ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДОНА Российский патент 2015 года по МПК C07D213/64 C07D401/04 C07D401/06 C07D401/14 C07D405/06 C07D413/10 A61K31/4412 A61K31/4427 A61K31/443 A61K31/4433 A61K31/444 A61K31/5377 A61P3/04 A61P3/06 A61P3/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-пиридона, обладающим активирующим глюкокиназу эффектом, и к лекарственному средству, содержащему указанные соединения в качестве активного компонента.

Предпосылки к созданию изобретения

Глюкокиназа (далее называемая как GK) принадлежит к семейству гексокиназ и катализирует фосфорилирование глюкозы, заключенной в клетках, таких как бета-клетки поджелудочной железы или гепатоциты. GK в печени и GK в бета-клетках поджелудочной железы отличаются друг от друга по последовательности 15 N-концевых аминокислот из-за разницы в сплайсинге, но одинаковы по ферментативным свойствам. GK обладает высокой аффинностью к глюкозе S_0,5 около 10 мМ и не ингибируется продуктом, глюкоза 6-фосфатом. Поэтому скорость ее реакции чувствительно реагирует на физиологические изменения уровней глюкозы в крови. GK в бета-клетках поджелудочной железы модулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, а GK в печени модулирует глюколитический путь или гликогенез, в результате чего обеспечиваются поддержание и регуляция уровней глюкозы в крови. Поэтому предполагается, что GK действует как датчик глюкозы, поддерживая гомеостаз уровней глюкозы в крови (см. непатентный документ 1).

Подвергнутые генной инженерии мыши и генные мутации, обнаруженные у людей, поддерживают гипотезу, состоящую в том, что GK действует как in vivo сенсор глюкозы. GK гомозиготные мыши погибали от гипергликемии сразу же после рождения, а у гетерозиготных мышей наблюдались гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе (см. непатентный документ 2). Наоборот, у мышей со сверхэкспрессией GK подтверждалось наличие гипогликемии (см. непатентный документ 3). Кроме того, при человеческом MODY2 (инсулин-независимый диабет молодых), при котором наблюдается GK генная мутация, у человека с юности развивается диабет (см. непатентный документ 4). Было подтверждено, что указанные генные мутации снижают активность GK. Наоборот, уже сообщалось о семьях, имеющих генные мутации, усиливающие активность GK (см. непатентный документ 5). Как обнаружено, указанные генные мутации повышают аффинность GK к глюкозе и вызывают симтомы гипогликемии натощак, связанные с повышенными концентрациями инсулина в крови.

Таким образом, показано, что GK действует как сенсор глюкозы у млекопитающих, включая людей.

Вещества, повышающие активность GK (далее описываемые как GK-активирующие вещества), могут улучшать симптомы гипергликемии, увеличивая метаболизм глюкозы и гликогенез в печени и/или вызванную глюкозой секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Можно также ожидать, что улучшение симптомов гипергликемии приведет к излечению и предупреждению хронических диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, невроз, ишемическая болезнь сердца и артериосклероз, и к излечению и предупреждению связанных с диабетом заболеваний, таких как ожирение, гиперлипидемия, гипертензия и метаболический синдром. Таким образом, ожидается, что соединения, повышающие действие GK, будут эффективными терапевтическими средствами против диабета.

С другой стороны, как уже сообщалось, GK экспрессируется не только в поджелудочной железе и печени, но и в пищевом центре и выполняет важную функцию в антипищевом эффекте по глюкозе (см. непатентный документ 6). Следовательно, GK-активирующие вещества могут действовать на пищевой центр и оказывать антипищевой эффект и, как ожидается, могут служить не только как терапевтические средства против диабета, но и как терапевтические средства против ожирения.

В качестве GK-активирующих веществ известны некоторые производные пропионамида, пиколинамида, бензамида и бензимидазола, но соединения по настоящему изобретению не раскрыты (см. патентные документы 1, 2, 3 и 4). Уже сообщалось также о производных 2-пиридона, структурно подобных соединениям по настоящему изобретению, но соединения по настоящему изобретению не были раскрыты; такие соединения отличаются от соединений по настоящему изобретению тем, что они описаны не в отношении фармацевтических применений, а в отношении создания способа синтезирования производных 2-пиридона (см. непатентный документ 7). Кроме того, известно о производных 2-пиридона как терапевтических средствах против диабета, но они отличаются от соединений по настоящему изобретению в отношении структуры, например заместителя в положении 3 пиридона (см. патентный документ 5). Кроме того, уже известны в качестве GK-активирующих веществ некоторые производные ацилмочевины, которые могут иметь псевдоциклическую структуру, но они являются нециклическими соединениями и отличаются от соединений по настоящему изобретению (см. патентный документ 6).

[Документы об известном уровне техники]

[Непатентные документы]

[Непатентный документ 1] Matschinsky F.M. and Magnuson M.A., Frontiers in Diabetes, 16, 2004

[Непатентный документ 2] Grupe A. et al. Cell, 83, 1, 69-78, 1995

[Непатентный документ 3] Ferre T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 14, 7225-7230, 1996

[Непатентный документ 4] Vionnet N. et al. Nature, 356, 6371, 721-722, 1992

[Непатентный документ 5] Glaser B. et al. N. Engl. J. Med. 338, 4, 226-230, 1998

[Непатентный документ 6] Kang L. et al. Diabetes, 55, 2, 412-420, 2006

[Непатентный документ 7] Latif R. et al. J. Chem. Soc. C. Organic, 17, 2140-2144, 1968

[Патентные документы]

[Патентный документ 1] WO 01/085707

[Патентный документ 2] WO 04/081001

[Патентный документ 3] WO 05/044801

[Патентный документ 4] WO 07/007910

[Патентный документ 5] US 4275069

[Патентный документ 6] WO 01/44216

Краткое изложение сущности изобретения

Проблема, решаемая изобретением

Целью настоящего изобретения является создание соединений, обладающих превосходным GK-активирующим эффектом и являющихся полезными в качестве лекарственных средств.

Средства для решения проблемы

В результате обширных исследований в поиске соединений, обладающих GK-активирующим эффектом, авторы настоящего изобретения нашли, что указанная цель может быть достигнута с помощью производных 2-пиридона, представленных общей формулой [1], или их фармацевтически приемлемых солей. Данная находка привела к созданию настоящего изобретения.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением предлагается

(I) Производное 2-пиридона, представленное формулой [1]:

[Формула 1]

{где в формуле [1]:

кольцо, обозначенное символом A, представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо,

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [2]:

[Формула 2]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [2],

R^A представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей), атом водорода, цианогруппу, атом галогена, нитрогруппу, формильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоильную группу, формиламиногруппу, сульфамоильную группу или уреидогруппу;

X представляет собой любую из структур, представленных формулами [3], показанными ниже:

[Формула 3]

R^X представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, OR^Z3, SR^Z3 или NR^Z3R^Z4,

R^Z1, R^Z2, R^Z3 и R^Z4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

R^Y1 и R^Y2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу или гидроксигруппу,

