Настоящее изобретение относится к резорбируемым (рассасывающимся в организме) блоксополимерам со звеньями простых и сложных полиэфиров, ниже называемым блоксополимерами простых и сложных полиэфиров, и к их применению для изготовления хирургических или терапевтических имплантатов для организма человека и животных. Предлагаемые в изобретении блоксополимеры и изготовленные из них имплантаты характеризуются улучшенной кинетикой их резорбции и одновременно с этим высокой механической прочностью. В последующем описании настоящего изобретения рассматриваются процессы получения и очистки предлагаемых в изобретении блоксополимеров.
Уровень техники
Резорбируемые полимеры приобретают постоянно возрастающее значение в качестве добавок в фармацевтических композициях (лекарственных формах) или в биологически разлагаемых имплантатах. Для различных областей техники требуются полимеры, существенно различающиеся между собой своими физическими и химическими свойствами.
Так, например, в качестве добавок для фармацевтических композиций используют помимо прочего блоксополимеры со звеньями сложных и простых полиэфиров, служащие носителями для действующих веществ или материалами для микрокапсулирования действующих веществ. В этом случае подобные полимеры преимущественно вводят в организм парентерально. Необходимым условием применения таких полимеров в качестве носителей для действующих веществ является возможность смешивания этих материалов в виде порошка, в растворе или в суспензии с другими компонентами композиции без ухудшения ее качества. Используемый же для микрокапсулирования полимер должен быть также химически и физически нейтральным по отношению к остальным компонентам композиции. Еще одно требование, предъявляемое к используемому для микрокапсулирования полимеру, заключается в том, что образованная им микрокапсула должна высвобождать заключенное в нее действующее вещество точно в определенном месте организма. Очевидно, что применение хрупких или твердых материалов в подобных целях исключено. В данной области в качестве наиболее пригодных для применения в ней зарекомендовали себя помимо прочего блоксополимеры простых и сложных полиэфиров типа АВ, АВА, BAB, ABABABAB. Примерами таких блоксополимеров являются полимеры с L- или D,L-лактидом в качестве блока А и полиэтиленгликолем в качестве блока В.
Помимо применения в фармацевтической области резорбируемые полимеры вызывают также постоянно возрастающий интерес специалистов в области хирургии и хирургического лечения. При выборе материалов, которые потенциально рассматриваются как пригодные для применения в этой области, наряду с их токсикологическими свойствами в отличие от применения в фармацевтике необходимо также учитывать как раз их механические свойства. В данном случае используют прочные материалы, которые, с одной стороны, по своим токсикологическим и механическим свойствам удовлетворяют необходимым требованиям, а с другой стороны, обладают также необходимыми технологическими свойствами. Так, в частности, подобные материалы должны допускать возможность их переработки методами формования термопластов, такими как литье под давлением, прессование из расплава, экструзия, или должны отвечать требованиям, которые предъявляются к материалам, подвергаемым механической обработке, например обработке резанием. Важными в этом отношении свойствами полимерных материалов являются в основном прочность при растяжении или изгибе, а также скорость их деструкции.
Свойства имплантата определяются преимущественно используемым для его изготовления материалом и в меньшей степени способом его изготовления.
Преимущество резорбируемых имплантатов перед нерезорбируемыми материалами, такими как металлы, состоит в том, что они после выполнения своей функции подвергаются в организме человека или животного гидролитической деструкции, продукты которой резорбируются организмом. В результате отпадает необходимость в повторной операции по удалению имплантата. Еще одно преимущество резорбируемых имплантатов состоит, например, в лучшей переносимости организмом материалов, из которых они изготовлены, что подтверждается на примере остеосинтеза, когда при использовании нерезорбируемых имплантатов существует опасность дисфункциональной атрофии кости, сопряженной с повышенным риском повторного перелома кости после удаления имплантата. Представляющие интерес для применения в хирургических целях полимеры наряду с резорбируемостью должны также обладать целым рядом других свойств, например высокой прочностью.
В качестве примера известных резорбируемых полимеров, пригодных для изготовления из них хирургических имплантатов и для применения в иных аналогичных целях, можно назвать алифатические сложные полиэфиры на основе лактида (3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-диона), гликолида (1,4-диоксан-2,5-диона), диоксанона (1,4-диоксан-2-она), сополимеров лактида/гликолида с триметиленкарбонатом (1,3-диоксан-2-оном) и ε-капролактоном. Предпочтительно при этом использовать полимеры с высокой молекулярной массой. В качестве их примеров можно назвать поли-L-лактид, поли-D,L-лактид, сополимер L-лактида с D,L-лактидом, сополимер D,L-лактида с гликолидом, полигликолид, сополимер L-лактида с гликолидом, сополимер гликолида с триметиленкарбонатом, сополимер L-лактида с триметиленкарбонатом, сополимер D,L-лактида с триметиленкарбонатом и сополимер L-лактида с капролактоном.
Из указанных выше материалов можно изготавливать резорбируемые имплантаты, которые по своим механическим свойствам удовлетворяют самым разнообразным требованиям. Так, например, поли-L-лактид при высокой прочности обладает также высокими жесткостью и хрупкостью, а сополимеризацией D,L-лактида и триметиленкарбоната можно получать материалы с требуемыми вязкоупругими свойствами. Подобные материалы благодаря скорости своей деструкции, составляющей от нескольких месяцев до нескольких лет, наиболее пригодны для изготовления из них имплантатов, которые в течение соответственно длительного периода времени должны оставаться в организме.
С другой стороны, в хирургии часто существует полностью не удовлетворенный до настоящего времени спрос на подверженные быстрой деструкции материалы и имплантаты. Материалы, которые подвержены сравнительно быстрой деструкции, но которые в то же время обладают необходимыми механическими свойствами, такими как прочность, упругость, вязкость и другие, требуются прежде всего для применения в педиатрии и для изготовления имплантатов, применяемых для фиксации быстро пролиферирующей ткани.
Настоящее изобретение позволяет внести свой вклад в удовлетворение спроса на подобные материалы. При создании изобретения неожиданно было, в частности, установлено, что полимеризацией циклических сложных эфиров с раскрытием цикла в присутствии моно- или бифункционального полиэтиленгликоля при умеренных условиях синтеза можно простым путем получать в том числе и в промышленном масштабе высокомолекулярные блоксополимеры типа АВ или АВА, которые пригодны для изготовления из них имплантатов с улучшенными, соответственно более совершенными свойствами. Такие полимеры можно, кроме того, простым путем очищать и в промышленном масштабе, например, экстракционными методами, с получением в результате продуктов, которые по своей степени чистоты удовлетворяют требованиям, которые предъявляются к материалам, используемым для имплантации в организм. Наряду с этим подобные полимерные материалы обладают свойствами, которые позволяют перерабатывать их в имплантаты простыми методами формования термопластов.
Задача изобретения
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить пригодные для изготовления из них медицинских и хирургических имплантатов материалы, которые по сравнению с известными из уровня техники материалами быстрее бы деструктировались в организме человека или животного, но одновременно с этим обладали бы также высокой механической прочностью, например прочностью при растяжении.
Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы предложить пригодные для изготовления из них медицинских и хирургических имплантатов материалы, которые обладали бы необходимыми для возможности их применения в имплантатах физическими свойствами. В качестве примера таких свойств можно назвать начальную прочность, упругость (эластичность) или вязкость.
Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы обеспечить получение предлагаемых в изобретении материалов со степенью чистоты, которая допускала бы возможность их применения в организме человека или животного. При этом основное значение имеет прежде всего низкое содержание используемых при синтезе исходных веществ в готовом материале.
Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы предложить пригодные для хирургических имплантатов материалы, которые для возможности их применения в педиатрии или в качестве имплантатов для фиксации быстро пролиферирующей ткани достаточно быстро резорбировались бы в организме.
Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы предложить пригодный для реализации в промышленном масштабе способ получения сырья для изготовления указанных выше имплантатов.
Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы предложить медицинские имплантаты и способ их изготовления.
Описание изобретения
Объектом настоящего изобретения являются блоксополимеры, состоящие из звеньев сложных полиэфиров и звеньев простых полиэфиров и предназначенные для изготовления резорбируемых хирургических имплантатов.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются имплантаты, содержащие предлагаемый в изобретении блоксополимер.
Под термином "имплантат" подразумевается (резорбируемое) формованное и/или фасонное изделие, которое с хирургической точки зрения, а также по своим механическим свойствам пригодно для помещения или вживления в организм человека или животного и которое токсикологически безвредно. Подобные формованные и/или фасонные изделия могут представлять собой винты, дюбели, пластины, гайки для винтов, якоря, крючки, фиксаторы, нетканые материалы, пленки, мембраны, сетки и иные элементы. Такие формованные и/или фасонные изделия могут использоваться для фиксации твердых тканей при их переломах, в качестве фиксаторов шовного материала, в качестве позвоночных имплантатов, для закрытия и соединения кровеносных и иных сосудов, в качестве стентов, для заполнения полостей или отверстий при повреждениях или дефектах тканей и в иных аналогичных целях.
Предлагаемые в изобретении блоксополимеры пригодны также, например, для изготовления покрытых лекарством стентов ("drug eluting stent"). Такие стенты представляют собой опорные устройства, которые предназначены для помещения в артериальные сосуды и которые в течение длительного периода времени выделяют в окружающую их ткань ингибирующие пролиферацию действующие вещества для предотвращения рестеноза. Для подобного применения хорошо зарекомендовали себя, например, действующие вещества из группы цитостатиков, в частности паклитаксел.
Предлагаемые в изобретении имплантаты можно изготавливать из предлагаемых в изобретении материалов их переработкой методами формования термопластов с приданием им таким путем необходимой для медицинского применения формы, например формы винтов. Для этого можно использовать известные как таковые из уровня техники методы формообразующей переработки термопластов, такие как прессование из расплава и предпочтительно методы экструзии и литья под давлением. Наиболее предпочтительным методом формообразующей переработки предлагаемых в изобретении материалов является литье под давлением.
Пригодные для переработки предлагаемых в изобретении материалов литьем под давлением температуры зависят от точного состава перерабатываемого сополимера и составляют от 110 и 210°С. Блоксополимеры с высокой молекулярной массой и поэтому с высокой вязкостью расплава требуют их переработки при более высоких температурах, чем полимеры со сравнительно низкой молекулярной массой. Блоксополимеры с высоким относительным содержанием L-лактидных звеньев из-за своей кристалличности также требуют их переработки при высоких температурах.
Предлагаемые в изобретении блоксополимеры из-за их чувствительности к гидролитической деструкции предпочтительно далее подвергать сушке перед их переработкой, а также поддерживать температуру их переработки на минимально возможном уровне.
Предлагаемые в изобретении блоксополимеры представляют собой блоксополимеры простых и сложных полиэфиров типа АВ, соответственно АВА.
При этом А представляет собой полимерный блок с повторяющимися звеньями сложного эфира, а В представляет собой полимерный блок с повторяющимися звеньями простого эфира.
Образованный сложным полиэфиром блок А состоит из n структурных фрагментов, которые формально являются производными одной или нескольких гидроксикарбоновых кислот или карбоната, предпочтительно α-гидроксикарбоновой кислоты. При определенных условиях блок А формально может состоять и из нескольких разных таких структурных фрагментов.
Буквой В обозначен образованный простым полиэфиром блок, повторяющиеся звенья которого формально являются производными этиленгликоля. Количество повторяющихся звеньев может равняться m.
Предлагаемые в изобретении полимеры получают, присоединяя к одному полиэтиленгликольному блоку В с одной или двумя свободными концевыми OH-группами образованный сложным полиэфиром блок А или образованные сложными полиэфирами блоки А. В соответствии с этим для получения полимеров типа АВА используют полиэтиленгликольные блоки с двумя свободными концевыми OH-группами, а для получения полимеров типа AB - полиэтиленгликольные блоки только с одной свободной концевой OH-группой.
Предлагаемые в изобретении блоксополимеры простых и сложных полиэфиров типа АВ можно представить следующей общей формулой I:
.
Структурное звено E-(-O-D-CO-)n- образует блок А. Блок А соединен с блоком В ковалентной связью. При этом D в любом из n звеньев может независимо от других звеньев обозначать -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) или -(CH2-CH2-CH2-O-), где x обозначает число 1, 2, 3, 4 или 5, Е обозначает Н, метил или этил, а n обозначает целое число больше 1. Структурное звено -(O-CH2-CH2-)m-O-F образует блок В. При этом F обозначает Н, метил или этил, a m обозначает целое число больше 1.
Необходимо особо отметить, что блоксополимеры типа АВ структурно идентичны блоксополимерам типа ВА, и поэтому в описании настоящего изобретения в этом отношении между ними не проводится никаких различий.
Блоксополимеры типа АВА с учетом приведенных выше определений представляют собой полимеры следующей общей формулы II:
,
в которой все переменные имеют указанные выше значения, а n' обозначает целое число больше 1.
Согласно правилам, принятым для описания структуры полимеров, индексы n, n' и m представляют собой числа, которые отражают статистически среднюю длину цепи обоих блоков. Точные числовые значения этих индексов в каждой отдельной молекуле подчиняются законам статистического распределения.
Длина блока B в сополимерах может в среднем составлять от 500 до 10000 дальтон. Предпочтительны блоки со средней длиной от 600 до 8000 дальтон, а особенно предпочтительны блоки со средней длиной от 1000 до 8000 дальтон.
Короткий полиэтиленгликольный фрагмент, который выделяется в результате гидролитической деструкции блоксополимеров, может легко выводиться из организма через почки (с мочой).
Необходимо отметить, что все указанные в настоящем описании интервалы числовых значений в каждом случае охватывают также верхнее и нижнее граничные значения.
Массовым соотношением между блоком А и блоком B в значительной мере определяются свойства сополимеров и изготовленных из них предлагаемых в изобретении имплантатов. С увеличением доли блока В возрастает гидрофильность конечного полимерного материала, что положительно сказывается на быстроте его резорбции (скорости гидролиза или деструкции).
