ПРОДУКТ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K8/44 A61K8/21 A61K8/19 A61K8/24 A61K31/198 A61K33/16 A61P1/02 A61Q11/00 

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке США с серийным номером 61/027420 от 8 февраля 2008 года, заявке США с серийным номером 61/027431 от 8 февраля 2008 года и заявке США с серийным номером 61/027432 от 8 февраля 2008 года, содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки.

Область техники

Изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, например, содержащим соль основной аминокислоты, имеющей рН в растворе менее 7,5, абразив, имеющий рН в растворе менее 7,5, и источник ионов фтора, и к способам применения и получения таких композиций.

Предпосылки изобретения

Аргинин и другие основные аминокислоты были предложены для использования для ухода за полостью рта и считается, что они обладают значительным эффектом в борьбе с образованием кариозных полостей и чувствительностью зубов. Однако достаточно сложным оказалось объединение этих основных аминокислот с минералами, эффективными для ухода за полостью рта, например фтором и кальцием, для получения продукта для ухода за полостью рта, имеющего приемлемую стабильность при продолжительном хранении. В частности, основные аминокислоты могут повышать рН и способствовать диссоциации ионов кальция, которые могут вступать в реакцию с ионами фтора с образованием нерастворимого осадка. Более того, более высокий рН может вызывать раздражение. Однако при нейтральном или кислом рН в системе, в которой используется бикарбонат аргинина (который является наиболее предпочтительным в данной области), может выделяться диоксид углерода, что приводит к вспучиванию и взрыванию контейнеров. Более того, можно ожидать, что понижение рН до нейтральных или кислых значений будет снижать эффективность состава, поскольку аргинин может образовывать нерастворимый комплекс с кальцием, имеющий меньшую аффинность к поверхности зубов, и, кроме того, можно ожидать, что понижение рН будет уменьшать буферную способность состава в отношении кариогенной молочной кислоты в полости рта. Частично в результате наличия препятствий при создании этого нового состава и частично в результате того, что аргинин обычно рассматривался в данной области в качестве возможной альтернативы фтору, а не в качестве дополнительного активного ингредиента, не было заинтересованности в создании продуктов для ухода за полостью рта, содержащих как аргинин, так и фтор. Дополнительные сложности вносит возможное введение противомикробного агента. Например, доступные в продаже зубные пасты на основе аргинина, такие как ProClude® и DenClude®, содержат бикарбонат аргинина и карбонат кальция, но не содержат ни фтор, ни какой-либо противомикробный агент.

Соответственно, существует необходимость в стабильном продукте для ухода за полостью рта, который включает в себя основную аминокислоту, а также полезные минералы, такие как фтор и кальций.

Краткое описание сущности изобретения

Изобретение охватывает композиции для ухода за полостью рта и способы их применения, которые эффективны для ингибирования или снижения накопления налета на зубах, снижения содержания кислоты, продуцируемой (кариогенными) бактериями, реминерализации зубов и ингибирования или ослабления гингивита. Изобретение также охватывает композиции и способы для очистки полости рта и относится к улучшенным способам укрепления здоровья полости рта и/или общего состояния здоровья (включая состояние сердечно-сосудистой системы) путем уменьшения возможности получения системной инфекции через ткани полости рта.

Поэтому изобретение включает в себя композицию для ухода за полостью рта (композицию по изобретению), например, средство для чистки зубов, содержащее

i. эффективное количество соли основной аминокислоты, например, аргинина, например, присутствующей в количестве, по меньшей мере, примерно 1%, например, от примерно 1 до примерно 15%, которая имеет рН в незабуференном растворе меньше примерно 7,5, например, от примерно 6 до примерно 7,4, например, от примерно 6,8 до примерно 7,2, например, приблизительно нейтральный рН;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора, например, фторида натрия, фторида олова или монофторфосфата натрия, например, обеспечивающее от примерно 100 до примерно 25000 м.д., например, от примерно 750 до примерно 2000 м.д. ионов фтора;

iii. вещество в виде частиц, например, диоксид кремния или дикальция фосфат, которое имеет рН в незабуференном растворе меньше примерно 7,5, например, от примерно 6,5 до примерно 7,4, например, от примерно 6,8 до примерно 7,2, например, приблизительно нейтральный рН.

В одном варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.1), содержащую

i. эффективное количество соли (а) неорганической кислоты, например, неорганической оксокислоты, и (b) основной аминокислоты;

ii. соль неорганической кислоты, например, неорганической оксокислоты, и кальция; и

iii. эффективное количество растворимой соли фтора. Неорганической кислотой может быть неорганическая оксокислота, например ортофосфорная кислота. Основной аминокислотой может быть, например, аргинин. Солью фтора может быть, например, монофторфосфат натрия. Таким образом, композиции по изобретению включают средство для чистки зубов, содержащее (i) фосфат аргинина, (ii) дикальция фосфат дигидрат и (iii) монофторфосфат натрия.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.2), содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора;

iii. анионное поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.3), содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора;

iii. антибактериальный агент, например триклозан;

iv. необязательно, анионное поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия;

v. необязательно, анионный полимер, например сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.4), содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора;

iii. мелкодисперсный абразив, имеющий RDA (истирание радиоактивного дентина) примерно меньше 160, например, от примерно 40 до примерно 140, например, содержащий, по меньшей мере, примерно 5% абразива, имеющего d50 меньше примерно 5 микрометров, например, двуокись кремния, имеющую d50 от примерно 3 до примерно 4 микрометров.

В конкретных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению представляют собой средство для чистки зубов, содержащее дополнительные ингредиенты, выбранные из одного или нескольких из воды, абразивов, поверхностно-активных веществ, пенообразователей, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, вкусовых добавок, красителей и/или их комбинаций.

Без привязки к какой-либо конкретной теории, полагают, что значительным фактором в полезном действии аргинина является то, что аргинин и другие основные аминокислоты могут метаболизироваться определенным типом бактерий, например, S. sanguis, которые не являются кариогенными и конкурируют с кариогенными бактериями, такими как S. Mutans, за место на поверхности зубов и в полости рта. Аргинолитические бактерии могут использовать аргинин и другие основные аминокислоты, продуцируя аммиак, тем самым повышая рН своего окружения, в то время как кариогенные бактерии метаболизируют сахар, продуцируя молочную кислоту, которая способствует понижению рН налета и деминерализации зубов, в конце концов, приводя к образованию кариозных полостей. Полагают, что регулярное применение композиции по изобретению со временем приведет к относительному увеличению количества аргинолитических бактерий и относительному уменьшению количества кариогенных бактерий, приводя к более высокому рН налета (несмотря на то, что композиция по изобретению сама по себе имеет нейтральный рН, а основная аминокислота нейтрализована неорганической оксокислотой). Полагают, что этот эффект, повышающий рН, можно механически отделить от эффекта фтора, и что он дополняет действие фтора в реминерализации и усиления зубной эмали.

Однако безотносительно к точному механизму, было неожиданно найдено, что комбинация фтора и основной аминокислоты, например, аргинина, в продукте для ухода за полостью рта по настоящему изобретению дает неожиданные эффекты, превышающие и количественно отличающиеся от эффектов, которые можно наблюдать при использовании композиций, содержащих эффективные количества каждого из соединений по отдельности, на усиление реминерализации, восстановление ранних поражений эмали и улучшение состояния полости рта. Более того, было найдено, что это действие может быть дополнительно усилено путем добавления мелкодисперсного абразива, который может действовать, заполняя микротрещины в эмали и микроканальца дентина.

К удивлению, также оказалось, что основная аминокислота уменьшает прикрепление (адгезию) бактерий к поверхности зубов, особенно, когда основная аминокислота объединена вместе с анионным поверхностно-активным веществом. Комбинация основной аминокислоты и анионного поверхностно-активного вещества также усиливает доставку противомикробных агентов, в частности, триклозана.

Поэтому изобретение дополнительно охватывает способы (i) уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса, (ii) уменьшения, восстановления или ингибирования ранних поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной световой флуоресценции (QLF) или электрометрического определения кариеса (ЕСМ), (iii) уменьшения или ингибирования деминерализации и усиления реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или ингибирования гингивита, (vi) стимуляции заживления язвочек или порезов во рту, (vii) уменьшения уровня продуцирующих кислоту бактерий, (viii) увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования бактериальной биопленки в полости рта, (х) повышения и/или сохранения рН налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после потребления сахара, (xi) уменьшения накопления налета, (xii) лечения сухости во рту и/или (xiii) очистки зубов и полости рта, включающие нанесение композиции по изобретению на полость рта, например, путем нанесения композиции по изобретению на полость рта пациента, нуждающегося в этом.

Подробное описание изобретения

Общее описание

Таким образом, изобретение включает в себя композицию для ухода за полостью рта (композицию 1.0), содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты, например, аргинина, например, присутствующей в количестве, по меньшей мере, примерно 1%, например, от примерно 1 до примерно 15%, которая имеет рН в незабуференном растворе меньше примерно 7,5, например, от примерно 6,5 до примерно 7,4, например, от примерно 6,8 до примерно 7,2, например, приблизительно нейтральный рН;

ii. эффективное количество источника фторида, например, растворимой соли фтора, например, монофторфосфата натрия, обеспечивающее от примерно 100 до примерно 25000 м.д. ионов фтора, например от примерно 750 до примерно 2000 м.д.;

iii. вещество в виде частиц, например, двуокись кремния или дикальция фосфат, которое имеет рН в незабуференном растворе меньше примерно 7,5, например, от примерно 6 до примерно 7,4, например, от примерно 6,8 до примерно 7,2, например, приблизительно нейтральный рН;

например, любую из следующих композиций:

1.0.1. Композиция 1.0, в которой основной аминокислотой является аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановая кислота, диаминопропионовая кислота, их соли и/или комбинации.

1.0.2. Композиция 1.0 или 1.0.1, в которой основная аминокислота имеет L-конфигурацию.

1.0.3. Любые из предшествующих композиций, представленных в форме соли ди- или трипептида, содержащего основную аминокислоту.

1.0.4. Любая из предшествующих композиций, в которой основной аминокислотой является аргинин.

1.0.5. Любая из предшествующих композиций, в которой основной аминокислотой является L-аргинин.

1.0.6. Любая из предшествующих композиций, в которой солью основной аминокислоты является аргинина фосфат.

1.0.7. Любая из предшествующих композиций, в которой солью основной аминокислоты является аргинина гидрохлорид.

1.0.8. Любая из предшествующих композиций, в которой солью основной аминокислоты является аргинина сульфат.

1.0.9. Любая из предшествующих композиций, в которой соль основной аминокислоты образуется in situ в составе посредством нейтрализации основной аминокислоты кислотой или солью кислоты.

1.0.10. Любая из предшествующих композиций, в которой соль основной аминокислоты образуется посредством нейтрализации основной аминокислоты для получения премикса до объединения с солью фтора.

1.0.11. Любая из предшествующих композиций, в которой соль основной аминокислоты присутствует в количестве, соответствующем от примерно 0,1 до примерно 20%, например, от примерно 1 вес.% до примерно 15 вес.% от общего веса композиции, причем вес основной аминокислоты вычисляют в форме свободного основания.

1.0.12. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 7,5 вес.% от общего веса композиции.

1.0.13. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 5 вес.% от общего веса композиции.

1.0.14. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 3,75 вес.% от общего веса композиции.

1.0.15. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 1,5 вес.% от общего веса композиции.

1.0.16. Любая из предшествующих композиций, в которой солью фтора является фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид (например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид), фторид аммония, фторид титана, гексафторсульфат и их комбинации.

1.0.17. Любая из предшествующих композиций, в которой солью фтора является фторфосфат.

