ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ УСТРОЙСТВА И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/00 A61K31/35 A61K31/445 A61K31/728 A61P27/02 

Настоящее изобретение относится к офтальмологическим устройствам, способным доставлять биологически активное средство в организм человека через глаза. В частности, настоящее изобретение относится к контактным линзам, способным доставлять биологически активное средство в глаза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Системы регулируемой доставки лекарственного средства или доставки с замедленным высвобождением хорошо известны в фармацевтической промышленности. Однако этот тип технологии недостаточно хорошо известен в промышленности контактных линз. Предпринята попытка преодоления этого затруднения путем введения лекарственного средства в готовое изделие. Это осуществляют путем проведения набухания изделия в подходящем растворителе (аналогично стадии экстракции) с последующей солюбилизацией активного соединения/ингредиента в том же растворителе. После установления равновесия содержащий введенное средство продукт извлекают из растворителя, дают ему высохнуть для удаления растворителя или растворитель обменивают с растворителем, который не сольватирует введенное активное соединение или не приводит к набуханию полимерной матрицы. Это приводит к сухому, содержащему введенное средство изделию, которое способно выделять искомое соединение или ингредиент.

Существует целый ряд недостатков, связанных с методикой введения. Во-первых, для нее необходимо много дополнительных стадий, которые могут увеличить производственные затраты. Во-вторых, эффективность введения сильно зависит от параметра солюбилизации соединения или ингредиента, вводимого в линзу. В третьих, изделие необходимо высушить или подвергнуть обмену с растворителем. Это трудно выполнить для современных систем упаковки линз, в которых гидрогелевые контактные линзы хранят в упаковочном растворе (т.е. в гидратированном состоянии). Кроме того, после гидратации изделия активируется механизм выделения и введенное вещество выделяется. Поскольку гидрогелевые контактные линзы хранят в упаковочном растворе, большая часть, если не все введенное соединение, уже выделилась в упаковочный раствор.

Поэтому необходимы офтальмологические устройства, такие как, например, контактные линзы, способные доставлять активное соединение в постоянном режиме в течение длительного периода времени. Устройства, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют одно или большее количество биологически активных средств, когда устройство приходит в соприкосновение с одним или большим количеством компонентов слез, выработанных глазами. Таким образом, компоненты слез инициируют выделение биологически активного средства, что помогает регулировать скорость выделения биологически активного средства из устройства, в особенности в течение длительных периодов времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены стабильные офтальмологические устройства, которые иммобилизуют и доставляют биологически активные средства в глаза в течение длительных периодов времени. В настоящем изобретении также предложены способы изготовления и применения офтальмологических устройств. Преимущества настоящего изобретения частично будут описаны в приведенном ниже описании и частично станут очевидными из описания или могут быть поняты при выполнении вариантов осуществления, описанных ниже. Преимущества, описанные ниже, будут реализованы и обеспечены с помощью элементов и комбинаций, особо отмеченных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что приведенное выше общее описание и приведенное ниже подробное описание являются только примерами и приведены для пояснения, а не для наложения ограничений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На прилагаемых чертежах, которые включены в настоящее описание и образуют его часть, проиллюстрированы некоторые варианты осуществления, описанные ниже.

На фиг.1 представлены характеристики выделения гиалуронана, обладающего молекулярной массой, равной 50 кДа, 100 кДа и 1 МДа, из нелфилконовой матрицы.

На фиг.2 представлены характеристики выделения гиалуронана, обладающего молекулярной массой, равной 1 МДа, из нелфилконовой матрицы при разных концентрациях.

На фиг.3 охарактеризована тепловая стабильность линзы, состоящей из нелфилкона с гиалуронаном.

На фиг.4 представлены характеристики выделения бенгальского розового из нелфилконовых линз, помещенных в физиологические растворы (ЗФФ - забуференный фосфатом физиологический раствор) и лизоцим.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже раскрыты и описаны соединения, композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении. Следует понимать, что варианты осуществления, описанные ниже, не ограничиваются конкретными соединениями, способами синтеза или применениями и, разумеется, могут меняться. Также следует понимать, что терминология, используется настоящем изобретении только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для наложения ограничений.

В настоящем изобретении и в прилагаемой формуле изобретения используется целый ряд терминов, которые обладают указанными ниже значениями.

Следует понимать, что при использовании в описании и в прилагаемой формуле изобретения термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, если из контекста явно не следует иное. Так, например, указание на "фармацевтический носитель" включает указание на смеси двух или большего количества таких носителей и т.п.

"Необязательно" или "необязательный" означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может или не может осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, выражение "необязательно замещенный низш. алкил" означает, что низш. алкильная группа может быть или не быть замещенной и что описание включает и незамещенный низш. алкил, и замещенный низш. алкил.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают теми же значениями, которые обычно известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Обычно номенклатура, использующаяся в настоящем изобретении, и лабораторные процедуры хорошо известны и обычно используются в данной области техники. Для этих процедур используются обычные методики, такие как описанные в данной области техники и в различной общей литературе. Номенклатура, использующаяся в настоящем изобретении, и лабораторные процедуры, описанные ниже, хорошо известны и обычно используются в данной области техники. В настоящем изобретении используются термины, которые обладают указанными ниже значениями, если не указано иное.

"Гидрогель" означает полимерное вещество, которое может поглощать не менее 10 мас.% воды, когда оно полностью гидратировано. Гидрогелевое вещество можно получить путем полимеризации или сополимеризации по меньшей мере одного гидрофильного мономера в присутствии или при отсутствии дополнительных мономеров и/или макромеров или путем сшивки преполимера.

"Силиконовый гидрогель" означает гидрогель, полученный путем сополимеризации полимеризующейся композиции, включающей по меньшей мере один кремнийсодержащий виниловый мономер или по меньшей мере один кремнийсодержащий макромер или кремнийсодержащий преполимер.

"Гидрофильный" при использовании в настоящем изобретении означает материал или его часть, которая легче связывается с водой, чем липиды.

Термин "жидкий" при использовании в настоящем изобретении означает, что материал может течь, как жидкость.

"Мономер" означает обладающее низкой молекулярной массой соединение, которое можно полимеризовать актинично, термически или химически. Низкая молекулярная масса обычно означает среднюю молекулярную массу, равную менее 700 Да.

При использовании в настоящем изобретении "актиничный" применительно к отверждению или полимеризации полимеризующейся композиции, или материала, или образующего матрицу вещества означает, что отверждение (например, сшивка и/или полимеризация) проводят актиничным излучением, таким как, например, ультрафиолетовое (УФ) излучение, ионизирующее излучение (например, гамма-излучение или рентгеновское излучение), микроволновое излучение и т.п. Методики термического или актиничного отверждения хорошо известны специалисту в данной области техники.

"Виниловый мономер" при использовании в настоящем изобретении означает обладающее низкой молекулярной массой соединение, которое содержит этиленненасыщенную группу и которое можно полимеризовать актинично или термически. Низкая молекулярная масса обычно означает среднюю молекулярную массу, равную менее 700 Да.

Термин "этиленненасыщенная группа" или "олефинненасыщенная группа" используется в настоящем изобретении в широком смысле и включает любые группы, содержащие по меньшей мере одну группу С=С. Типичные этиленненасыщенные группы включают без наложения ограничений акрилоил, метакрилоил, аллил, винил, стиролил и другие содержащие С=С группы.

"Гидрофильный виниловый мономер" при использовании в настоящем изобретении, означает виниловый мономер, который способен образовать гомополимер, который может поглощать не менее 10 мас.% воды, когда он полностью гидратирован. Подходящими гидрофильными мономерами являются, и этот перечень не является ограничивающим, гидроксизамещенные низш. алкил (C₁-C₈)-акрилаты и

-метакрилаты, акриламид, метакриламид, (низш. аллил)акриламиды и -метакриламиды, этоксилированные акрилаты и метакрилаты, гидроксизамещенные (низш. алкил)акриламиды и -метакриламиды, гидроксизамещенные низш. алкилвиниловые эфиры, винилсульфонат натрия, стиролсульфонат натрия, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота, N-винилпиррол, N-винил-2-пирролидон, 2-винилоксазолин, 2-винил-4,4'-диалкилоксазолин-5-он, 2- и 4-винилпиридин, винилненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие всего от 3 до 5 атомов углерода, амино(низш. алкил)- (в котором термин "амино" также включает четвертичный аммоний), моно(низш. алкиламино)(низш. алкил)- и ди(низш. алкиламино)(низш. алкил)акрилаты и -метакрилаты, аллиловый спирт и т.п.

"Гидрофобный виниловый мономер" при использовании в настоящем изобретении означает виниловый мономер, который способен образовать гомополимер, который может поглощать не менее 10 мас.% воды.

"Макромер" означает обладающее молекулярной массой от средней до высокой соединение или полимер, который содержит функциональные группы, способные к последующим реакциям полимеризации/сшивки. Средняя и высокая молекулярная масса обычно означает среднюю молекулярную массу, превышающую 700 Да. В одном варианте осуществления макромер содержит этиленненасыщенные группы и его можно полимеризовать актинично или термически.

"Преполимер" означает исходный полимер, который можно отвердить (например, сшить и/или полимеризовать) актинично или термически, или химически и получить сшитый и/или полимеризованный полимер, обладающий молекулярной массой, намного большей, чем исходный полимер. "Актинично сшивающийся преполимер" означает исходный полимер, который можно сшить актиничным излучением или путем нагревания и получить сшитый полимер, обладающий молекулярной массой, намного большей, чем исходный полимер. В контексте настоящего изобретения актинично сшивающийся преполимер растворим в растворителе и его можно использовать для изготовления готового офтальмологического устройства оптического качества путем отливки в форме без необходимости проведения последующей экстракции.

I. Офтальмологические устройства и способы их изготовления

В настоящем изобретении предложены офтальмологические устройства, включающие полимерную матрицу и биологически активное средство, введенное в полимерную матрицу, в которой биологически активное средство выделяется из полимерной матрицы с помощью одного или большего количества компонентов слез. Как более подробно обсуждено ниже, биологически активное средство вводят в полимерную матрицу и иммобилизуют. Биологически активное средство "введено" в полимерную матрицу путем модификации характеристик биологически активного средства и полимерной матрицы, так что биологически активное средство и полимерная матрица взаимодействуют друг с другом. Взаимодействие между биологически активным средством и полимерной матрицей может протекать в разных формах. Примеры таких взаимодействий включают, но не ограничиваются только ими, ковалентные и/или нековалентные взаимодействия (например, электростатическое, гидрофобно/гидрофобное, диполь-дипольное, ван-дер-ваальсовское, образование водородной связи и т.п.). Каждое из этих взаимодействий применительно к выбору биологически активного средства и полимерной матрицы обсуждено ниже.

Офтальмологические устройства, предлагаемые в настоящем изобретении, стабильны по отношению к удерживанию (т.е. иммобилизации) биологически активного средства. Устройства, предлагаемые в настоящем изобретении, разработаны специально для выделения биологически активного средства, когда они соприкасаются с одним или большим количеством компонентов слез, выработанных глазами. Компоненты слез инициируют выделение биологически активного средства и обеспечивают непрерывное выделение биологически активного средства в глаза. Таким образом, офтальмологическое устройство может инициироваться одним или большим количеством компонентов слез для выделения биологически активного средства при ношении в течение длительного периода времени. В предпочтительном варианте осуществления офтальмологические устройства предлагаемые в настоящем изобретении, можно хранить в течение длительных периодов времени в упаковочном растворе без значительного выщелачивания биологически активного средства из устройства (т.е. выщелачивания, составляющего менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 8%, предпочтительно менее примерно 5%, более предпочтительно менее примерно 2%, еще более предпочтительно менее примерно 1%, в пересчете на полное количество биологически активного средства, распределившегося в полимерной матрице, после хранения в течение 1 года в упаковочном растворе), помещенного в упаковочный раствор (например, физиологический раствор) в упаковке.