Согласно изобретению массовая доля блока В составляет от 0,01 до 25%. В приведенной далее последовательности интервалов числовых значений в порядке возрастания предпочтений указаны оптимальные для отдельных вариантов осуществления изобретения данные о массовой доле (относительном содержании) блока В: от 0,01 до 20 мас.%, от 0,1 до 15 мас.%, от 0,1 до 10 мас.%, от 0,1 до 5 мас.%, от 0,1 до 4 мас.%, от 1 до 3 мас.%. Особенно предпочтительны полимеры с долей блока В, лежащей в трех последних интервалах числовых значений. При создании изобретения неожиданно было установлено, что в этих вариантах с лишь небольшим относительным содержанием гидрофильного блока В гидролитическая деструкция протекает гораздо быстрее по сравнению с деструкцией полимеров, состоящих только из соответствующих образованных сложными полиэфирами блоков А.
Наиболее предпочтительны полимеры, в которых на долю блока В приходится от 0,1 до 4 мас.%. Особое преимущество подобных блоксополимеров со значительным преобладанием в них блока А состоит в том, что изготовленные из них формованные и/или фасонные изделия обладают повышенной прочностью. С учетом этого еще более предпочтительны блоксополимеры, в которых на долю блока В приходится от 1 до 3 мас.%, прежде всего от 0,5 до 1,5 мас.%.
На основании указанных выше данных о длине блока В и его массовой доле во всем полимере можно рассчитать длину блока или блоков А, а тем самым и общую молекулярную массу блоксополимера. В случае тройных блоксополимеров типа АВА следует исходить из того, что оба блока А в среднем имеют одинаковую длину и содержатся в блоксополимере в одинаковых относительных массовых количествах. Общая молекулярная масса сополимера в равной степени определяется и молекулярной массой используемого при синтезе этиленгликоля, и исходным соотношением между обоими компонентами.
Необходимо отметить, что молекулярная масса окончательного блоксополимера может также, как очевидно, в значительной мере зависеть от длины и доли блока В.
В качестве еще одного важного параметра, которым можно характеризовать пригодные для предлагаемого в изобретении применения полимеры, можно использовать характеристическую вязкость (ХВ). Характеристическая вязкость блоксополимеров может варьироваться в широких пределах. Предпочтительны блоксополимеры с характеристической вязкостью (измеренной с помощью вискозиметра Уббелоде в хлороформе при 25°С в 0,1%-ном растворе) в пределах от 0,1 до 6 дл/г, предпочтительно от 0,5 до 5 дл/г. Особенно предпочтительны блоксополимеры с характеристической вязкостью в пределах от 0,6 до 3 дл/г. прежде всего от 0,7 и 2,75 дл/г.
К предпочтительным согласно изобретению относятся блоксополимеры типа АВ или АВА, которые обладают следующими характерными особенностями:
- характеристическая вязкость (измеренная в хлороформе при 25°С в 0,1%-ном растворе) в пределах от 0,1 до 5,5 дл/г, предпочтительно от 0,5 до 5,0 дл/г,
- средняя длина блока B в пределах от 1000 до 8000 дальтон,
- массовая доля блока B в пределах от 0,1 до 15 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 4 мас.%,
- блок А предпочтительно состоит из следующих сложных эфиров в качестве его структурных фрагментов:
- только из L-лактида, D-лактида, мезолактида или D,L-лактида,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида и D,L-лактида, предпочтительно с молярной долей L-лактида в пределах от 60 до 90%,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида и гликолида, предпочтительно с молярной долей L-лактида в пределах от 70 до 99%, более предпочтительно от 85 до 99%, особенно предпочтительно от 70 до 95%, наиболее предпочтительно от 87 до 95%,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) D,L-лактида и гликолида, предпочтительно с молярной долей D,L-лактида в пределах от 50 до 80%,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида, D-лактида, мезолактида или D,L-лактида и ε-капролактоновых звеньев,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида или D,L-лактида и ε-капролактоновых звеньев,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида, D-лактида, мезолактида или D,L-лактида и диоксаноновых звеньев,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида или D,L-лактида и диоксаноновых звеньев,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида, D-лактида, мезолактида или D,L-лактида и триметиленкарбонатных звеньев,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида или D,L-лактида и триметиленкарбонатных звеньев.
Более предпочтительны блоксополимеры, в которых блок А преимущественно состоит из следующих сложных эфиров в качестве его структурных фрагментов:
- только из L-лактида,
- только из D,L-лактида,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида и D,L-лактида, предпочтительно с молярной долей L-лактида в пределах от 60 до 90%,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) L-лактида и гликолида, предпочтительно с молярной долей L-лактида в пределах от 70 до 95%,
- смесей из статистически распределенного (рандомизированного) D,L-лактида и гликолида, предпочтительно с молярной долей D,L-лактида в пределах от 50 до 80%.
Предлагаемые в изобретении имплантаты в предпочтительном варианте содержат один или несколько разных предлагаемых в изобретении блоксополимеров и кроме них не содержат никакие добавки, если только речь не идет о возможных примесях, попадающих в такие блоксополимеры в процессе их полимеризации. В одном из особых вариантов предлагаемые в изобретении имплантаты могут также содержать смеси высокомолекулярных блоксополимеров с другими резорбируемыми материалами, такими, например, как резорбируемые сложные полиэфиры из группы, включающей поли-L-лактид, поли-D-лактид, поли-D,L-лактид, полимезолактид, полигликолид, политриметиленкарбонат, полидиоксанон, поли-ε-капролактон, а также сополимеры из соответствующих гетероциклов или полиэтиленгликоля. Предпочтительны при этом смеси, в которых химическая структура блока А в блоксополимерах соответствует таковой в сложном полиэфире. При соблюдении этого условия обеспечивается оптимальное сочетание фаз в смеси, что предпочтительно для придания блоксополимеру высоких механических свойств. Возможно также использование смесей из разных блоксополимеров.
Предлагаемые в изобретении имплантаты могут иметь массу в пределах от 1 до 10000 мг, предпочтительно от 5 до 5000 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 1000 мг.
Прочность предлагаемых в изобретении имплантатов при растяжении, измеряемая на образцах в виде формованных и/или фасонных изделий, изготовленных из предлагаемых в изобретении описанных выше полимеров в соответствии со стандартом ASTM D 638, предпочтительно должна составлять по меньшей мере 70 МПа, более предпочтительно от 75 до 95 МПа, особенно предпочтительно от 80 до 88 МПа.
Скорость гидролиза (скорость деструкции) имплантатов, определяемая по изменению характеристической вязкости на образцах в виде формованных и/или фасонных изделий, изготовленных из предлагаемых в изобретении описанных выше полимеров в соответствии со стандартом ASTM D 638, по истечении 6 недель их выдержки в ванне из водного фосфатного буфера с pH 7,4 при температуре 37°С предпочтительно должна составлять по меньшей мере 30%, более предпочтительно 40%, особенно предпочтительно 45%, в пересчете на исходное значение.
Следующим объектом изобретения является имплантат, отличающийся тем, что он содержит смесь из
(а) предлагаемого в изобретении блоксополимера и
(б) резорбируемого сложного полиэфира А с повторяющимися звеньями лактида, выбранного из L-лактида, D-лактида, D,L-лактида и мезолактида, гликолида, триметиленкарбоната, ε-капролактона или диоксанона, при этом могут присутствовать только однотипные или же разные звенья из числа указанных.