1.0.18. Любая из предшествующих композиций, в которой солью фтора является монофторфосфат натрия.

1.0.19. Любая из предшествующих композиций, в которой соль фтора присутствует в количестве от примерно 0,01 вес.% до примерно 2 вес.% от общего веса композиции.

1.0.20. Любая из предшествующих композиций, в которой растворимая соль фтора обеспечивает ионы фтора в количестве от примерно 0,1 до примерно 0,2 вес.% от общего веса композиции.

1.0.21. Любая из предшествующих композиций, в которой растворимая соль фтора обеспечивает ионы фтора в количестве от примерно 50 до примерно 25000 м.д..

1.0.22. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой ополаскиватель для полости рта, имеющий от примерно 100 до примерно 250 м.д. доступных ионов фтора.

1.0.23. Любая из которых представляет собой средство для чистки зубов, имеющее от примерно 750 до примерно 2000 м.д. доступных ионов фтора.

1.0.24. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция содержит от примерно 750 до примерно 2000 м.д. ионов фтора.

1.0.25. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция содержит от примерно 1000 до примерно 1500 м.д. ионов фтора.

1.0.26. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция содержит примерно 1450 м.д. ионов фтора.

1.0.27. Любая из предшествующих композиций, рН которой находится между примерно 6 и примерно 7,4.

1.0.28. Любая из предшествующих композиций, рН которой находится между примерно 6,8 и примерно 7,2.

1.0.29. Любая из предшествующих композиций, рН которой является приблизительно нейтральным.

1.0.30. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая абразив или материал в виде частиц.

1.0.31. Непосредственно предшествующая композиция, в которой абразив или вещество в виде частиц выбраны из бикарбоната натрия, фосфата кальция (например, дикальция фосфат дигидрата), сульфата кальция, преципитированного карбоната кальция, двуокиси кремния (например, гидратированной двуокиси кремния), оксида железа, оксида алюминия, перлита, частиц пластика, например, полиэтилена, и их комбинаций.

1.0.32. Непосредственно предшествующая композиция, в которой абразив или вещество в виде частиц выбраны из фосфата кальция (например, дикальция фосфат дигидрата), сульфата кальция, осадка карбоната кальция, двуокиси кремния (например, гидратированной двуокиси кремния) и их комбинаций.

1.0.33. Любая из предшествующих композиций, содержащая абразив в количестве от примерно 15 вес.% до примерно 70 вес.% от общего веса композиции.

1.0.34. Любая из предшествующих композиций, содержащая мелкодисперсную абразивную фракцию, по меньшей мере, примерно 5%, имеющую d50 меньше примерно 5 микрометров.

1.0.35. Любая из предшествующих композиций, имеющая RDA меньше примерно 150, например от примерно 40 до примерно 140.

1.0.36. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество.

1.0.37. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из лаурилсульфата натрия, кокамидопропил бетаина и их комбинаций.

1.0.38. Любая из предшествующих композиций, содержащая анионное поверхностно-активное вещество.

1.0.39. Любая из предшествующих композиций, содержащая лаурилсульфат натрия.

1.0.40. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один увлажнитель.

1.0.41. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из глицерина, сорбита и их комбинаций.

1.0.42. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один полимер.

1.0.43. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один полимер, выбранный из полиэтиленгликолей, сополимеров поливинилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахаридов (например, производных целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозы или полисахаридных камедей, например, ксантановой камеди или каррагинановой камеди) и их комбинаций.

1.0.44. Любая из предшествующих композиций, включающая в себя полоски или кусочки жевательной резинки.

1.0.45. Любая из предшествующих композиций, содержащая вкусовую добавку, отдушку или краситель.

1.0.46. Любая из предшествующих композиций, содержащая воду.

1.0.47. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальный агент.

1.0.48. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальный агент, выбранный из галогенированного дифенилового эфира (например, триклозана), растительных экстрактов и эфирных масел (например, экстракта розмарина, экстракта чая, экстракта магнолии, тимола, ментола, эвкалиптола, гераниола, карвакрола, цитраля, хинокитола, катехина, метилсалицилата, эпигалокатехина галлата, эпигалокатехина, галловой кислоты, экстракта мисвака, экстракта облепихи), бисгуанидных антисептиков (например, хлоргексидина, алексидина или октенидина), соединений четвертичного аммония (например, цетилпиридиния хлорида (СРС), бензалкония хлорида, тетрадецилпиридиния хлорида (ТРС), N-тетрадецил-4-этилпиридиния хлорида (TDEPC)), фенольных антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, повидон-йода, делмопинола, салифтора (5-n-октаноил-3'-трифторметил-салициланилида), ионов металлов (например, солей цинка, например, цитрата цинка, солей олова, солей меди, солей железа), сангвинарина, прополиса и окислительных агентов (например, перекиси водорода, забуференного пероксибората натрия или пероксикарбоната натрия), фталевой кислоты и ее солей, моноперталевой кислоты и ее солей и эфиров, аскорбилстеарата, олеоилсаркозина, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифена бромида, делмопинола, октапинола и других пиперидиновых производных, препаратов ницина, хлоритов; и смесей любых из вышеперечисленных соединений.

1.0.49. Любая из предшествующих композиций, содержащая противовоспалительное соединение, например, ингибитор, по меньшей мере, одного из провоспалительных факторов хозяина, выбранных из матриксных металлопротеиназ (ММР), циклооксигеназ (СОХ), PGE₂, интерлейкина 1 (IL-1), IL-1β-конвертирующего фермента (ICE), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), индуцируемой синтетазы оксида азота (iNOS), гиалуронидазы, катепсинов, ядерного фактора каппа В (NF-κB) и киназы, ассоциированной с рецептором IL-1 (IRAK), например, выбранный из аспирина, кеторолака, флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, индометацина, аспирина, кетопрофена, пироксикама, меклофенамовой кислоты, нордигидрогуаиаретовой кислоты и их смесей.

1.0.50. Любая из предшествующих композиций, содержащая отбеливающий агент.

1.0.51. Любая из предшествующих композиций, содержащая отбеливающий агент, выбранный из отбеливающего активного вещества, выбранного из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов, перборатов, перкарбонатов металлов, пероксикислот, гипохлоритов и их комбинаций.

1.0.52. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая перекись водорода или источник перекиси водорода, например, пероксид мочевины или пероксидные соль или комплекс (например, такие как пероксифосфатные, пероксикарбонатные, перборатные, пероксисиликатные или персульфатные соли; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксид карбоната натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия), или полимерные комплексы перекиси водорода, такие как комплексы поливинилпирролидонового полимера и перекиси водорода.

1.0.53. Любая из предшествующих композиций, содержащая антиоксидант, например, выбранный из группы, состоящей из коэнзима Q10, PQQ, витамина D, витамина C, витамина E, витамина A, анетола-дитиотиона и их смесей.

1.0.54. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан.

1.0.55. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан и источник ионов Zn²⁺, например, цитрат цинка.

1.0.56. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальный агент в количестве от примерно 0,01 до примерно 5 вес.% от общего веса композиции.

1.0.57. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан в количестве от примерно 0,01 до примерно 1 вес.% от общего веса композиции.

1.0.58. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан в количестве примерно 0,3% от общего веса композиции.

1.0.59. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая агент, который препятствует прикреплению или предупреждает прикрепление бактерий, например, сорбит или хитозан.

1.0.60. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая агент, препятствующий образованию зубного камня.

1.0.61. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая агент, препятствующий образованию зубного камня, который представляет собой полифосфат, например, пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в форме натриевой соли.

1.0.62. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая источник кальция и фосфата, выбранный из (i) комплексов кальция и аморфной двуокиси кремния, например кальций-натриевых фосфосиликатов, и (ii) комплексов кальция и белка, например комплекса казеинового фосфопептида с аморфным фосфатом кальция.

1.0.63. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая растворимую соль кальция, например, выбранную из сульфата кальция, хлорида кальция, нитрата кальция, ацетата кальция, лактата кальция и их комбинаций.

1.0.64. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая физиологически приемлемую соль калия, например, нитрат калия или хлорид калия, в количестве, эффективном для снижения чувствительности дентина.

1.0.65. Любая из предшествующих композиций, содержащая от примерно 0,1% до примерно 7,5% физиологически приемлемой соли калия, например, нитрата калия и/или хлорида калия.

1.0.66. Любая из предшествующих композиций, эффективная при нанесении на полость рта, например, с помощью щетки, для (i) уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса, (ii) уменьшения, восстановления или ингибирования предкариозных поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной световой флуоресценции (QLF) или электрометрического определения кариеса (ЕСМ), (iii) уменьшения или ингибирования деминерализации и усиления реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или ингибирования гингивита, (vi) стимуляции заживления язвочек или порезов во рту, (vii) уменьшения уровня продуцирующих кислоту бактерий, (viii) увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования бактериальной биопленки в полости рта, (х) повышения и/или сохранения рН налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после потребления сахара, (xi) уменьшения накопления налета, (xii) лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xiii) очистки зубов и полости рта, (xiv) уменьшения эрозии, (xv) отбеливания зубов, (xvi) защиты зубов от кариогенных бактерий и/или (xvii) укрепления общего состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы, например, в результате снижения вероятности получения системной инфекции через ткани полости рта.

1.0.67. Композиция, полученная или получаемая объединением ингредиентов, изложенных в любой из предшествующих композиций.

1.0.68. Любая из предшествующих композиций в форме, выбранной из ополаскивателя для рта, зубной пасты, зубного геля, зубного порошка, неабразивного геля, мусса, пены, спрея для рта, леденца, пероральной таблетки, стоматологического инструмента и продукта для ухода за животными.

1.0.69. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция представляет собой зубную пасту.

1.0.70. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция представляет собой зубную пасту, необязательно дополнительно содержащую одно или несколько из воды, абразивов, поверхностно-активных веществ, пенообразователей, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, вкусовых добавок, красителей и/или их комбинаций.

1.0.71. Любая из предшествующих композиций 1.0-1.0.67, в которой композиция представляет собой ополаскиватель для рта.

В одном варианте осуществления изобретение охватывает композицию для ухода за полостью рта (композицию 1.1), например, по любой из предшествующих композиций 1.0-1.0.71, содержащую

i. соль неорганической кислоты и основной аминокислоты,

ii. соль кальция и

iii. растворимую соль фтора.

Поэтому изобретение включает, например, следующие варианты осуществления композиции 1.1:

1.1.1. Композицию 1.1, в которой неорганическая кислота, которая образует соль с основной аминокислотой, является неорганической оксокислотой.

1.1.2. Композицию 1.1, в которой неорганическая оксокислота выбрана из фосфорной кислоты и серной кислоты.

1.1.3. Композицию 1.1, в которой солью неорганической оксокислоты и основной аминокислоты является фосфатная соль.

1.1.4. Любую из предшествующих композиций, в которой солью кальция является соль кальция и неорганической кислоты.

1.1.5. Композицию 1.1.4, в которой солью кальция является соль кальция и неорганической оксокислоты, например, фосфат кальция или сульфат кальция, или их смеси.

1.1.6. Композицию 1.1.5, в которой солью кальция является фосфат кальция.

1.1.7. Композицию 1.1.6, в которой солью кальция является дикальция фосфат (СаНРО₄).

1.1.8. Композицию 1.1.7, в которой дикальция фосфат находится в форме дигидрата (СаНРО₄·2Н₂О).

1.1.9. Композиции 1.5 и далее, в которых солью кальция является сульфат кальция (CaSO₄).

1.1.10. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которых анион (i) соли основной аминокислоты и (ii) соли кальция является одинаковым.