Вызванное компонентом слез выделение биологически активного средства можно охарактеризовать следующим примером. Контактные линзы с распределившимся в них биологически активным средством можно пропитать в данном объеме забуференного физиологического раствора (например, забуференного фосфатом физиологического раствора) и в данном объеме забуференного физиологического раствора, содержащего один или большее количество компонентов слез (например, включающего без наложения ограничений лизоцим, липиды, лактоферрин, альбумин и т.п.) в течение некоторого периода времени (например, 30, 60 или 120 мин). Определяют и сопоставляют друг с другом концентрации биологически активного средства, выщелоченного из линз в забуференный физиологический раствор и в забуференный физиологический раствор, содержащий один или большее количество компонентов слез. Если концентрация выщелоченного биологически активного средства в забуференном физиологическом растворе, содержащем один или большее количество компонентов слез, по меньшей мере на 10% выше, чем концентрация в забуференном физиологическом растворе, то происходит вызванное компонентом слез выделение биологически активного средства из линзы с распределившимся в ней биологически активным средством.

Ниже описаны разные компоненты, использующиеся для изготовления офтальмологических устройств, предлагаемых в настоящем изобретении, а также способы изготовления устройств. В настоящем изобретении также предложены способы применения устройств, предлагаемых в настоящем изобретении, для доставки одного или большего количества биологически активных средств в глаза субъекта.

а. Полимерная матрица

Полимерную матрицу, использующуюся в устройствах, предлагаемых в настоящем изобретении, готовят из образующего матрицу вещества. Термин "образующее матрицу вещество" в настоящем изобретении определяется, как любое вещество, способное полимеризоваться по методикам, известным в данной области техники. Образующее матрицу вещество может представлять собой мономер, преполимер, макромолекулу или любую их комбинацию. Предполагается, что образующее матрицу вещество можно модифицировать до полимеризации или полимерную матрицу можно модифицировать после полимеризации образующего матрицу вещества. Различные типы модификации обсуждены ниже.

В одном варианте осуществления образующее матрицу вещество (композиция преполимера) включает преполимер. Например, жидкую композицию преполимера, включающую по меньшей мере один актинично сшивающийся преполимер, можно использовать. Образующее матрицу вещество может представлять собой раствор, не содержащую растворителя жидкость или расплав. В одном варианте осуществления жидкая композиция преполимера представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере один актинично сшивающийся преполимер. Следует понимать, что композиция преполимера также может включать один или большее количество виниловых мономеров, один или большее количество виниловых макромеров, и/или один или большее количество сшивающих реагентов. Однако количество этих компонентов должно быть небольшим, так чтобы готовое офтальмологическое устройство не содержало неприемлемых количеств неполимеризованных мономеров, макромеров и/или сшивающих реагентов. Наличие неприемлемых количеств неполимеризованных мономеров, макромеров и/или сшивающих реагентов потребует экстракции для их удаления, для чего понадобятся дополнительные стадии, которые являются дорогостоящими и неэффективными.

Композиция преполимера может дополнительно содержать различные компоненты, известные специалисту в данной области техники, включая без наложения ограничений, инициаторы полимеризации (например, фотоинициатор или термический инициатор), фотосенсибилизаторы, поглотители УФ-излучения, окрашивающие средства, противомикробные средства, ингибиторы, наполнители и т.п. при условии, что устройства не потребуется вводить в последующие стадии экстракции. Примеры подходящих фотоинициаторов включают, но не ограничиваются только ими, бензоинметиловый эфир, 1-гидроксициклогексилфенилкетон или Darocure® или типов Irgacure®, например Darocure® 1173 или Irgacure® 2959. Количество фотоинициатора можно выбирать в широких пределах, можно использовать количество, составляющее до 0,05 г/г преполимера и предпочтительно - до 0,003 г/г преполимера. Специалист в данной области техники должен хорошо знать, как выбрать подходящий фотоинициатор.

Другие растворители в комбинации с водой можно использовать для приготовления образующего матрицу вещества. Например, водный раствор преполимера также может включать, например, спирт, такой как метанол, этанол или н- или изопропанол, или амид карбоновой кислоты, такой как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. В одном варианте осуществления водный раствор преполимера не содержит другого растворителя. В другом варианте осуществления водный раствор преполимера не содержит непрореагировавшего образующего матрицу вещества, которое было бы необходимо удалять после изготовления устройства.

В одном варианте осуществления раствор по меньшей мере одного актинично сшивающегося преполимера можно приготовить путем растворения актинично сшивающегося преполимера и других компонентов в любом подходящем растворителе, известном специалисту в данной области техники. Примерами подходящих растворителей являются вода, спирты (например, низш. алканолы, содержащие до 6 атомов углерода, такие как этанол, метанол, пропанол, изопропанол), амиды карбоновых кислот (например, диметилформамид), дипольные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид или метилэтилкетон), кетоны (ацетон или циклогексанон), углеводороды (например, толуол), простые эфиры (например, ТГФ, диметоксиэтан или диоксан) и галогенированные углеводороды (например, трихлорэтан) и любая их комбинация.

В одном варианте осуществления образующее матрицу вещество включает растворимый в воде актинично сшивающийся преполимер. В другом варианте осуществления образующее матрицу вещество включает актинично сшивающийся преполимер, который растворим в смеси воды с органическими растворителями органическом растворителе, обладающем температурой плавления ниже примерно 85°С, и являются офтальмологически совместимыми. В различных вариантах осуществления предпочтительно, чтобы актинично сшивающийся преполимер являлся в основном чистым (например, очищенным путем ультрафильтрования для удаления большей части реагентов из преполимера). Таким образом, после полимеризации для устройства не требуется последующая очистка, такая как, например, дорогостоящая и сложная экстракция незаполимеризовавшегося образующего матрицу вещества. Кроме того, сшивку образующего матрицу вещества можно провести при отсутствии растворителя или в водном растворе, не требуется последующий обмен с растворителем или стадия гидратации.

Примеры актинично сшивающихся преполимеров включают, но не ограничиваются только ими, растворимый в воде сшивающийся преполимер поли(винилового спирта), описанный в патентах US №№5583163 и 6303687 (которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки); растворимый в воде преполимер полиуретана с концевой винильной группой, описанный в публикации заявки на патент US №2004/0082680 (которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки); производные поливинилового спирта, полиэтиленимин или поливиниламин, которые раскрыты в патенте US №5849841 (который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки);

растворимый в воде сшивающийся преполимер полимочевины, описанный в патенте US №6479587 и в публикации заявки на патент US №2005/0113549 (которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки); сшивающийся полиакриламид; сшивающиеся статистические сополимеры виниллактама, метилметакрилата и сомономера, которые раскрыты в ЕР 655470 и в патенте US №5712356; сшивающиеся сополимеры виниллактама, винилацетата и винилового спирта, которые раскрыты в ЕР 712867 и в патенте US №5665840; сополимеры простой эфир-сложный эфир со сшивающимися боковыми цепями, которые раскрыты в ЕР 932635 и в патенте US №6492478; разветвленные преполимеры полиалкиленгликоль-уретан, раскрытые в ЕР 958315 и в патенте US №6165408; преполимеры полиалкиленгликоль-тетра(мет)акрилат, раскрытые в ЕР 961941 и в патенте US №6221303; сшивающиеся преполимеры полиаллиламин-глюконолактон, раскрытые в международной заявке №WO 2000/31150 и в патенте US №6472489; и кремнийсодержащие преполимеры, описанные в находящихся в совместной собственности патентах US №№6039913, 7091283, 7268189 и 7238750, и в заявках на патенты US №№09/525158, поданной 14 марта 2000 г. (под названием "Organic Compound"), 11/825961, 60/869812, поданной 13 декабря 2006 г. (под названием "PRODUCTION OF OPHTHALMIC DEVICES BASED ON PHOTO-INDUCED STEP GROWTH POLYMERIZATION", 60/869817, поданной 13 декабря 2006 г. (под названием "Actinically Curable Silicone Hydrogel Copolymers and Uses thereof"), 60/896325 поданной 22 марта 2007 г. ("Prepolymers with Dangling Polysiloxane-Containing Polymer Chains"), 60/896326, поданной 22 марта 2007 г. ("Silicone-Containing Prepolymers with Dangling Hydrophilic Polymeric Chains"), которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В одном варианте осуществления образующее матрицу вещество включает растворимый в воде сшивающийся преполимер поли(винилового спирта), который является актинично сшивающимся. В другом варианте осуществления растворимый в воде сшивающийся преполимер поли(винилового спирта) представляет собой полигидроксисоединение, описанное в патентах US №№5583163 и 6303687 и обладающее молекулярной массой, равной не менее примерно 2000, и включающее в пересчете на количество гидроксигрупп в поли(виниловом спирте) от примерно 0,5 до примерно 80% звеньев формулы I-III:

В формуле I, II и III молекулярная масса означает среднемассовую молекулярную массу, Mw, определенную с помощью гель-проникающей хроматографии.

В формуле I, II и III R₃ может обозначать водород, C₁-С₆-алкильную группу или циклоалкильную группу.

В формуле I, II и III R может обозначать алкилен, содержащий до 8 атомов углерода или до 12 атомов углерода, и может быть линейным или разветвленным. Подходящие примеры включают октилен, гексилен, пентилен, бутилен, пропилен, этилен, метилен, 2-пропилен, 2-бутилен и 3-пентилен. Низш. алкилен R может содержать до 6 или до 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления R обозначает метилен или бутилен.

В формуле I R₁ может обозначать водород или низш. алкил, содержащий до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода. В формуле I, R₂ может обозначать олефинненасыщенный электроноакцепторный сшивающийся радикал, содержащий до 25 атомов углерода. В одном варианте осуществления R₂ может обозначать олефинненасыщенный ацильный радикал формулы R₄-CO-, в котором R₄ обозначает олефинненасыщенный сшивающийся радикал, содержащий от 2 до 24, от 2 до 8 или от 2 до 4 атомов углерода.

Олефинненасыщенный сшивающийся радикал R₄ может представлять собой, например, этинил, 2-пропенил, 3-пропенил, 2-бутенил, гексенил, октенил или додеценил. В одном варианте осуществления -C(O)R₄ представляет собой этинил или 2-пропенил, так что -C(O)R₄ представляет собой ацильный радикал акриловой кислоты или метакриловой кислоты.

В формуле II R₇ может обозначать первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичную аминогруппу формулы N⁺(R')₃Х^-, в которой каждый R' независимо обозначает водород или C₁-C₄ алкильный радикал и Х обозначает противоион, такой как, например HSO₄ ^-, F^-, Cl^-, Br^-, I^-, СН₃ СОО^-, ОН^-, BF^- или H₂PO₄ ^-. В одном варианте осуществления R₇ обозначает аминогруппу, моно- или ди(низш. алкил)аминогруппу, моно- или дифениламиногруппу, (низш. алкил)фениламиногруппу или третичную аминогруппу, включенную в гетероциклическое кольцо, например -NH₂, -NH-СН₃, -N(СН₃)₂, -NH(C₂H₅), -N(C₂H₅)₂, -NH(фенил), -N(С₂Н₅)фенил или

В формуле III R₈ может обозначать радикал одноосновной, двухосновной или трехосновной насыщенной или ненасыщенной алифатический или ароматической органической кислоты или сульфоновой кислоты. В одном варианте осуществления R₈ образован из хлоруксусной кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, итаконовой кислоты, цитраконовой кислоты, акриловой кислоты, метакриловой кислоты, фталевой кислоты или тримеллитовой кислоты.

