ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА И ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА И ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K9/10 A61K36/82 A61K33/38 A61P31/12 

Изобретение относится к области фармации и касается новых фармацевтических композиций для местного применения на основе эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) и ионизированного серебра и способов лечения кожно-слизистых проявлений герпесвирусной инфекции.

Создание лекарственных средств с широким спектром противовирусной активности является важнейшей практической задачей.

В клинической практике часто возникает необходимость назначения противовирусной терапии при отсутствии точного представления о природе инфекционного агента. Например, с такой необходимостью приходится сталкиваться во время сезонных вспышек острых респираторных заболеваний и гриппа. Этиологическим агентом этих вспышек могут быть вирусы гриппа A и B, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, каждый из которых обладает индивидуальной чувствительностью к лекарственным препаратам. В большинстве случаев лечение назначается без лабораторных анализов, подтверждающих природу заболевания. В этом случае целесообразней будет рекомендовать препарат широкого спектра противовирусной активности, чем лекарство этиотропного действия. Например, назначение лекарственного препарата «Ремантадин» при явлениях простуды, едва ли можно считать оправданным, так как известно, что он действует только в отношении вируса гриппа А (Киселев О.И. (2012) Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. Санкт-Петербург, 272 с.). Кроме того, противовирусные препараты этиотропного действия индуцируют развитие лекарственной резистентности. Имеются многочисленные данные, что применение лекарственного средства «Ремантадин» при лечении гриппа сопровождается появлением устойчивых штаммов вируса. Лечение герпеса лекарственным средством «Ацикловир» приводит к развитию резистентности вследствие мутации в гене тимидин-киназы, что существенно ограничивает их применение в клинической практике (Киселев В.И., Зверев В.В., Киселев О.И., Стукова М.А., Руденко В.И. (2002) Лекарственные препараты против герпесвирусных инфекций. St-Petersburg, 132 с.).

Для создания препаратов широкого спектра необходима комбинация веществ, действующих на общие механизмы репродукции вирусов, например синтез вирусных белков или внутриклеточную сборку вирусных капсидов. В отношении латентных вирусных инфекций эти механизмы бессильны, так как вирус не реплицируется. В этом случае противовирусное действие препарата может быть реализовано только через активацию апоптоза инфицированных клеток.

Таким образом, идеальный препарат с широким спектром противовирусной активности должен содержать вещества, обеспечивающие три типа противовирусного действия: вируцидность - способность инактивировать вирусные частицы, ингибирующая активность в отношении сборки вирусных капсидов или проникновения вирусов в клетку и способность индуцировать апоптоз клеток, содержащих вирусный геном в латентном состоянии.

Известно, что, EGCG обладает способностью подавлять инфекцию вируса герпеса 1 и 2 типа, препятствуя его проникновению в клетки (Isaacs, С.Е., et al. (2008) Epigallocatechin gallate inactivates clinical isolates of herpes simplex virus, Antimicrob, Agents Chemother, 52, 962-970). Также были получены данные о том, что катехины зеленого чая могут препятствовать репликации вируса герпеса и посредством иных механизмов (Lyu SY, Rhim JY, Park WB (2005) Antiherpetic activities of flavonoids against herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV-2) in vitro, Arch Pharm Res, Nov28(11), 1293-1301).

Описана способность катехинов индуцировать апоптотическую гибель трансформированных клеток, несущих геном вируса папилломы человека (Singh M, Singh R, Bhui K, Tyagi S, Mahmood Z, Shukla Y. (2011) Tea polyphenols induce apoptosis through mitochondrial pathway and by inhibiting nuclear factor-kappaB and Akt activation in human cervical cancer cells, Oncol Res, 19(6), 245-257).

Вполне вероятно допустить, что эта активность будет реализована и в отношении других вирусов, в частности при хроническом носительстве вируса герпеса, а возможно и вирусов, вызывающих острые вирусные респираторные инфекции. Однако это предположение не очевидно и может быть проверено только экспериментальным путем.