1.1.11. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, содержащую, по меньшей мере, одну фосфатную соль основной аминокислоты; (ii) по меньшей мере, одну кальций-фосфатную соль; и (iii) по меньшей мере, одну растворимую соль фтора.

1.1.12. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой основной аминокислотой являются аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановая кислота, диаминопропионовая кислота, их соли или их комбинации.

1.1.13. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой основная аминокислота имеет L-конфигурацию.

1.1.14. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой соль неорганической оксокислоты и основной аминокислоты образуется в результате реакции основной аминокислоты с неорганической оксокислотой и/или (ii) ее солью щелочного металла или аммония.

1.1.15. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, содержащую фосфатную соль основной аминокислоты, образованную в результате реакции основной аминокислоты с фосфорной кислотой или с солью фосфорной кислоты и щелочного металла или аммония.

1.1.16. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой основной аминокислотой является аргинин или его соль.

1.1.17. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, содержащую фосфат аргинина.

1.1.18. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой солью фтора являются фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации.

1.1.19. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой источником фтора является фторфосфат.

1.1.20. Любую из предшествующих композиций, в которой источником фтора является монофторфосфат натрия.

1.1.21. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой основная аминокислота присутствует в количестве, соответствующем от примерно 1 вес.% до примерно 10 вес.% от общего веса композиции, причем вес основной аминокислоты вычисляют в форме свободного основания.

1.1.22. Композицию 1.1.18, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 7,5 вес.% от общего веса композиции.

1.1.23. Композицию 1.1.18, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 5 вес.% от общего веса композиции.

1.1.24. Композицию 1.1.18, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 3,75 вес.% от общего веса композиции.

1.1.25. Композицию 1.1.18, в которой основная аминокислота присутствует в количестве примерно 1,5 вес.% от общего веса композиции.

1.1.26. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой соль кальция присутствует в количестве от примерно 20 вес.% до примерно 60 вес.% от общего веса композиции.

1.1.27. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой соль кальция присутствует в количестве от примерно 40 вес.% до примерно 50 вес.% от общего веса композиции.

1.1.28. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой фосфат основной аминокислоты образуется в результате реакции с фосфорной кислотой или фосфатами для обеспечения приблизительно нейтрального рН, например, от примерно 6,8 до примерно 7,2.

1.1.29. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой сульфат основной аминокислоты образуется в результате реакции с серной кислотой или сульфатами для обеспечения приблизительно нейтрального рН, например, от примерно 6,8 до примерно 7,2.

1.1.30. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой соль фтора присутствует в количестве от примерно 0,01 вес.% до примерно 2 вес.% от общего веса композиции.

1.1.31. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой соль фтора обеспечивает количество ионов фтора от примерно 0,1 до примерно 0,2 вес.% от общего веса композиции.

1.1.32. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, например, в виде средства для чистки зубов, в которой композиция содержит от примерно 500 до примерно 15000 м.д. ионов фтора.

1.1.33. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой композиция содержит от примерно 1000 до примерно 1500 м.д. ионов фтора.

1.1.34. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой композиция содержит примерно 1450 м.д. ионов фтора.

1.1.35. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, рН которой меньше примерно 7,5.

1.1.36. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, рН которой находится между примерно 6 и примерно 7,3.

1.1.37. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, рН которой находится между примерно 6,8 и примерно 7,2.

1.1.38. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, эффективную при нанесении на полость рта, например, с помощью щетки, для (i) уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса, (ii) уменьшения, восстановления или ингибирования предкариозных поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной световой флуоресценции (QLF) или электрометрического определения кариеса (ЕСМ), (iii) уменьшения или ингибирования деминерализации и усиления реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или ингибирования гингивита, (vi) стимуляции заживления язвочек или порезов во рту, (vii) уменьшения уровня продуцирующих кислоту бактерий, (viii) увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования бактериальной биопленки в полости рта, (х) повышения и/или сохранения рН налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после потребления сахара, (xi) уменьшения накопления налета, (xii) уменьшения ощущения сухости во рту, (xiii) очистки зубов и полости рта, (xiv) уменьшения эрозии, (xv) отбеливания зубов и/или (xvi) защиты зубов от кариогенных бактерий.

1.1.39. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, содержащую фосфат основной аминокислоты, фосфатный абразивный материал и фторфосфат.

1.1.40. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, содержащую фосфат аргинина, дикальция фосфат дигидрат и монофторфосфат натрия.

1.1.41. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, полученную или получаемую с помощью стадий объединения основной аминокислоты с фосфорной кислотой, неорганическим фосфатом или их комбинацией для получения рН примерно 7 в образуемом премиксе, который используют для получения желаемой композиции.

1.1.42. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, полученную или получаемую в результате стадий объединения основной аминокислоты с фосфорной кислотой, неорганическим фосфатом или их комбинацией для получения рН примерно 7 в образуемом премиксе и объединения премикса с дикальция фосфатом и источником ионов фтора.

1.1.43. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, полученную или получаемую любым из способов 2 и далее, изложенных ниже.

1.1.44. Композицию, полученную или получаемую объединением ингредиентов, изложенных в любой из предшествующих композиций.

1.1.45. Любую из предшествующих композиций 1.1 и далее, в которой композиция представляет собой зубную пасту.

1.1.46. Композицию 1.1.42, в которой зубная паста, необязательно дополнительно содержит одно или несколько из воды, абразивов, поверхностно-активных веществ, пенообразователей, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, вкусовых добавок, красителей и/или их комбинаций.

1.1.47. Любую из предшествующих композиций 1.1-1.1.41, в которой композиция представляет собой ополаскиватель для рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.2), например, по любой из предшествующих композиций 1.0-1.0.71, содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора;

iii. анионное поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.3), например, по любой из предшествующих композиций 1.0-1.0.71, содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора;

iii. анионное поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия;

iv. анионный полимер, например, сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида; и

v. антибактериальный агент, например, триклозан.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает композицию по изобретению (композицию 1.4), например, по любой из предшествующих композиций 1.0-1.0.71, содержащую

i. эффективное количество соли основной аминокислоты;

ii. эффективное количество растворимой соли фтора; и

iii. материал в виде частиц,

причем композиция имеет RDA примерно меньше 160, например, от примерно 40 до примерно 140, например, содержит, по меньшей мере, примерно 5% частиц, имеющих d50 меньше примерно 5 микрометров, например, двуокись кремния, имеющую d50 от примерно 3 до примерно 4 микрометров.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способ (способ 2) получения пероральной композиции, например, любой композиции по пп.1.0, 1.1, 1.2, 1.3 или 1.4 выше, включающий

i. образование премикса путем объединения основной аминокислоты в гелевой фазе с кислотой и/или ее солью для получения рН меньше примерно 7,5; и

ii. объединение премикса с другими ингредиентами состава, включая растворимую соль фтора.

Таким образом, способ 2 включает, например, следующие варианты осуществления:

2.1. Способ 2, в котором кислота, объединенная с основной аминокислотой, является минеральной кислотой.

2.2. Способ 2.1, в котором минеральной кислотой является неорганическая оксокислота.

2.3. Способ 2.2, в которой неорганической оксокислотой является фосфорная кислота.

2.4. Любой из предшествующих способов, в котором другие ингредиенты состава содержат кальций-фосфатную соль.

2.5. Предшествующий способ, в котором фосфатом кальция является дикальция фосфат дигидрат.

2.6. Любой из предшествующих способов, в котором солью фтора являются фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации.

2.7. Любой из предшествующих способов, в котором солью фтора является фторфосфат.

2.8. Любой из предшествующих способов, в котором солью фтора является монофторфосфат натрия.

2.9. Любой из предшествующих способов, в котором основная аминокислота выбрана из аргинина, лизина, цитруллина, орнитина, креатина, гистидина, диаминобутановой кислоты, диаминопропионовой кислоты, их солей и комбинаций.

2.10. Любой из предшествующих способов, в котором основная аминокислота имеет L-конфигурацию.

2.11. Любой из предшествующих способов, в котором основной аминокислотой является аргинин.

2.12. Любой из предшествующих способов, в котором премикс имеет рН от примерно 6 до примерно 7,3.

2.13. Любой из предшествующих способов, в котором премикс имеет рН от примерно 6,8 до примерно 7,2.

2.14. Любой из предшествующих способов, в котором премикс имеет рН примерно 7.

2.15. Любой из предшествующих способов, проводимый при комнатной температуре и атмосферном давлении.

2.16. Любой из предшествующих способов, в котором ингредиенты и их соответствующее количество указаны в любом из вариантов осуществления по пунктам композиций 1.0, 1.1, 1.2, 1.3 или 1.4.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способ (способ 3) для улучшения состояния здоровья полости рта, включающий нанесение эффективного количества пероральной композиции по любому из вариантов осуществления по пунктам композиций 1.0, 1.1, 1.2, 1.3 или 1.4 на полость рта нуждающегося в этом субъекта, например, способ

i. уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса,

ii. уменьшения, восстановления или ингибирования ранних поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной световой флуоресценции (QLF) или электрометрического определения кариеса (ЕСМ),

iii. уменьшения или ингибирования деминерализации и усиления реминерализации зубов,

iv. уменьшения гиперчувствительности зубов,

v. уменьшения или ингибирования гингивита,

vi. стимуляции заживления язвочек или порезов во рту,

vii. уменьшения уровня продуцирующих кислоту бактерий,

viii. увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий,

ix. ингибирования образования бактериальной биопленки в полости рта,

х. повышения и/или сохранения рН зубного налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после потребления сахара,

xi. уменьшения накопления налета,

xii. лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту,

xiii. очистки зубов и полости рта,

xiv. уменьшения эрозии,

xv. отбеливания зубов,

xvi. защиты зубов от кариогенных бактерий и/или

xvii. укрепления общего состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы, например, в результате снижения вероятности получения системной инфекции через ткани полости рта.

Изобретение дополнительно включает использование аргинина в получении композиции по изобретению, например, для применения при любых показаниях, изложенных в способе 3.

Изобретение дополнительно относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей основную аминокислоту в виде свободного основания или в виде соли, растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты для применения для лечения, по меньшей мере, одного из деминерализованных зубов и поражений эмали в полости рта субъекта, или для усиления минерализации зубов в полости рта субъекта. К удивлению, оказалось, что такая композиция оказывает более сильный лечебный эффект при деминерализации или поражениях зубов даже до возникновения кариеса зубов.

Изобретение дополнительно относится к применению основной аминокислоты в виде свободного основания или в виде соли в композиции для ухода за полостью рта, содержащей растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты для усиления минерализации зубов в полости рта субъекта, и к применению основной аминокислоты в виде свободного основания или в виде соли для получения лекарственного препарата, который включает растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты, для усиления минерализации зубов в полости рта субъекта.

Изобретение дополнительно относится к способу минерализации по меньшей мере одного из деминерализованных зубов и поражений эмали в полости рта субъекта, причем способ включает лечение полости рта с помощью композиции для ухода за полостью рта, содержащей основную аминокислоту в виде свободного основания или в виде соли, растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты.

Изобретение дополнительно относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей соль основной аминокислоты, нейтрализованной неорганической кислотой, для уменьшения или ингибирования образования кариеса зубов путем увеличения рН налета в полости рта субъекта при лечении с помощью пероральной композиции. К удивлению, оказалось, что такая композиция повышает рН налета, что может уменьшать или ингибировать образование кариеса зубов до его возникновения.