Термин "низш." в связи с радикалами и соединениями означает, если не определено иное, радикалы или соединения, содержащие до 7 атомов углерода. Низш. алкил предпочтительно содержит до 7 атомов углерода и включает, например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил. Низш. алкоксигруппа предпочтительно содержит до 7 атомов углерода и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу.

В формуле N⁺(R')₃Х^-, R' обозначает предпочтительно водород или С₁-С₃-алкил и Х обозначает галогенид, ацетат или фосфит, например, -N⁺(C₂H₅)₃CH₃COO^-, -N⁺(C₂H₅)₃Cl^- или -N⁺(C₂H₅)₃H₂PO₄.

В одном варианте осуществления преполимер представляет собой растворимый в воде сшивающийся поли(виниловый спирт), обладающий молекулярной массой, равной не менее примерно 2000, в пересчете на количество гидроксигрупп в поли(виниловом спирте) содержит от примерно 0,5 до примерно 80%, от 1 до 50%, от 1 до 25% или от 2 до 15% звеньев формулы I, в которой R обозначает низш. алкилен, содержащий до 6 атомов углерода, R₁ обозначает водород или низш. алкил, R₃ обозначает водород и R₂ обозначает радикал формулы (IV) или (V).

где р и q независимо друг от друга равны 0 или 1 и R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают низш. алкилен, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, арилен, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, насыщенную двухвалентную циклоалифатический группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, ариленалкилен или алкиленарилен, содержащий от 7 до 14 атомов углерода или ариленалкиленарилен, содержащий от 13 до 16 атомов углерода, и где R₄ является таким, как определено выше.

В одном варианте осуществления при р, равном 0, R₄ обозначает C₂-C₈-алкенил. В другом варианте осуществления при р, равном 1, и q, равном 1, R₆ обозначает С₂-С₆-алкилен и R₄ обозначает С₂-С₈-алкенил. В другом варианте осуществления при p и q, равных 1, R₅ обозначает С₂-С₆-алкилен, фенилен, незамещенный или низш. алкилзамещенный циклогексилен или циклогексилен-низш. алкилен, незамещенный или низш. алкилзамещенный фенилен-низш. алкилен, низш. алкиленфенилен или фенилен-низш. алкиленфенилен, R₆ обозначает С₂-С₆-алкилен и R₄ предпочтительно обозначает С₂-С₈-алкенил.

Сшивающийся поли(виниловый спирт), содержащий звенья формулы I, I и II, I и III, или I и II и III, можно получить по методикам, известным в данной области техники. Например, в патентах US №№5583163 и 6303687 раскрыты способы получения сшивающихся полимеров, содержащих звенья формулы I, I и II, I и III или I и II и III.

В другом варианте осуществления актинично сшивающийся преполимер представляет собой сшивающуюся полимочевину, описанную в патенте US №6479587 или в публикации заявки на патент US №2005/0113549 (которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки). В одном варианте осуществления сшивающийся преполимер полимочевины описывается формулой (I):

в которой q является целым числом ≥3, Q обозначает органический радикал, который содержит по меньшей мере одну сшивающуюся группу, СР обозначает многовалентный разветвленный сополимерный фрагмент, содержащий сегменты А и U и необязательно сегменты В и Т, в котором А обозначает двухвалентный радикал формулы (2):

в которой А обозначает двухвалентный радикал -(R¹¹O)_n-(R¹²O)_m-(R¹³O)-, линейный или разветвленный С₂-С₂₄-алифатический двухвалентный радикал, C₅-С₂₄-циклоалифатический или алифатический-циклоалифатический двухвалентный радикал, или С₆-С₂₄-ароматический или арилалифатический двухвалентный радикал, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо обозначают линейный или разветвленный С₂-С₄-алкиленовый или гидроксизамещенный С₂-С₈-алкиленовый радикалы, n, m и р независимо представляют собой целое число, равное от 0 до 100, при условии, что сумма (n+m+р) равна от 5 до 1000, и R_A и R_A' независимо обозначают водород, незамещенный С₁-С₆-алкил, замещенный C₁-С₆-алкил или непосредственную образующую кольцо связь;

Т обозначает двухвалентный радикал формулы (3):

в которой R_T обозначает двухвалентный алифатический, циклоалифатический, алифатический-циклоалифатический, ароматический, арилалифатический или алифатический-гетероциклический радикал;

U обозначает трехвалентный радикал формулы (4):

в которой G обозначает линейный или разветвленный С₃-С₂₄-алифатический трехвалентный радикал, С₅-С₄₅-циклоалифатический или алифатический-циклоалифатический трехвалентный радикал или С₃-С₂₄-ароматический или арилалифатический трехвалентный радикал;

В обозначает радикал формулы (5):

в которой R_B и R_B' независимо обозначают водород, незамещенный С₁-С₆-алкил, замещенный C₁-С₆-алкил или непосредственную образующую кольцо связь, В¹ обозначает двухвалентный алифатический, циклоалифатический, алифатический-циклоалифатический, ароматический или арилалифатический углеводородный радикал, в который включена по меньшей мере одна аминогруппа -NR_m-, в которой R_m обозначает водород, радикал Q, указанный выше, или радикал формулы (6):

в которой Q является таким, как определено выше, и СР' обозначает двухвалентный сополимерный фрагмент, содержащий по меньшей мере два из указанных выше сегментов А, В, Т и U, при условии, что в сополимерных фрагментах СР и СР' в каждом случае за сегментом А или В следует сегмент Т или U; при условии, что в сополимерных фрагментах СР и СР' в каждом случае за сегментом Т или U следует сегмент А или В; при условии, что в каждом случае радикал Q в формулах (1) и (6) связан с сегментом А или В; и при условии, что атом N в -NR_m- связан с сегментом Т или U, если R_m обозначает радикал формулы (6).

В одном варианте осуществления сшивающийся преполимер формулы (1) получают путем введения этиленненасыщенных групп в содержащую концевые аминогруппы или изоцианатные группы полимочевину, которая может быть продуктом сополимеризации смеси, содержащей (а) по меньшей мере один поли(оксиалкилен)диамин, (b) по меньшей мере один органический полиамин, (с) необязательно по меньшей мере один диизоцианат и (d) по меньшей мере один полиизоцианат. В одном варианте осуществления содержащая концевые аминогруппы или изоцианатные группы полимочевина является продуктом сополимеризации смеси, содержащей (а) по меньшей мере один поли(оксиалкилен)диамин, (b) по меньшей мере один органический ди- или полиамин (предпочтительно триамин), (с) по меньшей мере один диизоцианат и (d) по меньшей мере один полиизоцианат (предпочтительно триизоцианат).

Примеры поли(оксиалкилен)диаминов, применимых в настоящем изобретении включают Jeffamines®, обладающий средней молекулярной массой, равной, например, примерно от 200 до 5000.

Диизоцианат может представлять собой линейный или разветвленный С₃-С₂₄-алифатический диизоцианат, С₅-С₂₄-циклоалифатический или алифатический-циклоалифатический диизоцианат, или С₆-С₂₄-ароматический или арилалифатический диизоцианат. Примеры диизоцианатов, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, изофорондиизоцианат (ИФДИ), 4,4'-метиленбис(циклогексилизоцианат), толуилен-2,4-диизоцианат (ТДИ), 1,6-диизоцианато-2,2,4-триметил-н-гексан (ГМДИ), метиленбис(циклогексил-4-изоцианат), метиленбис(фенилизоцианат) и гексаметилендиизоцианат (ГМДИ).

Органический диамин может представлять собой линейный или разветвленный С₂-С₂₄-алифатический диамин, С₅-С₂₄-циклоалифатический или алифатический-циклоалифатический диамин или С₆-С₂₄-ароматический или арилалифатический диамин. В одном варианте осуществления органический диамин представляет собой бис(гидроксиэтилен)этилендиамин (БГДЭЭД).

Примеры полиаминов включают симметричные и несимметричные диалкилентриамины или триалкилентетраамины. Например, полиамин может представлять собой диэтилентриамин, N-2'-аминоэтил-1,3-пропилендиамин, N,N-бис(3-аминопропил)амин, N,N-бис(6-аминогексил)амин или триэтилентетраамин.

Полиизоцианат может представлять собой линейный или разветвленный С₃-С₂₄-алифатический полиизоцианат, С₅-С₄₅-пиклоалифатический или алифатический-циклоалифатический полиизоцианат или С₆-С₂₄-ароматический или арилалифатический полиизоцианат. В одном варианте осуществления полиизоцианат представляет собой С₆-С₄₅-циклоалифатическое или алифатически-циклоалифатическое соединением, содержащее 3-6 изоцианатных групп и по меньшей мере один гетероатом, включая кислород и азот. В другом варианте осуществления полиизоцианат представляет собой соединение, содержащее группу формулы (7):

в которой D, D' и D" независимо обозначают линейный или разветвленный двухвалентный С₁-С₁₂-алкильный радикал, двухвалентный С₅-С₁₄-алкилциклалкильный радикал. Примеры триизоцианатов включают, но не ограничиваются только ими, изоциануратный тример гексаметилендиизоцианата, 2,4,6-толуолтриизоцианат, п,п',п"-трифенилметантриизоцианат и содержащий три функциональные группы тример (изоцианурат) изофорондиизоцианата.

В одном варианте осуществления содержащая концевые аминогруппы или изоцианатные группы полимочевина представляет собой содержащую концевые аминогруппы полимочевину, что может позволить проведение второй стадии реакции в водной среде.

Если образующее матрицу вещество содержит преполимер полимочевины, то преполимер можно получить по методике, известной специалистам в данной области техники, с помощью, например, двустадийной методики. На первой стадии содержащую концевые аминогруппы или изоцианатные группы полимочевину получают по реакции смеси, включающей (а) по меньшей мере один поли(оксиалкилен)диамин, (b) по меньшей мере один органический ди- или полиамин, (с) по меньшей мере один диизоцианат и (d) по меньшей мере один полиизоцианат. На второй стадии полифункциональное соединение, содержащее по меньшей мере одну этиленненасыщенную группу и функциональную группу, вводят в реакцию с концевыми аминогруппами или изоцианатными группами содержащей концевые аминогруппы или изоцианатные группы полимочевины, полученной на первой стадии.

Первую стадию реакции можно проводить в водной или водно-органической среде или органическом растворителе (например, этилацетате, ТГФ, изопропаноле и т.п.). В одном варианте осуществления можно использовать смесь воды и хорошо растворимого в воде органического растворителя, например алканола, такого как метанол, этанол или изопропанол, циклического простого эфира, такого как тетрагидрофуран (ТГФ), или кетона, такого как ацетон. В другом варианте осуществления реакционной средой является смесь воды и хорошо растворимого в воде растворителя, обладающего температурой кипения, равной от 50 до 85°С или от 50 до 70°С (например, такого как тетрагидрофуран или ацетон).

Температура реакционной смеси на первой стадии реакции способа равна, например, от -20 до 85°С, от -10 до 50°С или от -5 до 30°С. Длительность проведения первой стадии реакции способа может меняться в широких пределах и показано, что целесообразным является составляющее примерно от 1 до 10 ч, от 2 до 8 ч или от 2 до 3 ч.

В одном варианте осуществления преполимер растворим в воде в концентрации, равной примерно от 3 до 99 мас.%, от 3 до 90%, от 5 до 60 мас.% или от 10 до 60 мас.%, в основном в водном растворе. В другом варианте осуществления концентрация преполимера в растворе равна от примерно 15 до примерно 50 мас.%, от примерно 15 до примерно 40 мас.% или от примерно 25 до примерно 40 мас.%.