Известно применение композиции, содержащей экстракт зеленого чая, содержащего EGCG, и экстракт граната, для лечения вирусных поражений кожи путем местного нанесения на пораженные участки кожи, а также путем перорального введения (RU 2009107699 A, опуб. 10.09.2010).

В последние годы были продемонстрированы противовирусные свойства коллоидных растворов серебра, в том числе с наноразмерными частицами коллоида (Galdiero S, Falanga A, Vitiello M, Cantisani М, Marra V, Galdiero M. (2011) Silver nanoparticles as potential antiviral agents, Molecules, 16(10), 8894-8918; Сопова E.A., Баранов В.И., Ганковская O.A., Лавров В.Ф., Зверев В.В. (2010) Влияние нанопорошков серебра и диоксида кремния на развитие герпесвирусной инфекции in vitro. Гигиена и санитария, 4, 89-91) и частицами с модифицированной поверхностью (Baram-Pinto D, Shukla S, Perkas N, Gedanken A, Sand R. (2009) Inhibition of herpes simplex virus type 1 infection by silver nanoparticles capped with mercaptoethane sulfonate, Bioconjug Chem, 20(8), 1497-1502).

Известен состав противогрибкового, противомикробного и противовирусного средства в виде крема, мази или геля, содержащий коллоидное серебро и предназначенный для лечения кожных заболеваний и поражений, а также в качестве противовирусного препарата для лечения и профилактики гриппа, ОРЗ, ОРВИ (RU 2004137031 A, опуб. 27.05.2006).

Однако применение препаратов серебра при герпесвирусной инфекции давало лишь кратковременный эффект, так как эти препараты не действовали на латентную форму инфекции.

Таким образом, несмотря на противовирусную активность катехинов зеленого чая и коллоидного серебра, каждое из этих соединений в отдельности не обеспечивает высокую эффективность лекарственного средства.

Наиболее близким к предложенной фармацевтической композиции является лекарственное средство для профилактики и лечения заболеваний кожи (RU 2437672 C1, опуб. 11.06.2011), включающее экстракт зеленого чая с содержанием 70-75% эпигаллокатехина-3-галлата (EGCG) и в качестве вспомогательных компонентов пропиленгликоль, натрия полиакрилат, диметикон, нипагин, нипазол и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %:

экстракт зеленого чая с содержанием 70% EGCG 7,0-40,0 пропиленгликоль 1,0-10,0 натрия полиакрилат 0,5-10,0 диметикон 0,1-5,0 нипагин 0,02-0,5 нипазол 0,01-0,5 вода очищенная до 100

Известное лекарственное средство обладает антигиперпластическим, противовоспалительным и антиоксидантным свойствами, а также оказывает противовирусное действие. При этом эффективность против вируса герпеса, а также против гриппа и острых респираторных вирусных инфекций не показана.

Задачей настоящего изобретения явилась разработка высокоэффективного лекарственного средства, обладающего широким спектром противовирусной активности.

Технический результат изобретения заключается в обеспечении высокой эффективности композиции при лечении местных проявлений герпетической инфекции, при лечении кожных проявлений ветряной оспы и при профилактике гриппа и ОРВИ.

Технический результат достигается фармацевтической композицией для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, и для профилактики гриппа и острых вирусных инфекций, включающей экстракт зеленого чая с содержанием эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) 70-90 мас. %, коллоидное серебро и гелеобразующую основу при следующем содержании компонентов, мас. %:

экстракт зеленого чая ЭГКГ 70-90 мас. % 1,0-10,0 коллоидное серебро 0,1-1,0 гелеобразующая основа остальное

Кроме того, в предпочтительном варианте гелеобразующая основа включает гелеобразователь, солюбилизатор, эмульгатор, консервант и воду деминерализованную при следующем содержании компонентов, % от массы композиции:

гелеобразователь 4,0-6,0 солюбилизатор 0,3-0,7 эмульгатор 0,3-0,7 консервант 0,08-0,12 вода деминерализованная остальное

В частных случаях в качестве гелеобразователя композиция включает пропиленгликоль, в качестве солюбилизатора - карбопол, в качестве эмульгатора - триэтаноламин и в качестве консерванта - нипагин в количестве 0,07-0,09 мас.% и нипазол в количестве 0,01-0,03 мас. %.