Изобретение дополнительно относится к применению соли основной аминокислоты, нейтрализованной неорганической кислотой, в композиции для ухода за полостью рта для уменьшения или ингибирования образования кариеса зубов путем увеличения рН налета в полости рта субъекта при лечении с помощью пероральной композиции; и к применению соли основной аминокислоты, нейтрализованной неорганической кислотой, для получения лекарственного препарата, используемого для уменьшения или ингибирования образования кариеса зубов путем увеличения рН налета в полости рта субъекта, получающего лечение с помощью лекарственного препарата.

Изобретение дополнительно относится к способу увеличения рН налета в полости рта субъекта, причем способ включает лечение полости рта с помощью композиции по уходу за полостью рта, содержащей соль основной аминокислоты, нейтрализованной неорганической кислотой.

Изобретение дополнительно относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей соль основной аминокислоты и неорганической кислоты, растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты. К удивлению, оказалось, что в такой композиции фторид более стабилен при хранении.

Изобретение дополнительно относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты, и, в дополнение, соль основной аминокислоты и неорганической кислоты для усиления стабильности фторида в композиции.

Изобретение дополнительно относится к способу получения композиции для ухода за полостью рта, причем способ включает стадии:

i. обеспечения основной аминокислоты и неорганической кислоты и нейтрализации основной аминокислоты неорганической кислотой для получения соли основной аминокислоты;

ii. объединения соли основной аминокислоты с, по меньшей мере, растворимой солью фтора и кальциевой солью неорганической аминокислоты для получения композиции для ухода за полостью рта.

Изобретение дополнительно относится к способу получения композиции для ухода за полостью рта, причем способ включает стадии: объединения компонента основной аминокислоты, растворимой соли фтора и кальциевой соли неорганической кислоты, в котором для увеличения стабильности фторида в композиции основную аминокислоту нейтрализуют неорганической кислотой для образования соли основной аминокислоты до стадии объединения.

Изобретение дополнительно относится к применению в композиции для ухода за полостью рта соли основной аминокислоты (причем соль образуется в результате нейтрализации основной аминокислоты неорганической кислотой) в качестве добавки к композиции для ухода за полостью рта, содержащей, по меньшей мере, растворимую соль фтора и кальциевую соль неорганической кислоты, для увеличения стабильности фторида в композиции.

Поэтому для опытного практикующего специалиста в области ухода за полостью рта будет очевиден ряд различных, однако, неожиданных технических эффектов и преимуществ, которые могут являться результатом состава и применения композиции для ухода за полостью рта, например, средства для чистки зубов, по одному или нескольким аспектам изобретения, направленных на различные комбинации активных компонентов или ингредиентов и, предпочтительно, их соответствующее количество в композиции.

Содержание активных ингредиентов будет варьировать в зависимости от природы системы доставки конкретного активного агента. Например, основная аминокислота может присутствовать на уровне от, например, примерно 0,1 до примерно 20 вес.% (выраженных как вес свободного основания), например, от примерно 0,1 до примерно 3 вес.% для ополаскивателя для рта, от примерно 1 до примерно 10 вес.% для потребительской зубной пасты, и от примерно 7 до примерно 20 вес.% для профессионального или отпускаемого по рецептам лечебного продукта. Содержание фторида может составлять, например, от примерно 25 до примерно 25000 м.д., например, от примерно 25 до примерно 250 м.д. для ополаскивателя для рта, от примерно 750 до примерно 2000 м.д. для потребительской зубной пасты или от примерно 2000 до примерно 25000 м.д. для профессионального или отпускаемого по рецептам лечебного продукта. Содержание антибактериального агента будет варьировать аналогичным образом, причем уровень в зубной пасте будет, например, от примерно 5 до примерно 15 раз выше уровня, используемого в ополаскивателе для рта. Например, ополаскиватель с триклозаном может содержать, например, примерно 0,03 вес.% триклозана, в то время как содержащая триклозан зубная паста может содержать примерно 0,3 вес.% триклозана.

Основные аминокислоты

Основные аминокислоты, которые можно использовать в композициях и способах по изобретению, включают не только природные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, но также любые основные аминокислоты, которые имеют в молекуле карбоксильную группу и аминогруппу, являются водорастворимыми и имеют рН в водном растворе 7 или выше.

Соответственно, основные аминокислоты включают, но не ограничены, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли или их комбинации. В конкретном варианте осуществления изобретения основную аминокислоту выбирают из аргинина, цитруллина и орнитина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения основной аминокислотой является аргинин, например, L-аргинин или его соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения основная аминокислота включает, по меньшей мере, один промежуточный продукт, продуцируемый аргинин-деиминазной системой. Продуцируемые аргинин-деиминазной системой промежуточные продукты могут быть полезны в композиции для ухода за полостью рта, обеспечивая нейтрализацию налета для контроля и/или предупреждения кариеса. Аргинин представляет собой природную основную аминокислоту, которую можно обнаружить в полости рта. Аргинин во рту может использоваться для выживания некоторыми бактериальными штаммами из зубного налета, такими как S. sanguis, S. gordonii, S. parasanguis, S. rattus, S. milleri, S. anginosus, S. faecalis, A. naeslundii, A. odonolyticus, L cellobiosus, L brevis, L. fermentum, P. gingivalis и T. denticola. Такие организмы могут исчезнуть в кислом окружении, которое может присутствовать в областях, близких к поверхности зубов, где ацидогенные и ацидофильные кариогенные штаммы могут использовать сахара для продукции органических кислот. Таким образом, эти аргинолитические штаммы могут разрушать аргинин до аммиака, обеспечивая щелочные условия для своего выживания и, в дополнение, поддерживая рН налета и создавая неблагоприятные условия для кариогенных систем.

Такие аргинолитические организмы могут катаболизировать аргинин с помощью внутренней клеточной ферментативной цепочки, называемой «аргинин-деиминазная система», в результате действия которой образуются промежуточные соединения. В этой системе L-аргинин может разрушаться до L-цитруллина и аммиака в результате действия аргинин-деиминазы. Затем L-цитруллин может разрушаться далее под действием орнитин-транскарбамилазы в присутствии неорганического фосфата до L-орнитина и карбамилфосфата. Затем карбамат-киназа может разрушать карбамилфосфат с образованием еще одной молекулы аммиака и окиси углерода, а также в процессе образуется АТФ (аденозин-5'-трифосфат). АТФ может использоваться аргинолитическими бактериями в качестве источника энергии для роста. Соответственно, в результате своего действия аргинин-деиминазная система может давать две молекулы аммиака.

Было найдено, что в некоторых вариантах осуществления изобретения аммиак может способствовать нейтрализации рН налета в полости рта для контроля и/или предупреждения зубного кариеса.

Композиция для ухода за полостью рта по некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения может включать промежуточные соединения, продуцируемые аргинин-деиминазной системой. Такие промежуточные соединения могут включать цитруллин, орнитин и карбамилфосфат. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает цитруллин. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает орнитин. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает карбамилфосфат. В других вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает любую комбинацию цитруллина, орнитина, карбамилфосфата и/или других промежуточных соединений, продуцируемых аргинин-деиминазной системой.

Композиция для ухода за полостью рта может включать вышеописанные промежуточные соединения в эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает от примерно 1 ммоль/л до примерно 10 ммоль/л промежуточного соединения. В других вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает от примерно 3 ммоль/л до примерно 7 ммоль/л промежуточного соединения. В других вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта включает примерно 5 ммоль/л промежуточного соединения.

Композиции по изобретению предназначены для местного применения в полости рта, и таким образом соли, применяемые в настоящем изобретении, должны быть безопасными для такого применения в данном количестве и концентрации. Подходящие соли включают соли, известные в данной области, как фармацевтически приемлемые соли, обычно считающиеся физиологически приемлемыми в данном количестве и концентрации. Физиологически приемлемые соли включают полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например, соли присоединения кислот, образуемые кислотами, дающими физиологически приемлемый анион, например, гидрохлорид или бромид, и соли присоединения оснований, образуемые основаниями, дающими физиологически приемлемый катион, например, полученные с щелочными металлами, такими как калий или натрий, или щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний. Физиологически приемлемые соли можно получить с помощью стандартных методик, известных в данной области, например, в результате реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, позволяющей получить физиологически приемлемый катион.

В различных вариантах осуществления изобретения основная аминокислота присутствует в количестве от примерно 0,5 вес.% до примерно 20 вес.% от общего веса композиции, от примерно 1 вес.% до примерно 15 вес.% от общего веса композиции, например, содержание основной аминокислоты составляет примерно 1,5 вес.%, примерно 3,75 вес.%, примерно 5 вес.% или примерно 7,5 вес.%, или примерно 10 вес.% от общего веса композиции.

Неорганические кислоты, неорганические оксикислоты и их соли

Термин «неорганическая кислота» относится к кислотам, которые не содержат углерода, например, минеральным кислотам, например, хлористоводородной кислоте. В конкретном варианте осуществления изобретения неорганическая кислота представляет собой «неорганическую оксокислоту», которой называют кислоты, такие как фосфорная кислота или серная кислота, содержащие кислород и, по меньшей мере, один другой элемент, которые имеют, по меньшей мере, один атом водорода, связанный с кислородом, и образуют ион в результате потери одного или нескольких протонов, и которые не содержат углерод.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению по существу свободны от органических фосфатов, например, алкил фосфатов или фитатов, и/или по существу свободны от карбонатов или бикарбонатов. В данной контексте «по существу свободны» означает присутствие (если вообще есть) в количестве менее 5%, например, менее 1%, относительно неорганической кислоты или неорганической оксокислоты.

Неорганические оксокислоты в объеме настоящего изобретения включают, но не ограничены, серную кислоту, фосфорную кислоту (т.е. ортофосфорную кислоту или Н₃РО₄) и конденсаты фосфорной кислоты, например, пирофосфорную кислоту или три-полифосфорную кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислота, образующая соль с основной аминокислотой или с кальцием, представлена в виде другой соли. Такие соли, используемые в настоящем изобретении для нейтрализации основной аминокислоты, представляют собой соли, имеющие относительно высокую растворимость, например, соли щелочных металлов, аммония и ортофосфорной кислоты, такие как ортофосфат калия, натрия или аммония, которые способны снизить рН основной аминокислоты до значения ниже примерно 7,5.

Оксокислоты присутствуют в количестве, достаточном для нейтрализации кальция или основной аминокислоты до приблизительно нейтрального рН, например, рН от примерно 6,8 до примерно 7,2.

В конкретном варианте осуществления изобретения оксокислота, дающая анион для соли кальция, и оксокислота, дающая анион для соли основной аминокислоты, являются одинаковыми, поскольку считается, что общий ионный эффект придает стабильность составу.

Источник ионов фтора

Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно включать один или несколько источников ионов фтора, например, растворимые соли фтора. В настоящих композициях в качестве источников растворимого фторида можно использовать широкий ряд веществ, дающих ион фтора. Примеры веществ, дающих ион фтора, можно найти в патенте США № 3535421 авторов Briner et al., патенте США № 4885155 авторов Parran. Jr. et al. и патенте США № 3678154 авторов Widder et al., включенных в настоящее описание путем ссылки.

Типичные источники ионов фтора включают, но не ограничены ими, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения источник ионов фтора включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта может также содержать источник ионов фтора или ингредиент-источник фтора, в количестве, достаточном для обеспечения от примерно 25 м.д. до 25000 м.д. ионов фтора, обычно, по меньшей мере, примерно 500 м.д., например, от примерно 500 до примерно 2000 м.д., например, от примерно 1000 до примерно 1600 м.д., например, примерно 1450 м.д. Соответствующий уровень ионов фтора будет зависеть от конкретного применения. Например, ополаскиватель для рта обычно будет содержать от примерно 100 до примерно 250 м.д. фторида. Зубная паста для рядового потребления будет обычно содержать от примерно 1000 до примерно 1500 м.д., причем зубная паста для детей будет содержать несколько меньше фторида. Профессиональные средства для чистки зубов или средства для нанесения покрытия на зубы может содержать вплоть до 5000 или даже до 25000 м.д. фторида.