Получение блоксополимеров
Сополимеры типа АВ можно синтезировать путем полимеризации циклических сложных эфиров с раскрытием цикла в присутствии полиэтиленгликоля с одной свободной гидроксильной группой и одной нереакционноспособной концевой группой, предпочтительно концевой метоксигруппой. Сополимеры типа АВА можно получать в присутствии полиэтиленгликоля с двумя свободными гидроксильными группами. В этом случае оба блока А получают одновременно на одной и той же стадии синтеза.
В качестве исходных структурных фрагментов для полимеризации с раскрытием цикла при получении блока А, соответственно блоков А, служат циклические сложные эфиры общей формулы III
,
где D в каждом из звеньев -O-D-CO независимо от других звеньев может иметь одно из указанных выше значений, a z обозначает целое число, равное по меньшей мере 1, предпочтительно 1 или 2. Особенно предпочтительно использовать димерные циклические эфиры α-гидроксикарбоновых кислот, мономерные лактоны или циклические карбонаты.
Использование только одного типа исходных структурных фрагментов формулы III при получении блока или блоков А не является строго обязательным условием. Возможно также использование смесей, различающихся между собой химической природой структурного элемента D.
К предпочтительным структурам формулы III, соответственно предпочтительным молекулам, из которых путем полимеризации с раскрытием цикла получают блоки А, относятся: а) L-лактид, б) D-лактид, в) смеси из D- и L-лактидов, такие, например, как рацемический D,L-лактид. г) мезолактид, д) гликолид, е) триметиленкарбонат, ж) ε-капролактон, з) диоксанон, и) смеси из L-лактида и D,L-лактида, к) смеси из L-лактида и гликолида, л) смеси из D,L-лактида и гликолида, м) смеси из L-лактида или D,L-лактида и триметиленкарбоната, н) смеси из L-лактида или D,L-лактида и ε-капролактона.
Особенно предпочтительны а) L-лактид, б) смесь из L-лактида и гликолида, в) смесь из L-лактида и D,L-лактида, г) смесь из D,L-лактида и гликолида в указанных выше количественных соотношениях (см. описание полимеров).
Для получения блоксополимеров простых и сложных эфиров исходные вещества рекомендуется использовать с высокой степенью чистоты. Наличие в реакционной смеси главным образом полярно-протонных примесей, таких, например, как вода, приводит к обрыву цепи в процессе полимеризации. Именно по этой причине полиэтиленгликоль перед его применением в процессе полимеризации целесообразно подвергать сушке.
Для синтеза предлагаемых в изобретении блоксополимеров полиэтиленгликоль смешивают с одним или несколькими мономерами, соответственно димерами формулы III, и расплавляют. После смешивания исходных материалов (эдуктов) до образования гомогенной смеси к ней затем добавляют катализатор полимеризации с раскрытием цикла. Полимеризацию в реакционной смеси предпочтительно проводить при повышенной температуре.
Для синтеза предлагаемых в изобретении блоксополимеров можно использовать целый ряд различных металлических катализаторов, например соединения олова или цинка. Предпочтительно использовать хлорид олова (II) или этилгексаноат олова (II). С учетом предусмотренного применения получаемого блоксополимера в организме человека или животного катализатор предпочтительно использовать в минимально возможном количестве. Предпочтительно поэтому использовать катализатор в концентрации от 30 до 200 част./млн, особенно предпочтительно от 50 до 100 част./млн. При этом указанные данные о концентрации катализатора в каждом случае отражают содержание катализирующего реакцию иона металла в массовых частях в пересчете на всю массу реакционной смеси.
Температура, при которой проводят реакцию, превышает температуру плавления каждого из используемых эдуктов и поэтому зависит от конкретной структуры мономера или мономеров, соответственно димера или димеров формулы III, и от молекулярной массы используемого полиэтиленгликоля. Обычно реакцию проводят при температуре в пределах от 100 до 160°С. Более предпочтительно проводить реакцию при температуре в пределах от 100 до 140°С, особенно предпочтительно от 110 до 130°С. При получении полимеров, которые должны обладать хорошей растворимостью в органических растворителях, температуру проведения реакции можно повысить до 150-170°С. Проведение реакции при более высокой температуре способствует эффективному статистическому распределению сомономерных звеньев в блоке А, соответственно в блоках А. Проведение реакции в подобных условиях позволяет, например, получать гликолидсодержащие полимеры, хорошо растворимые в ацетоне.
Необходимая продолжительность реакции зависит от скорости реакции используемого мономера или используемых мономеров, соответственно используемого димера или используемых димеров формулы III, температуры реакции, а также от концентрации используемого катализатора и составляет от нескольких часов до нескольких дней. Продолжительность реакции предпочтительно должна составлять от 24 ч до 5 дней, особенно предпочтительно от 2 до 5 дней. Обычно с увеличением продолжительности реакции возрастает степень превращения реагентов, что, в свою очередь, способствует уменьшению концентрации эдуктов в конечном продукте.
Таким образом, релевантные параметры реакции, а именно: количество катализатора, температуру реакции и ее продолжительность, выбирают в зависимости от используемых эдуктов с учетом таких аспектов, как минимально возможное содержание катализатора, умеренная температура реакции во избежание протекания реакций разложения и во избежание изменений окраски продукта и максимально полное превращение мономеров, соответственно димеров.
Обычно полученный описанным выше способом полимер дополнительно подвергают очистке. Поскольку полимеризация эдуктов формулы III с раскрытием цикла представляет собой равновесную реакцию, в полученных сырых полимерах в следовых количествах все еще содержатся непрореагировавшие эдукты, присутствие которых может оказаться нежелательным для последующей переработки полученных полимеров и для имплантации.
Очищать полученные полимеры можно путем переосаждения из различных растворителей или путем экстракции.
Для очистки переосаждением сырой полимер растворяют в смешивающемся с осадителем растворителе, например ацетоне, метилэтилкетоне, ледяной уксусной кислоте, смеси из ледяной уксусной кислоты и ацетона, диметилсульфоксиде, метиленхлориде, хлороформе или смеси из метиленхлорида и хлороформа, и полученный раствор смешивают с водой, метанолом, этанолом или другими спиртами в качестве осадителя. Возможно также использование иных растворителей/осадителей (например, осаждение в диэтиловом эфире), применение которых в промышленном масштабе, однако, по причине их токсичности или с учетом аспектов техники безопасности нежелательно. Переосаждением часто очищают аморфные полимеры, которые не поддаются или лишь с трудом поддаются очистке путем экстракции.
Предпочтительным же методом очистки полимеров является экстракция. При этом полученный сырой полимер экстрагируют растворителем и затем сушат. Обычно для экстракции сырые полимеры предварительно измельчают для обеспечения достаточной диффузии растворителя в твердое вещество. Для очистки этим методом можно использовать органические растворители и сверхкритические или сжиженные путем сжатия газы, которые способны растворять соответствующий мономер, но не полученный полимер. Предпочтительно при этом использовать органические растворители из группы н-алканов или циклоалканов (циклогексан или н-гексан при комнатной температуре) и диоксид углерода, а особенно предпочтительно использовать сверхкритический или сжиженный путем сжатия диоксид углерода.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения предлагаемых в изобретении блоксополимеров простых и сложных эфиров типа АВ и АВА, заключающийся в том, что
(а) полиэтиленгликоль с одной или двумя свободными концевыми OH-группами смешивают с и расплавляют совместно с одним или несколькими мономерами, соответственно димерами формулы III
,
в которой D в каждом из звеньев -O-D-CO независимо от других звеньев может представлять собой -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) или -(CH2-CH2-CH2-O-), где x обозначает число 1, 2, 3, 4 или 5, a z обозначает целое число, равное по меньшей мере 1, предпочтительно 1 или 2,
(б) к полученной гомогенной смеси со стадии (а) добавляют металлический катализатор,
(в) смесь со стадии (б) полимеризуют при температуре реакции, превышающей температуру плавления каждого из используемых эдуктов, и при продолжительности реакции от 24 ч до 5 дней,
(г) полученные на стадии (в) сырые полимеры очищают путем переосаждения из растворителя или путем экстракции и
(д) полученные на стадии (г) полимеры измельчают.
Используемый на стадии (а) полиэтиленгликоль предпочтительно подвергать предварительной сушке.
Другие предпочтительные варианты осуществления описанного выше способа вытекают из рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения.
Изготовление имплантатов
Полученные описанным способом путем высокомолекулярные блоксополимеры можно простым путем перерабатывать методами формования термопластов в хирургические имплантаты, которые по сравнению с известными из уровня техники имплантатами обладают требуемой ускоренной деструкцией и вместе с тем обладают высокой начальной прочностью.
Применение предлагаемых в изобретении имплантатов
Предлагаемые в изобретении имплантаты можно использовать, например, для фиксации твердых тканей при их переломах (для остеосинтеза), для регулируемой регенерации мягких тканей, для закрепления шовных нитей в кости (в качестве фиксаторов шовного материала), в качестве позвоночных имплантатов для защиты межпозвоночного диска (например, в качестве так называемых "спинальных кейджев" ("spinal cages")), для закрытия и соединения кровеносных и иных сосудов при разрывах сосудов (для наложения анастомоза), в качестве стентов, для заполнения полостей или отверстий при повреждениях или дефектах тканей, например, в стоматологии или при дефектах межжелудочковой перегородки, а также для фиксации сухожилий и связок в кости. Для применения в подобных целях предлагаемые в изобретении блоксополимеры перерабатывают в формованные и/или фасонные изделия, форма которых согласована с их соответствующим назначением. Так, например. из предлагаемых в изобретении блоксополимеров можно изготавливать винты, дюбели, пластины, гайки, якоря, крючки, фиксаторы, нетканые материалы, пленки, мембраны, сетки и иные элементы. Винты, например, можно изготавливать различных типоразмеров, с различными параметрами резьб, с правой или левой резьбой и с различными головками, например с крестовым или простым шлицем. Другие возможности применения имплантатов известны из уровня техники.
Примеры
Ниже изобретение рассмотрено на примерах, которые лишь иллюстрируют изобретение и должны трактоваться только как возможные варианты его осуществления и которые тем самым не ограничивают его объем.
1. Исследование предлагаемых в изобретении полимеров на деструкцию in vitro
Предлагаемые в изобретении полимеры известными из уровня техники методами литья под давлением перерабатывают в формованные и/или фасонные изделия (опытные образцы). Их фиксируют в металлической ткани и в таком виде помещают в гидролизную ванну, температуру в которой поддерживают на уровне 37°С. Такая гидролизная ванна заполнена фосфатным буферным раствором с pH 7,4, который еженедельно заменяют на свежий. В заданные контрольные моменты времени отбирают пробы. Деструкцию полимеров анализируют по изменению параметра "характеристическая вязкость" (ХВ) во времени (которую измеряют с помощью вискозиметра Уббелоде в хлороформе при 25°С в 0,1%-ном растворе).
1.1. Двойные и тройные блоксополимеры поли-L-лактида и полиэтиленгликоля
В исследовании используют полимеры типа АВА с L-лактидом в качестве структурного фрагмента блока А и полиэтиленгликолем 6000 (ПЭГ 6000) в качестве блока В с его содержанием 1% и 5% и полимеры типа АВ с L-лактидом в качестве структурного фрагмента блока А и полиэтиленгликолем 2000 (ПЭГ 2000) в качестве блока В с его содержанием 1% и 5%. Числа 2000, соответственно 6000, соответствуют молярной массе ПЭГ в дальтонах.
Значение характеристической вязкости, определенное в момент 0, нормируют на 100%. Это значение соответствует значению до погружения опытного образца в гидролизную ванну. Для определения деструкции полимера измеренные в последующем значения в % соотносят с этим исходным значением.
В качестве полимеров типа АВ используют следующие.
Образец 1: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 1% и его молярной массой 2000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина блока А составляет 198000 дальтон.
Образец 2: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 2000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина блока А составляет 38000 дальтон.
В качестве полимеров типа АВА используют следующие.
Образец 3: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль)-(L-лактид) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 1% и его молярной массой 6000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина каждого из блоков А составляет по 297000 дальтон.
Образец 4: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль)-(L-лактид) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 6000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина каждого из блоков А составляет по 57000 дальтон.
Результаты
В приведенной ниже таблице 1 приведены сводные данные о скорости деструкции исследовавшихся полимеров.
Характеристическая вязкость у двойных блоксополимеров типа АВ после 18 недель имеет следующие значения:
образец 1: 52% от исходного значения.
образец 2: 38% от исходного значения.
У тройных блоксополимеров типа АВА (образцы 3 и 4) вне зависимости от того, содержат ли они ПЭГ в количестве 1% или 5%, характеристическая вязкость в результате их гидролитической деструкции через 18 недель снижается до уровня, составляющего лишь около 25% от исходного значения.
В сравнительных целях в исследованиях используют поли-L-лактид, у которого значение характеристической вязкости по истечении 20 недель едва достигало 60% от исходного значения.
1.2. Двойные или тройные блоксополимеры из сополимера L-лактида с D,L-лактидом и полиэтиленгликоля
В исследовании используют полимеры типа АВА с сополимером L-лактида с D,L-лактидом в качестве структурного фрагмента блока А и полиэтиленгликолем 2000 (ПЭГ 2000) в качестве блока В с его содержанием 5% и полимеры типа АВ с сополимером L-лактида с D,L-лактидом в качестве структурного фрагмента блока А и монометиловым эфиром полиэтиленгликоля 5000 (ПЭГ-ММЭ 5000) в качестве блока В с его содержанием 5%. Числа 2000, соответственно 5000, соответствуют молярной массе ПЭГ, соответственно ПЭГ-ММЭ в дальтонах.
Значение характеристической вязкости, определенное в момент 0, нормируют на 100%. Это значение соответствует значению до погружения опытного образца в гидролизную ванну. Для определения деструкции полимера измеренные в последующем значения в % соотносят с этим исходным значением.
В качестве полимеров типа АВА используют следующие.
Образец 5: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с D,L-лактидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер L-лактида с D,L-лактидом) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 2000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина каждого из блоков А составляет по 19000 дальтон.
В качестве полимеров типа АВ используют следующие.
Образец 6: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с D,L-лактидом)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 5000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина блока А составляет 95000 дальтон.
Результаты
У тройного блоксополимера типа АВА характеристическая вязкость в результате его гидролитической деструкции через 18 недель снижается до уровня, составляющего лишь около 30% от исходного значения.
У двойного блоксополимера типа АВ (образец 6) значение характеристической вязкости через 18 недель составляет 9% от исходного значения.
1.3. Двойные или тройные блоксополимеры из сополимера L-лактида с гликолидом и полиэтиленгликоля
В исследовании используют полимеры типа АВА с сополимером L-лактида с гликолидом в качестве структурного фрагмента блока А и полиэтиленгликолем 2000 (ПЭГ 2000) в качестве блока В с его содержанием 5% и полимеры типа АВ с сополимером L-лактида с гликолидом в качестве структурного фрагмента блока А и монометиловым эфиром полиэтиленгликоля 5000 (ПЭГ-ММЭ 5000) в качестве блока В с его содержанием 5%. Числа 2000, соответственно 5000, соответствуют молярной массе ПЭГ, соответственно ПЭГ-ММЭ в дальтонах.
Значение характеристической вязкости, определенное в момент 0, нормируют на 100%. Это значение соответствует значению до погружения опытного образца в гидролизную ванну. Для определения деструкции полимера измеренные в последующем значения в % соотносят с этим исходным значением.
В качестве полимеров типа АВА используют следующие.
Образец 7: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер L-лактида с гликолидом) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 2000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина каждого из блоков А составляет по 19000 дальтон.
В качестве полимеров типа АВ используют следующие.
Образец 8: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 5000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина блока А составляет 95000 дальтон.
Результаты
В приведенной ниже таблице 2 приведены сводные данные о скорости деструкции исследовавшихся полимеров.
У тройного блоксополимера типа АВА, равно как и у двойного блоксополимера типа АВ, характеристическая вязкость в результате их гидролитической деструкции снижается через 18 недель до уровня, составляющего лишь около 10% от исходного значения.
2. Исследование механических свойств
Для определения прочности при растяжении согласно стандарту ASTM D 638 изготавливают и анализируют перечисленные ниже опытные образцы.
Образец 1: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 1% и его молярной массой 2000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина блока А составляет 198000 дальтон.
Образец 2: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 2000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина блока А составляет 38000 дальтон.
Образец 3: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль)-(L-лактид) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 1% и его молярной массой 6000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина каждого из блоков А составляет по 297000 дальтон.
Образец 4: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль)-(L-лактид) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 6000 дальтон. Отсюда согласно расчетам следует, что длина каждого из блоков А составляет по 57000 дальтон.
Образец 5: блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль)-(L-лактид) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 15% и его молярной массой 6000 дальтон.
Образец 6: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с D,L-лактидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер L-лактида с D,L-лактидом) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 2000 дальтон и соотношением между L-лактидом и D,L-лактидом 70:30.
Образец 7: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с D,L-лактидом)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 5000 дальтон и соотношением между L-лактидом и D,L-лактидом 70:30.
Образец 8: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер L-лактида с гликолидом) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 2000 дальтон и соотношением между L-лактидом и гликолидом 85:15.
Образец 9: блоксополимер типа (сополимер L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль) с массовой долей полиэтиленгликоля (ПЭГ) 5% и его молярной массой 5000 дальтон и соотношением между L-лактидом и гликолидом 85:15.
Образец 10: сополимер L-лактида с гликолидом с молярным соотношением между L-лактидом и гликолидом 85:15*.
Образец 11: сополимер L-лактида с D,L-лактидом с молярным соотношением между L-лактидом и D,L-лактидом 70:30*.
*Прочность этих сравнительных материалов при растяжении определяли в соответствии со стандартом DIN 53455, а опытные образцы изготавливали согласно стандарту DIN 53452.
В приведенной ниже таблице 3 приведены сводные данные об измеренной прочности исследовавшихся опытных образцов при растяжении.
3. Получение полимеров
3.1. Тройной блоксополимер типа (полилактид)-(полиэтиленгликоль)-(полилактид)
35 г ПЭГ 6000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 6000 дальтон и двумя концевыми OH-группами) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 3,5 кг L-лактида. После этого при 112°С к расплавленным эдуктам добавляют 965 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 120°С. Полученный сырой полимер измельчают и экстрагируют в указанных ниже условиях. Этот полимер имеет ХВ 2,63 дл/г и остаточное содержание мономерного лактида менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 0,9% (по данным 1Н-ЯМР-анализа). Это соответствует отнесенной к ПЭГ 6000 молярной массе блока А, равной 338000 г/моль на каждый блок А. Температура стеклования полимера (Tc) (измеренная дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) с использованием калориметра DSC 200 PC фирмы Netsch при скорости нагрева 10 К/мин) составляет 60,8°С.
3.2. Тройной блоксополимер типа (сополимер D,L-лактида с L-лактидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер D,L-лактида с L-лактидом)
175 г ПЭГ 2000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 2000 дальтон и с двумя концевыми OH-группами) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 2520 г L-лактида и 980 г D,L-лактида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 1003 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 120°С. Полученный сырой полимер измельчают и экстрагируют в указанных ниже условиях. Этот полимер имеет ХВ 0,86 дл/г и остаточное содержание мономерного лактида менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 4,8% (по данным 1H-ЯМР-анализа).
3.3. Двойной блоксополимер типа (сополимер L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль)
125 г ПЭГ-ММЭ 2000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 2000 дальтон и с одной концевой OH-группой и одной концевой метоксигруппой) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 2135,2 г L-лактида и 364,8 г гликолида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 717 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 150°С. Полученный сырой полимер измельчают и экстрагируют. Этот полимер имеет ХВ 1,7 дл/г и остаточное содержание мономеров менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 5,3% (по данным 1Н-ЯМР-анализа).
3.4. Двойной блоксополимер типа (сополимер D,L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль)
236,7 г ПЭГ-ММЭ 5000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 5000 дальтон и с одной концевой OH-группой и одной концевой метоксигруппой) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 2537 г D,L-лактида и 1936 г гликолида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 1293 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 150°С. Полученный сырой полимер очищают путем растворения в ацетоне и осаждения в воде и затем сушат. Этот полимер имеет ХВ 1,1 дл/г и остаточное содержание мономеров менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 4,9% (по данным 1H-ЯМР-анализа).
3.5. Двойной блоксополимер типа (L-лактид)-(полиэтиленгликоль-ММЭ)
35 г ПЭГ-ММЭ 2000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 2000 дальтон и с одной концевой OH-группой и одной концевой метоксигруппой) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 3500 г L-лактида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 965 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 5-7 дней полимеризуют в массе при 120°С. Полученный сырой полимер измельчают и экстрагируют. Этот полимер имеет ХВ 1,91 дл/г и остаточное содержание мономеров менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 0,94% (по данным 1Н-ЯМР - анализа).
3.6. Двойной блоксополимер типа (сополимер L-лактида с D,L-лактидом)-(полиэтиленгликоль-ММЭ)
175 г ПЭГ-ММЭ 5000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 5000 дальтон и с одной концевой OH-группой и одной концевой метоксигруппой) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 2520,0 г L-лактида и 980 г D,L-лактида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 1003 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 120°С. Полученный сырой полимер измельчают и экстрагируют. Этот полимер имеет ХВ 1,55 дл/г и остаточное содержание мономеров менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 4,84% (по данным 1Н-ЯМР-анализа).
3.7. Тройной блоксополимер типа (сополимер L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер L-лактида с гликолидом)
65 г ПЭГ 6000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 6000 дальтон и с двумя концевыми OH-группами) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 5496,1 г L-лактида и 938,9 г гликолида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 1775 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 150°С. Полученный сырой полимер измельчают и экстрагируют. Этот полимер имеет ХВ 2,7 дл/г и остаточное содержание мономеров менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 1,0% (по данным 1Н-ЯМР-анализа).
3.8. Тройной блоксополимер типа (сополимер D,L-лактида с гликолидом)-(полиэтиленгликоль)-(сополимер D,L-лактида с гликолидом)
499,5 г ПЭГ 6000 (полиэтиленгликоль с молярной массой 6000 дальтон и с двумя концевыми OH-группами) сушат в течение 2 ч при температуре 85°С и давлении 50 мбар. Затем добавляют 2537,0 г D,L-лактида и 1963,0 г гликолида. После этого к расплавленным эдуктам при 112°С добавляют 1365 мг 2-этилгексаноата олова (II). Смесь в течение 3 дней полимеризуют в массе при 150°С. Полученный сырой полимер очищают путем растворения в ацетоне и осаждения в воде и затем сушат. Этот полимер имеет ХВ 0,75 дл/г и остаточное содержание мономеров менее 0,5%. Содержание ПЭГ в сополимере составляет 10,05% (по данным 1H-ЯМР-анализа).
4. Очистка
Измельченные продукты из примеров 3.1-3.3 и 3.5-3.7 загружают в 16-литровый экстракционный патрон. Патрон закрывают и затем его содержимое подвергают экстракционной обработке сжиженным путем сжатия диоксидом углерода.
Условия экстракции:
Аналогично описанному в этом примере способу можно очищать и другие полимеры.
Настоящее изобретение относится к резорбируемым блоксополимерам, предназначенным для изготовления резорбируемых хирургических или терапевтических имплантатов для организма человека и животных. Блоксополимер представляет собой блоксополимер типа АВ или АВА, блок А образован сложным полиэфиром, а блок В образован простым полиэфиром. Тип АВ соответствует формуле: E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F, где структурное звено E-(O-D-CO-)n образует блок А, а звено -(O-CH2-СН2-)m образует блок В. Тип АВА соответствует формуле: E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E, в которой звенья E-(O-D-CO-)n и E-(O-D-CO-)n' образуют блоки А, а звено -(O-СН2-СН2-)m образует блок В. Содержание блока В находится в пределах от 0,1 до 4 мас.%. Также изобретение относится к способу получения и способу очистки загрязненных мономерами указанных блоксополимеров. Технический результат - получение блоксополимеров и имплантатов из них, характеризующихся высокой механической прочностью, упругостью, вязкостью и быстрой кинетикой резорбции. 9 н. и 33 з.п. ф-лы, 3 табл.
1. Блоксополимер типа АВ или типа АВА, где А представляет собой блок, образованный сложным полиэфиром, а В представляет собой блок, образованный простым полиэфиром, где тип АВ соответствует формуле I
,
в которой структурное звено E-(-O-D-CO-)n- образует блок А,
структурное звено -(O-СН2-СН2-)m- образует блок В,
D в любом из n звеньев может независимо от других звеньев обозначать -(СН(СН3)-)х, -(СН2-)х, -(СН2-О-СН2-СН2-) или -(CH2-СН2-СН2-О-), где х обозначает число 1, 2, 3, 4 или 5,
Е и F независимо друг от друга обозначают Н, метил или этил, и
n и m статистически усреднены и независимо друг от друга обозначают целое число больше 1 при относительном содержании блока В в пределах от 0,1 до 4 мас.%, и
где тип АВА соответствует формуле II
в которой структурные звенья E-(-O-D-CO-)n- и E-(-O-D-CO-)n'- образуют блоки А,
структурное звено -(O-СН2-СН2-)m- образует блок В,
D в любом из n или n' звеньев может независимо от других звеньев обозначать -(СН(СН3)-)х, -(CH2-)x, -(CH2-О-СН2-СН2-) или -(СН2-CH2-СН2-O-), где х обозначает число 1, 2, 3, 4 или 5,
Е обозначает Н, метил или этил, и
n, n' и m статистически усреднены и независимо друг от друга обозначают целое число больше 1 при относительном содержании блока В в пределах от 0,1 до 4 мас.%.
2. Блоксополимер по п.1, характеризующийся тем, что массовая доля блока В составляет от 1 до 3 мас.%.
3. Блоксополимер по п.1, характеризующийся тем, что блок А состоит из звеньев L-лактида, D-лактида, мезолактида или D,L-лактида.
4. Блоксополимер по п.2, характеризующийся тем, что блок А состоит из звеньев L-лактида, D-лактида, мезолактида или D,L-лактида.
5. Блоксополимер по п.1, характеризующийся тем, что блок А состоит из звеньев L-лактида.
6. Блоксополимер по п.2, характеризующийся тем, что блок А состоит из звеньев L-лактида.
7. Блоксополимер по п.1, характеризующийся тем, что блок А состоит из звеньев D,L-лактида.
8. Блоксополимер по п.2, характеризующийся тем, что блок А состоит из звеньев D,L-лактида.
9. Блоксополимер типа АВ или типа АВА, характеризующийся тем, что он соответствует формуле I или формуле II по п.1, и блок А состоит из статистически распределенных (рандомизированных) звеньев L-лактида и D,L-лактида.
10. Блоксополимер по п.9, характеризующийся тем, что молярная доля L-лактида в блоке А составляет от 60 до 90%.
11. Блоксополимер типа АВ или типа АВА, характеризующийся тем, что он соответствует формуле I или формуле II по п.1, и блок А состоит из статистически распределенных (рандомизированных) звеньев L-лактида и гликолида с молярной долей L-лактида в пределах от 85 до 99%.
12. Блоксополимер по п.11, характеризующийся тем, что молярная доля L-лактида в блоке А составляет от 87 до 95%.
13. Блоксополимер по п.1, характеризующийся тем, что блок А состоит из статистически распределенных звеньев D,L-лактида и гликолида и его характеристическая вязкость имеет значение больше 0,8 дл/г.
14. Блоксополимер по п.13, характеризующийся тем, что молярная доля D,L-лактида в блоке А составляет от 50 до 80%.
15. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что среднечисленная длина блока В составляет от 500 до 10000 Да.
16. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что среднечисленная длина блока В составляет от 600 до 8000 Да.
17. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что среднечисленная длина блока В составляет от 1000 до 8000 Да.
18. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,1 до 6 дл/г.
19. Блоксополимер по п.15, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,1 до 6 дл/г.
20. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,5 до 5 дл/г.
21. Блоксополимер по п.15, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,5 до 5 дл/г.
22. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,6 до 3 дл/г.
23. Блоксополимер по п.15, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,6 до 3 дл/г.
24. Блоксополимер по одному из пп.1-14, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,7 до 2,75 дл/г.
25. Блоксополимер по п.15, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость составляет от 0,7 до 2,75 дл/г.
26. Способ получения блоксополимеров простых и сложных эфиров типа АВ и типа АВА по п.1, заключающийся в том, что
(а) полиэтиленгликоль с одной или двумя свободными концевыми ОН-группами смешивают с и расплавляют совместно с одним или несколькими мономерами, соответственно димерами формулы III
,
в которой D в каждом из звеньев -O-D-CO независимо от других звеньев может представлять собой -(СН(СН3)-)х, -(СН2-)х, -(CH2-O-CH2-CH2-) или -(СН2-СН2-СН2-O-), где х обозначает число 1, 2, 3, 4 или 5, a z обозначает целое число, равное по меньшей мере 1, предпочтительно 1 или 2,
(б) к полученной гомогенной смеси со стадии (а) добавляют металлический катализатор,
(в) смесь со стадии (б) полимеризуют при температуре реакции, превышающей температуру плавления каждого из используемых эдуктов, и при продолжительности реакции от 24 ч до 5 дней,
(г) полученные на стадии (в) сырые полимеры очищают путем переосаждения из растворителя или путем экстракции, и
(д) полученные на стадии (г) полимеры измельчают.
27. Способ по п.26, характеризующийся тем, что используемый на стадии (а) полиэтиленгликоль предварительно сушат.
28. Способ по п.26, характеризующийся тем, что в качестве металлического катализатора на стадии (б) используют хлорид олова(П) или этилгексаноат олова(П) в концентрации от 30 до 200 част./млн, предпочтительно от 50 до 100 част./млн.
29. Способ по п.26, характеризующийся тем, что полимеризацию на стадии (в) проводят при температуре в пределах от 100 до 160°С, предпочтительно от 100 до 140°С, особенно предпочтительно от 110 до 130°С.
30. Способ по п.26, характеризующийся тем, что полимеризацию на стадии (в) проводят в течение 2-5 дней.
31. Способ по п.26, характеризующийся тем, что очистку на стадии (г) проводят путем экстракции полученного на стадии (в) сырого полимера растворителем из группы н-алканов или циклоалканов или диоксидом углерода, предпочтительно диоксидом углерода.
32. Блоксополимеры по п.1, полученные способом, заключающимся в том, что
(а) полиэтиленгликоль с одной или двумя свободными концевыми ОН-группами смешивают с и расплавляют совместно с одним или несколькими мономерами, соответственно димерами формулы III
,
в которой D в каждом из звеньев -O-D-CO независимо от других звеньев может представлять собой -(СН(СН3)-)х, -(СН2-)х, -(CH2-O-CH2-CH2-) или -(СН2-СН2-СН2-O-), где х обозначает число 1, 2, 3, 4 или 5, a z обозначает целое число, равное по меньшей мере 1, предпочтительно 1 или 2,
(б) к полученной гомогенной смеси со стадии (а) добавляют металлический катализатор,
(в) смесь со стадии (б) полимеризуют при температуре реакции, превышающей температуру плавления каждого из используемых эдуктов, и при продолжительности реакции от 24 ч до 5 дней,
(г) полученные на стадии (в) сырые полимеры очищают путем переосаждения из растворителя или путем экстракции, и
(д) полученные на стадии (г) полимеры измельчают.
33. Способ очистки загрязненных мономерами блоксополимеров простых и сложных полиэфиров по п.1, характеризующийся тем, что сырой полимер экстрагируют растворителем из группы н-алканов или циклоалканов или диоксидом углерода, предпочтительно диоксидом углерода.
34. Хирургический или терапевтический имплантат, содержащий блоксополимер по одному из пп.1-25.
35. Имплантат по п.34, характеризующийся тем, что он изготовлен только из одного материала.
36. Имплантат по одному из пп.34-35, предназначенный для фиксации твердых тканей при их переломах, для применения в качестве фиксатора шовного материала, для применения в качестве позвоночного имплантата, для закрытия и соединения кровеносных и иных сосудов, для применения в качестве стента, для заполнения полостей или отверстий при повреждениях или дефектах тканей.
37. Имплантат по одному из пп.34-36 в качестве стента, характеризующийся тем, что он содержит действующее вещество, выбранное из группы цитостатиков.
38. Имплантат по одному из пп.34-37 в виде винта, дюбеля, пластины, гайки, якоря, нетканого материала, пленки, мембраны или сетки.
39. Способ изготовления имплантата по п.34, заключающийся в том, что
(а) сушат блоксополимер формулы I или II по п.1,
(б) блоксополимер переводят в расплавленное состояние в литьевой машине,
(в) расплавом блоксополимера заполняют литьевую форму с необходимыми размерами и конфигурацией оформляющей полости,
(г) расплав блоксополимера охлаждают в литьевой форме и
(д) из литьевой формы извлекают формованное изделие.
40. Применение блоксополимеров по п.1 для изготовления медицинского или хирургического имплантата.
41. Применение блоксополимеров по п.40 для изготовления имплантата, предназначенного для применения в педиатрии.
42. Имплантат по п.34, характеризующийся тем, что он содержит смесь из
(а) блоксополимера по п.1, и
(б) резорбируемого сложного полиэфира А с повторяющимися звеньями лактида, выбранного из L-лактида, D-лактида, D,L-лактида или мезолактида, гликолида, триметиленкарбоната, ε-капролактона или диоксанона, при этом могут присутствовать только однотипные или же разные звенья из числа указанных.
| WO 2005011770 A2, 10.02.2005 | |||
| Устройство для серебрения полых стеклоизделий | 1956 |
|
SU108933A1 |
| СПОСОБ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА СКЛЕИВАНИЯ | 0 |
|
SU295055A1 |
| 0 |
|
SU220177A1 | |
| ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ПОЛИМЕРОВ | |||
| - М.: ИЗД | |||
| «СОВЕТСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ», 1974, т.2, с.582-586 | |||
| БИОРАЗЛАГАЕМЫЕ СОПОЛИМЕРЫ, ПЛАСТМАССОВЫЕ И ВПИТЫВАЮЩИЕ ИЗДЕЛИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ БИОРАЗЛАГАЕМЫЕ СОПОЛИМЕРЫ | 1995 |
|
RU2144047C1 |
| ЛИНЕЙНЫЙ БЛОК-ПОЛИМЕР, СОДЕРЖАЩИЙ ГРУППУ МОЧЕВИНЫ И УРЕТАНОВУЮ ГРУППУ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИНЕЙНЫХ БЛОК-ПОЛИМЕРОВ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЛОК-ПОЛИМЕРОВ В КАЧЕСТВЕ ИМПЛАНТАТОВ | 1996 |
|
RU2189993C2 |
| БИОРАЗЛАГАЮЩИЕСЯ ПОЛИМЕРЫ, СПОСОБНЫЕ К ВОССТАНОВЛЕНИЮ ФОРМЫ | 1999 |
|
RU2215542C2 |
| RU 93005207 А, 10.08.1996 | |||
| RU 98104071 А, 10.12.1999 | |||
| RU 96117659 А, 10.12.1998. | |||