Y представляет собой -O-, -S- или -NR^Z5-,

R^Z5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

R⁴ вместе с R^Y1 образуют насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом углерода, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы (где кольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

или R⁴ вместе с R^Z5 образуют насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом азота, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы (где кольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

или R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [4]:

[Формула 4]

когда -Z^B- представляет собой любую из формул [4],

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^B- представляет собой одинарную связь,

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей), атом водорода, цианогруппу, атом галогена, нитрогруппу, формильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоильную группу, формиламиногруппу, сульфамоильную группу или уреидогруппу;

R^Z6 и R^Z7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

R^W представляет собой OR^C или NR^CR^Z8,

R^C представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

R^Z8 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

или R^Z8 вместе с R^C могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом азота, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы (где кольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

группа A1 заместителей представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, низшей циклоалкильной группы, арильной группы (где арильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), гетероциклильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшей циклоалкоксигруппы, арилоксигруппы, арил-низшей алкоксигруппы, гетероциклилоксигруппы, гетероциклил-низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, аминогруппы, мононизшей алкиламиногруппы, мононизшей циклоалкиламиногруппы, динизшей алкиламиногруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алканоиламиногруппы и оксогруппы), низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A2 заместителей), гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую циклоалкоксигруппу, арилоксигруппу, арил-низшую алкоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, гетероциклил-низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, мононизшую циклоалкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, гетероциклилкарбонильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу или оксогруппу,

группа A2 заместителей представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, атом галогена, оксогруппу или аминогруппу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, карбамоильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую циклоалкоксигруппу (где низшая алкильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкоксигруппа или низшая циклоалкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы) или гидроксигруппу,

или смежные R¹ и R² вместе образуют C₉-C₁₂ конденсированное бициклическое углеводородное кольцо или C₆-C₁₁ конденсированное бициклическое гетерокольцо вместе с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, к которому присоединены заместители (где C₉-C₁₂ конденсированное бициклическое углеводородное кольцо или C₆-C₁₁ конденсированное бициклическое гетерокольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A4 заместителей),

R⁵ и группа A4 заместителей являются одинаковыми или разными и каждая представляет собой атом галогена, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, аминогруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую циклоалкоксигруппу, арильную группу, гетероарильную группу, арилоксигруппу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая циклоалкоксигруппа, арильная группа, гетероарильная группа, арилоксигруппа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A3 заместителей),

группа A3 заместителей представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшей циклоалкоксигруппы, арилоксигруппы, арил-низшей алкоксигруппы, гетероциклилоксигруппы, гетероциклил-низшей алкоксигруппы, аминогруппы, мононизшей алкиламиногруппы, мононизшей циклоалкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую циклоалкоксигруппу, арилоксигруппу, арил-низшую алкоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, гетероциклил-низшую алкоксигруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, мононизшую циклоалкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу,

V представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу и

W представляет собой одинарную связь, простую эфирную связь или низшую алкиленовую группу (где низшая алкиленовая группа может содержать простую эфирную связь},

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(II) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (I), представленное формулой [1]:

[Формула 5]

{где в формуле [1]:

кольцо, обозначенное символом A, представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо,

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [2]:

[Формула 6]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [2],

R^A представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей), атом водорода, цианогруппу, атом галогена, нитрогруппу, формильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоильную группу, формиламиногруппу, сульфамоильную группу или уреидогруппу;

X представляет собой любую из структур, представленных формулами [3], показанными ниже:

[Формула 7]

R^X представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, OR^Z3, SR^Z3 или NR^Z3R^Z4,

R^Z1, R^Z2, R^Z3 и R^Z4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

R^Y1 и R^Y2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу или гидроксигруппу,

Y представляет собой -O-, -S- или -NR^Z5-,

R^Z5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

R⁴ вместе с R^Y1 образуют насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом углерода, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы (где кольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

или R⁴ вместе с R^Z5 образуют насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом азота, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы (где кольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

или R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [4]:

[Формула 8]

когда -Z^B- представляет собой любую из формул [4],

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^B- представляет собой одинарную связь,

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей), атом водорода, цианогруппу, атом галогена, нитрогруппу, формильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоильную группу, формиламиногруппу, сульфамоильную группу или уреидогруппу;

R^Z6 и R^Z7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

R^W представляет собой OR^C или NR^CR^Z8,

R^C представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

R^Z8 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

или R^Z8 вместе с R^C могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом азота, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы (где кольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей),

группа A1 заместителей представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными, и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшей циклоалкоксигруппы, арилоксигруппы, арил-низшей алкоксигруппы, гетероциклилоксигруппы, гетероциклил-низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, аминогруппы, мононизшей алкиламиногруппы, мононизшей циклоалкиламиногруппы, динизшей алкиламиногруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алканоиламиногруппы и оксогруппы), низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы (где низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными, и выбраны из следующей группы A2 заместителей), гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшей циклоалкоксигруппы, арилоксигруппы, арил-низшей алкоксигруппы, гетероциклилоксигруппы, гетероциклил-низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, аминогруппы, мононизшей алкиламиногруппы, мононизшей циклоалкиламиногруппы, динизшей алкиламиногруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алканоиламиногруппы или оксогруппы,

группа A2 заместителей представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, атом галогена, оксогруппу или аминогруппу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую циклоалкоксигруппу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкоксигруппа или низшая циклоалкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

или смежные R¹ и R² вместе образуют C₉-C₁₂ конденсированное бициклическое углеводородное кольцо или C₆-C₁₁ конденсированное бициклическое гетерокольцо вместе с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, к которому присоединены заместители (где C₉-C₁₂ конденсированное бициклическое углеводородное кольцо или C₆-C₁₁ конденсированное бициклическое гетерокольцо является незамещенным или замещенным 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A4 заместителей),

R⁵ и группа A4 заместителей являются одинаковыми или разными и каждая представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую циклоалкоксигруппу, арильную группу, гетероарильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая циклоалкоксигруппа, арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A3 заместителей),

группа A3 заместителей представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшей циклоалкоксигруппы, арилоксигруппы, арил-низшей алкоксигруппы, гетероциклилоксигруппы, гетероциклил-низшей алкоксигруппы, аминогруппы, мононизшей алкиламиногруппы, мононизшей циклоалкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую циклоалкоксигруппу, арилоксигруппу, арил-низшую алкоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, гетероциклил-низшую алкоксигруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, мононизшую циклоалкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу или низшую алкоксикарбонильную группу,

V представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу и

W представляет собой одинарную связь, простую эфирную связь или низшую алкиленовую группу (где низшая алкиленовая группа может содержать простую эфирную связь)},

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(III) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (I) или (II), представленное формулой [5]:

[Формула 9]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(IV) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (III), представленное формулой [6]:

[Формула 10]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(V) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (IV), представленное формулой [7]:

[Формула 11]

{где в формуле [7],

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [8]:

[Формула 12]

когда -Z^B- представляет собой любую из формул [8],

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^B- представляет собой одинарную связь,

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей);

группа A1 заместителей представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A2 заместителей), гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу или оксогруппу и