В композицию по изобретению источники ионов фтора могут быть добавлены в количестве от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.% в одном варианте осуществления или от примерно 0,03 вес.% до примерно 5 вес.%, а в другом варианте осуществления - от примерно 0,1 вес.% до примерно 1 вес.% от веса композиции в другом варианте осуществления. Очевидно, что для обеспечения соответствующего уровня фторида вес солей фтора будет варьировать в зависимости от веса противоиона в соли.

Вещества в виде частиц и абразивы

Композиции по изобретению могут содержать кальций-фосфатный абразив, например, трикальция фосфат (Са₃(РО₄)₂), гидроксиапатит (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) или дикальция фосфат дигидрат (CaHPO₄·2H₂O), также иногда именуемый в настоящем описании как Дикальций), или пирофосфат кальция. Альтернативно в качестве абразива можно использовать карбонат кальция или, в частности, преципитат карбоната кальция.

Композиции могут включать одно или несколько дополнительных веществ в виде частиц, например, кремниевые абразивы, такие как преципитированная двуокись кремния, имеющая средний размер частиц до примерно 20 микрон, например, Zeodent 115®, продаваемый J. M. Huber. Другие пригодные абразивы также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный глинозем, бетонит или другие кремний-содержащие вещества, или их комбинации.

Средний размер частиц кремниевых полирующих абразивов, пригодных в настоящем изобретении, а также других абразивов, обычно варьирует между примерно 0,1 и примерно 30 микронами, примерно 5 и примерно 15 микронами. Кремниевые абразивы могут представлять собой преципитат двуокиси кремния или гели двуокиси кремния, такие как ксерогели двуокиси кремния, описанные в патенте США № 3538230 авторов Pader et al. и патенте США № 3862307 автора Digiulio, которые включены в настоящее описание путем ссылки. Отдельные ксерогели двуокиси кремния продаются под торговым наименованием Syloid® компанией W.R.Grace&Co., Davison Chemical Division. Преципитаты двуокиси кремния включают продаваемые J.M.Huber Corp. под торговым наименованием Zeodent®, в том числе двуокись кремния с маркировкой Zeodent 115 и 119. Эти кремниевые абразивы описаны в патенте США № 4340583 автора Wason, включенном в настоящее описание путем ссылки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения абразивные материалы, пригодные для применения на практике композиций для ухода за полостью рта по изобретению, включают гели диоксида кремния и преципитированный аморфный диоксид кремния, имеющий маслоемкость меньше примерно 100 см³/100 г двуокиси кремния и в диапазоне от примерно 45 см³/100 г до примерно 70 см³/100 г двуокиси кремния. Маслоемкость измеряли с использованием методики ASTA Rub-Out Method D281. В некоторых вариантах осуществления изобретения двуокись кремния представляет собой коллоидные частицы со средним размером частиц от примерно 3 микрон до примерно 12 микрон и от примерно 5 до примерно 10 микрон.

В конкретных вариантах осуществления изобретения вещества в виде частиц или абразивные материалы включают большую фракцию частиц очень маленького размера, например, имеющие d50 меньше примерно 5 микрон, например, мелкодисперсную двуокись кремния (SPS), имеющую d50 от примерно 3 до примерно 4 микрон, например, Sorbosil AC43® (Ineos). Такие мелкие частицы особенно пригодны для составов, направленных на снижение гиперчувствительности. Мелкодисперсный компонент может присутствовать в комбинации со вторым абразивом с большим размером частиц. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения состав содержит от примерно 3 до примерно 8% SPS и от примерно 25 до примерно 45% обычного абразива.

Кремниевые абразивы с низкой маслоемкостью, особенно пригодные для осуществления изобретения на практике, продаются под торговым наименованием Sylodent XWA® от Davison Chemical Division из W.R.Grace&Co., Baltimore, Md. 21203. Примером кремниевого абразива с низкой маслоемкостью, пригодного для осуществления на практике настоящего изобретения, является Sylodent 650 XWA®, кремниевый гидрогель, состоящий из частиц коллоидной двуокиси кремния, имеющий содержание воды примерно 29% по весу, средний диаметр частиц от примерно 7 до примерно 10 микрон и маслоемкость менее примерно 70 см³/100 г двуокиси кремния. Абразив присутствует в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению в концентрации от примерно 10 до примерно 60% по весу, в других вариантах осуществления изобретения - от примерно 20 до примерно 45% по весу, а в еще одном варианте осуществления изобретения - от примерно 30 до примерно 50% по весу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения основная аминокислота включена в композицию средства для чистки зубов, имеющую базовый состав, содержащий в качестве абразива карбонат кальция, и, в частности, преципитированный карбонат кальция. L-аргинин и соли аргинина, такие как бикарбонат аргинина, сами по себе очень горькие на вкус, и в водном растворе также могут придавать «рыбный» привкус. Соответственно, ожидали, что при включении L-аргинина или солей аргинина в продукты для ухода за полостью рта, такие как составы для чистки зубов, при эффективных концентрациях, предупреждающих образование полостей и снижающих чувствительность, обычно в количестве от примерно 2 до примерно 10 вес.% от общего веса состава средства для чистки зубов, вкус и ощущение во рту составов средств для чистки зубов будут нарушены по сравнению с таким же составом без добавления L-аргинина или солей аргинина.

Однако в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения неожиданно оказалось, что добавление L-аргинина или солей аргинина к базовому составу средства для чистки зубов, содержащему карбонат кальция, может давать значительное улучшение вкуса и ощущения во рту состава средства для чистки зубов и улучшает общее восприятие продукта потребителем.

Агенты для увеличения количества пены

Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут включать агент, увеличивающий количество пены, которая образуется при очистке полости рта с помощью щетки.

Иллюстративные примеры агентов, которые увеличивают количество пены, включают, но не ограничены ими, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, включающие, но не ограниченные ими, альгинатные полимеры.

Полиоксиэтилен может увеличивать количество и густоту пены, образуемой компонентом-носителем средства для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также широко известен как полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для данного изобретения, будут иметь молекулярный вес от примерно 200000 до примерно 7000000. В одном варианте осуществления молекулярный вес будет составлять от примерно 600000 до примерно 2000000, а в другом варианте осуществления - от примерно 800000 до примерно 1000000. Polyox® является торговой маркой высокомолекулярного полиоксиэтилена, производимого Union Carbide.

Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве от примерно 1% до примерно 90%, в одном варианте осуществления - от примерно 5% до примерно 50%, а в другом варианте осуществления - от примерно 10% до примерно 20% от веса компонента-носителя композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Дозировка пенообразователя в композиции для ухода за полостью рта (например, в разовой дозе) составляет от примерно 0,01 до примерно 0,9% по весу, от примерно 0,05 до примерно 0,5% по весу, а в другом варианте осуществления - от примерно 0,1 до примерно 0,2% по весу.

Поверхностно-активные вещества

Другим агентом, необязательно включаемым в композицию для ухода за полостью рта по изобретению, является поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ. Подходящими поверхностно-активными веществами являются обладающие достаточной стабильностью в широком диапазоне рН, например, анионные, катионные, неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества.

Более подробно подходящие поверхностно-активные вещества описаны, например, в патенте США № 3959458 авторов Agricola et al., патенте США №3937807 автора Haefele и патенте США №4051234 авторов Gieske et al., которые включены в настоящее описание путем ссылки.

В некоторых вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, имеющих от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, имеющих от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и натриевые сульфонаты моноглицеридов жирных кислот кокосового масла являются примерами анионных поверхностно-активных веществ этого типа. Также можно использовать смеси анионных поверхностно-активных веществ.

В другом варианте осуществления изобретения катионные поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, в общем можно описать, как производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, такие как лаурилтриметиламмония хлорид, цетилпиридиния хлорид, цетилтриметиламмония бромид, диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмония хлорид, нитрит алкилтриметиламмония кокосового масла, цетилпиридиния фторид и их смеси.

Иллюстративными катионными поверхностно-активными веществами являются фториды четвертичных аммониевых соединений, описанные в патенте США №3535421 авторов Briner et al., включенном в настоящее описание путем ссылки. Некоторые катионные поверхностно-активные вещества также могут действовать в композиции как гермициды.

Иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в композициях по изобретению, можно в широком смысле описать как соединения, получаемые конденсацией алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по своей природе. Примеры подходящих неионных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничены ими, плюроники, конденсаты полиэтиленоксида с алкилфенолами, продукты конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, конденсаты этиленоксида и алифатических спиртов, длинноцепочечные четвертичные аминоксиды, длинноцепочечные четвертичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких веществ.

В некоторых вариантах осуществления цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применимые в настоящем изобретении, можно в общем описать, как производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут быть разветвленными или неразветвленными, в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, а один включает в себя анионную водорастворимую группу, например, карбоксильную, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную группу. Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ, подходящих для введения в композиции, включают, но не ограничены ими, алкилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия, кокоамидопропил бетаин и полисорбат 20, и их комбинации.

В конкретном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению содержит анионное поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия.

Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,1% до примерно 5,0%, в другом варианте осуществления - от примерно 0,3% до примерно 3,0%, а в еще одном варианте осуществления - от примерно 0,5% до примерно 2,0% от общего веса композиции.

Вкусовые добавки

Композиции для ухода за полостью рта могут также включать вкусовую добавку. Вкусовые добавки, которые используются в осуществлении на практике настоящего изобретения, включают, но не ограничены ими, эфирные масла, а также различные придающие аромат альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества. Примеры эфирных масел включают масло мяты кудрявой, мяты перечной, грушанки, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также применимы такие химические соединения, как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах осуществления изобретения используются масла перечной мяты и кудрявой мяты.

Вкусовую добавку включают в композицию для ухода за полостью рта в концентрации от примерно 0,1 до примерно 5% по весу и от примерно 0,5 до примерно 1,5% по весу. Дозировка вкусовой добавки в отдельной дозе композиции для ухода за полостью рта (например, в разовой дозе) составляет от примерно 0,001 до примерно 0,05% по весу, а в другом варианте осуществления - от примерно 0,005 до примерно 0,015% по весу.

Хелатирующие агенты

Также композиции для ухода за полостью рта необязательно могут содержать один или несколько хелатирующих агентов, способных образовывать комплексы с кальцием, находящимся в клеточной стенке бактерий. Связывание этого кальция ослабляет клеточную стенку бактерий и усиливает лизис бактерий.

Другой группой агентов, подходящих для использования в качестве хелатирующих агентов в настоящем изобретении, являются растворимые пирофосфаты. Пирофосфатными солями, применимыми в настоящих композициях, могут быть пирофосфатные соли любых щелочных металлов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли включают пирофосфат тетра(щелочного металла), дигидропирофосфат ди(щелочного металла), гидропирофосфат три(щелочного металла), в которых щелочными металлами являются натрий или калий. Соли можно использовать как в гидратированной, так и в безводной форме. Эффективным количеством пирофосфатной соли, применимой в настоящей композиции, является количество, в общем обеспечивающее, по меньшей мере, примерно 1,0 вес.% пирофосфатных ионов, от примерно 1,5 вес.% до примерно 6 вес.%, от примерно 3,5 вес.% до примерно 6 вес.% таких ионов.