Полученные результаты исследований противовирусной активности комбинации EGCG и коллоидного серебра согласно предложенному изобретению неожиданно превзошли все ожидания. Клинические эффекты при лечении герпеса были не только выше, чем у хорошо известных лекарственных средств, как «Ацикловир» и «Зовиракс», но и неожиданно были решены две важные практические задачи, которые не решались ранее применением традиционных лекарственных средств. А именно использование разработанного препарата позволяет после первого же применения инактивировать вирусные частицы в очаге поражения, что резко снижает риск заражения окружающих и останавливает распространение вируса герпеса при половых и иных контактах. Второе неожиданное наблюдение состоит в увеличении межрецидивного периода при применении комбинированного препарата, что указывает на его способность подавлять латентную вирусную инфекцию.

Данные, подтверждающие, что разработанная фармацевтическая композиция значительно превышает по своей эффективности ближайший аналог и существующие лекарственные средства, представлены в следующих примерах.

Пример 1

Исследование применения геля, содержащего 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1 мас. % коллоидного серебра, для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ)

Исследование эффективности препарата проводили на здоровых волонтерах в возрасте от 18 до 65 лет, имевших контакт с больными гриппом или ОРВИ в межэпидемический или в эпидемический период по данным заболеваниям, не имеющих противопоказаний к профилактике с помощью разработанного геля. Общее количество испытуемых составило 198 человек, рандомизированных в 2 группы. Первая группа в количестве 111 человек применяла для профилактики комбинированный гель, вторая группа (контрольная) в количестве 87 человек никаких мер профилактики не получала.

Методы обследования

Переносимость и безопасность препарата оценивали на основании учета субъективной оценки волонтеров, получавших комбинированный гель для профилактики и данных клинического обследования. Опрос всех наблюдаемых о состоянии здоровья проводили один раз в неделю с регистрацией в дневнике наблюдений. При наличии жалоб на состояние здоровья проводили врачебный осмотр с регистрацией результатов в медицинской карте.

Эффективность профилактики гриппа и ОРВИ в группах наблюдения оценивали по следующим параметрам:

- количество заболевших гриппом и/или ОРВИ;

- развитие аллергических реакций.

Схема назначения препарата

Для профилактики ОРВИ применялся гель, содержащий 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1 мас. % раствора коллоидного серебра. Гель закладывали в оба носовых хода с помощью ватного аппликатора 2 раза в день в течение 21 дня. Весь период наблюдения за добровольцами включал 3-недельный курс профилактики и четыре недели наблюдения после окончания профилактики. Общий период наблюдения составил 7 недель.

Оценка эффективности лечения

Согласно приведенному ниже плану визитов, пациентов наблюдали 8 раз. Исследование включало в себя визит для скрининга и рандомизации (визит-скрининг и рандомизация). Визит на седьмой день после первого применения препарата - «Визит 1», визит на четырнадцатый день после первого применения препарата - «Визит 2», визит на двадцать первый день - «Визит 3», на двадцать восьмой день - «Визит 4», на тридцать пятый день - «Визит 5», на сорок второй день - «Визит 6», на сорок девятый день - «Визит 7». В случае возникновения симптомов заболевания, пациенту надлежало обратиться к врачу, наблюдающему его, не дожидаясь даты следующего визита.

Окончательную оценку эффективности профилактики гриппа и ОРВИ комбинированным гелем проводили на основании анализа клинических данных, количества заболевших, тяжести и длительности инфекционного процесса, количеству осложнений.

Закончившими исследование считались все добровольцы, выполнившие все визиты. Все наблюдаемые, преждевременно прекратившие свое участие в исследовании, считались выбывшими. Они не были заменены. Информацию о любом побочном эффекте заносили в Индивидуальную регистрационную карту.