В некоторых вариантах осуществления преполимеры, применяющиеся в настоящем изобретении, очищают по методикам, известным в данной области техники, например путем осаждения органическим растворителями, такими как ацетон, фильтрования и промывки, экстракции подходящим растворителем, диализом или ультрафильтрованием; ультрафильтрование является особенно предпочтительным. Таким образом, преполимеры можно получить в чрезвычайно чистом виде, например в виде концентрированных водных растворов, которые не содержат или по меньшей мере в основном не содержат продукты реакции, такие как соли, и исходные вещества, такие как, например, неполимерные компоненты.

В одном варианте осуществления способ очистки преполимеров, использующийся в настоящем изобретении, представляет собой ультрафильтрование. Ультрафильтрование можно проводить повторно, например от 2 до 10 раз. Альтернативно ультрафильтрование можно проводить непрерывно до обеспечения установленной степени чистоты. Установленная степень чистоты, в принципе, может быть такой высокой, как это необходимо. Подходящим критерием степени чистоты является, например, концентрация растворенных солей, образовавшихся в качестве побочных продуктов, содержание которых можно просто определить по известным методикам.

В другом варианте осуществления образующее матрицу вещество представляет собой полимеризующуюся композицию, содержащую по меньшей мере гидрофильный виниловый мономер, включая, но не ограничиваясь только ими, гидроксиалкилметакрилат, гидроксиалкилакрилат, N-винилпирролидон. Полимеризующаяся композиция может дополнительно содержать один или большее количество гидрофобных виниловых мономеров, сшивающих реагентов, радикальных инициаторов и других компонентов, известных специалисту в данной области техники. Для этих веществ обычно необходимы стадии экстракции.

В другом варианте осуществления полимерную матрицу готовят из кремнийсодержащих преполимеров. Примерами кремнийсодержащих преполимеров являются описанные в находящихся в совместной собственности патентах US №№6039913, 7091283, 7268189 и 7238750, и в заявках на патенты US №№09/525158, поданной 14 марта 2000 г. (под названием "Organic Compound"), 11/825961, 60/869812, поданной 13 декабря 2006 г. (под названием "PRODUCTION OF OPHTHALMIC DEVICES BASED ON PHOTO-INDUCED STEP GROWTH POLYMERIZATION"), 60/869817, поданной 13 декабря 2006 г. (под названием "Actinically Curable Silicone Hydrogel Copolymers and Uses thereof"), 60/896325, поданной 22 марта 2007 г. ("Prepolymers with Dangling Polysiloxane-Containing Polymer Chains"), 60/896326, поданной 22 марта 2007 г. ("Silicone-Containing Prepolymers with Dangling Hydrophilic Polymeric Chains").

В другом варианте осуществления образующее матрицу вещество представляет собой полимеризующуюся композицию, содержащую по меньшей мере один кремнийсодержащий виниловый мономер или макромер, или может представлять собой любую композицию для линз, предназначенную для изготовления мягких контактных линз. Типичные композиции для линз включают без наложения ограничений композиции, содержащие лотрафилкон А, лотрафилкон В, конфилкон, балафилкон, галифилкон, сенофилкон А и т.п. Образующее линзу вещество может дополнительно включать другие компоненты, такие как гидрофильный виниловый мономер, сшивающий реагент, гидрофобный виниловый мономер, инициатор (например, фотоинициатор или термический инициатор), окрашивающее средство, поглощающее УФ-излучение средство, фотосенсибилизаторы, противомикробное средство и т.п. Предпочтительно, если силиконовое гидрогелевое образующее линзу вещество, применяющееся в настоящем изобретении, включает кремнийсодержащий макромер. Для этих веществ обычно необходимы стадии экстракции.

В настоящем изобретении можно использовать любые кремнийсодержащие виниловые мономеры. Примеры кремнийсодержащих виниловых мономеров включают без наложения ограничений метакрилоксиалкилсилоксаны, 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан, бис(метакрилоксипропил)тетраметилдисилоксан, монометакрилированный полидиметилсилоксан, моноакрилированный полидиметилсилоксан, содержащий концевую меркаптогруппу полидиметилсилоксан, N-[трис(триметилсилокси)силилпропил]акриламид, N-[трис(триметилсилокси)силилпропил]метакриламид и тристриметилсилоксисилилпропилметакрилат (ТРИС), N-[трис(триметилсилокси)силилпропил]метакриламид (ТСМАА), N-[трис(триметилсилокси)силилпропил]акриламид (ТСАА), 2-пропенкарбоновую кислоту, 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (который также можно назвать (3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропил-бис-(триметилсилокси)метилсилан), (3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропилтрис(триметилсилокси)силан, бис-3-метакрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан, 3-метакрилокси-2-(2-гидроксиэтокси)пропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, N,N,N',N'-тетракис(3-метакрилокси-2-гидроксипропил)-альфа, омега-бис-3-аминопропил-полидиметилсилоксан, полисилоксанилалкил(мет)акриловые мономеры, кремнийсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры (например, 1,3-бис[4-винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(триметилсилил), пропилвинилкарбонат, 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан], 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат, 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат, 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбонат, трет-бутилдиметилсилоксиэтилвинилкарбонат; триметилсилилэтилвинилкарбонат и триметилсилилметилвинилкарбонат). Предпочтительным силоксансодержащим мономером является ТРИС, который обозначает 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан и обладает номером CAS 17096-07-0. Термин "ТРИС" также включает димеры 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силана. Можно использовать монометакрилированные или моноакрилированные полидиметилсилоксаны, обладающие различными молекулярными массами. Также можно использовать диметакрилированные или диакрилированные полидиметилсилоксаны, обладающие различными молекулярными массами. Для фотоотверждающегося связующего полимера кремнийсодержащие мономеры, использующиеся для получения связующего полимера, предпочтительно должны обладать высокой гидролитической (или нуклеофильной) стабильностью.

Для получения силиконового гидрогелевого материала можно использовать любой подходящий силоксансодержащий макромер с этиленненасыщенной группой (группами). Особенно предпочтительный силоксансодержащий макромер выбран из группы, включающей Макромер А, Макромер В, Макромер С и Макромер D, описанные в US 5760100, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. В макромеры могут быть включены одна или две акрилатные, метакрилатные или винильные функциональные группы. Макромеры, которые содержат две или большее количество полимеризующихся групп (виниловые группы), также могут выступать в качестве сшивающих реагентов. Также можно использовать ди- и триблок-макромеры, содержащие полидиметилсилоксан и полиалкиленоксиды. Например, с целью увеличения проницаемости для кислорода можно использовать тройной блок-сополимер этиленоксида, диметилсилоксана и этиленоксида, содержащий метакрилатные концевые группы.

Образующие матрицу вещества, использующиеся для приготовления полимерной матрицы, могут содержать одну или большее количество функциональных групп, которые совместимы с биологически активным средством. Аналогичным образом биологически активное средство можно модифицировать одной или большим количеством функциональных групп, так чтобы, когда биологически активное средство введено в полимерную матрицу, биологически активное средство не подвергалось легкому выщелачиванию из матрицы. В одном варианте осуществления образующее матрицу вещество (и полимерная матрица) содержит по меньшей мере одну ионную группу, ионизирующуюся группу или их комбинацию. Термин "ионная группа" в настоящем изобретении определяется, как любая группа, обладающая зарядом (положительным, отрицательным или обоими). Термин "ионизирующаяся группа" определяется, как любая группа, которую можно превратить в ионную группу. Например, аминогруппу (ионизирующуюся группу) можно протонировать с образованием положительно заряженной аммониевой группы (ионной группы).

Примеры анионных групп включают, например, С₁-С₆-алкил, замещенный с помощью -SO₃H, -OSO₃H, -ОРО₃Н₂ и -СООН; фенил, замещенный с помощью -SO₃H,

-СООН, -ОН и -СН₂-SO₃H; -СООН; радикал -COOY₄, в котором Y₄ обозначает

С₁-С₂₄-алкил, замещенный, например, с помощью -СООН, -SO₃H, -OSO₃H, -ОРО₃Н₂ или радикалом -NH-C(O)-O-G', в котором G' обозначает радикал анионного углевода; радикал -CONY₅Y₆, в котором Y₅ обозначает С₁-С₂₄-алкил, замещенный с помощью

-СООН, -SO₃H, -OSO₃H или -ОРО₃Н₂, и Y₆ независимо обладает значениями, указанными для Y₅, или обозначает водород или С₁-С₁₂-алкил; или -SO₃H; или его соль, например его натриевую, калиевую, аммониевую и т.п.

Примеры катионных групп включают, например, С₁-С₁₂-алкил, замещенный радикалом -NRR'R"⁺An^-, в котором R, R' и R'" все независимо обозначают водород или незамещенный или гидроксизамещенный C₁-С₆-алкил или фенил, и An^- обозначает анион; или радикал -C(O)OY₇, в котором Y₇ обозначает С₁-С₂₄-алкил, замещенный с помощью -NRR'R'"⁺An^- и также обозначает незамещенный или замещенный, например, гидроксигруппой, в котором R, R', R'" и An^- являются такими, как определено выше.

Примеры цвиттер-ионных групп включают радикал -R₁-Zw, в котором R₁ обозначает непосредственную связь или функциональную группу, например, карбонил, карбонатную, амидную, сложноэфирную, дикарбоангидридную, дикарбоимидную, мочевинную или уретановую группу, и Zw обозначает алифатический фрагмент, содержащий одну анионную и одну катионную группу.

В другом варианте осуществления образующие матрицу вещества, использующиеся для приготовления полимерной матрицы, могут содержать одну или большее количество гидрофобных групп для увеличения гидрофобности полимерной матрицы. Например, образующее матрицу вещество можно ввести в реакцию с насыщенной или ненасыщенной жидкой кислотой до полимеризации и приготовления полимерной матрицы. Альтернативно молекулярную массу образующего матрицу вещества можно изменить с целью увеличения или уменьшения гидрофобности полимерной матрицы. В некоторых случаях, когда биологически активное средство является гидрофобным соединением, желательно включить биологически активное средство в гидрофобную полимерную матрицу для предотвращения выщелачивания средства. Выбор образующего матрицу вещества и биологически активного средства, содержащих разные типы функциональных групп, которые можно использовать для максимально улучшенного введения биологически активного средства в полимерную матрицу, обсужден ниже.

b. Носитель

В другом варианте осуществления носитель введен в полимерную матрицу. Носитель может быть ковалентно присоединен к полимерной матрице и/или распределен в полимерной матрице с образованием взаимопроникающих полимерных сеток. Носитель обычно содержит одну или большее количество функциональных групп (например, ионных, ионизирующихся, гидрофобных или любую их комбинацию). Носитель можно использовать для улучшения введения биологически активного средства в полимерную матрицу. Кроме того, выбор носителя можно использовать для регулирования выделения биологически активного средства из полимерной матрицы. Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что носитель включается в полимерную матрицу. Это можно осуществлять путем смешивания носителя с образующим матрицу веществом и биологически активным средством до полимеризации. В одном варианте осуществления носитель содержит множество ионных или ионизирующихся групп, которые могут придавать заряд нейтральной гидрофобной полимерной матрице. Это может быть полезно при введении некоторого биологически активного средства, которое содержит ионные группы. В одном варианте осуществления носители включают поликатионы. В другом варианте осуществления носитель включает полимер, содержащий одну или большее количество карбоксигрупп. Конкретные примеры носителей, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, полистирол, малеиновую кислоту или полиэтиленимин.

