоксамер 183 a=10 b=30   Полоксамер 184 a=13 b=30   Полоксамер 185 a=19 b=30   Полоксамер 188 a=75 b=30 29 Полоксамер 212 a=8 b=35   Полоксамер 215 a=24 b=35   Полоксамер 217 a=52 b=35   Полоксамер 231 a=16 b=39   Полоксамер 234 a=22 b=39   Полоксамер 235 a=27 b=39   Полоксамер 237 a=62 b=39 24 Полоксамер 238 a=97 b=39   Полоксамер 282 a=10 b=47   Полоксамер 284 a=21 b=47   Полоксамер 288 a=122 b=47 >10 Полоксамер 331 a=7 b=54 0,5 Полоксамер 333 a=20 b=54   Полоксамер 334 a=31 b=54   Полоксамер 335 a=38 b=54   Полоксамер 338 a=128 b=54   Полоксамер 401 a=6 b=67   Полоксамер 402 a=13 b=67   Полоксамер 403 a=21 b=67   Полоксамер 407 a=98 b=67  

16. Эфиры жирных кислот сорбитана

Эфиры сорбитана жирных кислот являются подходящими сурфактантами для использования в данном изобретении. Предпочтительные гидрофильные сурфактанты среди этих эфиров включают в себя монолаурат сорбитана (Arlacel 20), монопалмитат сорбитана (Span-40), моноолеат сорбитана (Span-80), моностеарат сорбитана и тристеарат сорбитана. Примеры этих сурфактантов показаны в Таблице 16.

ТАБЛИЦА 16
Сурфактанты эфиров жирных кислот сорбитана Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Монолаурат сорбитана Span-20 (Atlas/ICI), Crill 1 (Croda), Arlacel 20 (ICI) 8,6 Монопалмитат сорбитана Span-40 (Atlas/ICI), Crill 2 (Croda), Nikkol SP-10 (Nikko) 6,7 Моноолеат сорбитана Span-80 (Atlas/ICI), Crill 4 (Croda), Crill 50 (Croda) 4,3 Моностеарат сорбитана Span-60 (Atlas/ICI), Crill 3 (Croda), Nikkol SS-10 (Nikko) 4,7 Триолеат сорбитана Span-85 (Atlas/ICI), Crill 45 (Croda), Nikkol SO-30 (Nikko) 4,3 Сесквиолеат сорбитана Arlacel-C (ICI), Crill 43 (Croda), Nikkol SO-15 (Nikko) 3,7 Тристеарат сорбитана Span-65 (Atlas/ICI), Crill 35 (Croda), Nikkol SS-30 (Nikko) 2,1 Моноизостеарат сорбитана Crill 6 (Croda), Nikkol SI-10 (Nikko) 4,7 Сесквистеарат сорбитана Nikkol SS-15 (Nikko) 4,2

17. Эфиры жирных кислот низкомолекулярных спиртов

Эфиры низкомолекулярных спиртов (от C₂ до C₄) и жирных кислот (от C₈ до C₁₈) являются подходящими сурфактантами для использования в данном изобретении. Предпочтительные гидрофобные сурфактанты среди этих эфиров включают в себя этилолеат (Crodamol EO), изопропил миристат (Crodamol IPM) и изопропил палмитат (Crodamol IPP). Примеры этих сурфактантов показаны в Таблице 17.

ТАБЛИЦА 17
Сурфактанты эфиров жирных кислот низкомолекулярных спиртов Соединение Коммерческий продукт (поставщик) ГЛБ Этилолеат Crodamol EO (Croda), Nikkol EOO (Nikko) <10 Изопропил миристат Crodamol IPM (Croda) <10 Изопропил палмитат Crodamol IPP (Croda) <10 Этил линолеат Nikkol VF-E (Nikko) <10 Изопропил линолеат Nikkol VF-IP (Nikko) <10

18. Ионные сурфактанты

Ионные сурфактанты, включая катионные, анионные и цвиттерионные сурфактанты, являются подходящими сурфактантами для использования в данном изобретении. Предпочтительные анионные сурфактанты включают в себя соли жирных кислот и соли желчных кислот. В частности, предпочтительные ионные сурфактанты включают в себя олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурил саркозинат натрия, диоктил сульфосуццинат натрия, холат натрия, таурохолат натрия. Примеры таких сурфактантов представлены ниже в Таблице 18. Для простоты, типичные противоионы показаны в группах в Таблице. Это может быть полезно для специалистов; однако любой биодопустимый противоион может быть использован. Например, жирные кислоты показаны в виде солей натрия, однако могут использоваться другие катионные противоионы, такие как катионы алкалоидных металлов или аммоний. В отличие от типичных неионных сурфактантов эти ионные сурфактанты обычно доступны в виде чистых соединений, а не коммерческих смесей. В связи с тем, что эти соединения легко доступны из целого ряда коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Sigma и ей подобных, коммерческие источники, как правило, не указаны в Таблице.

ТАБЛИЦА 18
Ионные сурфактанты Соединение ГЛБ     СОЛИ ЖИРНЫХ КИСЛОТ   Капроат натрия >10 Каприлат натрия   Капрат натрия   Лаурат натрия   Миристат натрия   Миристолат натрия   Палмитат натрия   Палмитолеат натрия   Олеат натрия 18 Рицинолеат натрия   Линолеат натрия   Линоленат натрия   Стеарат натри   Лаурилсульфат (додецил) натрия 40 Тетрадецилсульфат натрия   Лаурил саркозинат натрия   Диоктил сульфосуццинат натрия (докузат натрия (Cytec))       СОЛИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ >10 Холат натрия   Таурохолат натрия   Гликохолат натрия   Деоксихолат натрия   Тауродеоксихолат натрия   Гликодеоксихолат натрия   Урсодеоксихолат натрия   Хинодеоксихолат натрия   Таурохинодеоксихолат натрия   Гликоль хинодеоксихолат натрия   Холилсаркозинат натрия   N-метил таурохолат натрия       ФОСФОЛИПИДЫ   Яичный/соевый лецитин (Epikuron (Lucas Meyer), Ovothin (Lucas Meyer))   Лизояичный/соевый лецитин   Гидроксилированный лецитин   Лизофосфатидилхолин   Кардиолипин   Сфингомиелин   Фосфатидилхолин   Фосфатидил этаноламин   Фосфатидная кислота   Фосфатидил глицерин   Фосфатидил серин       ЭФИРЫ ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ   Диэтаноламмоний полиоксиэтилен-10 олеил эфир фосфат   Продукты эфирофикации жирных спиртов или этоксилатов жирных спиртов с фосфорной кислотой или ангидридом       КАРБОКСИЛАТЫ   Эфиры карбоксилатов (с помощью окисления крайней OH группы этоксилатов жирных спиртов)   Суццинилированные моноглицериды (LAMEGIN ZE (Henkel))   Стеарил фумарат натрия   Стеароил пропилен гликоль суццинат водорода   Моно/диацетилированные эфиры тартаровой кислоты моно- и диглицеридов   Эфиры лимонной кислоты моно- и диглицеридов   Глицерил-молочные эфиры жирных кислот (CFR ref. 172,852)   Ацил лактилаты   Лактиловые эфиры жирных кислот   Стеароил-2-лактилат кальция/натрия   Стеароил лактилат кальция/натрия   Алгинатовые соли   Алгинат пропиленгликоля       СУЛЬФАТЫ И СУЛЬФАНАТЫ   Этоксилированные алкилсульфаты   Алкил бензо сульфоны   -олефин сульфонаты   Ацил изеционаты   Ацил таураты   Алкил глицерил эфир сульфонаты   Октил сульфосукцинат динатрия   Ундецикленамидео-МЕА-сульфосукцинат динатрия       КАТИОННЫЕ СУРФАКТАНТЫ   Бромид гексадецил триаммония >10 Бромид децил триметил аммония   Бромид цетил триметил аммония   Хлорид додецил аммония   Соли алкил бензилдиментиламмония   Соли диизобутил феноксиэтоксидиметил бензиламмония   Соли алкилпиридина   Бетаины (триалкилглицин):   Лаурил бетаин (N-лаурил, N,N-диментилглицин)   Этоксилированные амины:   Полиоксиэтилен-15 кокосовый амин  

Примерами дополнительных подходящих солюбилизаторов являются: спирты и полиоли, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и их изомеры, глицерин, пентаэритритол, сорбитол, маннитол, транскутол, диметил изосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропил метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; эфиры полиэтиленгликолей, имеющие средний молекулярный вес приблизительно от 200 до 6000, такие как ПЭГ эфир тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол, коммерчески доступен из BASF под торговым названием Tetraglycol) или метокси ПЭГ (Union Carbide); амиды, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинипирролидон; эфиры, такие как этил пропионат, трибутилцитрат, ацетил триэтилцитрат, ацетил трибутилцитрат, триэтилцитрат, этил олеат, этил каприлат, этил бутират, триацетин, пропиленгликоль моноацетат, пропиленгликоль диацетат, капролактон и его изомеры, валеролактон и его изомеры, бутиролактон и его изомеры; и другие солюбилизаторы, известные в данной области, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид (Arlasolve DMI (ICI)), N-метилпирролидон (Pharmasolve (ISP)), монооктаноин, диэтиленгликоль ноноэтиловый эфир (доступный из Gattefosse под торговым названием Transcutol), и вода. Смеси солюбилизаторов также входят в компетенцию данного изобретения.