Полимеры

Композиции для ухода за полостью рта необязательно также могут включать один или несколько полимеров, таких как полиэтиленгликоли, сополимеры поливинилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, или полисахаридные камеди, например, ксантановую камедь или каррагинановую камедь). Кислые полимеры, например, полиакрилатные гели, могут быть представлены в форме своих свободных кислот или в форме частично или полностью нейтрализованных солей водорастворимых щелочных металлов (например, калия и натрия) или аммония. Некоторые варианты осуществления включают сополимеры в соотношении от примерно 1:4 до примерно 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим способным к полимеризации мономером с ненасыщенными этиленовыми группами, например, метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), которые имеют молекулярный вес (MW) от примерно 30000 до примерно 1000000. Эти сополимеры можно приобрести под марками Gantrez AN 139 (MW 500000), AN 119 (MW 250000) и S-97 фармацевтического качества (MW 70000) от компании GAF Chemicals Corporation.

Другие подходящие полимеры включают, например, сополимеры в соотношении 1:1 малеинового ангидрида и этилакрилата, гидроксиэтилметакрилата, N-винил-2-пирролидона или этилена, последний продается под торговыми наименованиями Monsanto EMA № 103 (MW 10000) и EMA Grade 61, и сополимеры в соотношении 1:1 акриловой кислоты и метил- или гидроксиэтилметакрилата, метил- или этилакрилата, изобутилвинилового эфира или N-винил-2-пирролидона.

В общем, также подходят полимеризованные олефиновые или этиленовые карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и, по меньшей мере, одну карбоксильную группу, а именно кислоты, содержащие олефиновую двойную связь, которая легко вступает в реакцию полимеризации вследствие того, что она присутствует в молекуле мономера или в альфа/бета положении относительно карбоксильной группы, или как часть терминальной метиленовой группы. Примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангелиновая, умбеллиновая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, способные полимеризоваться с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Для водорастворимости сополимеры должны содержать достаточное количество образующих соли карбоксильных групп.

Дополнительный класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры или замещенные акриламиды и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их солей, в частности, когда полимеры состоят из ненасыщенных сульфоновых кислот, выбранных из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, имеющая молекулярный вес от примерно 1000 до примерно 2000000, описанная в патенте США №4842847, от 27 июня 1989 г., автора Zahid, который включен в настоящее описание путем ссылки.

Другой пригодный класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, в частности, содержащие часть анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, раскрытые в патенте США №4866161 авторов Sikes et al., включенном в настоящее описание путем ссылки.

При получении композиций для ухода за полостью рта для получения желаемой консистенции или для стабилизации или усиления действия композиции иногда необходимо добавить какие-либо загустители. В некоторых вариантах осуществления изобретения загустителями являются карбоксивиниловые полимеры, каррагинан, гидроксиэтилцеллюлоза и водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза и натриевая карбоксиметил-гидроксиэтилцеллюлоза. Также в композиции можно включать природные камеди, такие как камедь карайи, гуммиарабик и трагакант. Для дополнительного улучшения текстуры композиции в качестве компонента композиции загустителя можно использовать коллоидный алюмосиликат магния или мелкодисперсную двуокись кремния. В некоторых вариантах осуществления изобретения используют загустители в количестве от примерно 0,5% до примерно 5,0% от общего веса композиции.

Ферменты

В композиции для ухода за полостью рта по изобретению также можно (необязательно) включить один или несколько ферментов. Пригодные ферменты включают любые из имеющихся в продаже протеаз, глюканогидролаз, эндогликозидаз, амилаз, мутаназ, липаз и муциназ или их совместимых смесей. В некоторых вариантах осуществления изобретения ферментом является протеаза, декстраназа, эндогликозидаза и мутаназа. В другом варианте осуществления изобретения ферментом является папаин, эндогликозидаза или смесь декстраназы и мутаназы. Дополнительные ферменты, подходящие для применения в настоящем изобретении, раскрыты в патенте США №5000939 авторов Dring et al.; патенте США №4992420; патенте США №4355022; патенте США №4154815; патенте США №4058595; патенте США №3991177 и патенте США №3696191, включенных в настоящее описание путем ссылки. Фермент или смесь нескольких совместимых ферментов в настоящем изобретении составляет от примерно 0,002% до примерно 2% в одном варианте осуществления или от примерно 0,05% до примерно 1,5% в другом варианте осуществления, или в еще одном варианте осуществления - от примерно 0,1% до примерно 0,5%.

Вода

Также в композициях для ухода за полостью рта по изобретению может присутствовать вода. Используемая для приготовления коммерческих композиций для ухода за полостью рта вода должна быть деионизованной и свободной от органических примесей. Обычно воду используют для подведения баланса композиции и включают в количестве от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 60% или от примерно 10% до примерно 30% от веса композиций для ухода за полостью рта. Это количество воды включает свободную воду (которую добавляют) плюс количество, которое поступает с другими материалами, например, с сорбитом или любыми компонентами по изобретению.

Увлажнители

В некоторые варианты композиций для ухода за полостью рта также желательно включать увлажнитель для предупреждения затвердевания композиции на воздухе. Некоторые увлажнители также могут придавать желаемые сладость или аромат композициям средств для чистки зубов. Увлажнитель (по своему чистому весу) обычно может составлять от примерно 15% до примерно 70% в одном варианте осуществления изобретения или от примерно 30% до примерно 65% в другом варианте осуществления изобретения от веса композиции средства для чистки зубов.

Подходящие увлажнители включат съедобные многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие многоатомные спирты и смеси этих увлажнителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве увлажняющего компонента композиций зубных паст можно использовать смеси глицерина и сорбита.

В дополнение к вышеописанным компонентам варианты данного изобретения могут содержать ряд необязательных ингредиентов средств для чистки зубов, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но не ограничены этим, адгезивы, вспенивающие агенты, вкусовые добавки, подсластители, дополнительные агенты против образования налета, абразивы и красители. Эти и другие необязательные компоненты подробно описаны в патенте США №5004597 автора Majeti; патенте США №3959458 авторов Agricola et al. и патенте США №3937807 автора Haefele, включенных в настоящее описание путем ссылки.

Способы получения

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, обычно применяемых для получения продуктов для полости рта.

В одном иллюстративном варианте осуществления изобретения композицию для ухода за полостью рта изготавливают способом 2, описанным выше, например, нейтрализуют аргинин в гелевой фазе фосфорной кислотой и перемешивают, получая премикс 1.

К премиксу 1 добавляют активные ингредиенты, например, витамины, СРС (цетилпиридиния хлорид), фторид, абразивы и любые другие желаемые активные ингредиенты, и перемешивают, получая премикс 2.

К премиксу 2 добавляют основу зубной пасты, например, фосфат дикальция, и перемешивают. Из конечной суспензии формируют продукт для ухода за полостью рта.

Применение композиций

Настоящее изобретение в аспекте способов включает нанесение на полость рта безопасного и эффективного количества описанных в настоящем документе композиций.

Композиции и способы по изобретению полезны для способа защиты зубов путем усиления восстановления и реминерализации, в частности, для ингибирования образования кариеса зубов, уменьшения или ингибирования деминерализации и усиления реминерализации зубов, уменьшения гиперчувствительности зубов и уменьшения, восстановления или ингибирования ранних поражений эмали, например, детектируемых с помощью количественной световой флуоресценции (QLF) или электрометрического определения кариеса (ЕСМ).

Количественная световая флуоресценция представляет собой флуоресценцию видимого спектра, с помощью которой можно детектировать ранние поражения эмали и следить за их развитием или исчезновением в продольном направлении. Нормальные зубы флуоресцируют в видимом свете; деминерализованные зубы - не флуоресцируют или флуоресцируют в меньшей степени. Область деминерализации можно количественно оценить и следить за ее развитием. Для автофлуоресценции зубов используют голубой лазер. Области со сниженным содержанием минералов имеют более слабую флуоресценцию и являются более темными по сравнению с поверхностью здоровых зубов. Для количественной оценки флуоресценции белого пятна или области/объема, ассоциированных с поражением, используют программное обеспечение. В общем, в качестве испытуемых привлекали субъектов с существующими белыми точечными поражениями. Измерения проводили in vivo на живых зубах. Область/объем поражения измеряли в начале клинических исследований. Уменьшение (улучшение) области/объема поражения измеряли в конце 6-месячного использования продукта. Данные часто представлены как процент улучшения относительно исходного значения.

Электрометрическое определение кариеса (ЕСМ) представляет собой методику на основе электросопротивления, используемую для измерения содержания минералов в зубах. В измерении электропроводности используется то, что заполненные жидкостью трубочки, экспонированные при деминерализации и эрозии эмали, проводят электричество. Когда зуб теряет минералы, вследствие увеличения пористости он становится менее резистентным к электрическому току. Поэтому увеличение проводимости зубов у пациента может указывать на деминерализацию. В общем, проводят исследования поверхности корней зубов с существующими поражениями. Исследования проводят in vivo на живых зубах. Измеряли изменение электросопротивления перед и после 6-месячного воздействия. В дополнение проводили классическую оценку кариеса на поверхности зубов с применением тактильной пробы. Твердость оценивали по 3-балльной шкале: твердый, плотный или мягкий. В этом исследовании результаты обычно представляли как электросопротивление (чем выше, тем лучше) при использовании ЕСМ и как увеличение твердости поражений при использовании тактильной пробы.

Таким образом, композиции по изобретению полезны для способа уменьшения ранних поражений эмали (измеряемых с помощью QLF или ECM) по сравнению с композицией без эффективного количества фтора и/или аргинина.

Дополнительно, композиции по изобретению полезны для способов снижения количества болезнетворных бактерий в полости рта, например, для способов уменьшения или ингибирования гингивита, снижения уровня продуцирующих кислоту бактерий, увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий, ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, повышения и/или сохранения рН налета в полости рта на уровне, по меньшей мере, примерно рН 5,5 после приема сахара, уменьшения накопления налета, лечения сухости во рту и/или очистки зубов и полости рта.

Наконец, в результате того, что композиции по изобретению увеличивают рН в полости рта и препятствуют росту патогенных бактерий, они полезны для ускорения заживления язвочек или порезов в полости рта.

Композиции и способы по изобретению могут быть включены в композиции для полости рта для ухода за полостью рта и зубами, такими как зубные пасты, прозрачные пасты, гели, ополаскиватели для рта, аэрозоли для рта и жевательная резинка.

Укрепление здоровья полости рта также оказывает положительный эффект на общее состояние здоровья, поскольку ткани полости рта могут служить входными воротами для системных инфекций. Здоровье полости рта связано с общим состоянием здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы. Композиции и способы по изобретению особенно выгодны благодаря тому, что основные аминокислоты, особенно аргинин, являются источником азота, поддерживающего биохимические пути синтеза NO, и тем самым усиливают микроциркуляцию крови в тканях полости рта. Меньшая кислотность также способствует снижению раздражения пищеварительной системы и создает неблагоприятные условия для хелиобактерий, которые связаны с язвой желудка. В частности, аргинин необходим для высокого уровня экспрессии специфических рецепторов клеток иммунной системы, например, Т-клеточных рецепторов, так что аргинин может усиливать эффективный иммунный ответ. Таким образом, композиции и способы по изобретению полезны для улучшения общего состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы.

В настоящем документы диапазоны используются для краткого описания всех и каждого значений в пределах диапазона. Любое значение в диапазоне может быть выбрано в качестве крайнего значения диапазона. В дополнение, все приведенные в настоящем документе ссылки полностью включены в него путем ссылки. В случае возникновения конфликта в определении, данном в настоящем описании, и в цитируемой ссылке, преимущество имеет настоящее описание. Очевидно, что, как принято в данной области, описание составов может быть приведено в рамках их ингредиентов, несмотря на то, что в актуальном составе эти ингредиенты могут вступать в реакции друг с другом при его изготовлении, хранении и использовании, и подразумевается, что такие продукты защищены описанными составами.