с. Биологически активное средство

Биологически активное средство, введенное в полимерную матрицу представляет собой любое соединение, которое может предупредить заболевание глаз или ослабить симптомы заболевания глаз. Биологически активное средство может представлять собой лекарственное средство, аминокислоту (например, таурин, глицин и т.п.), полипептид, белок, нуклеиновую кислоту или любую их комбинацию. Примеры лекарственных средств, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, ребамипид, кетотифен, олаптидин, кромогликолят, циклоспорин, недокромил, левокарбастин, лодоксамид, кетотифен, эмедастин, нафазолин, кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Другие примеры биологически активных средств включают 2-пирролидон-5-карбоновую кислоту (ПКК), альфа-гидроксикислоты (например, гликолевую, молочную, яблочную, винную, миндальную и лимонную кислоты и их соли и т.п.), линолевую и гамма-линолевую кислоты, гиалуронан и витамины (например, В5, А, В6 и т.п.).

d. Дополнительные компоненты

В различных вариантах осуществления в полимерную матрицу можно ввести дополнительные компоненты. Примеры таких компонентов включают, но не ограничиваются только ими, смазывающие вещества, глазные мази, загущающие средства или любую их комбинацию.

Примеры смазывающих веществ включают без наложения ограничений муциноподобные вещества и гидрофильные полимеры. Типичные муциноподобные вещества включают без наложения ограничений полигликолевую кислоту, полилактиды, коллаген, гиалуроновую кислоту и желатин.

Типичные гидрофильные полимеры включают, но не ограничиваются только ими, поливиниловые спирты (ПВА), полиамиды, полиимиды, полилактон, гомополимер виниллактама, сополимер по меньшей мере одного виниллактама в присутствии или при отсутствии одного или большего количества гидрофильных виниловых сомономеров, гомополимер акриламида или метакриламида, сополимер акриламида или метакриламида с одним или большим количеством гидрофильных виниловых мономеров и их смеси.

В одном варианте осуществления указанный выше виниллактам обладает структурой формулы (VI)

в которой R обозначает алкиленовый дирадикал, содержащий от 2 до 8 атомов углерода,

R₁ обозначает водород, алкил, арил, арилалкил или алкиларил, предпочтительно водород или низш. алкил, содержащий до 7 и более предпочтительно до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил или пропил; арил, содержащий до 10 атомов углерода, и также арилалкил или алкиларил, содержащий до 14 атомов углерода, и

R₂ обозначает водород или низш. алкил, содержащий до 7 и более предпочтительно до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил или пропил.

Некоторые N-виниллактамы, соответствующие приведенной выше структурной формуле (V), включают N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пирролидон, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-4-метил-2-пирролидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-5-метил-2-пирролидон, N-винил-5-метил-2-пиперидон, N-винил-5,5-диметил-2-пирролидон, N-винил-3,3,5-триметил-2-пирролидон, N-винил-5-метил-5-этил-2-пирролидон, N-винил-3,4,5-триметил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-6-метил-2-пиперидон, N-винил-6-этил-2-пиперидон, N-винил-3,5-диметил-2-пиперидон, N-винил-4,4-диметил-2-пиперидон, N-винил-7-метил-2-капролактам, N-винил-7-этил-2-капролактам, N-винил-3,5-диметил-2-капролактам, N-винил-4,6-диметил-2-капролактам и N-винил-3,5,7-триметил-2-капролактам.

Среднечисловая молекулярная масса M_n гидрофильного полимера, например, более чем на 10000 или более чем на 20000, превышает молекулярную массу образующего матрицу вещества. Например, если образующее матрицу вещество представляет собой растворимый в воде преполимер, обладающий средней молекулярной массой M_n, равной от 12000 до 25000, то средняя молекулярная масса M_n гидрофильного полимера составляет, например, от 25000 до 100000, от 30000 до 75000 или от 35000 до 70000.

Примеры гидрофильных полимеров включают, но не ограничиваются только ими, поливиниловый спирт (ПВА), полиэтиленоксид (т.е. полиэтиленгликоль (ПЭГ)), поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-N-диметилакриламид, полиакриловую кислоту, поли-2-этилоксазолин, гепарина полисахариды, полисахариды, производные полиоксиэтилена и их смеси.

Подходящим производным полиоксиэтилена является, например, простой эфир н-алкилфенилполиоксиэтилена, простой эфир н-алкилполиоксиэтилена (например, TRITON^®), полигликолевый эфир - поверхностно-активное вещество (TERGITOL^®), полиоксиэтиленсорбитан (например, TWEEN^®), полиоксиэтилированный моноэфир гликоля (например, BRIJ^®, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, полиоксиэтилен-10-эфир, полиоксиэтилен-10-тридециловый эфир) или блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, полоксамеры или полоксамины).

В одном варианте осуществления производными полиоксиэтилена являются блок-сополимеры полиэтилен-полипропилен, предпочтительно полоксамеры или полоксамины, которые выпускаются, например, под торговыми названиями PLURONIC^®, PLURONIC-R^®, TETRONIC^®, TETRONIC-R^® или PLURADOT^®. Полоксамеры представляют собой триблок-сополимеры структуры ПЭО-ППО-ПЭО (в которой ПЭО обозначает поли(этиленоксид) и ППО обозначает поли(пропиленоксид). Известно большое количество полоксамеров, различающихся в основном по молекулярной массе и отношению ПЭО/ППО. Примеры полоксамеров включают 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 и 407. Порядок блоков полиоксиэтилена и полиоксипропилен можно обращать и получать блок-сополимеры структуры ППО-ПЭО-ППО, которые известны, как полимеры PLURONIC-R^®.

Полоксамины представляют собой полимеры структуры (ПЭО-ППО)₂-N-(CH₂)₂-N-(ППО-ПЭО)₂, которые выпускаются в виде продуктов с разными молекулярными массами и отношениями ПЭО/ППО. И в этом случае порядок блоков полиоксиэтилена и полиоксипропилен можно обращать и получать блок-сополимеры структуры (ППО-ПЭО)₂-N-(СН₂)₂-N-(ПЭО-ППО)₂, которые известны, как полимеры TETRONIC-R^®.

Также можно получить блок-сополимеры полиоксипропилен-полиоксиэтилен сополимеры с гидрофильными блоками, содержащими статистическую смесь повторяющихся звеньев этиленоксида и пропиленоксида. Для обеспечения гидрофильного характера блока должен преобладать этиленоксид. Аналогичным образом гидрофобный блок может представлять собой смесь повторяющихся звеньев этиленоксида и пропиленоксида. Такие блок-сополимеры выпускаются под торговыми названиями PLURADOT^®.

е. Изготовление офтальмологических устройств

Настоящее изобретение относится к способам изготовления офтальмологических устройств. Офтальмологические устройства представляют собой любые устройства, предназначенные для помещения на поверхности глаза или имплантации в глаз с помощью хирургических методик, известных в данной области техники. Например, офтальмологические устройства могут представлять собой контактную линзу или искусственный хрусталик. В одном варианте осуществления способ включает стадии:

а) смешивания образующего матрицу вещества и биологически активного средства;

b) введения смеси, полученной на стадии (а), в форму для изготовления устройства;

с) полимеризации образующего матрицу вещества в форме с образованием устройства, в котором биологически активное средство взаимодействует с полимерной матрицей и иммобилизуется в полимерной матрице, образовавшейся во время полимеризации образующего матрицу вещества.

Выбор биологически активного средства и образующего матрицу вещества может меняться, в частности, в зависимости от конкретного подвергающегося лечению заболевания и необходимых характеристик выделения биологически активного средства. Например, если биологически активное средство содержит одну или большее количество анионных/ионизирующихся групп (например, групп СООН), образующее матрицу вещество может содержать одну или большее количество катионных/ионизирующихся групп (например, групп NH₂). В этом случае происходит электростатическое взаимодействие между биологически активным средством и полимерной матрицей, образовавшейся после полимеризации. Например, вифилкон, который представляет собой преполимер, включающий сополимер 2-гидроксиэтилметакрилата и N-винилпирролидона, содержит группы СООН (анионные). Таким образом, биологически активные средства, содержащие ионные группы или ионизирующиеся группы (например, аминогруппы, которые можно превратить в положительно заряженные аммониевые) можно выбрать так, чтобы довести до максимума взаимодействие между образующим матрицу веществом и биологически активным средством. Альтернативно, если образующее матрицу вещество не содержит ионные/ионизирующиеся группы, носитель, содержащий множество ионных/ионизирующихся групп, можно использовать для обеспечения электростатического взаимодействия с биологически активным средством. Например, нелфилкон, который представляет собой преполимер содержащего функциональные группы поливинилового спирта с N-формилметилакриламидом, не содержит ионных или ионизирующихся групп. Таким образом, носитель, такой как, например, полиакриловая кислота или полиметакриловая кислота, можно использовать для придания заряда полимерной матрице и усиления взаимодействия между полимерной матрицей и биологически активным средством.

Другим типом взаимодействия, рассматривающегося при выборе биологически активного средства и образующего матрицу вещества, являются гидрофобно/гидрофобные взаимодействия. Если конкретное биологически активное средство является гидрофобным, то по меньшей мере часть образующего матрицу вещества также должна быть относительно гидрофобной, так чтобы биологически активное средство оставалось в полимерной матрице и не выщелачивалось. Одной методикой определения способности биологически активного средства выделяться из полимерной матрицы является изучение коэффициента распределения биологически активного средства между полимерами линзы и водой. Увеличение гидрофобности полимерной матрицы или использование более гидрофобных взаимопроникающих полимерных сеток может привести к введению большего количества лекарственного средства в линзу.

В одном варианте осуществления выбор биологически активного средства и образующего матрицу вещества может быть основан на коэффициенте распределения биологически активного средства в системе вода-октанол. Коэффициент распределения в системе вода-октанол выражается как logK_ow, где K_ow является отношением количеств биологически активного средства в октанольном и водном слоях. Коэффициент распределения в системе вода-октанол, равный от 0 до -1, показывает, что биологически активное средство обладает близкими растворимостями в октаноле и воде. Коэффициент распределения в этом диапазоне является надежным показателем того, что биологически активное средство будет выделяться из полимерной матрицы. При уменьшении коэффициента распределения в системе вода-октанол (т.е. когда он становится более значительным и отрицательным) биологически активное средство приобретает большее сродство к воде. Значение рКа биологически активного средства (т.е. значение рН, при котором 50% биологически активного средства ионизировано) и значение рН полимерной матрицы (т.е. выбор образующего матрицу вещества и функциональных групп, содержащихся в веществе) необходимо учитывать при изготовлении офтальмологического устройства. В некоторых вариантах осуществления заряженные группы ионизированного биологически активного средства можно спарить с зарядами матрицы или полимера-носителя, чтобы способствовать удерживанию биологически активного средства.

Путем изменения гидрофобности и/или количества ионных/ионизирующихся групп, содержащихся в образующем матрицу веществе (и, в конечном счете, в полимерной матрице), можно выбирать и вводить много разных биологически активных средств в полимерную матрицу. Кроме того, можно регулировать характеристики выделения биологически активного средства из офтальмологического устройства. Это особенно привлекательно, если необходимо обеспечить непрерывное выделение биологически активного средства в течение длительных периодов времени.

В другом варианте осуществления биологически активное средство можно ковалентно связать с образующим матрицу веществом до полимеризации по методикам, известным в данной области техники. Например, если образующее матрицу вещество представляет собой нелфилкон, который является преполимером поливинилового спирта, то гидроксигруппы могут взаимодействовать с биологически активным средством, содержащим группы СООН, с происходящим при подходящих условиях образованием соответствующего сложного эфира.