Оценка переносимости

Основным показателем безопасности считали отсутствие системной реакции на применение препарата. За весь период наблюдения (профилактический курс приема препарата и месяц после его окончания) при активном клиническом осмотре наблюдаемых лиц ответственным врачом не было выявлено каких-либо побочных реакций со стороны различных органов и систем, а также не было зафиксировано развитие реакции в местах аппликации препарата (слизистая носа), что свидетельствует в пользу абсолютной безвредности и полной безопасности комбинированного геля. Субъективных данных о непереносимости препарата, о побочных негативных, аллергических или каких-либо других нежелательных явлений в дневниках наблюдения зафиксировано не было. Таким образом, при проведении профилактического курса гриппа и ОРВИ среди здоровых взрослых лиц 10% гелем эпигаллокатехин-3-галлата, содержащим 1% раствора коллоидного серебра, показана его полная безвредность и хорошая переносимость.

Результаты исследования

До начала приема препарата опытная и контрольная группа существенно не различались по показателям заболеваемости ОРВИ, тяжести и длительности течения заболеваний.

Проведенный профилактический курс применения препарата обеспечил снижение частоты возникновения гриппа и ОРВИ в основной группе. Показатель заболеваемости среди лиц, регулярно применявших комбинированный гель (2,7%), отличался от соответствующего показателя в контрольной группе (8,0%). Индекс эффективности (ИЭ) составил 2,9. Можно предположить, что при более высокой интенсивности эпидемического процесса и продолжительном курсе применения протективные свойства препарата были бы еще более выраженными.

В течение 4-х недель после прекращения профилактического курса в контрольной группе заболело гриппом и ОРВИ 6 человек (6,9%), тогда как в основной группе выявлено 4 случая заболевания (3,6%). За период наблюдения (с первого дня применения - всего 7 недель) показатели заболеваемости составили 6,3% и 14,9% в опытной и контрольной группах соответственно. ИЭ равен 2,3; при этом показатель защищенности составил 57%. Это свидетельствует о стабильном, а не кратковременном профилактическом эффекте препарата, с положительным последействием. Анализ длительности заболеваний не позволил выявить существенных различий в исследуемых группах.

Пример 2

Исследование клинической эффективности геля, содержащего 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1 мас. % коллоидного серебра, при обработке им кожных проявлений ветряной оспы.

Обработка элементов сыпи при ветряной оспе всегда являлась важной составной частью комплексного лечения всех клинических форм данной инфекции.

Однако в настоящее время арсенал наружных средств, используемых с этой целью, не так велик, тем более что практически все они не позволяют быстро избавиться от негативных и болезненных проявлений ветряной оспы. Более того, у широко применяемых в настоящее время наружных средств есть определенные недостатки, к которым достаточно низкая комплаентность. Наиболее часто употребляемый раствор бриллиантового зеленого (либо раствор калия перманганата) не уменьшает зуд кожи и создает косметические неудобства.

Таким образом, выбор наружных средств для обработки элементов сыпи при ветряной оспе недостаточно велик, что обуславливает актуальность проблемы.

Исследование клинической эффективности разработанного 10% геля эпигаллокатехин-3-галлата, содержащего 1% коллоидного серебра, проводили в сравнении с мазью «Зовиракс», 10% гелем на основе эпигаллокатехин-3-галлата и препаратом 1% раствора коллоидного серебра.

Цель исследования

Целью работы являлось изучение эффективности и безопасности наружного применения предложенного геля, содержащего 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1 мас. % коллоидного серебра, с целью обработки кожных элементов сыпи у больных с ветряной оспой в возрасте до 18 лет.

Задачи исследования

1. Определить динамику основных клинических симптомов у больных с ветряной оспой на фоне наружного применения комбинированного геля.

2. Определить частоту и характер побочных явлений комбинированного геля при его назначении в указанных в протоколе исследования дозах.

Дизайн исследования

Открытое, сравнительное исследование эффективности и безопасности 10% геля эпигаллокатехин-3-галлата, содержащего 1% коллоидного серебра

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 30 больных с поражениями кожи при ветряной оспе, находившихся на амбулаторном лечении в клинике НИИ гриппа.