В нижеследующих примерах дополнительно описаны и продемонстрированы иллюстративные варианты осуществления, входящие в объем настоящего изобретения. Примеры приведены исключительно для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничение данного изобретения, поскольку возможно множество вариантов изобретения без отступления от его сущности и объема. Различные модификации изобретения в дополнение к приведенным и описанным в данном документы будут очевидны специалистам в данной области, и подразумевается, что они попадают в приложенную формулу изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Тестирование стабильности состава с бикарбонатом аргинина

Было обнаружено, что бикарбонат аргинина при добавлении в рН-нейтральный состав дикальциевой основы зубной пасты не является стабильным в результате разрушения бикарбоната до двуокиси углерода, что приводит к вспучиванию и взрыванию тюбиков зубной пасты:

Продукт Первоначальное состояние 12 недель ускоренного разрушения (40°С) Дикальций + 2,0% бикарбоната аргинина Нормальное Сильное вспучивание тюбиков, взрывание тюбиков Дикальций + 3,75% L-аргинина Нормальное Нормальное Примечание: Дикальций = Дикальция фосфата дигидрат.

Пример 2

Стабильность ионов фтора

Как можно увидеть из нижеследующей таблицы, простое добавление аргинина к дикальций фосфатной/фторидной основе и подведение рН до нейтрального значения приводит к плохой стабильности ионов фтора, причем уровень фторида падает до уровня ниже эффективного за несколько недель. К удивлению, авторы обнаружили, что нейтрализация аргинина в гелевой фазе фосфорной кислотой до добавления к дикальций фосфата дигидратному абразиву приводит к увеличенной стабильности фторида.

Продукт Первоначальное содержание фторида 4 недели (40°С) 8 недель (40°С) 12 недель (40°С) Дикальций + 1,5% L-аргинина 1442 м.д. 1049 м.д. 693 м.д. 366 м.д. Дикальций + 3,75% L-аргинина 953 м.д. 812 м.д. 680 м.д. 51 м.д. Дикальций + 1,5% L-аргинина + 0,6% Н₃РО₄ 1516 м.д. 1372 м.д. 1325 м.д. 1208 м.д. Дикальций + 3,75% L-аргинина + 1,25% Н₃РО₄ 1489 м.д. 1319 м.д. 1294 м.д. 1138 м.д. Примечание: Дикальций = Дикальция фосфата дигидрат.

Фосфорная кислота представляет собой 85% раствор.

Степень нейтрализации аргинина кислотой связана с сохранением стабильности фторида, когда или слишком маленькое количество кислоты, или слишком большое, приводит к некоторой потере стабильности, что можно наблюдать в следующем исследовании:

Продукт Первоначальное содержание фторида 4 недели (40°С) 8 недель (40°С) 12 недель (40°С) Дикальций + 1,5% L-аргинина + 0,5% Н₃РО₄ 1419 м.д. 1335 м.д. 1269 м.д. 1107 м.д. Дикальций + 1,5% L-аргинина + 0,6% Н₃РО₄ 1516 м.д. 1372 м.д. 1325 м.д. 1208 м.д. Дикальций + 1,5% L-аргинина + 0,75% Н₃РО₄ 1439 м.д. 1264 м.д. 1184 м.д. 1029 м.д. Дикальций + 3,75% L-аргинина + 1,0% Н₃РО₄ 1356 м.д. 1098 м.д. 882 м.д. 634 м.д. Дикальций + 3,75% L-аргинина + 1,25% Н₃РО₄ 1489 м.д. 1319 м.д. 1294m 1138 м.д. Дикальций + 3,75% L-аргинина + 1,45% Н₃РО₄ 1385 м.д. 1219 м.д. 1117 м.д. 958 м.д. Примечание: Дикальций = Дикальция фосфата дигидрат.

Фторид представляет собой натрия монофторфосфат, количество которого выражено в м.д. фторида.

Таким образом, оптимальное соотношение аргинина и фосфорной кислоты для оптимальной стабильности фторида составляет приблизительно от 2:1 до приблизительно 4:1, например, от примерно 2,5:1 до 3:1, например, 1,5% аргинина к 0,6% фосфорной кислоты или 3,75% аргинина к 1,25% фосфорной кислоты (с фосфорной кислотой, представляющей собой 85% раствор). Однако оптимальное соотношение для данного состава может немного варьировать в зависимости от других ингредиентов в конкретном составе.

Пример 3

Состав

Приготавливают оптимизированный состав аргинин/кальциевой/фторидной зубной пасты с использованием следующих ингредиентов:

ВЕЩЕСТВО ВЕС.% Деионизованная вода 21,479 Глицерин 22,000 Карбоксиметилцеллюлоза 1,100 Сахаринат натрия 0,200 Монофторфосфат натрия 1,100 Пирофосфат тетранатрия 0,500 Фосфорная кислота, 85% 0,600 L-Аргинин 1,500 Дикальция фосфата дигидрат 46,500 Лаурилсульфат натрия, 35% 4,071 Вкусовая добавка 0,950 ВСЕГО 100,000

Для этого состава было продемонстрировано длительное время хранения, косметическая стабильность и стабильность фторида.

Пример 4

Эффективность в реминерализации

Проводили тестирование в клиническом исследовании деминерализации/реминерализации нейтрализованного дикальций фосфатного/аргинин фосфатного/фторидного состава в сравнении с дикальций фосфатными/фторидными составами без аргинина.

В этой модели испытывали образцы эмали в условиях деминерализации и реминерализации в полости рта. Условия деминерализации создавали погружением образцов в раствор сахара. Кариогенные бактерии синтезируют кислоты и вызывают падение рН. В этой модели приготавливали блоки образцов эмали (крупного рогатого скота), плоско отполированных до зеркального блеска. Для измерения твердости образцов эмали в исходной точке (базовая линия, М1) использовали микроизмеритель твердости. В микроизмерителе твердости используется проба с бриллиантовым наконечником для создания насечки в образце эмали с известной и постоянной нагрузкой. Длина насечки обратно пропорциональна твердости эмали. Твердость эмали прямо коррелирует с содержанием минералов. Образцы покрывали сеткой Dacron и устанавливали в фиксатор. Образцы носили 24 часа в день в течение 5 дней. В течение 5-дневного периода участники исследования погружали свои фиксаторы в раствор сахарозы 4 раза в день. Это воздействие вызывало флуктуации рН. Участники исследования чистили зубы два раза в день с указанным средством для чистки зубов, причем фиксатор находился в полости рта. Через 5 дней образцы извлекали из фиксатора и проводили микроизмерение твердости (М2). Дополнительно можно провести анализ налета для определения его состава или изменения метаболизма в налете. Вследствие высококариогенных условий, созданных погружением образцов в сахар 4 раза в день, для большинства способов воздействия обнаруживалась тенденция общей потери минерального содержания после 5 дней воздействия, отсюда название - «модель деминерализации-реминерализации». При наилучшем способе воздействия теряется наименьшее количество минералов. Однако при некоторых условиях достигается общее увеличение твердости при особенно эффективном воздействии.

Для статистического анализа использовали двухфакторный анализ с субъектом и способом воздействия в качестве факторов. Результаты можно выразить как % измерения твердости (М2-М1)/М1×100% или как общее изменение твердости (М2-М1). Если в качестве измеряемого ответа использовали процентное изменение, то проводили двухфакторный ANOVA-тест. Если использовали общее изменение твердости, использовали двухфакторный ANOVA-тест с М1 в качестве независимой переменной. Разницу считали значимой при достижении 95% степени достоверности. Обычно для проверки достоверности модели в качестве отрицательного и положительного контроля включали средство с 250 м.д. фторида (или без фторида) и средство для чистки зубов со стандартным уровнем фторида. Уровень содержания фторида в положительном контроле наиболее часто составлял 1000, 1100 или 1450 м.д. ионов фтора. Выбранный контроль зависел от уровня фтора в тестируемом средстве для чистки зубов. Модель считали достоверной, если было показано, что положительный контроль значительно лучше отрицательного контроля. После проверки модели проводили сравнение тестируемого продукта с отрицательным контролем. Следует отметить, что разброс значений в зависимости от участника был обычно очень значительный, следовательно, не ожидалось получения одинакового числового результата для идентичного воздействия при участии в исследовании различных популяций.

Состав Изменение содержания минералов, % Дикальций + 250 MFP -12,7 Дикальций + 1450 MFP -1,87 Дикальций + 1,5% нейтрализованного аргинина + 1450 MFP +8,27 (Пример 3)
Примечание: Дикальций = Дикальция фосфата дигидрат;
MFP = натрия монофторфосфат, количество которого выражено в м.д. фторида.

В этом клиническом исследовании единственным составом, который давал действительное увеличение минерализации, являлся нейтрализованный состав, содержащий фосфат дикальция, фосфат аргинина и фторид.

Пример 5

Эффективность в повышении рН налета

Сравнивали количество аммиака, продуцируемого бактериями в зубном налете пациентов, использующих состав из примера 3 и состав, в который не входит аргинин. Зубной налет собирали у пациентов из клинического исследования в предшествующем примере через одну неделю после использования различных составов, и нормализовали концентрацию образцов буферным раствором. Образцы индуцировали добавлением сахарозы, а затем добавляли аргинин. Бактерии инкубировали при 37°С в течение 30 минут и измеряли продукцию аммиака с использованием доступного в продаже набора для детекции аммиака от компании Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT).

Состав Содержание аммиака, м.д. Дикальций + 250 MFP 1,97 Дикальций + 1450 MFP 1,79 Дикальций + 1,5% нейтрализованного аргинина + 1450 MFP 2,77 (Пример 3)
Примечание: Дикальций = Дикальция фосфата дигидрат;
MFP = натрия монофторфосфат, количество которого выражено в м.д. фторида.

После одной недели использования состава из примера 3 зубной налет содержал значительно большее количество аммиака, что указывает на относительно более высокое содержание аргинолитических бактерий.

Результат подтверждали прямым измерением рН налета. Собирали образцы налета у субъектов утром натощак перед чисткой зубов в исходной точке (базовая линия) и в первую, вторую, третью и четвертую недели испытаний. Образцы собирали с защечной поверхности и с поверхности языка. Концентрации образцов нормализовали в буферном растворе. Образцы индуцировали сахарозой и затем инкубировали 2 часа при 37°С, после чего измеряли рН для определения рН налета. Через четыре недели рН налета в группе, использующей состав с аргинином, находился между 5,5 и 5,6, в то время как в контрольной группе рН составлял примерно 5,3, практически не отличаясь от базовой линии. Этот результат является статистически и клинически значимым, поскольку при рН ниже 5,5 происходит деминерализация и разрушение эмали.

Соответственно, очевидно, что зубная паста с аргинином и фтором обеспечивает продолжительный буферный эффект в зубном налете, сохраняющийся в течение длительного времени после чистки зубов и способствующий защите зубов и контролю кариогенных бактерий, несмотря на то, что в составе сам аргинин нейтрализован фосфорной кислотой.