группа A2 заместителей представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, атом галогена, оксогруппу или аминогруппу},

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(VI) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (V), где

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [9]:

[Формула 13]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [9],

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, мононизшей алкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одной низшей алкильной группой); или,

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы и динизшей алкиламиногруппы);

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую алкоксигруппу,

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь и

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы, гетероциклильной группы, гидроксигруппы и низшей алканоиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы) и

R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы), низшую циклоалкильную группу или арильную группу,

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(VII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (IV), представленное формулой [10]:

[Формула 14]

{где в формуле [10],

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [8]:

[Формула 15]

когда -Z^B- представляет собой любую из формул [8],

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^B- представляет собой одинарную связь,

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей);

группа A1 заместителей представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A2 заместителей), гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу или оксогруппу и

группа A2 заместителей представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, атом галогена, оксогруппу или аминогруппу},

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(VIII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (VII), где

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [9]:

[Формула 16]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [9],

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, мононизшей алкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одной низшей алкильной группой); или

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, карбамоильную группу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы) или низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую алкоксигруппу или гидроксигруппу,

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь и

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы и оксогруппы), гидроксигруппы и низшей алканоиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей циклоалкилкарбонильной группы, гетероциклилкарбонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы) и

R⁵ представляет собой атом галогена, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, аминогруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), арильную группу, гетероарильную группу или арилоксигруппу (где арилоксигруппа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы),

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(IX) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (VIII), где

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [11]:

[Формула 17]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [11],

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу; или,

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), атом галогена или низшую алкоксигруппу,

R³ представляет собой атом водорода или атом галогена и

R⁵ представляет собой атом хлора или циклопропильную группу,

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(X) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (VI) или (IX), где R^B представляет собой пирролидинильную группу (где пирролидинильная группа является замещенной одной оксогруппой или низшей алканоильной группой),

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XI) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (X), где

R^B представляет собой группу, представленную формулой [12]:

[Формула 18]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

любое из производных 2-пиридона, показанных ниже:

6-{(E)-1-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(4-хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-(дифторметил)-3-фторфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-[3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(5-хлор-2-фтор-4-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-[3-хлор-4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-(2-хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}этенил]пиридин-2(1H)-он,

3-хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

3-хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он и

3-хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он,

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XIII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (III), представленное формулой [13]:

[Формула 19]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XIV) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XIII), представленное формулой [14]:

[Формула 20]

{где в формуле [14],

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [8]:

[Формула 21]

когда -Z^B- представляет собой любую из формул [8],

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^B- представляет собой одинарную связь,

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей);

группа A1 заместителей представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A2 заместителей), низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу или оксогруппу и

группа A2 заместителей представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, атом галогена, оксогруппу или аминогруппу},

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XV) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XIV), где

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [9]:

[Формула 22]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [9],

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, мононизшей алкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одной низшей алкильной группой); или

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы и динизшей алкиламиногруппы);

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую алкоксигруппу,

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь и

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы, гетероциклильной группы, гидроксигруппы и низшей алканоиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы) и

R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы), низшую циклоалкильную группу или арильную группу,

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XVI) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XIII), представленное формулой [15]:

[Формула 23]

{где в формуле [15]

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [8]:

[Формула 24]

когда -Z^B- представляет собой любую из формул [8],

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей); или,

когда -Z^B- представляет собой одинарную связь,

R^B представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу (где низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A1 заместителей);

группа A1 заместителей представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу (где низшая циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующей группы A2 заместителей), гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу или оксогруппу и

группа A2 заместителей представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, атом галогена, оксогруппу или аминогруппу},

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XVII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XVI), где

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [9]:

[Формула 25]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [9],

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, мононизшей алкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одной низшей алкильной группой); или,

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, карбамоильную группу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы) или низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую алкоксигруппу или гидроксигруппу,

R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

где -Z^B- представляет собой одинарную связь и

R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы и оксогруппы), гидроксигруппы и низшей алканоиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей циклоалкилкарбонильной группы, гетероциклилкарбонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы) и

R⁵ представляет собой атом галогена, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, аминогруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), арильную группу, гетероарильную группу или арилоксигруппу (где арилоксигруппа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы),

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XVIII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XVII), где

R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

где -Z^A- представляет собой одинарную связь или представляет собой любую из следующих формул [11]:

[Формула 26]

когда -Z^A- представляет собой любую из формул [11],

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу; или,

когда -Z^A- представляет собой одинарную связь,

R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), атом галогена или низшую алкоксигруппу,

R³ представляет собой атом водорода или атом галогена и

R⁵ представляет собой атом хлора или циклопропильную группу,

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XIX) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XV) или (XVIII), где R^B представляет собой пирролидинильную группу (где пирролидинильная группа является замещенной одной оксогруппой или низшей алканоильной группой), таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XX) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (XIX), где

R^B представляет собой группу, представленную формулой [12]:

[Формула 27]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XXI) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

любое из производных 2-пиридона, показанных ниже:

6-{1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{1-[4-(дифторметил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{1-[4-(дифторметил)-3-фторфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он,

6-{1-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{1-[3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{1-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он,

6-{1-[3-хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{1-(5-хлор-2-фтор-4-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

6-{1-[3-хлор-4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

3-циклопропил-6-{1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он,

3-хлор-6-{1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он и

6-{1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он,

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XXII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (III), представленное формулой [16]:

[Формула 28]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XXIII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (III), представленное формулой [17]:

[Формула 29]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XXIV) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

производное 2-пиридона по пункту (III), представленное формулой [18]:

[Формула 30]

таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

(XXV) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

лекарственное средство, содержащее в качестве активного компонента производное 2-пиридона по любому из пунктов (I)-(XXIV), таутомер или стереоизомер данного соединения, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

(XXVI) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

лекарственное средство по пункту (XXV), где лекарственное средство применяют для предупреждения или лечения заболевания или состояния, которое может быть улучшено благодаря активирующему глюкокиназу эффекту.

(XXVII) В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается

лекарственное средство по пункту (XXV), где лекарственное средство представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против диабета или ожирения.

[Преимущества настоящего изобретения]

Настоящее изобретение может дать соединения, обладающие превосходным GK активирующим эффектом.

[Способ осуществления изобретения]

Настоящее изобретение описано ниже более подробно, но описанные в качестве примера варианты его осуществления особо его не ограничивают.

В настоящем изобретении "н" означает нормальный, "i" означает изо, "втор" означает вторичный, "трет" означает третичный, "c" означает цикло, "о" означает орто, "м" означает мета и "п" означает пара.

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

"Низшая алкильная группа" означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов. Примеры группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу.

"Низшая циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-8 углеродных атомов. Примеры группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

"4-6-членная низшая циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу, содержащую 4-6 углеродных атомов. Примеры группы включают циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

"Арильная группа" означает моноциклическую углеводородную ароматическую кольцевую группу или конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую 6-14 углеродных атомов. Примеры группы включают фенильную группу, нафтильную группу и антрильную группу.