Возраст больных был менее 18 лет. По половому признаку мужчины составили 66% (22 больных), женщины - 34% (8 больных).

Больные были включены в исследование при наличии всех критериев включения и отсутствия любых критериев исключения.

Критерии включения в исследование

Больные (младше 18 лет) с поражениями кожи, связанными с ветряной оспой.

Методы обследования

Обследование пациентов проводилось по следующей схеме:

1. Сбор анамнеза в соответствии со стандартизованной картой больного, включающей паспортные данные, анамнез, диагноз.

2. Клиническое обследование с описанием Status localis.

3. Регистрационная карта.

4. Оценка пациентом либо родителями применения наружного препарата через 1, 2, 3, 7 и 14 дней от начала применения.

Схема назначения препарата

Для обработки кожных элементов сыпи у больных с ветряной оспой применялся предложенный комбинированный гель, содержащий 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1 мас. % коллоидного серебра. Гель накладывали на элементы сыпи 2 раз в день (с 1-4 дня от начала заболевания) в течение 7-14 дней.

Оценка эффективности лечения

Проводилась как субъективная оценка эффективности лечения самим больным, так и объективная оценка эффективности лечения, оцениваемая врачом-исследователем.

Критерии оценки эффективности лечения:

1. Выраженность субъективных симптомов (боль, зуд, раздражение, жжение, повышенная чувствительность кожи) в сравнении с начальным их проявлением.

2. Локализация и выраженность объективных симптомов (наличие гиперемии, инфильтрации, отека, везикул, пустул, корок).

3. Степень выраженности побочных явлений и их перечень.

Оценка переносимости

Оценка переносимости комбинированного геля проводилась на основании жалоб больного и объективного осмотра врача-исследователя и оценивалась как «прекрасная» при отсутствии любых побочных явлений и осложнений, «хорошая» - при слабовыраженных симптомах, не потребовавших отмены препарата, «удовлетворительная» - при слабовыраженных симптомах, потребовавших временной отмены препарата, «плохая» - при выраженных симптомах со стороны любых органов и систем, потребовавшая отмены препарата.

Результаты исследования

Под нашим наблюдением находилось 30 больных. Все пациенты (100%) имели распространенное поражение кожи, вызванное вирусом ветряной оспы.

В структуре субъективных ощущений (жалоб) при сборе анамнеза у больных с ветряной оспой наибольшее количество пациентов отмечали зуд в очаге поражения. У 2 пациентов была отмечена комбинация субъективных ощущений в виде и боли, и зуда.

В Таблице 1 отображено распределение субъективных симптомов у больных с ветряной оспой.

Таблица 1 Субъективные симптомы в очаге поражения Число пациентов
(n=30) Боль 3 Зуд 29 Жжение 1 Боль и зуд (в т.ч.) 3 Зуд и жжение (в т.ч.) 1

Применение наружного комбинированного геля у 30 больных с поражениями кожи способствовало купированию субъективных ощущений (боли, зуда, жжения) у всех пациентов (100%) в среднем через 1-2 часа (с постепенным угасанием интенсивности ощущения) после начала применения.

При оценке клинических данных на 3-и сутки наблюдалось значительное улучшение (везикулы или пустулы подсохли в корки, отек значительно уменьшился), которое было отмечено у 27 (91%) больных, у 2-х (6%) - отмечено улучшение (часть везикул или пустул подсохли в корки, отек уменьшился незначительно), у 1 (3%) пациента (с распространенной формой) динамики кожного статуса не отмечалось, кроме уменьшения болевого симптома. При осмотре на 7-й день переход всех элементов в корочки зафиксирован у 29 (96%) больных, значительное улучшение у 1 (4%). На 14-е сутки наблюдения у всех пациентов наступило клиническое выздоровление.

Высокая эффективность разработанного наружного средства иллюстрируется следующим примером.