Пример 6

Эффективность в снижении прикрепления бактерий

Составы зубных паст приведены ниже (количество указано в весовых % от конечного состава):

Ингредиенты Состав А Состав B Контроль Глицерин 22 22 22 Натриевая КМЦ - 7MF 1 0,85 1 Тетранатрия фосфат 0,25 0,25 0,25 Вода 18,14 15,3 24,94 L-Аргинин 5 5 0 Фосфорная кислота 1,8 1,8 0 Натрия монофторфосфат 0,76 0,76 0,76 Сахаринат натрия 0,2 0,2 0,2 Дикальция фосфата дигидрат 48,76 48,76 48,76 Вкусовая добавка 0,89 0,89 0,89 Лаурилсульфат натрия 1,2 0 1,2 Кокамидопропилбетаин 0 1,34 0 Полисорбат 20 0 1,68 0 Плюроник F127 0 1,17 0 ВСЕГО (%) 100 100 100

Приведенные выше составы тестировали in vitro в модели искусственной полости рта, разработанной для измерения прикрепления бактерий за 24 часа к обработанным зубной пастой гидроксиаппатитным дискам, в общем, эта модель описана в статье Gaffar. A. et al. American Journal of Dentistry, vol.3. September 1990. В этом тесте было показано, что состав А давал снижение на 27%, а состав B - на 10% по сравнению с контрольным составом, не содержащим аргинин, позволяя предположить, что аргинин и, в особенности, аргинин в комбинации с лаурилсульфатом натрия, полезен для ингибирования прикрепления бактерий:

  Состав А Состав B Состав с сорбитом (положительный контроль) Контроль Среднее 0,1418 0,1736 0,1327 0,1932 SD 0,0156 0,0357 0,0241 0,0401 Т-тест относительно контроля (р-значение) 0,00 0,32 0,00 1,00 Уменьшение относительно контроля, % 26,62 10,15 31,30 0,00

Пример 7

Эффект на доступность и доставку антибактериальных агентов

Составы приготавливали с использованием коммерческих составов зубных паст, содержащих 0,3% по весу триклозана и 0,243% по весу фторида натрия, к которым добавляли 0,1%, 3% и 5% L-аргинина гидрохлорида (рН 7,0). Включение L-аргинина в средство для чистки зубов увеличивает количество растворимого триклозана в составе с примерно 70% до примерно 80% (1% аргинин), 85% (3% аргинин) и 95% (5% аргинин).

Использовали модель искусственной полости рта, описанную в предшествующем примере, за исключением того, что гидроксиаппатитные диски обрабатывали суспензией средством для чистки зубов перед воздействием бактерий. Было показано, что включение L-аргинина в состав Total® усиливает доставку триклозана к дискам на примерно 50%, причем поглощение в течение 30 минут увеличивается с приблизительно 40 микрограммов триклозана на диск для контроля до примерно 60 микрограммов триклозана для состава с 5% аргинином. Через 24 часа в контрольном диске сохранялось примерно 10 микрограммов на диск по сравнению с примерно 20 микрограммами для состава с 5% аргинина, что являлось значительным увеличением. Это напрямую приводит к усилению антибактериального эффекта состава, со статистически значимым уменьшением на примерно 15% в ингибировании роста A. viscosus.

Пример 8

Составы ополаскивателей для рта

Составы ополаскивателей для рта по изобретению приготавливали с использованием следующих ингредиентов:

Ополаскиватель для рта с аргинином и фторидом

ИСХОДНОЕ ВЕЩЕСТВО ВЕС.% Деионизованная вода 72,149 Глицерин 10,000 Сорбит, 70% 10,000 Этанол, 95% 6,000 Полисорбат 20 1,000 Бензоат натрия 0,110 Фторид натрия 0,050 Сахаринат натрия 0,020 Хлорид цетилпиридиния 0,050 Фосфорная кислота, 85% 0,120 L-Аргинин 0,300 Вкусовая добавка 0,200 Красители 0,001 ВСЕГО 100,000 рН 7,0

Пример 9

Состав средства для чистки зубов, содержащий преципитированный карбонат кальция (РСС)

Ряд участников тестирования потребительских свойств товаров, обученных для тестирования сенсорных признаков составов средств для чистки зубов, испытывали различные составы средств для чистки зубов с использованием двойного слепого метода тестирования, воспроизводя использование потребителями составов средств для чистки зубов.

Участников тестирования просили использовать составы средств для чистки зубов обычным образом и затем оценить различные сенсорные характеристики. Для базового состава средства для чистки зубов, содержащего преципитированный карбонат кальция (РСС), в качестве плацебо-контроля использовали известный состав, и также тестировали соответствующие составы, дополнительно содержащие 1, 2, 3 или 5 вес.% бикарбоната аргинина. К удивлению оказалось, что РСС-составы, содержащие бикарбонат аргинина, больше нравились потребителю по интенсивности аромата, холодящему эффекту и легкости вспенивания, и, более того, состав, дополнительно содержащий 2 вес.% бикарбоната аргинина, в общем больше нравился, больше нравился его общий вкус, вкус во время чистки зубов и вкус после чистки зубов. В дополнение, составы, дополнительно содержащие бикарбонат аргинина, воспринимались значительно лучше плацебо-контроля по всем внешним признакам, включая воспринимаемую эффективность, ощущение чистоты рта/зубов, стабильность продукта, вкус и общее качество продукта.

В противоположность этому при тестировании составов, в которых использовали в качестве основы дикальция фосфат, а не преципитированный карбонат кальция (РСС), добавление бикарбоната аргинина значительно не улучшало сенсорные характеристики по сравнению с таким же составом без добавления бикарбоната аргинина.

В примере показано, что добавление основной аминокислоты, такой как аргинин, в частности, в форме бикарбоната, может к удивлению улучшать сенсорные характеристики составов средств для чистки зубов, в особенности, имеющих в качестве базового состава преципитированный карбонат кальция (РСС), при использовании в композиции для ухода за полостью рта по изобретению.

Пример 10

Основные аминокислоты помимо аргинина

Культуру S. sanguis выращивали в течение ночи при 37°С в триптиказа-соевой среде (Becton Dickinson, Sparks. MD). Культуру центрифугировали при 5000 об/мин в течение 5 мин по 1 мл в предварительно взвешенных пробирках, чтобы собрать приблизительно 5 миллиграммов сырого осадка. Осадок затем ресуспендировали в 20-миллимолярном калий-фосфатном буфере (JT Baker, Phillipsburg, NJ), pH 4,0, для имитации стрессового окружения для бактериальных клеток, когда аммиак будет продуцироваться для выживания. Конечная концентрация составляла 5 миллиграммов на миллилитр. К этой конечной концентрации добавляли L-аргинин, L-цитруллин или L-орнитин до конечной концентрации 5 мМ вместе с сахарозой до конечной концентрации 0,1% (VWR, West Chester. PA). Затем эту смесь инкубировали при 37°С в водном термостате с качалкой в течение 30 минут перед определением продукции аммиака.

Для анализа содержания аммиака использовали набор Ammonia Assay kit от Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT). Этот конкретный набор предназначен для количественной оценки in vitro аммиака в плазме, но методика проведения была модифицирована для определения количества продуцируемого аммиака в зубном налете и/или бактериями.

В таблице ниже показано содержание продуцируемого аммиака в 6 отдельных экспериментах с использованием S. sanguis при pH 4,0, как описано выше. Результаты подтверждают, что промежуточные продукты, продуцируемые аргинин-деиминазной системой, могут быть использованы для продукции аммиака для выживания клеток.

  L-Аргинин L-Цитруллин L-Орнитин № испытания Аммиак (м.д.) Аммиак (м.д.) Аммиак (м.д.) 1 0,509 0,185 0,185 2 0,866 0,346 0,260 3 2,20 0,332 0,047 4 1,62 0,194 0,0 5 0,5 0,226 0,181 6 0,679 0,951 0,135 Среднее 1,06 0,951 0,134

В примере показано, что основные аминокислоты помимо аргинина эффективны для продукции аммиака в полости рта и, следовательно, для увеличения рН налета при использовании в композициях для ухода за полостью рта по изобретению.

Группа изобретений относится к композициям для ухода за полостью рта и способам их применения. Предлагаемая композиция для ухода за полостью рта содержит a) эффективное количество соли основной аминокислоты, причем соль имеет рН в незабуференном растворе от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,5; b) эффективное количество растворимого источника ионов фтора и c) вещество в виде частиц, которое имеет рН в незабуференном растворе от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,5, причем солью основной аминокислоты является соль неорганической оксокислоты и основной аминокислоты; и вещество в виде частиц представляет собой соль неорганической оксокислоты и кальция. В предпочтительном варианте композиция содержит фосфат аргинина, частицы дикальция фосфата дигидрата и монофторфосфат натрия. При нанесении такого состава на поверхность полости рта достигаются: уменьшение или ингибирование деминерализации и усиление реминерализации зубов, увеличение относительного уровня аргинолитических бактерий, снижение прикрепления бактерий к поверхности зубов и другие полезные эффекты, обеспечивающие улучшение состояния полости рта. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 10 табл, 10 пр.

1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая
a. эффективное количество соли основной аминокислоты, причем соль имеет рН в незабуференном растворе от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,5;
b. эффективное количество растворимого источника ионов фтора и
c. вещество в виде частиц, которое имеет рН в незабуференном растворе от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,5,
причем солью основной аминокислоты является соль неорганической оксокислоты и основной аминокислоты; и вещество в виде частиц представляет собой соль неорганической оксокислоты и кальция.

2. Композиция по п.1, в которой основной аминокислотой является аргинин.

3. Композиция по п.1, в которой солью основной аминокислоты является фосфат.

4. Композиция по п.1, в которой источник ионов фтора выбран из фторида натрия, фторида олова, фторида калия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, аминофторида, фторида аммония, фторида титана, гексафторсульфата, монофторфосфата натрия и их комбинации.

5. Композиция по п.1, которая представляет собой средство для чистки зубов, содержащее (i) фосфат аргинина, (ii) дикальция фосфата дигидрат и (iii) монофторфосфат натрия.

6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая анионное поверхностно- активное вещество.

7. Композиция по п.6, в которой анионным поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия.

8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая антибактериальный агент.

9. Композиция по п.8, в которой антибактериальным агентом является триклозан.

10. Композиция по п.1, дополнительно содержащая анионный полимер.

11. Композиция по п.10, в которой анионным полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида.

12. Композиция по п.1, в которой истирание радиоактивного дентина (RDA) композиции составляет меньше 150.

13. Композиция по п.1 в форме зубной пасты, дополнительно содержащая одно или несколько из воды, абразивов, поверхностно-активных веществ, пенообразователей, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, вкусовых добавок, красителей и/или их комбинаций.

14. Композиция по п.1, дополнительно включающая источник кальция и фосфата.

15. Композиция по п.14, где указанный источник кальция и фосфата выбран из комплекса кальция и аморфной двуокиси кремния, содержащей кальций-натриевый фосфосиликат и комплекса кальция и белка, представляющего собой комплекс казеинового фосфопептида с аморфным фосфатом кальция.

16. Композиция по п.15, где указанный источник кальция и фосфата представляет собой комплекс кальция и аморфной двуокиси кремния.

17. Композиция по п.16, где указанный комплекс кальция и аморфной двуокиси кремния содержит кальций-натриевый фосфосиликат.

18. Композиция по п.1, дополнительно включающая соль калия.

19. Композиция по п.18, где указанная соль калия выбрана из нитрата калия и хлорида калия.

20. Композиция по п.1, где указанный источник ионов фтора обеспечивает от 25 до 25000 м.д. ионов фтора.

21. Способ, включающий нанесение эффективного количества композиции для полости рта по любому из пп.1-20 на поверхность полости рта для:
a. уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса,
b. уменьшения, восстановления или ингибирования ранних поражений эмали,
c. уменьшения или ингибирования деминерализации и усиления реминерализации зубов,
d. уменьшения гиперчувствительности зубов,
e. уменьшения или ингибирования гингивита,
f. стимуляции заживления язвочек или порезов во рту,
g. уменьшения уровня продуцирующих кислоту бактерий,
h. увеличения относительного уровня аргинолитических бактерий,
i. ингибирования образования бактериальной биопленки в полости рта,
j. повышения и/или сохранения рН налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после потребления сахара,
k. уменьшения накопления налета,
m. защиты зубов от кариогенных бактерий,
o. уменьшения эрозии,
p. очистки зубов и полости рта и/или
q. укрепления общего состояния здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы.