ЭНДОПАРАЗИТИЦИДНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2011 года по МПК A61K47/22 

Данное изобретение касается средства для наружного применения, содержащего эмодепсид и празиквантел или эпсипрантел, а также 1,2-изопропилиденглицерин, их получения и применения для борьбы с эндопаразитами.

Антигельминтик празиквантел (US P 4000411) и структурно схожий препарат эпсипрантел (US P 4661489) обычно применяются перорально, см., например, DE-А-19941024, WO 98/03157, US 2002/0081292 A1 и WO 97/25976. При местном применении эндопаразитоцидов действующее вещество должно попадать в систему кровообращения через кожу, чтобы достичь соответствующих эндопаразитов. Поскольку празиквантел и эпсипрантел мало пригодны для трансдермального применения, местная трансдермальная форма применения этих средств неупотребительна по причине ожидаемых трудностей. Средство для дермального лечения глистных заболеваний с помощью празиквантела описано в ЕР-А-267404. Применение этого средства, однако, ограничено кошками, у которых, как правило, трансдермальное применение в основном осуществляется легче, чем, например, у собак.

WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.) публикует паразитицидные препараты для инъекций или опрыскивания, которые могут содержать пирролидоновый растворитель, другой растворитель и паразитицидное активное вещество. В большом списке действующих веществ наряду с другими также включен празиквантел.

ЕР-А-1308163 (Wyeth) раскрывает эндопаразитицидное средство в форме геля, который содержит моксидектин, празиквантел, бензиловый спирт, этанол, коллоидный диоксид кремния, ПАВ и масло.

WO 95/23590 (Bomac Laboratories) раскрывает комплексный метод получения антигельминтных препаратов для дермальной аппликации. Средство содержат носитель, эмульгатор, масло и разбавитель. В качестве действующих веществ применяются прежде всего бензимидазолы, однако наряду с другими называются также макроциклические лактоны и празиквантел.

WO 02/094288 описывает лекарство для животных, которое содержит производное авермектин-оксима, в частности селамектин, в комбинации с празиквантелом. Также предлагается местное применение, где соответствующие препараты содержат ди(С_2-4 гликоль)моно(С_1-4алкил)эфир и дополнительный растворитель, пригодный для использования на коже.

Циклический депсипептид PF 1022 и его действие на эндопаразитов известно из ЕР-А 382173.

Другие циклические депсипептиды и их эндопаразитоцидное действие являются предметом немецких патентов ЕР-А 626376; ЕР-А 626375; ЕР-А 644883.

Эффективный антигельминтный циклический депсипептид эмодепсид известен из WO 93/19053.

Эндопаразитицидное средство, содержащее празиквантел или эпсипрантел и циклические депсипептиды, описано в ЕР 662326.

Объектом патента WO 96/38165 являются эндопаразитицидные средства, содержащие авермектин, ивермектин, милбемицин в комбинации с циклическими депсипептидами, а также при необходимости празиквантел или эпсипрантел.

Средства для дермального применения, которые содержат депсипептиды, как, например, эмодепсид, описаны наряду с другими в WO 01/62268, а также в нашей заявке WO 05/055973.

Однако уровень эффективности и/или длительность действия известного на данный момент средства против определенных организмов, паразитирующих особенно у определенных животных-хозяев, и/или при низких применяемых концентрациях, не во всех областях применения являются полностью удовлетворительными.

Из-за многообразных требований к современным лекарственным средствам, таких как уровень эффективности (например, концентрация действующего вещества в плазме), длительность действия, спектр действия, спектр применения, токсичность, комбинация активных веществ, комбинация с составом вспомогательных веществ, и вследствие возможного возникновения резистентности разработку новых лекарственных средств нельзя считать завершенной, и постоянно существует высокий спрос на новые средства, которые, по меньшей мере, по отдельным позициям превосходят известные средства.

Чтобы сделать возможным максимально простое для владельца животного применение эндопаразитицидных активных веществ, желательно, кроме того, предоставить в распоряжение средство, пригодное для наружного применения, причем в данной заявке наружное применение означает, как правило, применение на кожу или мех животных.

Как известно из литературы, молекулы с молекулярным весом >1000 ед. чрезвычайно плохо способны проникать через кожу при наружном применении. Особенно плохо проникают внутрь пептиды или протеины с еще более высокими молекулярными весами (Ceve et al. Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer et al, Pharmazeutische Technologie, 1993, S.364, Thieme Verlag; Gurny et al. Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, S.131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Проникание эндопаразицидных активных веществ для эндопаразитоцидных средств является, однако, необходимым условием, так как они должны действовать против эндопаразитов, например, в желудочно-кишечном тракте.

Хотя в отдельных случаях в уровне техники предлагается использовать празиквантел или циклические депсипептиды для наружного применения, специалисту известно, что эти действующие вещества очень малопригодны для этого и потому известные составы не вполне удовлетворительны, в частности, например, в случае глистов, как власоглав Trichuris vulpis и/или ленточный глист Taenia canis.

Теперь найдено эндопаразитоцидное средство, которое при наружном применении показывает очень хороший результат против широкого спектра эндопаразитов и одновременно имеет высокую стабильность.

Предметом данного изобретения является

средство, содержащее в качестве действующего вещества

- эмодепсид, а также

- празиквантел или эпсипрантел

и в качестве растворителя 1,2-изопропилиденглицерин, причем содержание воды в препарате составляет не более 1 вес.%.

Предметом изобретения далее является метод получения такого средства, в котором действующие вещества смешивают с растворителями и при необходимости с другими вспомогательными веществам.

За названием INN эмодепсид стоит соединение с систематическим названием цикло[(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил. Эмодепсид описан в международном патенте WO 93/19053 и имеет следующую формулу:

Празиквантел и эпсипрантел давно известны как вещества, активные против эндопаразитов (смотри, например, US 4661489 для эпсипрантела и US 4001411 для празиквантела). Продукты, содержащие празиквантел, имеются в продаже, например, под названием Droncit®. В данном изобретении применение празиквантела является предпочтительным.

Согласно изобретению могут применяться как чистые стереоизомеры, так и смеси стереоизомеров. Насколько позволяют химические свойства, возможно также применение фармацевтически подходящих солей. Кроме того, в средствах могут применяться также предшественники активных веществ, причем собственно действующее начало выделяется из предшественника лекарственного средства после его применения.

Средства согласно изобретению при благоприятных показателях токсичности для теплокровных годятся для борьбы с патогенными эндопаразитами, которые встречаются у людей, а также при содержании и разведении животных у домашнего скота, племенных животных, животных в зоопарках, лабораторных и экспериментальных животных и домашних любимцев. Они при этом эффективны против вредителей на всех или на отдельных стадиях их развития, а также против видов с нормальной чувствительностью и резистентных к лечению. В результате борьбы против патогенных эндопаразитов должно уменьшиться число болезней и смертных случаев и потеря производительности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, кож, яиц, меда и т.д.), так что благодаря применению биологически активных веществ возможно более простое и экономичное содержание животных. К патогенным эндопаразитам относятся цестоды, трематоды, нематоды, акантоцефалы (скребни).

С помощью празиквантела или эпсипрантела можно бороться, прежде всего, со следующими эндопаразитами.

Из отряда Pseudophyllidea, например, виды: Diphyllobothrium, Spirometra, Schistoce-phalus, Ligula, Bothridium, Diphlogonoporus.

Из отряда Cyclophyllidea, например, виды: Mesocestoides, Anoplocephala, Paranoplo-cephala, Moniezia, Thysanosomsa, Thysaniezia, Avitellina, Stilesia, Cittotaenia, Andyra, Bertiella, Taenia, Echinococcus, Hydatigera, Davainea, Raillietina, Hymenolepis, Echinolepis, Echinocotyle, Diorchis, Dipylidium, Joyeuxiella, Diplopylidium.

Из подкласса Monogenea, например, виды: Gyrodactylus, Dactylogyrus, Polystoma.

Из подкласса Digenea, например, виды: Diplostomum, Posthodiplostomum, Schistosoma, Trichobilharzia, Ornithobilharzia, Austrobilharzia, Gigantobilharzia, Leucochloridium, Brachylaima, Echinostoma, Echinoparyphium, Echinochasmus, Hypoderaeum, Fasciola, Fasciolides, Fasciolopsis, Cyclocoelum, Typhlocoelum, Paramphistomum, Calicophoron, Cotylophoron, Gigantocotyle, Fischoederius, Gastrothylacus, Notocotylus, Catatropis, Plagiorchis, Prosthogonimus, Dicrocoelium, Eurytrema, Troglotrema, Paragonimus, Collyriclum, Nanophyetus, Opisthorchis, Clonorchis, Metorchis, Heterophyes, Metagonimus.

С помощью эмодепсида можно бороться, прежде всего, со следующими эндопаразитами.

Из отряда Enoplida, например, виды: Trichuris, Capillaria, Trichomosoides, Trichinella.

Из отряда Rhabditia, например, виды: Micronema, Strongyloides.

Из отряда Strongylida, например, виды: Stronylus, Triodontophorus, Oesophagodontus, Trichonema, Gyalocephalus, Cylindropharynx, Poteriostomum, Cyclococercus, Cylicostephanus, Oesophagostomum, Chabertia, Stephanurus, Ancylostoma, Uncinaria, Bunostomum.

Globocephalus, Syngamus, Cyathostoma, Metastrongylus, Dictyocaulus, Muellerius, Protostrongylus, Neostrongylus, Cystocaulus, Pneumostrongylus, Spicocaulus, Elaphostrongylus, Parelaphostrongylus, Crenosoma, Paracrenosoma, Angiostrongylus, Aelurostrongylus, Filaroides, Parafilaroides, Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Marschallagia, Cooperia, Nematodirus, Hyostrongylus, Obeliscoides, Amidostomum, Ollulanus.

Из отряда Oxyurida, например, виды: Oxyuris, Enterobius, Passalurus, Syphacia, Aspiculuris, Heterakis.

Из отряда Ascaridia, например, виды: Ascaris, Toxascaris, Toxocara, Parascaris, Anisakis, Ascaridia.

Из отряда Spirurida, например, виды: Gnathostoma, Physaloptera, Thelazia, Gongylonema, Habronema, Parabronema, Draschia, Dracunculus.

Из отряда Filariida, например, виды: Stephanofilaria, Parafilaria, Setaria, Loa, Dirofilaria, Litomosoides, Brugia, Wuchereria, Onchocerca.

Из отряда Gigantorhynchida, например, виды: Filicollis, Moniliformis, Macracanthorhynchus, Prosthenorchis.

При использовании подходящих комбинаций действующих веществ можно охватить весь спектр вышеназванных эндопаразитов. Особенно предпочтительным является применение средств согласно изобретению против: Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis и Echinococcus multilocularis.

К домашнему скоту и племенным животным относятся млекопитающие, как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийский водяной буйвол, осел, кролик, лань, северные олени, пушные звери, как, например, норки, шиншилла, енот, а также птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки, страусы.

К лабораторным и экспериментальным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомячки, собаки и кошки.

К домашним любимцам относятся собаки и кошки.

Средства можно применять как профилактически, так и в лечебных целях.

Наиболее предпочтительным является применение на кошках.

Средства согласно изобретению преимущественно представляют собой жидкости, например суспензии, эмульсии или особенно растворы. Согласно изобретению в качестве растворителя применяется 1,2-изопропилиденглицерин, который можно использовать как единственный растворитель или в смеси с другими растворителями. В таких смесях растворителей предпочтительно содержится, по меньшей мере, 60% по объему 1,2-изопропилиденглицерина. Особенно предпочтительно применение 1,2-изопропилиденглицерина в качестве единственного растворителя.

Неожиданно было обнаружено, что такие средства согласно изобретению, которые содержат растворитель 1,2-изопропилиденглицерин - преимущественно в концентрациях, по меньшей мере, 60% по объему - при наружном применении показывают особенно хороший результат против нематод и цестодов, без необходимости применять так называемые усилители всасывания (агенты, способствующие прониканию внутрь), как обычно рекомендуется из уровня техники.

В качестве других растворителей в вышеназванных смесях растворителей применяются фармацевтически совместимые органические растворители с подходящими характеристиками по растворимости, например N-метил-2-пирролидон (НМП).

Чтобы минимизировать риск гидролиза 1,2-изопропилиденглицерина и отчетливо улучшить стабильность состава, рекомендуется поддерживать по возможности низкое содержание воды в средстве согласно изобретению; обычно содержание воды не должно превышать 1 вес.%, предпочтительно - быть не больше 0,5 вес.%.

Продуктом гидролиза 1,2-изопропилиденглицерина является ацетон, концентрация которого в лекарственных средствах в соответствии с международными требованиями должна быть как можно более низкой. Кроме того, ацетон может влиять на поступление действующего вещества в организм. Изменение этих свойств, например, в результате гидролиза 1,2-изопропилиденглицерина во время хранения неприемлемо для лекарственного средства.

Содержание растворителя в средствах согласно изобретению составляет обычно от 60 до 96% по массе, предпочтительно от 70 до 96% по массе, особенно предпочтительно от 80 до 90% по массе в пересчете на общий вес готового средства.

Может быть полезным дополнительно прибавлять к средству согласно изобретению обычные в ветеринарии добавки.

Предпочтительными добавками являются, например, антиоксиданты, как, например, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и аскорбиновая кислота. Их можно применять, например, в концентрациях от 0,1 до 1% по массе, предпочтительно от 0,3 до 0,7% по массе в пересчете на общий вес готового средства.

Другими предпочтительными вспомогательными добавками являются стабилизаторы, как, например, органические кислоты, наиболее предпочтительна молочная кислота. Они обычно применяются в количествах от 1 до 5% по массе, предпочтительно от 1 до 3% по массе в пересчете на общий вес готового средства.

Средства согласно изобретению при необходимости могут также содержать синергисты или другие биологически активные вещества.

Готовые к применению средства обычно содержат действующие начала в концентрациях от 0,1 до 25% по массе, предпочтительно от 0,1 до 20% по массе, причем для эмодепсида предпочтительна концентрация от 0,5 до 5% по массе, наиболее предпочтительна от 1 до 3% по массе, а для празиквантела или эпсипрантела предпочтительна концентрация от 1 до 15% по массе, наиболее предпочтительна от 5 до 10% по массе.

Средства изготовляют путем смешивания компонентов в соответствующих количествах в подходящих аппаратах, преимущественно смешивание продолжается до образования прозрачного раствора.

В целом оказалось предпочтительным дозировать средства согласно изобретению так, что на разовый прием дается приблизительно от 1 до 100 мг соответствующего действующего вещества на 1 кг веса тела. Для эмодепсида предпочтительными являются дозы от 1 до 20 мг, наиболее предпочтительными от 1 до 10 мг действующего вещества на 1 кг веса тела, и для празиквантела или эпсипрантела предпочтительны дозы от 5 до 50 мг, наиболее предпочтительны дозы от 5 до 20 мг действующего вещества на 1 кг веса тела.

Пример 1

100 г раствора, состоящего из:

7, 94 г празиквантела

1,98 г эмодепсида

87,58 г 1,2-изопропилиденглицерина

2,00 г молочной кислоты

0,50 г бутилгидроксианизола

Содержание воды составляет <1%.

Средство согласно примеру 1 в клинических испытаниях оказалось очень высокоэффективным против инфекций, вызванных Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis и Echinococcus multiocularis, у кошек.

Изобретение относится к ветеринарии. Эндопаразитицидное средство содержит эмодепсид и празиквантел или эпсипрантел в качестве действующих веществ, 1,2-изопропилиденглицерин в качестве единственного растворителя или в комбинации с другими фармацевтически совместимыми органическими растворителями и обычные добавки, причем содержание 1,2-изопропилиденглицерина в смеси составляет, по меньшей мере, 60 об.% и содержание воды в средстве составляет не более 1 вес.%. Изобретение обеспечивает повышение эффективности средства. 2 з.п. ф-лы.

1. Эндопаразитицидное средство, содержащее эмодепсид и празиквантел или эпсипрантел в качестве действующих веществ, 1,2-изопропилиденглицерин в качестве единственного растворителя или в комбинации с другими фармацевтически совместимыми органическими растворителями и обычные добавки, причем содержание 1,2-изопропилиденглицерина в смеси составляет, по меньшей мере, 60 об.% и содержание воды в средстве составляет не более 1 вес.%.

2. Эндопаразитицидное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве действующих веществ оно содержит эмодепсид и празиквантел.

3. Эндопаразитицидное средство по пп.1 или 2, отличающееся тем, что оно содержит 1,2-изопропилиденглицерин в качестве единственного растворителя.