Больной З., 12 лет. Со слов больного и его родителей заболел 3 дня назад. Давность высыпаний составляет 1 сутки. При осмотре на коже выявлены распространенные везикулы, местами пустулы и следы расчесов. Выставлен диагноз - ветряная оспа. Назначено наружное лечение: комбинированный гель на очаги поражения 2 раза в день в течение 7 дней. Согласно регистрационной карте зуд кожи прекратился через 1,5 часа от начала применения препарата. На 3-и сутки у пациента в динамике кожных высыпаний отмечалось значительное улучшение - гиперемия побледнела, отек значительно уменьшился, все везикулы подсохли в корки. К 14 дню лечения все воспалительные явления в очагах поражения полностью исчезли (гиперемии, отека и новых везикул не было, корки частично отпали с формированием незначительной пигментации), наступило клиническое выздоровление.

Таким образом, применение комбинированного геля для обработки кожных элементов сыпи у больных с ветряной оспой способствовало ускоренному купированию субъективных ощущений (боль, зуд, жжение) и воспалительных явлений, а также ускорению эпителизации в очагах поражения.

Переносимость испытуемого комбинированного геля отмечена как «прекрасная» у 28 (93%) больных, хорошая у 2 (7%) больных. Побочные эффекты отсутствовали.

Вышеизложенное свидетельствует о высокой эффективности и безопасности разработанного геля при обработки элементов сыпи на коже у больных с ветряной оспой.

Остальные препараты, апробированные в данном исследовании, давали существенно менее выраженный эффект.

Пример 3

Исследование клинической эффективности геля, содержащего 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1 мас. % коллоидного серебра, при местных проявлениях герпетической инфекции

Исследование комбинированного геля предложенного состава для лечения кожных проявлений герпетической инфекции проводили в сравнении с мазями «Ацикловир» и «Зовиракс», гелем, содержащим 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата, и 1% раствором коллоидного серебра. В исследовании приняли участие 100 волонтеров.

Сравнительную эффективность препаратов оценивали по следующим параметрам: исчезновение или ослабление симптомов боли или зуда и по срокам исчезновения высыпаний. По всем параметрам эффективность разработанного геля примерно на 30% превышала такие традиционные препараты для лечения герпеса, как мази «Ацикловир» и «Зовиракс», а также 10% гель на основе эпигаллокатехин-3-галлата и препарат с 1% раствором коллоидного серебра.

Вывод

Применение геля для обработки кожных элементов сыпи у больных с герпетической инфекцией способствовало ускоренному купированию субъективных ощущений (боль, зуд, жжение) и воспалительных явлений, а также ускорению эпителизации кожи в очагах поражения.

Пример 4

Изучение активности вируса в очагах поражения

Наличие жизнеспособных вирусных частиц в очагах поражения является основной причиной передачи вируса при контакте. Поэтому оценка эффективности нового лекарственного средства по его способности инактивировать вирусные частицы в очагах поражения является исключительно важной. Жизнеспособность вирусов герпеса в очагах исследовали по методу, описанному в работе: F. Shimizu, Y. Shimizu and K. Kumagai (1976) Specific Inactivation of Herpes Simplex Virus by Silver Nitrate at Low Concentrations and Biological Activities of the Inactivated Virus, Antimicrob Agents Chemother, 10(1), 57-63.

Исследование предложенного геля, содержащего 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата и 1% коллоидного серебра, на способность к инактивации вирусных частиц проводили в сравнении с мазью «Зовиракс», гелем, содержащим 10% эпигаллокатехин-3-галлат, и 1% раствором коллоидного серебра. В исследовании приняли участие 20 волонтеров.

Исследование проводили по следующему протоколу.

Из очагов поражения брались пробы для количественной оценки жизнеспособных вирусных частиц. Затем очаги поражения обрабатывали лекарственными средствами и после 3-часовой экспозиции вновь отбирались пробы на определение жизнеспособного вируса.

Проведенные исследования показали, что полная инактивация вируса в очагах поражения наблюдалась только при использовании предложенного геля, содержащего 10 мас. % эпигаллокатехин-3-галлата, содержащего 1 мас. % коллоидного серебра.