До полимеризации образующее матрицу вещество, биологически активное средство и другие необязательные компоненты (например, носители) тщательно смешивают по методикам, известным в данной области техники. Компоненты можно смешивать в сухом виде или в растворе. В случае использования раствора желательно использовать воду и избегать использования органических растворителей, для которых могут потребоваться последующие стадии очистки для удаления остаточного растворителя. В зависимости от выбора биологически активного средства и образующего матрицу вещества значение рН можно менять для оптимизации взаимодействия между компонентами. На стадии смешивания биологически активное средство тщательно объединяют с образующим матрицу веществом или диспергируют в нем с образованием однородной смеси. Это важно, поскольку обеспечивает высвобождение биологически активного средства в постоянных концентрациях. Таким образом, выражение "введено в полимерную матрицу" означает, что биологически активное средство равномерно распределено по всей полимерной матрице и не расположено в отдельных областях офтальмологического устройства.

После того, как образующее матрицу вещество, биологически активное средство и другие необязательные компоненты смешаны, смесь выливают в сферическую форму. Если офтальмологическое устройство представляет собой контактную линзу, то линзу можно изготовить по методикам, известным в данной области техники. Например, контактную линзу можно изготовить в обычной вращающейся форме для отливки, описанной, например, в патенте US №3408429, или способом отливки по моделям в статической форме, описанным в патентах US №№4347198, 5508317, 5583463, 5789464 и 5849810.

Формы для изготовления контактных линз хорошо известны в данной области техники. Например, формы (для отливки по моделям) обычно содержат по меньшей мере две секции (или фрагмента) или половины форм, т.е. первую и вторую половины форм. Первая половина формы образует первую формующую (или оптическую) поверхность и вторая половина формы образует вторую формующую (или оптическую) поверхность. Первая и вторая половина формы устроены так, что соединяются друг с другом, так что между первой формующей поверхностью и второй формующей поверхностью образуется формирующая линзу полость. Формующая поверхность половины формы является образующей полость поверхностью формы и непосредственно соприкасается со смесью образующего матрицу вещества и биологически активного средства.

Способы изготовления секций форм для отливки контактных линз обычно известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Первую и вторую половины формы можно изготовить по разным методикам, таким как инжекционное формование или обработка на токарном станке. Примерами подходящих методик изготовления половинок форм являются раскрытые в патентах US №№4444711, 4460534, 5843346 и 5894002, которые также включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Для получения форм для изготовления офтальмологических линз можно использовать практически все материалы, известные в данной области техники. Например, можно использовать такие полимерные материалы, как полиэтилен, полипропилен, полистирол, полиметилметакрилат, сополимеры циклических олефинов (например, Topas^® COC, выпускающийся фирмой Ticona GmbH of Frankfurt, Germany и Summit, New Jersey; Zeonex^® и Zeonor^®, выпускающийся фирмой Zeon Chemicals LP, Louisville, KY) и т.п. Можно использовать другие материалы, которые пропускают УФ-излучение, такие как кварцевое стекло и сапфир.

В одном варианте осуществления, когда образующее матрицу вещество представляет собой жидкий преполимер в виде раствора не содержащей растворителя жидкости или расплава одного или большего количества преполимеров, необязательно в присутствии других компонентов, можно использовать. Примерами форм многоразового применения являются раскрытые в патенте US №6627124, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. В этом варианте осуществления композицию жидкого преполимера выливают в форму, состоящую из двух половин формы, причем две половины формы не касаются друг друга, а между ними находится кольцевая щель. Щель соединяется с полостью формы, так что избыток композиции жидкого преполимера может вытекать через щель. Вместо полипропиленовых форм, которые можно использовать только однократно, можно применять формы многоразового применения из кварца, стекла, сапфира, поскольку после изготовления линзы эти формы можно быстро и эффективно очистить с удалением непрореагировавших материалов и других остатков путем использования воды или подходящего растворителя и можно высушить воздухом. Формы многоразового применения также можно изготовить из сополимера циклического олефина, такого как, например, марки Topas^® COC 8007-S10 (прозрачный аморфный сополимер этилена и норборнена), выпускающийся фирмой Ticona GmbH of Frankfurt, Germany and Summit, New Jersey, Zeonex^® и Zeonor^®, выпускающийся фирмой Zeon Chemicals LP, Louisville, KY. Вследствие возможности многоразового применения половин форм для их производства могут потребоваться относительно большие капиталовложения, чтобы получить очень точные и дающие воспроизводимые результаты формы. Поскольку половины форм не соприкасаются друг с другом на участке изготавливаемой линзы, т.е. в полости или поверхностях формы, исключена возможность повреждения, вызванного соприкосновением. Это обеспечивает длительный срок службы форм, который, в частности, также обеспечивает превосходную воспроизводимость изготавливаемых контактных линз.

После выливания смеси в форму образующее матрицу вещество полимеризуется с образованием полимерной матрицы. Методики проведения стадии полимеризации меняются в зависимости от выбора образующего матрицу вещества. В одном варианте осуществления, когда образующее матрицу вещество содержит преполимер, включающий одну или большее количество актинично сшивающихся этиленненасыщенных групп, для полимеризации преполимера форму, содержащую смесь, можно подвергнуть воздействию пространственно ограниченного актиничного излучения.

"Пространственно ограниченное актиничное излучение" означает действие или процесс, при котором энергия в форме излучения, например, с помощью маски или экрана или их комбинации направлена пространственно ограниченным образом на участок, обладающий четко определенной периферической границей. Например, пространственное ограничение УФ-излучения можно обеспечить с помощью маски или экрана, который содержит прозрачный или открытый участок (незамаскированный участок), окруженный непроницаемым для УФ-излучения участком (замаскированный участок), как схематично показано на фиг.1-9 в патенте US №6627124 (который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки). Незамаскированный участок обладает четко определенной периферической границей с замаскированным участком. Энергия, использующаяся для сшивки, представляет собой энергию излучения, предпочтительно - УФ-излучение, гамма-излучение, электронное излучение или тепловое излучение, предпочтительно, если излучение представляет собой в основном параллельный пучок, чтобы можно было, с одной стороны, надлежащим образом его ограничить и, с другой стороны, эффективно использовать энергию.

В одном варианте осуществления форму со смесью подвергают воздействию параллельного пучка, чтобы обеспечить надлежащее ограничение и эффективное использование энергии. Длительность воздействия энергии на смесь относительно невелика, например, меньше или равна 60 мин, меньше или равна 20 мин, меньше или равна 10 мин, меньше или равна 5 мин, от 1 до 60 с или от 1 до 30 с. После полимеризации образующего матрицу вещества получают готовую матрицу, в которой биологически активное средство и другие компоненты смешаны в матрице.

В одном варианте осуществления, если офтальмологическое устройство изготовлено без растворителя из предварительно очищенного преполимера, не требуется проведение последующих стадий очистки, таких как экстракция. Это обусловлено тем, что преполимер не содержит нежелательных обладающих низкой молекулярной массой примесей. Другим затруднением, связанным с экстракцией, является то, что эта процедура по своей природе неселективна. Может экстрагироваться все, что растворимо в использующемся растворителе (например, биологически активное средство) и способно выщелачиваться из офтальмологического устройства. Кроме того, при экстракции устройство набухает, так что можно легко удалить несвязанные фрагменты.

При использовании способов, предлагаемых в настоящем изобретении, офтальмологические устройства можно изготовить более простым и эффективным образом, чем в предшествующем уровне техники. Это обусловлено многими факторами. Во-первых, можно недорого приобрести или приготовить исходные вещества. Во-вторых, если образующие матрицу вещества представляют собой преполимеры, то преполимеры являются стабильными, так что их можно подвергать тщательной очистке. Поэтому после полимеризации офтальмологического устройства не требуется последующая очистка, такая как предпочтительно полная экстракция неполимеризованных компонентов. Таким образом, когда офтальмологическое устройство представляет собой контактную линзу, офтальмологическое устройство можно обычным образом путем гидратации непосредственно превратить в готовую для использования контактную линзу по методикам, известным в данной области техники. Кроме того, полимеризацию можно провести при отсутствии растворителя или в водном растворе и не требуется последующий обмен с растворителем или стадия гидратации. Наконец, в случае фотополимеризации необходим непродолжительный период времени и изготовление можно выполнить весьма экономичным и эффективным образом.

Офтальмологическое устройство можно извлечь из формы по методикам, хорошо известным в данной области техники. После извлечения из формы офтальмологическое устройство можно стерилизовать путем обработки в автоклаве по методикам, известным в данной области техники.

Если офтальмологическое устройство представляет собой контактную линзу, контактную линзу можно упаковать в упаковочные растворы, известные в данной области техники. Упаковочный раствор является офтальмологически приемлемым, что означает, что офтальмологическое устройство, соприкасающееся с раствором, обычно является подходящим и безопасным для непосредственного размещения на глазах или в глазах без промывки. Упаковочным раствором, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть любой раствор на водной основе, который используют для хранения офтальмологических устройств. Типичные растворы включают без наложения ограничений, физиологические растворы, другие забуференные растворы и деионизированную воду. В одном варианте осуществления упаковочный раствор представляет собой физиологический раствор содержащий соли и содержащий один или большее количество других ингредиентов, включая, но не ограничиваясь только ими, подходящие буферные средства, средства, регулирующие тоничность, растворимые в воде загустители, поверхностно-активные вещества, антибактериальные средства, консерванты и смазывающие вещества (например, производные целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон).

Значение рН упаковочного раствора необходимо поддерживать в диапазоне примерно от 6,0 до 8,0, предпочтительно примерно от 6,5 до 7,8. Примеры физиологически совместимых буферных систем включают без наложения ограничений ацетаты, фосфаты, бораты, цитраты, нитраты, сульфаты, тартраты, лактаты, карбонаты, бикарбонаты, Tris (трис(гидроксиметиламино)аминометан), производные Tris и их смеси. Количеством каждого буферного средства является количество, необходимое для эффективного обеспечения значения рН композиции, равного от 6,0 до 8,0. Значение рН можно регулировать в зависимости от биологически активного средства, введенного в полимерную матрицу офтальмологического устройства. Например, значение рН упаковочного раствора можно регулировать так, чтобы не происходило или почти не происходило нежелательное выщелачивание биологически активного средства из полимерной матрицы.

Водные растворы для упаковки и хранения офтальмологических устройств также можно регулировать средствами, регулирующими тоничность, чтобы приблизить осмотическое давление к значению для обычных слез. Растворы готовят в основном изотоническими с использованием одного физиологического раствора или в комбинации со стерильной водой и делают гипотоническими. Соответственно, избыток соли может привести к образованию гипертонического раствора, что приведет к жжению и раздражению глаз. Как и в случае рН, концентрацию физиологического раствора можно регулировать в зависимости от биологически активного средства, введенного в полимерную матрицу офтальмологического устройства. Например, концентрацию физиологического раствора можно регулировать для сведения к минимуму выщелачивания биологически активного средства из полимерной матрицы.

Примеры подходящих средств, регулирующих тоничность, включают, но не ограничиваются только ими, хлорид натрия и калия, декстрозу, глицерин, хлорид кальция и магния. Эти средства обычно используют по отдельности в количествах, составляющих примерно от 0,01 до 2,5% (мас./об.) и предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 1,5% (мас./об.). В одном варианте осуществления средство, регулирующее тоничность, используют в количестве, обеспечивающем конечное значение осмотического давления, равное от 200 до 400 миллиосмол/кг, от примерно 250 до примерно 350 миллиосмол/кг и от примерно 280 до примерно 320 миллиосмол/кг.

Примеры консервантов, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, бензалконийхлорид и другие четвертичные аммониевые консервирующие средства, соли фенилртути, сорбиновую кислоту, хлорбутанол, динатрийэдетат, тимеросал, метил- и пропилпарабен, бензиловый спирт и фенилэтанол.