"Гетероарильная группа" означает 5-7-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную полициклическую ароматическую гетероциклическую группу, образованную 10-14 атомами, каждая из которых состоит из одного или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 1-9 углеродных атомов. Примеры группы включают имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пирролильную группу, триазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, пиридазинильную группу и тетразолильную группу.

"Гетероциклильная группа" означает 4-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, 4-7-членную частично насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу или конденсированную полициклическую гетероциклическую группу, образованную 10-14 атомами, каждая из которых состоит из одного или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 1-9 углеродных атомов. Примеры группы включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидрофуранильную группу, дигидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, дигидротиопиранильную группу, тетрагидропиридинильную группу, дигидропиридинильную группу, тиоморфолинильную группу, диоксанильную группу, имидазолинильную группу, тиазолинильную группу, изотиазолидинильную группу, тиазинанильную группу, диазепанильную группу, диоксоланильную группу, имидазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, 1,3-оксазолидинильную группу, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинильную группу, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинильную группу, пиразолидинильную группу, оксабицикло[2,2,1]гептильную группу, тетрагидро-2H-тиопиранильную группу и 1,1-дигидропиридазинильную группу.

"4-6-членная гетероциклильная группа" означает 4-6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу или 4-6-членную частично насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, каждая из которых состоит из одного или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 1-5 углеродных атомов. Примеры группы включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, 1,1-дигидропиридазинильную группу и морфолинильную группу.

"C₉-C₁₂ конденсированное бициклическое углеводородное кольцо" означает ароматическое или частично насыщенное конденсированное бициклическое углеводородное кольцо, которое образовано 9-12 углеродными атомами и которое содержит в структуре бензольное кольцо. Примеры кольца включают индановое кольцо и нафталиновое кольцо.

"C₆-C₁₁ конденсированное бициклическое гетерокольцо" означает ароматический или частично насыщенный конденсированный бициклический гетероцикл, который состоит из одного или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и 6-11 углеродных атомов, и который содержит в структуре бензольное кольцо или пиридиновое кольцо. Примеры гетероцикла включают хромановый цикл, хроменовый цикл, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазиновый цикл, бензофурановый цикл, хинолиновый цикл, 1,3-дигидроизобензофурановый цикл, изоиндолиновый цикл, 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатииновый цикл и 2,3-дигидробензо[d]изотиазолиновый цикл.

"Насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом углерода, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы", означает 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и которое содержит 1-8 углеродных атомов, где кольцо может быть частично ненасыщенным. Примеры кольца включают циклогексановый цикл, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, пиперазиновый цикл, морфолиновый цикл, тиоморфолиновый цикл, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновый цикл, изотиазолидиновый цикл, 1,3-оксазолидиновый цикл и 1,1-дигидропиридазиновый цикл.

"Насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо, которое образовано вместе с атомом азота, к которому присоединены заместители, и которое может содержать один или несколько атомов азота, кислорода или серы", означает 3-8-членный гетероцикл, содержащий один или несколько одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 1-7 углеродных атомов, где гетероцикл может быть частично ненасыщенным. Примеры кольца включают пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, пиперазиновый цикл, морфолиновый цикл, тиоморфолиновый цикл, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновый цикл, изотиазолидиновый цикл, 1,3-оксазолидиновый цикл и 1,1-дигидропиридазиновый цикл.

"Низшая алкенильная группа" означает неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 углеродных атомов. Примеры группы включают (E)-этенильную группу, (Z)-этенильную группу, (1E)-пропенильную группу, (2E)-пропенильную группу, (1E)-бутенильную группу, (1E)-пентенильную группу, (1E)-гексенильную группу, изопропенильную группу, изобутенильную группу, втор-бутенильную группу, изопентенильную группу, неопентенильную группу и трет-пентенильную группу.

"Низшая алкинильная группа" означает неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 углеродных атомов. Примеры группы включают этинильную группу, н-пропинильную группу, н-бутинильную группу, н-пентинильную группу и н-гексинильную группу.

"Низшая алкоксигруппа" означает неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов. Примеры группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу и н-гексилоксигруппу.

"Низшая циклоалкоксигруппа" означает группу, в которой вышеуказанная "низшая циклоалкильная группа" соединена с оксигруппой. Примеры группы включают циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентилоксигруппу и циклогексилоксигруппу.

"Арилоксигруппа" означает группу, в которой вышеуказанная "арильная группа" соединена с оксигруппой. Примеры группы включают феноксигруппу и нафтилоксигруппу.

"Гетероциклилоксигруппа" означает группу, в которой вышеуказанная "гетероциклильная группа" соединена с оксигруппой. Примеры группы включают пиранилоксигруппу и пиперидинилоксигруппу.

"Арил-низшая алкоксигруппа" означает "низшую алкоксигруппу", содержащую вышеуказанную "арильную группу" в качестве заместителя.

"Гетероциклил-низшая алкоксигруппа" означает "низшую алкоксигруппу", содержащую вышеуказанную "гетероциклильную группу" в качестве заместителя.

"Низшая алкилтиогруппа" означает неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов. Примеры группы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу.

"Мононизшая алкиламиногруппа" означает аминогруппу, содержащую одну вышеуказанную "низшую алкильную группу" в качестве заместителя. Примеры группы включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу и н-бутиламиногруппу.

"Мононизшая циклоалкиламиногруппа" означает аминогруппу, содержащую одну вышеуказанную "низшую циклоалкильную группу" в качестве заместителя. Примеры группы включают циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклогептиламиногруппу и циклооктиламиногруппу.

"Динизшая алкиламиногруппа" означает аминогруппу, содержащую две одинаковые или разные вышеуказанные "низшие алкильные группы" в качестве заместителей. Примеры группы включают диметиламиногруппу, ди(н-пропил)аминогруппу, ди(изопропил)аминогруппу, этилметиламиногруппу и метил(н-пропил)аминогруппу.

"Низшая алканоильная группа" означает карбонильную группу, содержащую 2-7 углеродных атомов и содержащую неразветвленную или разветвленную алкильную группу. Примеры группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, н-бутирильную группу, изобутирильную группу, н-валерильную группу, изовалерильную группу и пивалоильную группу.

"Низшая циклоалкилкарбонильная группа" означает карбонильную группу, содержащую вышеуказанную "низшую циклоалкильную группу" в качестве заместителя. Примеры группы включают циклопропанкарбонильную группу.

"Гетероциклилкарбонильная группа" означает карбонильную группу, содержащую вышеуказанную "гетероциклильную группу" в качестве заместителя. Примеры группы включают тетрагидро-2H-пиран-4-карбонильную группу.

"Низшая алкилсульфонильная группа" означает группу, в которой неразветвленная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-6 углеродных атомов, присоединена к сульфонильной группе. Примеры группы включают метилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу и н-гексилсульфонильную группу.

"Низшая алкоксикарбонильная группа" означает группу, в которой вышеуказанная "низшая алкоксигруппа" присоединена к карбонильной группе. Примеры группы включают метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу.

"Низшая алканоиламиногруппа" означает группу, в которой вышеуказанная "низшая алканоильная группа" присоединена к аминогруппе. Примеры группы включают ацетиламиногруппу.