Пример 5

Использование предложенного геля для лечения рецидивирующего генитального герпеса

Рецидивирующий генитальный герпес представляет собой особый клинический вариант течения инфекции. У определенной категории пациентов клинические эпизоды возникают с периодичностью 2-3 недели. Причины такого течения герпеса связывают с особенностями иммунитета и, возможно, с пока неизвестными механизмами реактивации латентной вирусной инфекции. Увеличение межрецидивного периода достигается так называемой супрессивной терапией. Суть ее состоит в постоянном приеме противогерпетических препаратов в повышенных дозировках. Эта весьма дорогостоящая терапия не всегда приводит к желаемым результатам и сопровождается нарушением функции печени. Поиск альтернативной терапии является важной клинической задачей.

Исследование эффективности применения разработанной композиции в отношении снижения частоты рецидивов проводили в сравнении с препаратом «Зовиракс», а также 10% гелем на основе эпигаллокатехин-3-галлата и препаратом с 1% раствором коллоидного серебра.

Для исследования были отобраны пациенты с рецидивирующим типом течения инфекции. Средний интервал между рецидивами составлял 14-20 дней. Результаты исследований представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Препарат для лечения Комбинированный гель (EGCG+коллоидное серебро) «Зовиракс» 10% гель на основе эпигаллокатехин-3-галлата 1% коллоидное серебро Интервал между рецидивами Более 3-х месяцев 14-20 дней 14-20 дней 14-20 дней

Пример 6

Сравнительные характеристики лечебных эффектов исследуемых препаратов при терапии герпетической инфекции кожных покровов.

Таблица 3   Ацикловиры Комбинирован ный гель (EGCG+коллоидное серебро) 10% гель на основе EGCG 1% коллоид
ное серебро Ингибирование репликации вируса ДА НЕТ НЕТ НЕТ Ингибирование сборки вирусных частиц НЕТ ДА ДА ДА Подавление проникновения вируса в здоровые клетки НЕТ ДА ДА НЕТ Противовоспалительный эффект (подавление синтеза цитокинов) НЕТ ДА ДА ДА Прямое ингибирование вирусных частиц в очаге поражения НЕТ ДА НЕТ НЕТ Апоптоз клеток, несущих вирусный геном НЕТ ДА ДА НЕТ Снижение контагеозности (передача вируса контактным путем) НЕТ ДА НЕТ НЕТ Скорость наступления терапевтического эффекта 3-5 дней 1-3 дня 5-6 дней 5-6 дней Увеличение межрецидивного периода НЕТ ДА НЕТ НЕТ

Как следует из данных, представленных в Таблице 3, разработанный комбинированный препарат, содержащий эпигаллокатехин-3-галлат и коллоидное серебро, позволяет достичь:

1. Быстрого противовоспалительного и обезболивающего эффекта (за счет подавления EGCG циклооксигеназы-2 и провоспалительных сигнальных каскадов).

2. Эффекта ускорения разрешения элементов сыпи независимо от штамма вируса и от того, насколько рано начато применение препарата (за счет комбинации прямого противовирусного действия EGCG и серебра в отношении герпесвируса и неспецифического проапоптотического действия EGCG).

3. Профилактики вторичных инфекций (за счет антисептического действия серебра).

4. Наличие двух компонентов в препарате существенно ускоряют терапевтический эффект благодаря указанным выше механизмам и сильнейшей противовоспалительной активности EGCG.

5. Также отмечено увеличение межрецидивного интервала, что связано с ингибированием латентной формы вирусной инфекции через активацию апоптоза.

6. Вируцидность препарата в очаге поражения резко снижает контагиозность вируса, т.е. передачу вируса контактным путем, в том числе половым партнерам.

Пример 7

Технология приготовления предложенного геля

Дозирование сырья

Подготовленную воду заливают в смеситель по счетчику.

Все компоненты взвешивают в специальной, отмаркированной таре на весах согласно рецептуре в Таблице 4.

