ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Российский патент 2010 года по МПК C07D267/14 A61K31/553 A61P25/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным малонамида общей формулы I

,

к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты и ко всем формам их оптически чистых энантиомеров, рацематов или диастереомеров и диастереомерных смесей, обладающим ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы, а также к фармацевтическому препарату, содержащему одно или более чем одно из заявляемых соединений, и к применению заявляемых соединений для изготовления лекарств. Значения заместителей R, R¹, R², R³, а также X, n указаны в формуле изобретения. 3 н. и 16 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы

где R представляет собой галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
R¹ представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном или гидрокси, либо представляет собой низший алкенил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-COR′, либо представляет собой бензил, возможно замещенный галогеном, либо представляет собой -(СН₂)_n-морфолинил;
R′ представляет собой низший алкокси, гидрокси или амино;
R² представляет собой водород, низший алкил или ди-(низший алкил), низший алкил, замещенный галогеном или гидрокси, либо представляет собой бензил или циклоалкил;
R³ представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном, либо представляет собой бензил, возможно замещенный двумя атомами галогена, либо представляет собой -(СН₂)_n-циклоалкил или -(СН₂)_n-пиридинил;
X представляет собой -CR⁴R^4′- или -CR⁴R^4′-О-;
R⁴/R^4′ представляет собой независимо друг от друга водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или -СН₂-2-[1,3]диоксалан-;
n равно 0, 1 или 2;
их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и все формы их оптически чистых энантиомеров, рацематов или диастереомеров и диастереомерных смесей.

2. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -СН₂-.

3. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -СНСН₃- или -СН(СН₂СН₃)-.

4. Соединения по п.3, где R³ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

5. Соединения по п.4, которые представляют собой
2-метил-N-((S)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
2-метил-N-((S)-9-метил-8-оксо-4-трифторметил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид-эпимер 1,
2-метил-N-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-1-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-этил-N′-(2,2,333-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-9-(4-хлор-бензил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-1-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,353-пентафтор-пропил)-малонамид или
N-((6R,7S)-2-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N′-(2,2,3,33-пентафтор-пропил)-малонамид.

6. Соединения по п.3, где R³ представляет собой бензил, замещенный двумя атомами галогена.

7. Соединения по п.6, где это соединение представляет собой
N-(3,5-дифтор-бензил)-2-метил-N′-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-малонамид.

8. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -С(СН₃)₂-.

9. Соединения по п.8, где R³ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

10. Соединения по п.9, которые представляют собой
N-((6R,7S)-1-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоцикпогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-9-(4-хлор-бензил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-1-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-9-циклопропилметил-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N-(2,2,33,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-9-аллил-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-9-(2-гидрокси-этил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
{(6R,7S)-2-фтор-6-метил-7-[2-метил-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоил)-пропиониламино]-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-9-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир,
N-((6R,7S)-6-бензил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-6-циклопропил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-((6R,7S)-6-этил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид или
N-[(6R,7S)-2-фтор-6-(2-гидрокси-этил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид.

11. Соединения по п.1, где X представляет собой -С(низший алкил)(гидрокси).

12. Соединения по п.11, где R³ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

13. Соединения по п.12, которые представляют собой
N-(6R,7S)-6-циклопропил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-9-(2-гидрокси-этил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(3,3,3-трифтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,
(S или R)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,
(R или S)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
(R или S)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(3,3,3-трифтор-пропил)-малонамид,
(R или S)-2-этил-N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-гидрокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,
(R или S)-2-этил-N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-гидрокси-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-2-фтор-6-(2-гидрокси-этил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,
N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-(R или S)-2-гидрокси-2-метил-N′-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид.

14. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -С(СН₃)₂-O-.

15. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -C(F)(CH₂CH₂CH₃)-.

16. Соединения по п.15, где R³ представляет собой бензил, замещенный двумя атомами галогена.

17. Соединения по п.16, которые представляют собой
N-(3,5-дифтор-бензил)-2-фтор-N′-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-пропил-малонамид или
N-(3,5-дифтор-бензил)-N′-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-фтор-2-пропил-малонамид.

18. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы, содержащий одно или более чем одно соединение по любому из пп.1-17 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарства, обладающего ингибирующей активностью в отношении γ-секретазы.