"Низшая алкиленовая группа" означает двухвалентную углеводородную группу, содержащую 1-3 углеродных атома. Примеры группы включают метиленовую группу, этиленовую группу и пропиленовую группу. "Низшая алкиленовая группа, которая может содержать простую эфирную связь", означает группу, в которой 1 или 2 простые эфирные связи вставлены в любое место вышеуказанной "низшей алкиленовой группы".

"Оксогруппа" означает заместитель (=O), в котором атом кислорода замещает через двойную связь. Следовательно, оксогруппа, которая замещает атом углерода, образует карбонильную группу вместе с атомом углерода, одна оксогруппа, которая замещает атом серы, образует сульфинильную группу вместе с атомом серы и две оксогруппы, которые замещают атом серы, образуют сульфонильную группу вместе с атомом серы. Конкретные примеры оксозамещенной гетероциклильной группы, в которой оксогруппа замещает гетероциклильную группу в настоящем изобретении, включают 2-оксопирролидинильную группу, 2-оксопиперидинильную группу, 1-оксидотетрагидро-2H-тиопиранильную группу, 1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиранильную группу, 1,1-диоксидоизотиазолидинильную группу, 2-оксо-1,3-оксазолидинильную группу и 6-оксо-1,1-дигидропиридазинильную группу.

Предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой следующее.

В частности:

предпочтительное кольцо, представленное символом A, является бензольным кольцом,

предпочтительный R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

один предпочтительный -Z^A- в R¹ представляет собой любую из следующих формул [9]:

[Формула 31]

предпочтительный R^Z1 в данном случае представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, мононизшей алкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одной низшей алкильной группой),

более предпочтительный -Z^A- имеет следующую формулу [19]:

[Формула 32]

более предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу,

другой предпочтительный -Z^A- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы и динизшей алкиламиногруппы),

более предпочтительный R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

предпочтительный R^X представляет собой атом водорода,

предпочтительные R^Y1 и R^Y2 каждый представляет собой атом водорода,

предпочтительный R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

предпочтительный -Z^B- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы, гетероциклильной группы, гидроксигруппы и низшей алканоиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы),

более предпочтительный R^B представляет собой низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы),

особенно предпочтительный R^B представляет собой 4-6-членную низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или 4-6-членную гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы),

предпочтительный R^W представляет собой OR^C,

предпочтительный R^C представляет собой низшую циклоалкильную группу,

предпочтительный R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую алкоксигруппу,

более предпочтительный R² представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

предпочтительный R³ представляет собой атом водорода,

предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы), низшую циклоалкильную группу или арильную группу,

более предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу,

предпочтительный V представляет собой одинарную связь и

предпочтительный W представляет собой одинарную связь.

Другой предпочтительный вариант представляет собой следующее.

Предпочтительное кольцо, представленное символом A, является бензольным кольцом,

предпочтительный R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

один предпочтительный -Z^A- в R¹ представляет собой любую из следующих формул [9]:

[Формула 33]

предпочтительный R^Z1 в данном случае представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, мононизшей алкиламиногруппы и динизшей алкиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одной низшей алкильной группой),

более предпочтительный -Z^A- имеет следующую формулу [11]:

[Формула 34]

более предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу,

другой предпочтительный -Z^A- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, гетероциклильной группы, низшей алкоксигруппы и динизшей алкиламиногруппы),

более предпочтительный R^A представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или атом галогена,

предпочтительный R^X представляет собой атом водорода,

предпочтительные R^Y1 и R^Y2 каждый представляет собой атом водорода,

предпочтительный R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

предпочтительный -Z^B- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^B представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклильной группы (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы и оксогруппы), гидроксигруппы и низшей алканоиламиногруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей циклоалкилкарбонильной группы, гетероциклилкарбонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

более предпочтительный R^B представляет собой низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

особенно предпочтительный R^B представляет собой 4-6-членную низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или 4-6-членную гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

предпочтительный R^W представляет собой OR^C,

предпочтительный R^C представляет собой низшую циклоалкильную группу,

предпочтительный R² представляет собой атом водорода, атом галогена, карбамоильную группу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы) или низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

более предпочтительный R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую алкоксигруппу,

предпочтительный R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу (где низшая алкильная группа или низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или гидроксигруппу,

более предпочтительный R³ представляет собой атом водорода или атом галогена,

предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, аминогруппу, динизшую алкиламиногруппу, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы), низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), низшую алкоксигруппу (где низшая алкоксигруппа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), арильную группу, гетероарильную группу или арилоксигруппу (где арилоксигруппа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы),

более предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу,

особенно предпочтительный R⁵ представляет собой атом хлора или циклопропильную группу,

предпочтительный V представляет собой одинарную связь и

предпочтительный W представляет собой одинарную связь.

Одним из предпочтительных вариантов является структура, представленная формулой [7]:

[Формула 35]

(где в формуле [7]:

предпочтительный R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

один предпочтительный -Z^A- в R¹ имеет следующую формулу [19]:

[Формула 36]

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу,

другой предпочтительный -Z^A- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

предпочтительный R² представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

предпочтительный R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

предпочтительный -Z^B- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^B представляет собой низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы),

более предпочтительный R^B представляет собой 4-6-членную низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или 4-6-членную гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы) и

предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу).

Другим предпочтительным вариантом является структура, представленная формулой [10]:

[Формула 37]

(где в формуле [10]:

предпочтительный R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

один предпочтительный -Z^A- в R¹ имеет следующую формулу [11]:

[Формула 38]

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу,

другой предпочтительный -Z^A- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или атом галогена,

предпочтительный R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), атом галогена или низшую алкоксигруппу,

предпочтительный R³ представляет собой атом водорода или атом галогена,

предпочтительный R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

предпочтительный -Z^B- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^B представляет собой низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

более предпочтительный R^B представляет собой 4-6-членную низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или 4-6-членную гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу и

более предпочтительный R⁵ представляет собой атом хлора или циклопропильную группу).

Другим предпочтительным вариантом является структура, представленная формулой [14]:

[Формула 39]

(где в формуле [14]:

предпочтительный R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

один предпочтительный -Z^A- в R¹ имеет следующую формулу [19]:

[Формула 40]

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу,

другой предпочтительный -Z^A- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

предпочтительный R² представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена),

предпочтительный R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

предпочтительный -Z^B- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^B представляет собой низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы),

более предпочтительный R^B представляет собой 4-6-членную низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или 4-6-членную гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы и оксогруппы) и

предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу).