Поверхностно-активные вещества могут представлять собой практически любые приемлемые для глаз поверхностно-активные вещества, включая неионогенные, анионогенные и амфотерные поверхностно-активные вещества. Примеры поверхностно-активных веществ включают без наложения ограничений полоксамеры (например, Pluronic^® F108, F88, F68, F68LF, F127, F87, F77, Р85, Р75, Р104 и Р84), полиамины (например, Tetronic^® 707, 1107 и 1307, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот (например, Tween^® 20, Tween^®80), полиоксиэтиленовые или полиоксипропиленовые эфиры С₁₂-C₁₈-алканов (например, Brij^® 35), полиоксиэтиленстеарат (Myrj^® 52), полиоксиэтиленпропиленгликолстеарат (Atlas^® G 2612) и амфотерные поверхностно-активные вещества, выпускающиеся под торговыми названиями Mirataine® и Miranol^®.

В одном варианте осуществления упаковочный раствор представляет собой водный солевой раствор, обладающий осмоляльностью, равной примерно от 200 до 450 миллиосмол на 1000 мл (единица измерения: миллиосмол/л), примерно от 250 до 350 миллиосмол/л и примерно 300 миллиосмол/л. В других вариантах осуществления упаковочный раствор может представлять смесь воды или водного раствора соли с физиологически переносимым полярным органическим растворителем, таким как, например, глицерин.

Офтальмологические устройства, применяющиеся в настоящем изобретении, можно хранить в любом контейнере, обычно применяющемся для хранения таких устройств. Если офтальмологическая линза представляет собой контактную линзу, то контейнеры для контактных линз, применимые в настоящем изобретении, включают блистерные упаковки разных форм.

II. Способы применения

Офтальмологические устройства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для доставки биологически активных средств в глаза субъекта. В одном варианте осуществления способ включает соприкосновение глаза субъекта с офтальмологическими устройствами, предлагаемыми в настоящем изобретении, в которых один или большее количество компонентов слез выделяет биологически активное средство из устройства. Как описано выше, офтальмологические устройства могут представлять собой контактные линзы, которые можно наносить непосредственно на поверхность глаз. Альтернативно офтальмологическое устройство можно хирургическим путем вставлять в глаз. Оба эти варианта осуществления входят в определение "соприкосновение с глазом".

Когда офтальмологическое устройство соприкасается с одним или большим количеством компонентов слез, биологически активное средство выделяется из полимерной матрицы с необходимой скоростью. Термин "компонент слез" означает любое биологическое средство, содержащееся в глазе или вырабатываемое глазом. Компоненты слез обычно представляют собой любые компоненты, которые содержатся в крови человека. Примеры компонентов слез включают, но не ограничиваются только ими, липиды, фосфолипиды, связанные с мембранами белки, белки (например, альбумин, лизоцим, лактоферрин) и соли.

В зависимости от биологически активного средства и образующего матрицу вещества, использующегося для получения полимерной матрицы, можно регулировать или задавать регулируемое выделение биологически активного средства из офтальмологического устройства в течение длительных периодов времени. Например, если лекарственное средство, содержащее группы СООН, которые являются анионными ионизирующимися группами, вводят или иммобилизуют в полимерной матрице, то один или большее количество положительно заряженных белков, содержащихся в глазах или вырабатываемых глазами (например, лизоцим, лактоферрин) может взаимодействовать с лекарственным средством и вызвать выделение лекарственного средства из полимерной матрицы. В этом случае положительно заряженные белки вызывают выделение лекарственного средства из офтальмологического устройства. Хотя возможно выделение некоторого количества биологически активного средства из офтальмологического устройства, обусловленное пассивной диффузией (т.е. для выделения биологически активного средства не требуется поступления энергии) или диффузией, активированной морганием (т.е. когда моргание предоставляет энергию для облегчения диффузии биологически активного средства из полимерной матрицы), оно минимально, так что выделение биологически активного средства вызвано одним или большим количеством компонентов слез, взаимодействующих с биологически активным средством и/или полимерной матрицей. В приведенном выше примере положительно заряженный белок выделяет лекарственное средство за счет электростатического или ионного взаимодействия с лекарственным средством. Однако предполагается, что могут действовать другие механизмы выделения биологически активного средства из полимерной матрицы компонентом слез, включая, но не ограничиваясь только ими, ферментативное отщепление биологически активного средства, ковалентно связанного с полимерной матрицей, образование водородной связи между биологически активным средством и компонентом слез и гидрофобно/гидрофобные взаимодействия между биологически активным средством и одним или большим количеством компонентов слез.

Как отмечено выше, характеристики выделения биологически активного средства можно специальным образом регулировать или формировать путем выбора конкретных биологически активных средств и образующих матрицу веществ, использованных для получения полимерной матрицы. Также предполагается, что биологически активное средство можно модифицировать, так чтобы модифицированное биологически активное средство специально взаимодействовало с одним или большим количеством компонентов слез. Например, если в глазах в высокой концентрации содержится один или большее количество липидов, то биологически активное средство можно модифицировать гидрофобными группами для усиления взаимодействия между биологически активным средством и липидами, что в конечном счете может усилить выделение биологически активного средства. Характеристики выделения биологически активного средства могут меняться. В одном варианте осуществления характеристики выделения включают начальное выделение биологически активного средства (т.е. выброс) с последующим непрерывным выделением биологически активного средства в течение длительного периода времени. Офтальмологическое устройство может выделять биологически активное средство в течение от 6 ч до 30 дней. В другом варианте осуществления офтальмологическое устройство может выделять биологически активное средство с регулируемой скоростью в течение 24 ч. Альтернативно биологически активное средство или его часть не выделяется, а остается в полимерной матрице, пока оно не выделится одним или большим количеством компонентов слез. Взаимодействие между биологически активным средством и полимерной матрицей регулирует характеристики выделения биологически активного средства. Как отмечено выше, такие факторы, как, например, значение рН полимерной матрицы, значение рК_а биологически активного средства и распределение биологически активного средства между гидрофобным и водным участками полимерной матрицы, способствуют регулируемому выделению биологически активного средства.

Кроме того, факторы, указанные выше, можно использовать для регулирования количества биологически активного средства, которое введено в полимерную матрицу и в конечном счете в офтальмологическое устройство. Количество биологически активного средства, которое введено в офтальмологическое устройство и выделяется, может меняться. Доза зависит от тяжести и чувствительности патологического состояния, подвергающегося лечению. В случае, если офтальмологическое устройство представляет собой контактное устройство, предпочтительно, если в устройстве содержится количество биологически активного средства, достаточное для обеспечения непрерывного выделения в течение от нескольких часов до 30 дней, предпочтительно в течение 24 ч. Специалисты с общей подготовкой в данной области техники могут легко определить оптимальные дозы, методики дозирования и частоты повторения.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры предназначены для того, чтобы предоставить специалистам с общей подготовкой в данной области техники полное раскрытие и описание того, как реализованы и оценены и соединения, композиции и способы, описанные и заявленные в настоящем изобретении, они являются только типичными и не предназначены для ограничения того, что авторы настоящего изобретения считают его объемом. Предприняты усилия по обеспечению точности значений (например, количества, температуры и т.п.), но необходимо учитывать определенные погрешности и отклонения. Если не указано иное, то выраженные в частях содержания являются массовыми, температура выражена в °С или является температурой окружающей среды и давление является атмосферным или близким к атмосферному. Существуют определенные изменения и комбинации условий проведения реакций, например, концентрации компонента, необходимых растворителей, смесей растворителей, температуры, давления и диапазонов других параметров реакций и условий, которые можно использовать для оптимизации чистоты продукта и выхода для использующейся методики. Для оптимизации таких условий проведения методики необходимы лишь небольшие по объему и стандартные экспериментальные исследования.

I. Кромолин-натрий

а. Кромолин-натрий: лекарственное средство, введенное путем абсорбции в матрицу Dailies

Кромолин-натрий прочно абсорбировали матрицей Dailies. Количество, абсорбированное путем пропитки из раствора концентрации 4% (эквивалентно офтальмологическому раствору) составляло порядка 1 мг. Примерно 100 мкг выделилось пассивно во время кратковременного периода выброса, осталось примерно 900 мкг для выделения по механизму инициирования. После пассивной диффузии выделения по механизму инициирования (с использованием вихревой модели глаза) приводило к значительному выделению.

b. Кромолин-натрий: лекарственное средство, введенное непосредственно в макромер нелфилкон

Смесь нелфилкона и кромолин-натрия полимеризовали с получением мембраны и из нее вырезали диски диаметром 1,5 см и исследовали характеристики выделения. Сопоставляли характеристики выделения непосредственно введенного и абсорбированного лекарственного средства, описанного выше. Для непосредственно введенного средства выделялось намного меньше (примерно 20 мкг на линзу), чем 1 мг на линзу, абсорбировавшийся из 4% раствора. Непосредственно введенное лекарственное средство обладало тем преимуществом, что пассивное выделение было практически нулевым вследствие сродства лекарственного средства к матрице, но в модели глаза также обнаруживало весьма значительное выделение по механизму инициирования.

II. Кетотифена фумарат

а. Кетотифена фумарат: лекарственное средство, введенное путем абсорбции в матрицу Dailies

Кетотифена фумарат использовали в намного меньших концентрациях в офтальмологическом растворе (0,025%), чем кромолин-натрий, что проявлялось в экспериментах по введению. Кетотифена фумарат абсорбировали из 0,025% раствора в линзу в количестве, равном 35 мкг, и умеренное количество выделилось во время кратковременного периода выброса, в матрице осталось примерно 30 мкг. Это количество весьма значительно для суточной потребности. Кетотифена фумарат характеризовался увеличенным выделение по механизму инициирования в вихревой модели глаза по сравнению с пассивной диффузией. При выделении по механизму инициирования альбумин оказывал незначительное влияние, тогда как положительно заряженные белки, такие как лизоцим, приводили к значительно усиленному эффекту. Количество кетотифена фумарата, выделившегося по механизму инициирования в вихревой модели глаза из одной линзы, в которую средство вводили из 0,025% раствора, было достаточным для суточной потребности.

b. Кетотифена фумарат: лекарственное средство, введенное непосредственно в макромер нелфилкон

Смесь нелфилкона и кетотифена фумарата полимеризовали с получением мембраны, из нее вырезали диски диаметром 1,5 см и исследовали характеристики выделения. Сопоставляли характеристики выделения непосредственно введенного и абсорбированного лекарственного средства, описанного выше. Как и в случае кромолин-натрия, распределенное в матрице лекарственное средство, введенное непосредственно в полимерную матрицу, обладало характеристиками выделения, отличающимися от характеристик выделения абсорбированного лекарственного средства. В итоге установлено, что пассивная диффузия быстро достигает равновесия (в течение 3 ч) и лекарственное средство остается связанным с матрицей, но последующее выделение по механизму инициирования (с использованием вихревой модели глаза) обеспечивает весьма эффективное дополнительное выделение, которое было усилено положительно заряженным белком слез, таким как лизоцим.

III. ASM981

а. Непосредственное введение ASM981 в макромер нелфилкон

Прибавление пимекролимуса (SDZ ASM981), который синтезирован фирмой Novartis Pharma, в растворе для образования макромера нелфилкона увеличивало содержание жидкости в макромере. Простое прибавление ASM981 приводило к разбавлению макромера и фотополимеризация приводила к влажному, структурно неоднородному продукту. Мембрану, содержащую 1% ASM981, готовили путем прибавления 1 г раствора ASM981 к 5 г макромера нелфилкона, встряхивания в течение примерно 5 мин, удаления крышки сосуда для удаления избытка воды. Массе содержащего ASM981 макромера давали вернуться к исходному значению, равному 5 г.Это обычно выполняли путем выдерживания смеси в течение ночи в плоскодонном встряхивающем устройстве в атмосфере азота. Затем смесь помещали в форму для изготовления мембраны и полимеризовали путем обработки излучением статической УФ-лампы. Смесь успешно полимеризовали с образованием однородной мембраны и полученная мембрана была непрозрачной. Исследовали пассивное и происходящее при перемешивании выделение в воду и выделение не обнаружено.