За исключением указанных случаев, упомянутые здесь соединения легкодоступны из стандартных коммерческих источников.

Наиболее подходящими смешивающимися с водой сольвентами являются, в качестве примера, и не накладывая ограничений, этанол или изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль. Наиболее подходящие эмульсифицирующие агенты включают в себя, в качестве примера и не ставя ограничений, глицерин моноолеат, витамин Е TPGS, Gelucire, Cremоphor, Labrafil, полоксамер и Labrasol. Наиболее подходящие несмешивающиеся с водой сольвенты включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, триглицериды со средней длиной цепи и олеиновую кислоту. Наиболее подходящими антиоксидантами являются, в качестве примера, и не накладывая ограничений, витамин Е, BHT, или витамин С палмитат.

Выбор наполнителей, подходящих для использования в солюбилизаторе, производился в соответствии с примером 4, методом А. Ряд подходящих наполнителей включают в себя триглицериды ненасыщенных жирных кислот. Эти соединения подвержены окислению, поэтому желательно, чтобы в композицию данного изобретения был добавлен антиоксидант. Следует отметить, что несмотря на то что солюбилизатор (являющийся наполнителем) может оказаться неподходящим в отдельности для растворения СЖЭ экстракта, такой наполнитель может быть использован в композиции как смесь с одним или несколькими другими наполнителями, которые растворяют СЖЭ экстракт.

Жидкая лекарственная композиция данного изобретения может быть прозрачной или в виде суспензии. Прозрачность жидкой композиции определялась зрительно невооруженным глазом или под микроскопом, используя способ примера 5. Прозрачная жидкая композиция является зрительно прозрачной на глаз, если она содержит менее 5%, менее 3% или менее 1% (по весу) суспендированного твердого вещества к общему весу композиции. Специальные примеры применения изобретения включают в себя прозрачную жидкую лекарственную композицию, которая может использоваться в качестве композиции в капсулах, образуя тем самым композицию жидкости в капсулах. Композиция прозрачной жидкости изготавливается смешиванием СЖЭ экстракта с солюбилизатором данного изобретения, при желании с использованием нагревания, причем солюбилизатор присутствует в количестве, достаточном для растворения экстракта.

Типичные жидкие композиции данного изобретения описаны в примере 3. Композиция из примера 3, метода А является системой доставки лекарственного вещества, основанной на кремофоре. Композиция из примера 3, метода В является системой доставки лекарственного вещества, основанной на ГМО (глицерил моноолеат)/кремофоре. Композиция из примера 3, метода С является системой образования мицелл на основе лабразоля. Каждая из этих композиций включает в себя антиоксидант, поскольку наполнитель-сурфактант содержит ненасыщенную жирную кислоту, которая является солюбилизирующим агентом. Они также включают этанол как водорастворимый (смешивающийся с водой) сольвент.

Используемый здесь термин «мицелл-образующая система» относится к композиции, которая образует мицеллярную дисперсию или эмульсию при ее помещении в водную среду. Используемый здесь термин «самоэмульсифицирующаяся система» относится к композиции, которая образует эмульсию при ее помещении в водную среду.

Композиция из примера 3, метода D является системой доставки лекарственного вещества на основе витамина E TPGS.

Свойства растворения композиции при помещении ее в водную среду оценивались в соответствии с примером 4, методом С. Когда композиция из примера 3, метода А помещалась в фосфатный буфер (pH 6,8), образовывались мицеллы, и композиция растворялась в буфере. Когда композиция из примера 3, метода B помещалась в фосфатный буфер (pH 6,8), она образовывала в буфере дисперсию. Когда жидкая композиция из примера 3, метода С помещалась в фосфатный буфер (pH 6,8), в буфере наблюдалось образование мелких частиц. Когда композиция из примера 3, метода D помещалась в фосфатный буфер (pH 6,8), образовывалась мицеллярная дисперсия.

При желании жидкая композиция может быть простерилизована с помощью: 1) стерильной фильтрации наполняющей лекарственной композиции через фильтрующую среду, размер пор которой 0,22 мкм или меньше; 2) облучения наполняющей композиции; 3) обработки наполняющей композиции оксидом этилена; 4) впрыскивания в наполняющую композицию инертного газа для уменьшения количества растворенного в нем кислорода; 5) нагрева наполняющей композиции.

Композиция капсулы включает оболочку, жидкую фармацевтическую композицию и, при необходимости, энтеросолюбильную оболочку. Капсула в соответствии с данным изобретением будет иметь срок хранения не менее одной недели, трех недель, одного месяца, трех месяцев, шести месяцев или одного года. Например, для капсул со сроком хранения не менее 6 месяцев оболочка капсул пройдет тест на стабильность при хранении в течение срока хранения как минимум 6 месяцев. Критерии применимости срока хранения устанавливаются исходя из необходимости в зависимости от данного продукта капсул и требований его стабильности при хранении. Следует отметить, что срок хранения одна неделя является приемлемым для продукции, составленной провизором и продаваемой покупателям в аптеке.

Наполнение жидкой лекарственной композиции в капсулу может производиться любым известным способом изготовления жидких, гелевых, полутвердых или твердых расплавленных наполняемых капсул. В частности, могут использоваться способы, описанные фирмой R.P.Scherer, Alza или MW Encap Ltd. Один иллюстрирующий способ описан в работе Bowtle (Pharmaceutical Technology Europe (1998), 10(10), 84, 86, 88-90).

Используемый здесь термин «оболочка» обозначает оболочку капсульной лекарственной формы или капсульный материал, используемый для заключения в капсулу композиций, сделанных из частиц. Любой материал, подходящий для использования в формировании капсульной оболочки или для заключения в оболочку другой композиции, может быть использован в соответствии с данным изобретением.

Оболочка может быть твердой или мягкой. Любой материал, подходящий для изготовления таких оболочек, может быть использован в капсулах данного изобретения. Материалы, подходящие для изготовления оболочки капсул, включают в себя мягкий желатин, твердый желатин, гидроксипропил метилцеллюлозу, крахмал, животный желатин, агар, рыбный желатин или их смесь. Другие подходящие материалы включают: сополимер поливинилового спирта с поливиниловым ацетатом (US № 3300546); смесь гидроксибутил метилцеллюлозы и гидроксипропил метилцеллюлозы (US № 4765916); поливинил ацетат (US № 2560649, № 3346502); водорастворимый желатин (US № 3525426); поливиниловый спирт (Патенты US №№ 3528921, 3534851, 3556765, 3634260, 3671439, 3706670, 3857195, 3877928, 4367156, 4747976, 5270054); полимеры, полученные из таких мономеров как винилхлорид, виниловый спирт, винилпирролидон, фуран, акрилонитрил, винилацетат, метилацетат, метил метакрилат, стирен, винил этил эфир, винил пропил эфир, акриламид, этилен, пропилен, акриловая кислота, метакриловая кислота, малеиновый ангидрид, соли любой из вышеупомянутых кислот и их смесей; поливинилхлорид, полипропилен, акриловые/малеиновые сополимеры, полиакрилат натрия, поливинил пирролидон; глюкоманнан и возможно другой природный полисахарид с полигидридным спиртом, таким как глицерин (Патент US № 4851394); пластмассу и полилактид/полигликолид (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd. (Nara Japan)); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. ((KYUNGGI-DO, KOREA) and Capsugel); или их комбинацию. Практически любой материал, известный специалистам как используемый для изготовления оболочек капсул, может применяться в капсулах данного изобретения. Подходящие капсулы из крахмала могут изготавливаться и использоваться в соответствии с Vilivalam et al. (Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3(2), 64-69). Капсулы из хитозана для доставки лекарственных веществ в кишечник могут изготавливаться и использоваться в соответствии с Yamamoto (Kobunshi (1999), 48(8), 595) или Tozaki et al. (Drug Delivery System (1997), 12(5), 311-320). Другие подходящие материалы для оболочек описаны в Публикации Патентной Заявки US № 2002/0081331 на имя R.P.Scherer Technologies Inc. (Cardinal Health, Inc.), в которой раскрываются пленкообразующие составы, включающие модифицированные крахмалы и йота-каррагинан.

Капсула данного изобретения также может иметь энтеросолюбильное покрытие для замедления высвобождения его содержимого до попадания капсулы ниже желудочной области после перорального введения, или до ее соприкосновения с жидкой средой, имеющей pH не менее 5. Капсула с энтеросолюбильным покрытием может быть адаптирована к высвобождению жидкой лекарственной композиции в двенадцатиперстную, тощую, подвздошную, тонкую кишку или толстую кишку.