Другим предпочтительным вариантом является структура, представленная формулой [15]:

[Формула 41]

(где в формуле [15]:

предпочтительный R¹ представляет собой R^A-Z^A-,

один предпочтительный -Z^A- в R¹ имеет следующую формулу [11]:

[Формула 42]

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу,

другой предпочтительный -Z^A- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^A в данном случае представляет собой низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или атом галогена,

предпочтительный R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена), атом галогена или низшую алкоксигруппу,

предпочтительный R³ представляет собой атом водорода или атом галогена,

предпочтительный R⁴ представляет собой R^B-Z^B-,

предпочтительный -Z^B- представляет собой одинарную связь,

предпочтительный R^B представляет собой низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

более предпочтительный R^B представляет собой 4-6-членную низшую циклоалкильную группу (где низшая циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной одной гидроксигруппой), гидроксигруппы и оксогруппы) или 4-6-членную гетероциклильную группу (где гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 1-2 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алкилсульфонильной группы и оксогруппы),

предпочтительный R⁵ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу (где низшая алкильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена) или низшую циклоалкильную группу и

более предпочтительный R⁵ представляет собой атом хлора или циклопропильную группу).

Примеры фармацевтически приемлемых солей в настоящем изобретении включают соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, фосфаты, сульфаты и нитраты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как оксалаты, тартраты, цитраты, малеаты, сукцинаты, ацетаты, бензоаты, манделаты, аскорбаты, лактаты, глюконаты и малаты; соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, глутаматы и аспартаты; и минеральные соли, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния, и соли с органическими основаниями, такие как соли аммония, соли триэтиламина, соли диизопропиламина и соли циклогексиламина. Предпочтительные примеры включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, оксалаты, тартраты, цитраты, ацетаты, лактаты, глутаматы, аспартаты, соли натрия, соли калия, соли аммония и соли триэтиламина.

Сольваты в настоящем изобретении являются фармацевтически приемлемыми сольватами соединений по настоящему изобретению или их солей. Соединения по настоящему изобретению и их соли могут абсорбировать влагу, содержат адсорбированную воду или образуют гидраты, подвергаясь воздействию воздуха, перекристаллизации или тому подобному. Соединения по настоящему изобретению охватывают также и такие гидраты.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические центры, и в этом случае будут существовать различные оптические изомеры. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде (R)-изомеров (отдельных), (S)-изомеров (отдельных), рацематов или (RS)-смесей, содержащих оба оптических изомера в любых пропорциях. Такие соединения, содержащие два или более асимметрических центров, имеют диастереомеры, возникающие в результате оптического изомеризма для каждого асимметрического центра. Соединения по настоящему изобретению включают также соединения, содержащие все указанные формы в любых пропорциях. Например, диастереомеры могут быть разделены методами, хорошо известными специалисту в данной области техники, такими как дробная кристаллизация, и оптически активные соединения могут быть получены методами органической химии, хорошо известными для данной цели. В данном описании символ "*" у асимметрического углеродного атома соединения на схемах относится к стереоизомеризму в асимметрическом атоме углерода с установленным символом и означает большее процентное содержание одного энантиомера, однако предпочтительным является, чтобы соединение было по существу единственным энантиомером. Абсолютная конфигурация асимметрического атома углерода может быть также неясной. Соединения по настоящему изобретению могут содержать геометрические изомеры, такие как (E)- и (Z)-изомеры. Соединения по настоящему изобретению также включают такие изомеры и соединения, содержащие такие изомеры в любых пропорциях.

Производные 2-пиридона по настоящему изобретению могут представлять собой их фармацевтически приемлемые соли или могут быть сольватами данных производных или солей. Далее производные 2-пиридона по настоящему изобретению, таутомеры или стереоизомеры производных или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты производных или солей называют также как "соединения по настоящему изобретению".

"Соединения по настоящему изобретению" включают также соединения, обычно называемые пролекарствами, которые содержат химически или метаболически разлагаемую группу и образуют фармакологически активные соединения по настоящему изобретению в результате сольволиза или in vivo в физиологических условиях.

Соединения по настоящему изобретению обладают GK активирующим эффектом. Поэтому соединения по настоящему изобретению могут улучшать симптомы гипергликемии, увеличивая метаболизм глюкозы и гликогенез в печени и/или вызванную глюкозой секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Следовательно, соединения могут быть использованы в качестве новых лекарственных средств, отличающихся от существующих лекарственных средств против диабета по механизму действия. Диабеты включают диабет типа I, диабет типа II и другие типы диабета, обусловленные специфическими причинами. Соединения по настоящему изобретению эффективны также в лечении и предупреждении диабетических осложнений, таких как кетоацидоз, микроангиопатия (ретинопатия или нефропатия), артериосклероз (такой как атеросклероз, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт или периферическое артериальное окклюзивное заболевание), невропатия (такая как сенсорная невропатия, двигательная невропатия или автономная невропатия), гангрена стопы и инфекции.

Соединения могут быть также использованы для лечения и предупреждения связанных с диабетом заболеваний, таких как ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, метаболический синдром, отек, гиперурикемия и подагра.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в комбинации с терапевтическими средствами против диабета, терапевтическими средствами против диабетических осложнений, терапевтическими средствами против гиперлипидемии, терапевтическими средствами против гипертензии и тому подобным, имеющими механизм действия, отличный от GK активирующего эффекта. Можно ожидать, что против указанных выше заболеваний комбинации соединений по настоящему изобретению с другими средствами будут давать дополнительный эффект к тому эффекту, который обеспечивают указанные соответственные средства в отдельности.

Примеры терапевтических средств против диабета и терапевтических средств против диабетических осложнений, применяемых в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают препараты инсулина, инсулиносенсибилизаторы (такие как агонисты PPARγ, агонисты PPARα/γ, агонисты PPARδ и агонисты PPARα/γ/δ) (например, пиоглитазон, розиглитазон, GW-501516, GW-590735, ABT-335, AZD-6610 и AVE-8133), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза и миглитол), лекарственные средства на основе бигуанида (например, метформин, буформин и фенформин), промоторы секреции инсулина (например, глибенкламид, глимепирид, репаглинид, натеглинид и митиглинид), антагонисты глюкагоновых рецепторов, промоторы киназы инсулиновых рецепторов, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, вилдаглиптин, алоглиптин, ситаглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), ингибиторы SGLT (например, серглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, TS-071 и ASP-1941), ингибиторы PTP1b (например, ванадат натрия), ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы (например, PSN-357 и FR-258900), ингибиторы FBPase (например, MB-07803), ингибиторы PEPCK, ингибиторы пуриватдегидрогеназа-киназы, D-хиро-инозитол, ингибиторы GSK3, агонисты GLP-1 (например, лираглутид и экзенатид), агонисты амилина (например, прамлинтид), антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторы 11βHSD1 (например, AMG-221 и INCB-13739), ингибиторы протеинкиназы C (например, рубоксистаурин), агонисты β3 адреналиновых рецепторов (например, AJ-9677), ингибиторы фосфатидилинозитолкиназы, ингибиторы фосфатидилинозитолфосфатазы, ингибиторы ACC, агонисты GPR40 рецепторов, агонисты GPR119 рецепторов (например, APD-597), агонисты GPR120 рецепторов, агонисты TGR5 рецепторов, активаторы AMPK (например, DRL-16536), ингибиторы альдозолредуктазы и ингибиторы AGE.