Таблица 4 № п/п Наименование компонентов Название по INCI Массовая доля, % 1 Экстракт чая зеленого, ЭГКГ 70-90 Camellia sinensis, Extract (INCI) 1,00-10,00 2 Пропиленгликоль Propylene Glycol (INCI) 5,00 3 Коллоидное серебро Colloidal Silver (INCI) 0,1-1,00 4 Карбопол (Карбомер) Carbomer (INCI) 0,50 5 Триэтаноламин Triethanolamine (INCI) 0,50 6 Нипагин Methylparaben (INCI) 0,08 7 Нипазол Propylparaben (INCI) 0,02 8 Вода деминерализованная Aqua (INCI) до 100%

Получение геля

1. В гомогенизатор заливают расчетное количество воды, добавляют навеску гелеобразователя, перемешивают до получения однородной массы.

2. В навеску пропиленгликоля добавляют навеску консервантов, перемешивают до полного растворения. Раствор заливают в гомогенизатор, перемешивают.

3. В расчетное количество воды добавляют навеску зеленого чая, коллоидного серебра, перемешивают до полного растворения, добавляют в гомогенизатор, перемешивают.

4. Навеску карбопола добавляют в гомогенизатор, перемешивают, производят эмульгирование смеси.

5. После внесения последнего компонента гель перемешивают на малых оборотах мешалки.

6. После отбора проб лабораторией и положительного заключения гель передают на розлив.

Пример 8

Исследование противовирусного эффекта разработанной композиции с различными концентрациями 90%-ного эпигаллокатехин-3-галлата, коллоидного серебра и 70%-ного эпигаллокатехин-3-галлата.

Тестирование гелей с различной концентрацией активных ингредиентов проводили на примере терапии генитального герпеса. В качестве основного критерия эффективности исследуемых препаратов использовали такой показатель, как скорость наступления терапевтического эффекта. Результаты исследования отображены в Таблице 5.

Таблица 5 Состав геля → 10% EGCG(90%) +
1% коллоидного серебра 1% EGCG(90%) + 0,5% коллоидного серебра 5% EGCG (90%) + 0,1% коллоидного серебра 10% EGCG (70%) + 1% коллоидного серебра Скорость наступления терапевтичес-кого эффекта 1-3 дня 4-5 дней 3-4 дня 1-3 дня

Выводы

Исследование клинической эффективности комбинированного геля с различным соотношением действующих веществ показало, что ЭГКГ (90%) в диапазоне концентрации 1-10% и коллоидное серебро в диапазоне концентраций 0,1-1% обладают лечебным эффектов, хотя и в меньшей степени, чем основная композиция. Использование в качестве действующего вещества ЭГКГ (70%) также возможно при производстве комбинированного лекарственного средства. Возможность использования различных концентраций действующих веществ с сохранением лечебного эффекта является важным параметром, так как позволяет снижать себестоимость конечного продукта при его массовом производстве.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, включающую экстракт зеленого чая с содержанием эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) 70-90 мас. %, коллоидное серебро и гелеобразующую основу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас. %. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 5 з.п. ф-лы, 8 пр., 5 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, включающая экстракт зеленого чая с содержанием эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) 70-90 мас. %, коллоидное серебро и гелеобразующую основу при следующем содержании компонентов, мас. %:
Экстракт зеленого чая EGCG 70-90 мас. % 1,0-10,0 Коллоидное серебро 0,1-1,0 Гелеобразующая основа остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующая основа включает гелеобразователь, солюбилизатор, эмульгатор, консервант и воду деминерализованную при следующем содержании компонентов, % от массы композиции:
Гелеобразователь 4,0-6,0 Солюбилизатор 0,3-0,7 Эмульгатор 0,3-0,7 Консервант 0,08-0,12 Вода деминерализованная остальное

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразователя включает пропиленгликоль.

4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве солюбилизатора содержит карбопол.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора содержит триэтаноламин.

6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве консерванта содержит нипагин в количестве 0,07-0,09 мас. % и нипазол в количестве 0,01-0,03 мас. %.