Энтеросолюбильное покрытие (покрытие замедленного высвобождения) является внешним и окружает (заключает или обволакивает) оболочку капсулы. Покрытие нерастворимо в жидкостях первой контактирующей среды, таких как желудочный сок, кислые жидкости, и растворимо или разрушается в жидкостях второй среды, таких как кишечный сок, в основном с нейтральным или щелочным pH, или в умеренно кислых (pH больше 5) жидкостях. Известно большое количество полимерных материалов, обладающих такими различными свойствами растворимости, и они могут быть включены в состав энтеросолюбильного покрытия. Эти дополнительные полимерные материалы включают в себя, в качестве примера, и не ставя ограничений, ацетатфталат целлюлозы (ЦАФ), ацетаттриметилат целлюлозы (ЦАТ), поливинилацетатфталат (ПВАФ), гидроксипропилметилфталат целлюлозы (ГФ), сополимер полиметакрилата с этилакрилатом (1:1) (МА-ЭА), сополимер полиметакрилата с метилметакрилатом (1:1) (МА-ММА), сополимер полиметакрилата с метилметакрилатом (1:2), Eudragit L-30-D^TM (МА-ЭА, 1:1), Eudragit L-100-55^TM (МА-ЭА, 1:1), гидроксипропилметилацетатсуццинат целлюлозы (ГПМЦАС), Coateric^TM (ПВАФ), Aquateric^TM (ЦАФ), AQOAT^TM (ГПМЦАС) и комбинации из них.

Если целью является растворение, разрушение или отслоение энтеросолюбильного покрытия от капсулы в толстом кишечнике, в покрытии могут содержаться такие материалы, как гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллинцеллюлоза (МКЦ, Avicel^TM из FMC Corp.), сополимер полиэтилена с поливинилацетатом (60:40)(EVAC из Aldrich Chemical Co.), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), MMA, терполимеры HEMA: MMA:MA, синтезированные в присутствии N,N'-бис-(метакрилоилоксиэтилоксикарбониламино) - азобензен, азополимеры, система кишечного покрытия с заданным по времени высвобождением (Time Clock® из Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) и пектинат кальция.

Кишечное покрытие может также содержать один или более материалов, которые не растворяются, не разваливаются или не разрушаются в желудке и в течение всего времени, пока капсула находится в желудке. Материалом, который легко удовлетворяет этим требованиям, является сополимер поливинилпирролидона с поливинилацетатом, как, например, материал, поставляемый фирмой BASF под торговым названием Kollidon VA64. Энтеросолюбильное покрытие может также содержать повидон, который поставляется фирмой BASF под тогровой маркой Kollidon K30, и гидроксипропил метилцеллюлозу, которая поставляется фирмой Dow под торговой маркой Methocel E-15.

Энтеросолюбильное покрытие может включать в себя также другие подходящие материалы, которые в значительной степени устойчивы к желудочному соку и которые будут способствовать высвобождению в тонком или толстом кишечнике. Типичные материалы, которые сохраняют целостность в желудке, могут принадлежать к следующей группе: (а) кератин, кератин сандарак-толу, салол (фенилсалицилат), салол бета-нафтилбензоат и ацетотаннин, салол с бальзамом Перу, салол с толу, салол с мастиковой смолой, салол и стеариновая кислота, салол и шеллак; (б) материал, выбранный из группы, состоящей из сформированного белка, сформированного желатина и сформированного желатина после сшивки и обменных смол; (в) материал, выбранный из группы, состоящей из миристиновой кислоты-гидрогенизованного касторового масла-холестерина, стеариновой кислоты-бараньего жира, стеариновой кислоты-бальзама толу и стеариновой кислоты-касторового масла; (г) материал, выбранный из группы, состоящей из шеллака, насыщенного аммиаком шеллака, насыщенного аммиаком шеллака-салола, шеллака-овечьего жира, шеллака-ацетилового спирта, шеллака-стеариновой кислоты-бальзама толу и шеллака n-бутил стеарата; (д) материал, выбранный из группы, состоящей из абиетиновой кислоты, метил абиктата, бензоина, бальзама толу, сандарака, мастиковой смолы с толу и мастиковой смолы с ацетиловым спиртом; (е) акриловые смолы, представленные анионными полимерами, синтезированные из метилакрилатной кислоты и метилового эфира метилакриловой кислоты, сополимерных акриловых смол метакрилата с метилакриловой кислотой и алкиловых эфиров метакриловой кислоты, сополимеров алкакриловой кислоты и алкиловых эфиров алкакриловой кислоты, акриловых смол, таких как сополимер диметиламиноэтилметакрилат-бутилметакрилат-метилметакрилат с молекулярным весом 150000, сополимер (50:50) метакриловой кислоты и метилметакрилата с молекулярным весом 135000, сополимер (30:70) метакриловой кислоты и метилметакрилата с молекулярным весом 135000, метакриловая кислота-диметиламиноэтил-метакрилат-этилакрилат с мол. весом 750000, метакриловая кислота-метилметакрилат-этилакрилат с мол. весом 1000000 и этилакрилат-метилметакрилат-этилакрилат с мол. весом 550000; и (ж) энтеросолюбильная композиция, состоящая из материала, выбранного из следующей группы: целлюлоза ацетил фталат, целлюлоза диацетил фталат, целлюлоза триацетил фталат, целлюлоза ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, ацетатфталат натрий целлюлозы, простой и сложный эфир фталат целлюлозы, метилцеллюлоза фталат, целлюлоза эфир-эфир фталат, гидроксипропил целлюлоза фталат, щелочные соли целлюлоза ацетат фталата, щелочноземельные соли целлюлоза ацетат фталата, кальциевые соли целлюлоза ацетат фталата, аммониевые соли гидроксипропил метилцеллюлоза фталата, целлюлоза ацетат гексагидрофталат, гидроксипропил метилцеллюлоза гексагидрофталат, поливинилацетат фталат диэтил фталат, дибутилфталат, диалкилфталат, в котором алкил содержит от 1 до 7 прямых и разветвленных алкиловых групп, арил фталаты и другие материалы, известные специалистам.

Пластификаторы, которые могут быть использованы в покрытиях, таких как энтеросолюбильное и верхнее покрытие, капсулы, включают в себя все те пластификаторы, которые обычно используются в полимерных покрытиях систем доставки лекарственного вещества. Пластификаторы обычно улучшают механические свойства и увеличивают эластичность полимерной пленки. Они обычно уменьшают межмолекулярные силы связывания и увеличивают подвижность полимерных цепей, таким образом уменьшая полимер-полимерные взаимодействия. Это вызывает изменение в свойствах полимеров и их пленок, таких как уменьшение Tg (температуры стеклования) или температуры размягчения и модуля упругости, увеличивая эластичность полимера и упрощая, таким образом, процесс образования мембраны или пленки. Предпочтительным фармацевтическим пластификатором является не токсичный и не раздражающий; он должен иметь пониженную способность к движению, экструзии или летучести; и иметь хорошую способность смешиваться с полимерами пленки. Пластификаторы, которые могут использоваться в покрытии, включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, ацетил триэтил цитрат, ацетил трибутил цитрат, триэтил цитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, полиэтиленгликоль, триацетин, пропиленгликоль, дибутилфталат, диэтилфталат, изопропилфталат, диметилфталат, дактилфталат, дибутилсебакат, диметилсебакат, касторовое масло, моностеарат глицерина, фракционированное масло кокоса, полиэтиленгликоль (ПЭГ), а также другие вещества или их комбинации. В некоторых примерах осуществления изобретения пластификаторами являются ПЭГ, имеющие молекулярную массу от 200 до 8000, эфир лимонной кислоты, эфир фталевой кислоты. Специальные пластификаторы состоят из ПЭГ с молекулярным весом от 200 до 8000, триэтилцитрата, трибутилцитрата, диэтилфталата и дибутилсебаката.

Подходящие пластификаторы также включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, низкомолекулярные полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, малые органические молекулы, низкомолекулярные полиолы, имеющие олифатические гидроксилы, пластификаторы эфирного типа, гликолэфиры, полипропиленгликоль, многоблочные полимеры, одноблочные полимеры, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, лимонный эфир, триацетин, пропиленгликоль и глицерин. Подобные пластификаторы могут также включать в себя этиленгликоль, 1-2-бутиленгликоль, 2-3-бутиленгликоль, стиренгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль и другие соединения полиэтиленгликоля, монопропиленгликоль моноизопропиловый эфир, пропиленгликоль моноэтиловый эфир, этиленгликоль моноэтиловый эфир, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, сорбитол лактат, этил лактат, бутил лактат, этил гликолат, дибутил себокат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и алилгликолат. Все эти пластификаторы коммерчески доступны из таких источников, как Aldrich или Sigma Chemical Co. В данной композиции также может быть использована комбинация пластификаторов. Пластификаторы на основе ПЭГ коммерчески доступны или могут быть изготовлены многими способами, например, такими, которые описаны в Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M.Harris, Ed.; Plenum Press, NY), содержание которой включено в данный текст посредством ссылки.

Предполагается, что используемый здесь термин «антиоксидант» обозначает агент, который ингибирует окисление и таким образом используется для предотвращения разрушения композиций окислительными процессами. Такие соединения включают в себя, в качестве примера и без ограничений, аскорбиновую кислоту, аскорбиновый палмитат, витамин Е, производные витамина Е, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуен, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегид сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия и другие подобные материалы, известные специалисту.

Хотя это и не является необходимым, лекарственное средство данного изобретения может содержать комплексообразующий агент, консервант, адсорбенты, закисляющий агент, щелочной агент, противопенный агент, буферный агент, краситель, электролит, вкусообразующий агент, полирующий агент, соль, стабилизатор, подслащивающий агент, модификатор тоничности, антиадгезивный агент, связывающий агент, разбавитель, наполнитель прямого прессования, дезинтегрирующий агент, глидант (glidant), смазывающий агент, затемнитель, полирующий агент, пластификатор, другой лекарственный наполнитель или комбинацию из них.

Предполагается, что используемый здесь термин «комплексообразующий или хелатообразующий агент» обозначает соединение, которое связывает в комплекс ионы металлов в растворе. Типичные комплексообразующие агенты включают в себя ЭДТА (этилендиаминтетраацетат натрия), ДТПА (диэтилентриаминпентаацетат натрия), ХЕДТА (тринатриевая соль гидроксиэтилэтилендиаминотрехуксусной кислоты), НТА (нитрилотриацетат натрия), этанолдиглицин натрия (Na₂EDG), диэтанолглицин натрия (DEGNa), лимонную кислоту и другие соединения, известные специалисту.

Предполагается, что используемый здесь термин «адсорбент» обозначает агент, способный удерживать другие молекулы на своей поверхности физическими или химическими (хемосорбционными) способами. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, порошковый и активированный уголь и другие материалы, известные специалисту.

Предполагается, что используемый здесь термин «щелочной агент» обозначает соединение, используемое для обеспечения щелочной среды. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин и другие, известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «закисляющий агент» обозначает соединение, используемое для обеспечения кислой среды. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, уксусную кислоту, аминокислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфагидрокси кислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту, азотную кислоту и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «антиадгезивный» обозначает агент, который предотвращает прилипание ингредиентов таблеточной композиции к деталям штампующей машины во время изготовления таблеток. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, стеарат магния, тальк, стеарат кальция, глицерил бегенат, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гидрогенированное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «связывающий агент» обозначает агент, используемый для адгезии порошковых частиц в гранулах. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, камедь, алгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, сжимаемый сахар (например, NuTab), этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, повидон, желатинированный крахмал и другие известные специалисту соединения.

Типичными связывающими агентами являются камедь, трагакант, желатин, крахмал, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметил целлюлоза натрия, алгиновая кислота и ее соли, полиэтиленгликоль, гуаровая смола, полисахариды, бентониты, сахара, инвертированные сахара, полоксамеры (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), коллаген, альбумин, желатин, целлюлозные полимеры в неводных растворителях, комбинация из них и т.п. Другие связывающие агенты включают в себя, например, полипропиленгликоль, сополимер полиоксиэтилена с полипропиленом, эфир полиэтилена, эфир полиэтилен сорбитана, оксид полиэтилена, их комбинацию и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «противопенный агент» обозначает соединение или соединения, которые препятствуют или уменьшают количество пены, образующейся на поверхности заполняющего состава. Подходящие противопенные агенты включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, диметикон, симетикон, октоксинол и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «буферный агент» обозначает соединение, используемое для противодействия изменениям pH при разбавлении или добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, метафосфат калия, фосфат калия, однозамещенный ацетат натрия и безводный цитрат натрия, дегидрат и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «разбавитель» или «наполнитель» обозначает инертные вещества, используемые в качестве наполнителей для создания желаемого объема, свойств текучести и характеристик сжатия в таблеточных и капсульных композициях. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, сахарозу, миннитол, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, сорбитол, крахмал и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «наполнитель прямого прессования» обозначает соединение, используемое в прямом прессовании таблеточных лекарственных композиций. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, двухосновный фосфат кальция (например, Ditab) и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «глидант» (glidant) обозначает агент, используемый в таблеточных и капсульных композициях для улучшения текучести гранул. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, коллоидный силикогель, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный силикон, силиконовый гидрогель и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «смазывающий агент» обозначает вещество, используемое в процессе приготовления лекарственного средства для уменьшения трения во время прессовки и другой обработки. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту, стеарат цинка и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «затемнитель» обозначает соединение, используемое для того, чтобы сделать покрытие капсулы или таблетки непрозрачным. Он может использоваться отдельно или в комбинации с красителем. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, диоксид титана, тальк и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «дезинтегрирующий агент» или «разрыхляющий» обозначает соединение, используемое в твердых лекарственных формах для улучшения разделения твердой массы на маленькие частицы, которые легче растворяются. Типичные разрыхлители включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, желатинированный и модифицированные крахмалы, подслащающие агенты, глины, такие как бентонит, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel), карбоксиметилцеллюлозу кальция, целлюлозу полиакрилин калия (например, Amberlite), алгинаты, гликолат крахмала натрия, смолы, такие как агар, гуар, плод рожкового дерева, карайа, пектин, трагакант; кросповидон и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «консервант» обозначает соединение, используемое для предотвращения роста микроорганизмов. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, бензалкониум хлорид, бензетониум хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридин хлорид, хлоробутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртуть нитрат, фенилртуть ацетат, тимеросал, метакресол, миристилгамма пиколин хлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол, метил, этил, пропил или бутил парабены и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «полирующий агент» обозначает соединение, используемое для придания блеска поверхности лекарственных форм. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, воск карнауба, белый воск их комбинацию и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «краситель» обозначает соединение, используемое для придания цвета фармацевтическим композициям. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, FD&C Red № 3, FD&C Red № 20, FD&C Yellow № 6, FD&C Blue № 2, FD&C Green № 5, FD&C Orange № 5, FD&C Red № 8, карамель, оксид железа (черный, красный, желтый), другие FD&C красители и природные красящие агенты, такие как экстракт кожицы винограда, свекольный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, турмерик, паприка, их комбинации и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «вкусообразующий агент» обозначает соединение, используемое для придания приятного вкуса и часто запаха фармацевтической композиции. Типичные вкусообразующие агенты включают в себя синтетические вкусовые масла и ароматические соединения и/или натуральные масла, экстракты из растений, листьев, цветов, фруктов и т.д. и комбинации из них. Они также могут включать масло циннамона, масло грушанки, масла мяты, масло гвоздики, масло лавра, анисовое масло, эвкалипт, масло тимьяна, масло кедровых листьев, масло мускатных орехов, масло шалфея, масло горького миндаля и масло корицы. Ряд других полезных вкусовых добавок состоит из ванили, масла цитрусовых, включая лимон, апельсин, помело, лайм, грейпфрут и фруктовые эссенции, включая яблоко, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Ароматы, которые являются наиболее употребляемыми, представлены коммерчески доступными апельсиновой, виноградной, вишневой добавками и добавками, используемыми в жевательных резинках, а также смесями из них. Количество вкусовых добавок может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Вкусовые добавки могут присутствовать в любом количестве по желанию специалиста. Наиболее предпочтительными добавками являются ароматы винограда, вишни и цитрусовых, таких как апельсин.

Предполагается, что используемый здесь термин «стабилизатор» обозначает соединение, используемое для стабилизации агента против воздействия физического, химического или биохимического процессов, которые в противном случае снижают терапевтическую активность агента. Подходящие стабилизаторы включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, альбумин, сиалиевую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофонат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбитол, миннитол, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия, сахарин натрия и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «подслащивающий агент» обозначает соединение, используемое для придания сладкого вкуса композиции. Такие соединения включают в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, аспартам, декстрозу, глицерин, маннитол, сахарин натрия, сорбитол, сахарозу, фруктозу, заменитель сахара, искусственный подсластитель и другие известные специалисту соединения.

Предполагается, что используемый здесь термин «модификатор тоничности» обозначает соединение, которое может использоваться для небольших изменений тоничности жидких композиций. Подходящие модификаторы тоничности включают в себя глицерин, лактозу, маннитол, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбитол, треалозу и другие известные специалисту соединения.

В композицию могут быть также добавлены пластификаторы для изменения свойств и характеристик полимеров, используемых в лекарственной форме. Используемый здесь термин «пластификатор» включает в себя все соединения, способные к размягчению полимера или связывающего агента, используемых в изобретении. Пластификатор должен обладать свойством понижения температуры плавления или температуры стеклования (температуры размягчения) полимера или связывающего агента. Пластификаторы, такие как низкомолекулярный ПЭГ, обычно расширяют интервал среднего молекулярного веса полимера, в который они включены, тем самым понижая температуру стеклования или температуру размягчения. Пластификаторы обычно также снижают вязкость полимера. Также возможно, что пластификатор наделит приспособление осмоса из данного изобретения рядом определенных полезных физических свойств.

Пластификаторы, полезные для использования в данном изобретении, могут включать в себя, в качестве примера, и не накладывая ограничений, низкомолекулярные полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, малые органические молекулы, низкомолекулярные полиолы, имеющие олифатические гидроксилы, пластификаторы эфирного типа, гликолевые эфиры, полипропиленгликоль, многоблочные полимеры, одноблочные полимеры, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, лимонный эфир, триацетин, пропиленгликоль и глицерин. Кроме того, пластификаторы могут включать в себя этиленгликоль, 1-2-бутиленгликоль, 2-3-бутиленгликоль, стиренгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль и другие соединения полиэтилен гликоля, монопропиленгликоль моноизопропиловый эфир, пропиленгликоль моноэтиловый эфир, этиленгликоль моноэтиловый эфир, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, сорбитол лактат, этил лактат, бутил лактат, этил гликолат, дибутил себокат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и алилгликолат. Все эти пластификаторы коммерчески доступны из таких источников как Aldrich или Sigma Chemical Co. Использование комбинации пластификаторов в настоящей композиции является также допустимым и находится в рамках компетенции данного изобретения. Пластификаторы на основе ПЭГ коммерчески доступны или могут быть изготовлены многими способами, например, такими, как описаны в Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), содержание которой включено в данный текст посредством ссылки.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть включена в любую лекарственную форму. Типичные подходящие лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, пилюли, каплеты, пастилки, саше и другие формы, известные специалисту в фармацевтике.

В примерах 3 и 6 описываются типичные капсульные лекарственные формы. Пример 12 описывает типичные лекарственные формы в виде таблеток.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать масла, такие как нелетучие масла, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота; эфиры жирных кислот, такие как этил олеат, изопропил миристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Композиция может также содержать спирты, такие как этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль; глицеролкеталы, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол; эфиры, такие как полиэтиленгликоль 450; петролеум гидрокарбонаты, такие как минеральное масло и петролат; воду; фармацевтически подходящий сурфактант, суспендирующий агент или эмульсифицирующий агент; или смесь из них.

Следует понимать, что соединения, используемые в фармацевтических композициях, обычно выполняют несколько функций и преследуют несколько целей. Так, если названное здесь соединение упоминается только один раз или используется под несколькими терминами, не следует считать, что его цели или функции ограничиваются только этими названными целями или функциями.

Используемый здесь термин «олеандрин» обозначает все известные формы олеандрина, если не оговорено обратное. Олеандрин может быть представлен в рацемической, оптически чистой или оптически обогащенной формах. Материал растения Nerium oleander может быть получен из коммерческих поставщиков растений, таких как Aldridge Nursery, Atascosa, Texas.

Один или более компонентов композиций может находиться в свободной основной форме или фармацевтически приемлемой солевой форме. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая солевая форма» относится к соединению, которое было модифицировано в реакции с кислотой, необходимой для образования ионно-связанной пары. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя обычные нетоксичные соли, образующиеся, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Подходящие нетоксичные соли являются солями, образованными из неорганических кислот, таких как соляная, бромистая, серная, сульфоновая, сульфаниловая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные специалисту. Соли также приготавливаются из органических кислот, таких как аминокислоты, уксусная, пропионовая, суцциновая, гликолиевая, стеариновая, молочная, малеиновая, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумариновая, толуенсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, оксаловая, изетионовая и другие кислоты, известные специалисту. Список остальных подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Мack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, содержание которой включено в данный текст посредством ссылки.

Фраза «фармацевтически приемлемый» применяется здесь в отношении соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в соответствии с медицинской оценкой являются подходящими для контакта с тканями человека и животных и не обладают излишними токсичностью, раздражающим действием, аллергической реакцией или другими осложнениями, принимая во внимание разумное соотношение выгоды к риску.

Количество олеандрина, включенное в единичную дозированную форму по данному изобретению, будет содержаться как минимум в одной или более лекарственных формах и может быть выбрано в соответствии с известными принципами фармацевтики. Понятие эффективного количества терапевтического соединения рассматривается отдельно. В случае лекарственных средств под термином «эффективное количество» понимается фармацевтически эффективное количество. Фармацевтически эффективным количеством является такое количество трамадола, которое необходимо для достижения требуемого или желаемого терапевтического ответа, или, другими словами, количество, достаточное для заметного биологического ответа после введения пациенту. Заметный биологический ответ может быть результатом введения единичной или нескольких доз активной субстанции. Единичная доза может включать одну или несколько лекарственных форм, таких как капсулы. Следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого пациента зависит от ряда факторов, включая вылечиваемые симптомы, серьезность болезни, состояние здоровья пациента, его возраст, пол, вес, диету, фармакологический ответ, конкретную лекарственную форму и другие подобные факторы.

Желаемая доза для перорального приема составляет до 5 лекарственных форм, хотя также допустим прием от одной до десяти лекарственных форм. Типичные лекарственные формы содержат 38,5 мг СЖЭ экстракта в одной форме, составляя, таким образом, общее количество от 38,5 до 385 мг (1-10 лекарственных форм) на дозу.

Олеандрин находится в лекарственной форме в количестве, достаточном для обеспечения субъекта начальной дозой олеандрина от 0,5 до 5 мг. Некоторые примеры лекарственных форм не покрыты энтеросолюбильным покрытием и высвобождают свое содержимое олеандрина в течение периода времени от 0,5 до 1 часа или менее. Другие примеры дозированных форм покрыты энтеросолюбильным покрытием и высвобождают содержащийся в них олеандрин ниже желудка, в таких областях как двенадцатиперстная, тощая, подвздошная, тонкая кишка или толстая кишка. Олеандрин из покрытых энтеросолюбильным покрытием лекарственных форм будет высвобождаться в систематический кровоток в течение 2-3 часов после перорального введения. Основываясь на предварительных результатах дозировки, полученных на животных, можно предполагать, что от 50 до 75% введенной дозы олеандринового экстракта будет биологически доступно при пероральном введении, обеспечивая тем самым от 0,25 до 0,4 мг олеандрина на лекарственную форму. Учитывая, что средний объем крови взрослого человека составляет 5 литров, предполагаемая концентрация олеандрина в плазме будет находиться в интервале от 0,05 до 2 мкг/мл.

Ежедневная рекомендованная доза олеандрина, находящегося в СЖЭ экстракте, составляет обычно от 0,9 до 5 мг два раза в день или каждые 12 часов, с максимальной дозой приблизительно от 1,8 до 10 мг в день.

При желании лекарственная форма изобретения может иметь покровный слой, как это часто делается в этой области, для придания желаемого блеска, цвета, вкуса и других эстетических характеристик. Вещества, пригодные для приготовления покровного слоя, хорошо известны специалисту.

Профиль высвобождения из покрытой энтеросолюбильным покрытием капсулы in vitro (покрытой в соответствии с Примером 6), содержащей композицию № 2 и композицию № 3, оценивался по способу растворения для покрытых энтеросолюбильным покрытием лекарственных форм (фармакопея US). Профиль растворения изображен на фиг.2. Для анализа растворения использовался лопастной способ со скоростью лопастей, установленной на 50 об/мин. В течение первых двух часов в качестве растворяющей среды использовалось 750 мл 0,1 Н раствора соляной кислоты. Через 2 часа к 750 мл 0,1 Н раствора соляной кислоты добавлялось 250 мМ раствора фосфата натрия для доведения pH до 6,8. Результаты показывают, что менее 5% лекарства высвобождалось на кислой стадии и более 75% лекарства высвобождалось в течение одного часа после изменения pH растворяющей среды.

В свете вышеописанного и нижеприведенных примеров специалист может применять данное изобретение в заявленном виде без дополнительных исследований. Все вышеизложенное можно лучше понять в свете следующих примеров, которые служат разъяснению определенных процедур осуществления данного изобретения. Все ссылки, сделанные на эти примеры, нужны только для иллюстративных целей. Приведенные ниже примеры не следует считать исчерпывающими, а лишь иллюстрирующими часть из многочисленных примеров осуществления данного изобретения.

ПРИМЕР 1

Суперкритическая жидкостная экстракция порошка листьев олеандра

Способ А. С диоксидом углерода

Измельченные в порошок листья олеандра были приготовлены посредством сбора, промывания и высушивания материала из олеандровых листьев с последующим пропусканием материала через измельчающий и осушающий аппарат, такой как описан в Патентах US №№ 5236132, 5598979, 6517015, 6715705. Вес используемого исходного материала составлял 3,94 кг.

Исходный материал смешивался с чистым CO₂ под давлением 300 бар (30 МПа, 4351 psi) и при температуре 50°С (122°F) в экстракторе. CO₂ использовался в общем количестве 197 кг для соблюдения соотношения сольвента к необработанному материалу 50:1. Полученная смесь CO₂ с необработанным материалом затем пропускалась через сепаратор, который изменял давление и температуру смеси и отделял экстракт от диоксида углерода.

Экстракт (65 г) был получен в виде коричневатого клейкого вязкого вещества с приятным запахом. Его цвет, скорее всего, определяется хлорофиллом и сложными полисахаридами. Для определения более точного выхода процесса трубки и сепаратор промывались ацетоном, после испарения которого образовывалось 9 г дополнительного экстракта. Общее количество экстракта составляло 74 г. Принимая во внимание вес исходного материала, выход экстракта составлял 1,88%. Состав олеандрина в экстракте рассчитывался с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии и составлял 560,1 мг, что соответствует выходу 0,76%.

Способ В. Со смесью диоксида углерода и этанола

Измельченные в порошок листья олеандра были приготовлены посредством сбора, промывания и высушивания материала из олеандровых листьев с последующим пропусканием материала через измельчающий и осушающий аппарат, такой как описан в Патентах US №№ 5236132, 5598979, 6517015, 6715705. Вес используемого исходного материала составлял 3,85 кг.

Исходный материал смешивался с чистым CO₂ и 5% этанолом в качестве модификатора под давлением 280 бар (28 МПа, 4061 psi) и при температуре 50°С (122°F) в экстракторе. Было использовано 160 кг CO₂ и 8 кг этанола для соблюдения соотношения растворителя к необработанному материалу 43,6:1. Полученная смесь CO₂, этанола и необработанного материала затем пропускалась через сепаратор, в котором изменялось давление и температура смеси и отделялся экстракт от диоксида углерода.

После удаления этанола был получен экстракт (207 г) в виде зеленой клейкой вязкой массы, явно содержащей какое-то количество хлорофилла. Принимая во внимание вес исходного материала, выход экстракта составлял 5,38%. Состав олеандрина в экстракте рассчитывался с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии и составлял 1,89 г, что соответствует выходу 0,91%.

ПРИМЕР 2

Горячая водная экстракция порошка листьев олеандра

(пример для сравнения)

Для экстрагирования олеандрина и других активных компонентов из листьев олеандра обычно использовалась горячая водная экстракция. Примеры процессов горячей водной экстракции можно найти в Патентах US №№ 5135745 и 5869060.

Горячая водная экстракция осуществлялась с использованием 5 г измельченных в порошок олеандровых листьев. К порошку листьев олеандра добавлялось 10 объемов кипящей воды (по весу исходного материала олеандра) и смесь непрерывно перемешивалась в течение 6 часов. Затем смесь фильтровалась, остающийся материал листьев собирался и вновь подвергался экстракции при тех же условиях. Оба фильтрата затем объединялись и подвергались лиофилизации. Экстракт был коричневого цвета. Вес сухого материала экстракта составлял 1,44 г. 34,21 мг материала экстракта растворялось в воде и подвергалось анализу на состав олеандрина с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. По данным этого анализа количество олеандрина составляло 3,68 мг. Выход олеандрина, принимая во внимание количество экстракта, равен 0,26%. В представленной ниже таблице показано сравнение между выходом олеандрина в двух экстракциях с использованием суперкритического диоксида углерода (пример 1) и в горячей водной экстракции.

Сравнение выходов Среда экстракции Выход олеандрина на основании веса общего экстракта Суперкритический диоксид углерода: пример 1, способ А 0,76% Суперкритический диоксид углерода: пример 1, способ В 0,91% Горячая водная экстракция: пример 2 0,26%

ПРИМЕР 3

Получение фармацевтических композиций

В каждом из следующих способов СЖЭ экстракт содержал около 25 мг олеандрина на каждый грамм экстракта.

Способ А. Система доставки лекарственного вещества на основе кремофора

Были задействованы следующие ингредиенты в указанных количествах.

Название реагента Функция Процент в композиции (% вес./вес.) СЖЭ экстракт Активный агент 3,7 Витамин Е Антиоксидант 0,1 Лабрасол Сурфактант 9,2 Этанол Вспомогательный сольвент 9,6 Кремофор EL Сурфактант 62,6 Кремофор RH40 Сурфактант 14,7

Вещества помещались в подходящий сосуд и встряхивались в виброкамере с охлаждающим инкубатором фирмы New Brunswick Scientific C24KC в течение 24 часов при 60°С для обеспечения гомогенности. Активный фармацевтический ингредиент и остаточная часть экстракта полностью растворялись во всех композициях после 24 часов.

Способ В. Система доставки лекарственного вещества на основе кремофора/ГМО

Были задействованы следующие ингредиенты в указанных количествах.

Название реагента Функция Процент в композиции (% вес./вес.) СЖЭ экстракт Активный агент 4,7 Витамин Е Антиоксидант 0,1 Лабрасол Сурфактант 8,5 Этанол Вспомогательный сольвент 7,6 Кремофор EL Сурфактант 56,1 Моноолеат глицерина Сурфактант 23,2

Повторяют процедуру способа А.

Способ С. Система доставки лекарственного вещества на основе лабразола

Были задействованы следующие ингредиенты в указанных количествах.

Название реагента Функция Процент в композиции (% вес./вес.) СЖЭ экстракт Активный агент 3,7 Витамин Е Антиоксидант 0,1 Лабрасол Сурфактант 86,6 Этанол Вспомогательный сольвент 9,6

Повторяют процедуру способа А.

Способ D. Система образования мицелл на основе Витамина Е/ТПГС

Были задействованы следующие ингредиенты в указанных количествах.

Компонент Функция Весовой процент % (вес./вес.) Витамин Е Антиоксидант 1,0 Витамин Е ТПГС Сурфактант 95,2 СЖЭ экстракт Активный агент 3,8

Повторяют процедуру способа А.

Способ Е. Мультикомпонентная система доставки лекарства

Были задействованы следующие ингредиенты в указанных количествах.

Компонент Вес (г) Весовой процент % (вес./вес.) Витамин Е 10,0 1,0 Кремофор ЕLP 580,4 55,9 Лабрасол 89,0 8,6 Моноолеат глицерина 241,0 23,2 Этанол 80,0 7,7 СЖЭ экстракт 38,5 3,7 Всего 1038,9 100

Повторяют процедуру cпособа А.

ПРИМЕР 4

Анализ растворения in vitro

Способ А. Исследования для определения материалов, подходящих для солюбилизатора

Был произведен анализ для определения, какие материалы являются подходящими для использования в жидкой композиции. Предварительные исследования растворимости производились с помощью приготовления двухкомпонентных смесей, содержащих разбавитель и СЖЭ экстракт. Каждый подходящий разбавитель в отдельности растворяет большую часть олеандрина и другие компоненты, присутствующие в экстракте.

СЖЭ экстракт был помещен в солюбилизатор в концентрации 77 мг СЖЭ экстракта на 1 мл разбавителя в 20 мл сцинтилляционный флакон. После взвешивания солюбилизатора и экстракта во флаконах образцы перемешивались с использованием встряхивающего миксера. Образцы, которые не переходили в раствор после перемешивания при комнатной температуре, нагревались в горячей водяной бане при 100°С в течение 15 мин, встряхивались, обрабатывались ультразвуком в течение 10 минут и затем еще раз нагревались в течение 15 мин при 100°С. Образцы затем охлаждались до комнатной температуры в течение 24 часов и зрительно контролировались на наличие частиц.

Типичными подходящими водорастворимыми сольвентами являются: этанол, Лаурогликоль 90, Pharmasolve, Soluphor P и триацетин.

Типичными водонерастворимыми сольвентами являются: Каптекс 350, Каптекс 355, моноолеат глицерина, Миглиоль 810, оливковое масло, кунжутное масло и Софтизан 645.

Типичные сурфактанты включают в себя: Кремофор EL, Кремофор RH40, Гелюцир 33/01, Гелюцир 43/01, Гелюцир 44/14, Гелюцир 50/13, лабрафил M 1944, лабрафил M 2125, лабразол, лутрол L44 NF, плурол олейк, спан 20, спан 80 и Твин 80.

Способ В. Исследования для определения солюбилизатора, подходящего для использования в жидкой композиции

Был произведен анализ для определения, какие материалы являются подходящими для использования в качестве солюбилизатора в жидкой композиции. Подходящий солюбилизатор способен растворять СЖЭ экстракт и делать жидкую композицию прозрачной.

Способ С. Анализ растворимости для оценки качества солюбилизатора

Аликвота (одна или несколько капель) жидкой композиции, содержащей СЖЭ экстракт и солюбилизатор, помещалась в 200 мл фосфатного буфера (pH 6,8, 50 мМ) с перемешиванием при комнатной температуре. После этого определялась прозрачность раствора.

ПРИМЕР 5

Определение прозрачности

Способ А. Визуальное определение невооруженным глазом

Флакон, содержащий анализируемый образец, удерживается напротив источника света. Наличие суспендированного вещества определяется визуально.

Способ В. Визуальное определение под микроскопом

Аликвота жидкой композиции помещалась на слайд и наблюдалась под микроскопом с 1000× увеличением. Наличие суспендированного вещества определяется визуально.

ПРИМЕР 6

Приготовление капсул с энтеросолюбильным покрытием

Стадия 1: Изготовление капсул с жидким содержимым

Твердые желатиновые капсулы (в количестве 50, 00 размер) заполнялись жидкой лекарственной композицией примера 3. Эти капсулы заполнялись вручную композицией (800 мг) и затем запечатывались вручную с помощью 50% этанола/50% водного раствора. Затем на капсулы вручную наносились полосы с использованием 22% раствора желатина, содержащего следующие ингредиенты в указанных количествах.

Ингредиент Вес (г) Желатин 140,0 Полисорбат 80 6,0 Вода 454,0 Всего 650,0

Раствор желатина тщательно перемешивался и набухал в течение 1-2 часов. После периода набухания раствор плотно закрывали и помещали в печь при 55°С, чтобы он приобрел текучесть. Как только весь раствор желатина превращался в жидкость, производилось нанесение полос.

Желатин наносился на капсулы с помощью заостренной круглой художественной кисточки 3/0. Использовался набор, производимый фирмой Shionogi. После нанесения желатина капсулы выдерживались 12 часов при комнатной температуре для его высыхания.

Стадия 2. Нанесение покрытия на содержащие жидкость капсулы

Покрывающая дисперсия приготавливалась из ингредиентов, перечисленных в нижеследующей таблице.

Ингредиент Вес % Твердое вещество % Твердое вещество (г) г/партию Eudragit L30D55 40,4 60,5 76,5 254,9 TEC 1,8 9,0 11,4 11,4 AlTalc 500V 6,1 30,5 38,5 38,5 Вода 51,7 na na 326,2 Всего 100,0 100,0 126,4 631,0

Если использовались покрытые желатином капсулы, приготовленные на стадии 1, дисперсия наносилась на капсулы до уровня 20,0 мг/см². Для покрытия капсул использовались следующие условия.

Параметры Значения Устройство для покрытия Vector LDCS-3 Величина партии 500 г Температура поступающего воздуха 40єС Температура выходящего воздуха 27-30єС Объем поступающего воздуха 20-25 CFM Скорость ванночки 20 об/мин Скорость насоса 9 об/мин(3,5-4g/мин) Давление в форсунке 15 psi Диаметр форсунки 1,0 мм Расстояние от места таблетки* 2-3 дюйма * Форсунка распылителя была установлена таким образом, что рабочий путь и форсунки, и распылителя находился ниже потока входящего воздуха.

ПРИМЕР 7

Лечение кожных заболеваний, таких как рак, включая, но не ограничиваясь, лечением меланомы, карциномы базальных клеток, карциномы сквамозных клеток, а также неопухолевых воспалительных заболеваний кожи, включая, но не ограничиваясь, актиноидный кератоз, псориаз и экзему.

СЖЭ экстракт вводится субъекту, страдающему от злокачественных и доброкачественных пролиферативных заболеваний кожи, таких как заболевания, упомянутые выше. СЖЭ экстракт вводится в виде крема или мази или находится в кожном пластыре, содержащем от 0,01 до 10 мг СЖЭ экстракта на одну дозу. Субъекту вводится одна доза до 3 раз в день в продолжение от 1 до 14 дней, или до тех пор, пока не наступит уменьшение кожных поражений. Предполагается, что такое лечение существенно ослабит или устранит воспаление и злокачественные процессы, приводящие к прогрессированию болезни. У субъекта должна снижаться тяжесть кожных повреждений и, в конечном счете, прекращаться само кожное заболевание. Следует рассчитывать, что будет снижаться скорость роста или тяжесть протекания злокачественных заболеваний. Можно ожидать полного исчезновения образовавшихся злокачественных поражений.

ПРИМЕР 8

Профилактика против кожных заболеваний, таких как рак кожи

СЖЭ экстракт вводится субъектам, страдающим от предрасположенности к образованию рака кожи, таким как субъекты, подвергающиеся частому облучению ультрафиолетовым светом (в составе солнечного света) и канцерогенам в составе химических веществ. СЖЭ экстракт вводится в виде крема или мази или находится в кожном пластыре, содержащем от 0,01 до 10 мг СЖЭ экстракта на одну дозу. Субъекту вводится одна доза до 3 раз в день каждый раз после подозрения на контакт с канцерогеном (облучение солнечным светом). Такие введения могут, например, быть сделаны в виде крема от загара для предохранения от УФ лучей солнечного света с СЖЭ экстрактом для предохранения от возникновения рака в кожной ткани. Можно предположить, что подобное использование СЖЭ экстракта остановит образование и/или развитие злокачественного кожного заболевания или доброкачественных кожных расстройств, в которых ухудшение процесса заболевания зависит от пролиферации (например, актиноидный кератоз, псориаз и/или экзема).

ПРИМЕР 9

Лечение солидных опухолей у человека и других позвоночных животных

СЖЭ экстракт может также использоваться для лечения рака прямой кишки, ануса, колоректальных тканей, тканей головы и шеи, эзофагеальных тканей, легких (как мелкоклеточных, так и немелкоклеточных карцином), молочной железы, желудка, поджелудочной железы, простаты, печени, почек, мочевого пузыря, уретры, тканей яичников, карциноидного рака, саркомы костей, мезотелиом и неоплазм центральной нервной системы.

СЖЭ экстракт вводится субъекту, страдающему от твердых злокачественных заболеваний, таких как заболевания, упомянутые выше. СЖЭ экстракт вводится перорально в виде лекарственной формы, содержащей от 1 до 50 мг СЖЭ экстракта на одну дозу. Субъекту вводят одну дозу до 2 раз в день ежедневно в течение 28 дней на 1 курс лечения. Может потребоваться до трех курсов лечения. После этого у субъекта будет наблюдаться либо уменьшение скорости пролиферации роста рака, либо его регрессия. Может также наблюдаться полное исчезновение рака. Терапия СЖЭ экстрактом может осуществляться одним агентом или в комбинации с цитотоксической химиотерапией или радиотерапией, или может применяться вместе с подходящей иммунотерапией, не создавая помех желаемому противоопухолевому эффекту от традиционной терапии.

ПРИМЕР 10

Сравнение цитотоксичности горячего водного экстракта из Nerium oleander с СЖЭ экстрактом, изготовленным с использованием суперкритического CO₂, на примере двух человеческих раковых клеточных линий

Цитотоксический потенциал двух экстрактов сравнивается напрямую с таким же потенциалом олеандрина. Образцы содержали одинаковое количество олеандрина, даже в случае, когда концентрация олеандрина отличалась из-за разницы концентрации в экстрактах.

Клетки BRO (человеческая меланома) и Panc-1 (человеческий рак поджелудочной железы) клеточных линий (8×10³ клеток на лунку) помещались в 96-луночный планшет и выдерживались в течение ночи для прикрепления клеток. Затем к клеткам добавлялись композиция или экстракт. После инкубации в течение 72 часов определялась относительная скорость пролиферации (по отношению к контрольным необработанным клеткам) с помощью окрашивания кристаллическим фиолетовым.

ПРИМЕР 11

ВЭЖХ анализ растворов, содержащих олеандрин

Анализ образцов (стандартный олеандрин, СЖЭ экстракт и горячий водный экстракт) производился с помощью ВЭЖХ (вода) в следующих условиях: симметричная C18 колонка (5,0 мкм, 150×4,6 мм I.D.; вода); подвижная фаза метанол:вода = 54:46 (объем/объем) и скорость потока 1,0 мл/мин. Длина волны для детекции была установлена на 217 нм. Образцы подготавливались растворением соединения или экстракта в определенном количестве ВЭЖХ растворителя для достижения средней целевой концентрации олеандрина.

ПРИМЕР 12

Изготовление таблетки, содержащей СЖЭ экстракт

Приготавливалась исходная смесь для таблеток, состоящая из 3% Syloid 244FP и 97% микрокристаллической целлюлозы (MCC). Затем уже существующая партия лекарственной композиции, приготовленная по примеру 3, соединялась со смесью Syloid/MCC с помощью жидкой грануляции. Эта смесь была названа «Исходная таблеточная смесь», как указано в таблице ниже. Дополнительная часть MCC добавлялась сверх гранул для увеличения сжимаемости. Это добавление в Исходную таблеточную смесь было названо «Экстрагранулированное добавление». Полученная смесь после экстра-гранулированного добавления была названа «Конечная таблеточная смесь».

Компонент Вес (г) Вес % (весовой) Исходная таблеточная смесь     Микрокристаллическая целлюлоза 48,5 74,2 Коллоидный силиконовый диоксид/Syloid 244FP 1,5 2,3 Композиция из примера 3 15,351 23,5 Всего 65,351 100,0

Экстрагранулированное добавление

Компонент Вес (г) Вес % (весовой) Исходная таблеточная смесь 2,5 50,0 Микрокристаллическая целлюлоза 2,5 50,0 Всего 5 100,0

Конечная таблеточная смесь:

Сокращенная

Компонент Вес (г) Вес % (весовой) Микрокристаллическая целлюлоза 4,36 87,11 Коллоидный силиконовый диоксид/Syloid 244FP 0,06 1,15 Композиция из Примера 3 0,59 11,75 Всего 5,0 100,0

Конечная таблеточная смесь:

Детальная

Компонент Вес (г) Вес % (весовой) Микрокристаллическая целлюлоза 4,36 87,11 Коллоидный силиконовый диоксид/Syloid 244FP 0,06 1,15 Витамин Е 0,01 0,11 Кремофор ELP 0,33 6,56 Лабразол 0,05 1,01 Глицерин моноолеат 0,14 2,72 Этанол 0,05 0,90 СЖЭ экстракт 0,02 0,44 Всего 5,00 100,00

ПРИМЕР 13

Оценка противовирусной активности СЖЭ экстракта

Анализ состоит из определения относительной способности экстракта олеандрина или положительного контроля (AZT) ингибировать пролиферацию ROJO линии ВИЧ-1 в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). Инфицированные клетки находились в контакте с композицией или экстрактом в течение 48 часов. Данный анализ проводился для определения разницы между значением IC50 экстракта олеандрина (концентрацией экстракта, вызывающей 50% ингибирование пролиферации вирусов) и подобного значения для экстракта в его способности убивать человеческие мононуклеарные клетки периферической крови. Это является, по существу, определением терапевтического индекса экстракта. Этим, по сути, определяется, может ли экстракт убивать ВИЧ-1 зараженные клетки, не уничтожая PBMC клеток.