Примеры средств против связанных с диабетом заболеваний, применяемых в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы HMG-CoA редуктазы, ингибиторы скваленсинтазы, адсорбенты желчной кислоты, ингибиторы IBAT, ингибиторы CETP, ингибиторы CPT, фибраты, ингибиторы ACAT, ингибиторы MGAT, ингибиторы DGAT, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы панкреатической липазы, ингибиторы MTP, производные никотиновой кислоты, агонисты LXR, промоторы LDL рецепторов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы эндотелин-превращающего фермента, антагонисты эндотелиновых рецепторов, супрессанты аппетита, ингибиторы продукции мочевой кислоты и средства, способствующие выведению мочевой кислоты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в отдельности или с фармацевтически или фармакологически приемлемыми носителями или разбавителями. Соединения по настоящему изобретению, применяемые в качестве GK активирующих веществ или тому подобного, могут быть введены перорально или парентерально как таковые. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены перорально или парентерально в виде средств, содержащих соединения в качестве активных компонентов. Примеры парентерального введения включают внутривенное введение, назальное введение, трандермальное введение, подкожное введение, внутримышечное введение и сублингвальное введение.

Дозу соединения по настоящему изобретению изменяют в зависимости от субъекта введения, пути введения, конкретного заболевания, симптома и тому подобного, и она составляет обычно примерно 0,01-1000 мг и предпочтительно 0,1-100 мг в виде разовой дозы, когда вводится, например, перорально взрослому больному диабетом; желательно вводить указанную дозу один-три раза в сутки.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, показанными ниже. Следующие далее способы получения показывают общие примеры способов получения и не ограничивают способы получения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способа, известного как такового в области химии, или способа с одним или несколькими процессами, подобными указанному способу. Примеры таких способов включают способы, описанные в Organic Functional Group Preparations, 2nd ed., Academic Press, Inc., 1989, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989 and Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen Co., Ltd., 1985.

Подходящие способы защиты и освобождения от защиты функциональных групп, содержащихся в исходных материалах, промежуточных соединениях или тому подобном, при синтезе соединений по настоящему изобретению могут быть осуществлены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, такими как способы, описанные в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wily and Sons, 2006.

Общие способы получения соединений по настоящему изобретению показаны на схемах 1-13. Следующие ниже способы получения демонстрируют общие примеры способов получения соединений большинства описанных далее конкретных примеров и не ограничивают способы получения. Соединения по настоящему изобретению могут быть также получены способами, хорошо известными специалисту в данной области, например, с изменением R¹, R², R³ и R⁵ в пределах объема настоящего изобретения путем изменения порядка выполнения стадий; обеспечением защитной группы для гидроксигруппы или аминогруппы, осуществлением взаимодействия и снятием защиты на последующей стадии или добавлением новой стадии в ходе выполнения соответственных стадий.

Схема 1: Способ синтеза соединения (1-c) из соединения (1-a)

[Формула 43]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (1-1):

Способ получения соединения (1-b): данный способ является способом получения соединения (1-b) посредством "реакции присоединения" с использованием соединения (1-a) и литиевого реагента, такого как ариллитий, реактив Гриньяра, такой как арилмагнийбромид, или тому подобное.

Примеры "реакции присоединения" включают способ получения соединения (1-b) образованием аниона с использованием арилбромида в качестве матрикса и металлоорганического реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, или основания, такого как гексаметилдисилазид лития или гексаметилдисилазид калия, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C и затем осуществлением взаимодействия аниона с карбонильным соединением, таким как соединение (1-a).

Стадия (1-2):

Способ получения соединения (1-c): данный способ является способом получения соединения (1-c) посредством "реакции окисления" соединения (1-b), содержащего гидроксигруппу, окислительным агентом.

Примеры "реакции окисления" включают способ получения соединения (1-c) осуществлением взаимодействия соединения (1-b) с окислительным агентом, таким как диоксид марганца, в инертном растворителе при температуре от 0°C до 100°C.

Схема 2: Способ синтеза соединения (2-a) из соединения (1-b)

[Формула 44]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (2-1):

Способ получения соединения (2-a): данный способ является способом получения соединения (2-a) посредством "реакции восстановления" соединения (1-b), содержащего гидроксигруппу, восстановительным агентом.

Примеры "реакции восстановления" включают способ получения соединения (2-a) осуществлением взаимодействия соединения (1-b) с триэтилсилилгидридом и трифторуксусной кислотой при температуре от 0°C до 100°C.

Схема 3:

Способ синтеза соединений (3-b), (3-d) и (3-f) из соединения (1-c) или способ синтеза соединения (3-d) из соединения (2-a)

[Формула 45]

На данной схеме R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^X, R^Y1 и R^Y2 - такие, как описанные выше, G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы и L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или мезилат, тозилат или трифлат.

Используемый на стадии (3-1) реактив Виттига, такой как соль триарилфосфония, реактив Хорнера-Эммонса, такой как фосфонатный сложный эфир или реактив Жюлиа, такой как арилалкилсульфон, является коммерчески доступным соединением, известным соединением или соединением, синтезированным из легко доступного соединения с использованием различных методов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Алкилирующий реагент (3-g), используемый на стадии (3-8), является коммерчески доступным соединением, известным соединением или соединением, синтезированным из легко доступного соединения с использованием различных методов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Стадия (3-1):

Способ получения соединения (3-a): данный способ является способом получения соединения (3-a) осуществлением "реакции связывания" с использованием карбонильного соединения (1-c) и реактива Виттига, такого как соль триарилфосфония, реактива Хорнера-Эммонса, такого как фосфонатный сложный эфир, или реактива Жюлиа, такого как арилалкилсульфон.

Примеры "реакции связывания" включают способ получения олефинового соединения (3-a) образованием аниона с использованием соли триарилфосфония, фосфонатного сложного эфира или арилалкилсульфона в качестве матрикса и металлоорганического реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, или основания, такого как гексаметилдисилазид лития или гексаметилдисилазид калия, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C и затем осуществлением взаимодействия аниона с карбонильным соединением (1-c). Полученное олефиновое соединение представляет собой обычно E/Z смесь, и каждый изомер может быть выделен с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ или тому подобного.

Стадия (3-2):

Способ получения соединения (3-b): соединение (3-b) может быть получено осуществлением "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (3-a).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают (i) реакции удаления защитной группы, где защитная группа G представляет собой алкильную группу или аллильную группу, такие как способ удаления защитной группы гидролизом в инертном растворителе в присутствии кислоты или сильной кислоты при температуре от 0°C до 200°C, способ с использованием триметилсилилиодида или тому подобного и способ с использованием хлорида алюминия и алкилтиола, и (ii) реакции удаления защитной группы, где защитная группа G представляет собой бензильную группу, 4-метоксибензильную группу, 2,4-диметоксибензильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензгидрильную (дифенилметильную) группу или тому подобное, такие как способ удаления защитной группы гидрогенолизом с использованием каталитического количества палладий-активированного углерода или родий-активированного углерода в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты при температуре от 0°C до 80°C и способ с использованием окислительного агента, такого как нитрат аммоний-церия(IV) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон.