IV. Гиалуронан (ГА)

а. Непосредственное введение гиалуронана в макромер нелфилкон

По описанной выше методике смесь нелфилкона и разных количеств гиалуронана полимеризовали с образованием мембраны. Количество гиалуронана, введенного в макромер нелфилкон, составляло 2, 6,5 и 40 мг гиалуронана/г нелфилкона (30 мас.% водный раствор). Использовали гиалуронан, обладающий молекулярной массой, равной примерно 50 кДа, 100 кДа и 1 МДа.

b. Исследование мембраны с гиалуронаном

Выделение гиалуронана из мембраны исследовали путем изменения количества и молекулярной массы гиалуронана, введенного в матрицу. Исследования выделения проводили, помещая каждую линзу в раствор 5 мл раствора искусственных слез при 35°С. На фиг.1 приведены характеристики выделения гиалуронана (введение 6,5 мг гиалуронана/г нелфилкона), обладающего разными молекулярными массами. На фиг.1 показано, что обладающий высокой молекулярной массой гиалуронан (~1 МДа) характеризуется относительно постоянной скоростью выделения, равной от 2 до 48 ч. На фиг.2 показано, что увеличение количества гиалуронана значительно влияет на выделение гиалуронана из матрицы.

Также исследовали термическую стабильность мембран. Линзу, изготовленную с введением 6,5 мг/мл 1 МДа гиалуронана, помещали в пробирку, содержащую 6,5 мг/мл раствора гиалуронана при рН 11. Пробирку, содержащую всего 0,8 мл, герметизировали и раствор нагревали при 120°С в течение 40 мин. На фиг.3 показано количество гиалуронана, выделившегося с течением времени. На фиг.3 показано, что матрица может защищать гиалуронан от разложения, поскольку зависимость для выделения сходна с зависимостью для выделения гиалуронана из матрицы, которую не нагревали.

V. Вихревая модель глаза

Вихревая модель представляет собой модель in vitro выделения из глаза, описанная находящейся в совместной собственности одновременно рассматривающейся публикации заявки на патент US №2006/0251696 Al (которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). Эксперимент проводили следующим образом. Контактную линзу сначала высушивали промокательной бумагой и сразу же осторожно помещали в 100 мкл экстракционной среды в пробирке (например, в пробирке для центрифуги, сцинтилляционном флаконе или предпочтительно в микропробирке Эппендорфа) и содержимое микропробирки перемешивали в течение 15 с с помощью, например, вихревого смесителя Vibrex. Через 1 содержимое микропробирки повторно перемешивали с помощью, например, вихревого смесителя Vibrex в течение еще 15 с.Экстракционную среду удаляли из микропробирки Эппендорфа и прибавляли 100 мкл свежей экстракционной среды. В промежутках между перемешиванием экстрагированные образцы хранили при 25°С. Концентрацию введенного вещества, экстрагированного из линзы, можно определить по любой методике, известной специалисту в данной области техники.

VI. Выделение лизоцимом по механизму инициирования

На фиг.4 приведены характеристики выделения красителя бенгальского розового из нелфилконовых линз, помещенных в физиологические растворы (ЗФФ) и лизоцим. На фиг.4 для линзы, которую сначала помещали в раствор лизоцима (0 минут), бенгальский розовый выделяется непрерывно. Если линзу помещали в раствор ЗФФ без лизоцима (примерно 150 мин), не происходило выделения бенгальского розового или выделялось незначительное количество. Аналогичные характеристики выделения наблюдались при хранении линз в ЗФФ в течение 8 недель. Сделан вывод о том, что линза с нелфилконом, в которую введен бенгальский розовый, стабильна в физиологических растворах в течение длительных периодов времени и в то же время после помещения в раствор лизоцима, который является компонентом слез, из линзы выделяется бенгальский розовый.

В настоящей заявке приведены ссылки на различные публикации. Раскрытие этих публикаций, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, предназначено для более полного описания соединений, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении.

В соединения, композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно внести различные модификации и изменения. Другие варианты осуществления соединений, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, очевидны из рассмотрения характеристик и практического применения соединений, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении. Предполагается, что характеристики и примеры являются типичными.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Офтальмологическое устройство включает полимерную матрицу, которая, в свою очередь, включает биологически активное средство и носитель. Офтальмологическое устройство применимо для индуцируемого одним или большим количеством компонентов слез выделения биологически активного средства из полимерной матрицы при соприкосновении со слезами в глазу. Способ изготовления офтальмологического устройства включает смешивание образующего матрицу вещества, носителя и биологически активного средства, введение смеси в форму для изготовления устройства и полимеризацию образующего матрицу вещества в форме. Способ доставки биологически активного средства субъекту включает соприкосновение глаза субъекта с устройством, в котором один или большее количество компонентов слез выделяет биологически активное средство из устройства. Изобретение обеспечивает стабильное офтальмологическое устройство, с помощью которого осуществляется доставка биологически активных средств в глаза пациенту в течение длительных периодов времени. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Офтальмологическое устройство, включающее полимерную матрицу, в котором полимерная матрица включает:
(i) биологически активное средство, которое иммобилизовано в полимерной матрице за счет электростатического взаимодействия, гидрофобно/гидрофобного взаимодействия, ковалентного присоединения к полимерной матрице или любой их комбинации; и
(ii) носитель, включающий по меньшей мере одну ионную группу, ионизирующуюся группу или их комбинацию,
в котором носитель и биологически активное средство, введенные в полимерную матрицу, распределены по всей полимерной матрице и это офтальмологическое устройство применимо для инициируемого одним или большим количеством компонентов слез выделения биологически активного средства из полимерной матрицы при соприкосновении со слезами в глазе.

2. Устройство по п.1, в котором полимерную матрицу получают путем полимеризации жидкой композиции, содержащей актинично сшивающийся преполимер.

3. Устройство по п.2, в котором преполимер растворим в воде.

4. Устройство по п.2, в котором преполимер включает растворимый в воде преполимер сшивающийся поливинилового спирта; растворимый в воде полиуретан с концевой винильной группой; производное поливинилового спирта, полиэтиленимина или поливиниламина; растворимый в воде сшивающийся преполимер полимочевины; сшивающийся полиакриламид; сшивающийся статистический сополимер виниллактама, метилметакрилата и сомономера; сшивающийся сополимер виниллактама, винилацетата и винилового спирта; сополимер простой эфир-сложный эфир со сшивающимися боковыми цепями; разветвленный преполимер полиалкиленгликоль-уретан; преполимер полиалкиленгликоль-тетра(мет)акрилат; сшивающийся преполимер полиаллиламин-глюконолактон или любую их смесь.

5. Устройство по п.2, в котором преполимер включает кремнийсодержащий преполимер.

6. Устройство по п.2, в котором преполимер представляет собой полигидроксисоединение, обладающее молекулярной массой, равной не менее примерно 2000, и включающее в пересчете на количество гидроксигрупп в соединении от примерно 0,5 до примерно 80% звеньев формулы I-III:



где R₃ представляет собой водород, C₁-C₆-алкильную группу или циклоалкильную группу; R представляет собой линейный или разветвленный алкиленовый дивалентный радикал, содержащий до 12 атомов углерода; R₁ представляет собой водород или алкил, содержащий до 7 атомов углерода; R₂ представляет собой олефинненасыщенный электроноакцепторный сшивающийся радикал, содержащий до 25 атомов углерода; R₇ представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичную аминогруппу формулы N⁺(R')₃X^-, в которой каждый R' независимо представляет собой водород или C₁-C₄ алкильный радикал, и Х представляет собой противоион, выбранный из группы, включающей HSO₄, F^-, Cl^-, Вr, I, СН₃ СОО^-, ОН^-, ВF^- или Н₂РO₄ ^-; R₈ представляет собой радикал одноосновной, двухосновной или трехосновной насыщенной или ненасыщенной алифатической или ароматической органической кислоты или сульфоновой кислоты.

7. Устройство по п.6, в котором полигидроксисоединение обладает молекулярной массой, равной не менее примерно 2000, и включает в пересчете на количество гидроксигрупп в соединении примерно от 0,5 до примерно 80%, от 1 до 50%, от 1 до 25%, или от 2 до 15% звеньев формулы I, в которой R представляет собой низший алкиленовый дивалентный радикал, содержащий до 6 атомов углерода, R₁ представляет собой водород или алкил, содержащий до 7 атомов углерода, R₃ обозначает водород, и R₂ обозначает радикал формулы (IV) или (V)


где p и q независимо друг от друга равны 0 или 1, и R₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой низший алкиленовый дивалентный радикал, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, ариленовый дивалентный радикал, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, насыщенную двухвалентную циклоалифатический группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, ариленалкиленовый или алкиленариленовый дивалентный радикал, содержащий от 7 до 14 атомов углерода или ариленалкиленариленовый дивалентный радикал, содержащий от 13 до 16 атомов углерода, и R₄ представляет собой олефинненасыщенный сшивающийся радикал, содержащий от 2 до 24 атомов углерода.

8. Устройство по любому одному из пп.1-7, в котором биологически активное средство и полимерная матрица содержат по меньшей мере одну ионную группу, ионизирующуюся группу или их комбинацию.

9. Устройство по любому одному из пп.1-7, в котором биологически активное средство представляет собой лекарственное средство, аминокислоту, полипептид, белок, нуклеиновую кислоту или любую их комбинацию.

10. Устройство по любому одному из пп.1-8, в котором биологически активное средство включает лекарственное средство, которое представляет собой ребамипид, олаптидин, кромогликолят, кромолин-натрий, циклоспорин, недокромил, левокарбастин, лодоксамид, кетотифен, пимекролимус, гиалуронан или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

11. Устройство по п.10, в котором носитель включает полимер, содержащий одну или большее количество карбоксигрупп.

12. Устройство по п.10, в котором носитель включает полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту или полиэтиленимин.

13. Устройство по любому одному из пп.1-12, офтальмологическое устройство, отличающееся тем, что его можно хранить в упаковочном растворе в течение длительного периода времени без значительного выщелачивания, где выщелачивание составляет менее примерно 20% после хранения в течение 1 года в упаковочном растворе.

14. Устройство по п.1, в котором биологически активное средство выделяется из полимерной матрицы в течение от 6 ч до 30 дней.

15. Устройство по любому одному из пп.1-14, которое представляет собой контактную линзу или искусственный хрусталик.

16. Способ изготовления офтальмологического устройства по п.1, включающий стадии:
a. смешивания образующего матрицу вещества, носителя и биологически активного средства, где носитель включает по меньшей мере одну ионную группу, ионизирующуюся группу или их комбинацию;
b. введения смеси, полученной на стадии (a), в форму для изготовления устройства;
с. полимеризации образующего матрицу вещества в форме с образованием устройства, где носитель и биологически активное средство, введенные в полимерную матрицу, распределены по всей полимерной матрице и где биологически активное средство иммобилизовано в полимерной матрице за счет электростатического взаимодействия, гидрофобно/гидрофобного взаимодействия, ковалентного присоединения к полимерной матрице или любой их комбинации, в котором биологически активное средство взаимодействует с полимерной матрицей и иммобилизуется в полимерной матрице, образовавшейся во время полимеризации образующего матрицу вещества.

17. Способ по п.16, в котором образующее матрицу вещество включает актинично сшивающийся преполимер.

18. Способ по п.16, в котором устройство, полученное способом, не подвергают экстракции.

19. Способ доставки биологически активного средства субъекту, включающий соприкосновение глаза субъекта с устройством по п.1, в котором один или большее количество компонентов слез выделяет биологически активное средство из устройства.