Следует обратить внимание, что IC50 против вирусной пролиферации составляет около 5,0 мкг/мл или менее, в то время как концентрация, необходимая для убивания клеток, не достигается даже при таких высоких концентрациях, как 100 мкг/мл. Полученные данные свидетельствуют, что олеандровый экстракт может быть полезен в отношении ингибирования пролиферации вируса ВИЧ-1, развивающегося внутри PBMC клеток.

Syloid 244FP является коллоидным диоксидом силикона, производимым фирмой Grace Davison. Коллоидный диоксид силикона обычно используется для обеспечения нескольких функций, таких как функций адсорбента, «глиданта» и таблеточного дезинтегрирующего агента. Syloid 244FP был выбран за его способность адсорбировать масло в количестве, в 3 раза превышающем свой вес, и за его частицы размером 5,5 микрон.

Выше изложено детальное описание конкретного примера применения данного изобретения. Следует учесть, что несмотря на то что определенные примеры применения изобретения были описаны здесь в иллюстративных целях, могут производиться различные модификации с условием сохранения общего смысла и возможностей изобретения. Соответственно, изобретение не ограничивается изложенной ниже формулой изобретения. Все приложения, раскрытые и заявленные здесь, могут быть осуществлены без дополнительных исследований в свете данного открытия.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Суперкритический жидкий экстракт из листьев Nerium oleander или Thevetia nerifolia, получен с помощью суперкритической жидкой экстракции диоксидом углерода; суперкритическая среда дополнительно содержит модификатор. Суперкритический жидкий экстракт содержит олеандрин и другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент. Фармацевтическое лекарственное средство содержит суперкритический жидкий экстракт для лечения злокачественного неопластического заболевания, рака, опухоли, вирусной инфекции или неопухолевого воспалительного заболевания кожи. Способ лечения заболевания или расстройства, поддающегося терапевтическому лечению сердечно-гликозидной терапией. Способ ингибирования или уменьшения степени Akt фосфорилирования в раковой клетке. Способ увеличения экспрессии pERK в раковой клетке. Способ ингибирования пролиферации раковых клеток. Способ суперкритической жидкой экстракции. Вышеописанный экстракт и средство на его основе обладают повышенной противораковой, противовирусной активностью. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 18 табл.

1. Суперкритический жидкий экстракт, содержащий олеандрин, где экстракт был получен с помощью суперкритической жидкой экстракции, содержащей олеандрин растительной массы, суперкритическая экстракция проводилась с помощью суперкритической среды, содержащей диоксид углерода; суперкритическая среда дополнительно содержит модификатор; растительной массой, содержащей олеандрин, являются листья видов Nerium oleander или Thevetia nerifolia.

2. Суперкритический жидкий экстракт, содержащий олеандрин и по меньшей мере один другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент, полученный с помощью суперкритической жидкой экстракции растительной массы, содержащей сердечный гликозид из листьев видов Nerium oleander или Thevetia nerifolia; суперкритическая жидкая экстракция проводилась с помощью суперкритической среды, содержащей диоксид углерода; суперкритическая среда дополнительно содержит модификатор; по меньшей мере один другой фармакологически активный агент способствует терапевтической эффективности сердечного гликозида при введении экстракта субъекту.

3. Суперкритический жидкий экстракт по п.2, в котором по меньшей мере один другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент способствует терапевтической эффективности сердечного гликозида при введении экстракта субъекту или по меньшей мере один другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент действует аддитивно или синергетически, способствуя терапевтической эффективности сердечного гликозида при введении экстракта субъекту.

4. Суперкритический жидкий экстракт по п.1 или 2, в котором модифицирующий агент выбран из группы, состоящей из этанола, пропанола, метанола, этилацетата, ацетона, метиленхлорида.

5. Фармацевтическое лекарственное средство, содержащее суперкритический жидкий экстракт по любому из вышеприведенных пунктов, для лечения злокачественного неопластического заболевания, рака, опухоли, вирусной инфекции или неопухолевого воспалительного заболевания кожи.

6. Фармацевтическое лекарственное средство по п.5, дополнительно содержащее комплексообразующий агент, консервант, адсорбенты, закисляющий агент, краситель, электролит, вкусообразующий агент, полирующий агент, соль, стабилизатор, подслащивающий агент, модификатор токсичности, антиадгезивный агент, связывающий агент, разбавитель, наполнитель прямого прессования, дезинтегрирующий агент, глидант, смазывающий агент, затемнитель, полирующий агент, пластификатор, другой лекарственный наполнитель или комбинацию из них.

7. Способ лечения заболевания или расстройства, поддающегося терапевтическому лечению сердечно-гликозидной терапией у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает в себя введение субъекту фармацевтического лекарственного средства по п.5, в котором сердечным гликозидом является олеандрин и заболеванием или расстройством является злокачественное неопластическое заболевание, рак, опухоль, вирусная инфекция или неопухолевое воспалительное заболевание кожи.

8. Способ ингибирования или уменьшения степени Аkt фосфорилирования в раковой клетке за счет воздействия на клетку эффективного количества суперкритического жидкого экстракта, по любому из пп.1, 2 или 3.

9. Способ увеличения экспрессии pERK в раковой клетке, включающий воздействие на клетку эффективного количества суперкритического жидкого экстракта, по любому из пп.1, 2 или 3.

10. Способ ингибирования пролиферации раковых клеток, включающий воздействие на раковую клетку эффективного количества суперкритического жидкого экстракта по любому из пп.1, 2 или 3.

11. Способ по любому из пп.7, 8, 9 или 10, в котором раком является меланома, карцинома базальных клеток, карцинома сквамозных клеток, рак кожи, рак толстой и прямой кишки, ануса, тканей головы и шеи, эзофагиальных тканей, легких (карциномы как немалых, так и малых клеток), молочной железы, желудка, поджелудочной железы, простаты, печени, почек, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, тканей яичника, карциномы, костные саркомы, мезотелиомы и неоплазмы центральной нервной системы.

12. Способ по п.7, в котором неопухолевым воспалительным заболеванием кожи является актиноидный кератоз, псориаз и экзема.

13. Способ суперкритической жидкой экстракции, включающий в себя:
обработку растительной массы, содержащей сердечный гликозид из листьев вида Nerium oleander или Thevetia nerifolia суперкритической жидкостью в течение периода времени, достаточного для экстрагирования сердечного гликозида из растительной массы, где сердечный гликозид содержит олеандрин;
отделение растительной массы из суперкритической жидкости; и
удаление суперкритической жидкости с образованием суперкритического жидкого экстракта, включающего сердечный гликозид, где суперкритическая жидкость содержит диоксид углерода и суперкритическая жидкость дополнительно включает модификатор.

14. Способ по п.13, в котором экстракт дополнительно включает по меньшей мере один другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент.

15. Способ по п.13, в котором модификатор выбирается из группы, состоящей из этанола, пропанола, метанола, этилацетата, ацетона и метиленхлорида.

16. Способ по п.14, в котором по меньшей мере еще один другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент способствует терапевтической эффективности сердечного гликозида при введении экстракта субъекту.

17. Способ по п.16, в котором по меньшей мере еще один другой экстрагируемый суперкритической жидкостью фармакологически активный агент действует аддитивно или синергетически, способствуя терапевтической эффективности сердечного гликозида при введении экстракта субъекту.

18. Способ по п.13, в котором отношение модификатора к необработанной растительной массе составляет 50:1 или от 45:1 до 60:1 по суммарному весу модификатора и весу необработанной растительной массе.

19. Способ по п.13, в котором модификатором является этанол, использующийся в соотношении от 35 до 75 кг этанольного растворителя на один кг растительной массы.

20. Способ по п.13, в котором экстракция производится под давлением около 280 бар или от 270 до 320 бар и при температуре около 50°С или от 40 до 60°С.

21. Способ по п.13, в котором отношение модификатора к необработанной растительной массе составляет от 40:1 до 45:1 по суммарному весу модификатора и весу необработанной растительной массы.

22. Способ по п.13, котором модификатором является этанол и экстракция производится под давлением около 280 бар или от 270 до 320 бар и при температуре около 50°С или от 40 до 60°С.

23. Суперкритический жидкий экстракт по пп.1, 2 или 3, фармацевтическое лекарственное средство по п.5 или способ суперкритической жидкой экстракции по п.13, где экстракт содержит олеандрин в количестве по меньшей мере 5 нМ или в интервале от 5 до 50 нМ.