Стадия (3-3):

Способ получения соединения (3-c): данный способ может представлять собой способ восстановления соединения (3-a) в качестве матрикса каталитическим гидрированием с использованием каталитического количества палладий-активированного углерода, родий-активированного углерода или платина-активированного углерода в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты при температуре от 0°C до 80°C.

Стадия (3-4):

Способ получения соединения (3-d): соединение (3-d) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (3-c).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такие же "реакции удаления защитной группы", как описанные выше на стадии (3-2).

Стадия (3-5):

Способ получения соединения (3-e): циклопропановое соединение (3-e) может быть получено посредством "реакции циклопропанирования" олефинового соединения (3-a) в качестве матрикса.

Примеры "реакции циклопропанирования" включают реакцию циклопропанирования Симмонса-Смита, проводимую путем осуществления взаимодействия медно-цинкового сплава или диалкилцинка с дигалогенметаном, таким как дийодметан или хлорйодметан, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C.

Стадия (3-6):

Способ получения соединения (3-f): соединение (3-f) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (3-e).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (3-7):

Другой способ получения соединения (3-f): циклопропановое соединение (3-f) может быть получено посредством "реакции циклопропанирования" олефинового соединения (3-b) в качестве матрикса. Примеры "реакции циклопропанирования" включают такую же "реакцию циклопропанирования", как описанная ранее на стадии (3-5).

Другой способ получения соединения (3-c): данный способ является способом получения соединения (3-c) посредством "реакции алкилирования" с использованием метиленового соединения (2-a) и соединения (3-g).

Примеры "реакции алкилирования" включают способ получения соединения (3-c) образованием аниона с использованием метиленового соединения (2-a) в качестве матрикса и металлоорганического реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, или основания, такого как гексаметилдисилазид лития или гексаметилдисилазид калия, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C и затем осуществлением взаимодействия аниона с соединением (3-g).

Схема 4:

Способ синтеза соединений (4-b), (4-d) и (4-g) из соединения (1-c)

[Формула 46]

На данной схеме R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^X, R^Y1, R^Y2 и Y - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (4-1):

Способ получения соединения (4-a): соединение (4-a) может быть получено осуществлением взаимодействия карбонильного соединения (1-c) в качестве матрикса с металлическим реагентом, таким как литийорганический реагент, магнийорганический реагент или цинкорганический реагент, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C.

Стадия (4-2):

Способ получения соединения (4-b): соединение (4-b) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (4-a).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (4-3):

Способ получения соединения (4-c): когда R^X представляет собой OR^Z3, SR^Z3 или NR^Z3R^Z4, соединение (4-c) может быть получено превращением гидроксигруппы соединения (4-a) в уходящую группу, такую как мезилат, тозилат или атом галогена, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C и затем осуществлением взаимодействия соединения с соответствующим низшим алкиловым спиртом, низшим алкилтиолом, мононизшим алкиламином или тому подобным в присутствии основания.

Стадия (4-4):

Способ получения соединения (4-d): соединение (4-d) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (4-c).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).Стадия (4-5):

Другой способ получения соединения (4-c): когда R^X представляет собой NR^Z3R^Z4, соединение (4-c) может быть получено обеспечением мононизшему алкиламину или тому подобному возможности действовать на карбонильное соединения (1-c) в качестве матрикса в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C, чтобы получить имин, и затем осуществлением взаимодействия имина с металлическим реагентом, таким как литийорганический реагент, магнийорганический реагент или цинкорганический реагент.

Стадия (4-6):

Способ получения соединения (4-e): когда R^X представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу, соединение (4-e) может быть получено осуществлением взаимодействия карбонильного соединения (1-c) в качестве матрикса с металлическим реагентом, таким как литийорганический реагент, магнийорганический реагент или цинкорганический реагент, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C.

Стадия (4-7):

Способ получения соединения (4-f): соединение (4-f) может быть получено превращением гидроксигруппы соединения (4-e) в уходящую группу, такую как мезилат, тозилат или атом галогена, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C и затем осуществлением взаимодействия соединение с соответствующим низшим алкиловым спиртом, низшим алкилтиолом, мононизшим алкиламином или тому подобным в присутствии основания.

Стадия (4-8):

Способ получения соединения (4-g): соединение (4-g) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (4-f).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Схема 5:

Способ синтеза соединения (5-b) из соединения (1-b) или (1-c)

[Формула 47]

На данной схеме R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^X и Y - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (5-1):

Способ получения соединения (5-a): соединение (5-a) может быть получено превращением гидроксигруппы соединения (1-b) в уходящую группу, такую как мезилат, тозилат или атом галогена, в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C и затем обеспечением соответствующему низшему алкиловому спирту, низшему алкилтиолу, мононизшему алкиламину или тому подобному возможности действовать на соединение в присутствии основания.

В соответствии с другим вариантом, когда Y представляет собой -O-, соединение (5-a) может быть получено обеспечением низшему алкиловому спирту возможности действовать на гидроксигруппу соединения (1-b) в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора при температуре от 0°C до 100°C.

В соответствии с другим вариантом соединение (5-a) может быть получено посредством нуклеофильной реакции замещения смеси соединения (1-b) и фенольного соединения с азосоединением, таким как диэтилазодикарбоксилат и фосфиновое соединение, такое как трифенилфосфин, в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (5-2):

Способ получения соединения (5-b): соединение (5-b) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (5-a).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (5-3):

Другой способ получения соединения (5-a): когда Y представляет собой -NR^Z5-, соединение (5-a) может быть получено посредством "реакции восстановительного аминирования" с использованием соединения (1-c) в качестве матрикса в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C.

Примеры "реакции восстановительного аминирования" включают реакцию восстановительного аминирования, осуществляемую с обеспечением соответствующему мононизшему алкиламину или тому подобному возможности действовать на соединение (1-c) в инертном растворителе при температуре от -78°C до 100°C, чтобы получить имин, и затем обеспечением металлическому восстановительному агенту, такому как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, возможности действовать на имин.

Схема 6:

Способ синтеза соединения (6-b) из соединения (1-c)

[Формула 48]

На данной схеме R¹, R², R³, R⁵ и R^W - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (6-1):

Способ получения соединения (6-a): соединение (6-a) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (1-c).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (6-2):

Способ получения соединения (6-b): соединение (6-b) может быть получено обеспечением низшему алкилгидроксиламину, мононизшему алкилгидразину или тому подобному возможности действовать на соединение (6-a) в качестве матрикса в инертном растворителе при температуре от 0°C до 200°C.

Схема 7: Способ синтеза соединений (7-d), (7-e), (7-f) и (7-h) из соединения (7-a) и способ синтеза соединений (7-k) и (7-l) из соединения (7-i)

[Формула 49]

На данной схеме G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (7-1):

Способ получения соединения (7-b): соединение (7-b) может быть получено кипячением с обратным холодильником смеси железа или хлорида олова и соединения (7-a) в растворителе, таком как этанол, в присутствии кислоты, такой как аммонийхлорид или хлороводородная кислота. В соответствии с другим вариантом, соединение (7-b) может быть получено посредством реакции каталитического восстановления соединения (7-a) в качестве матрикса с каталитическим количеством палладий-активированного углерода, родий-активированного углерода или платина-активированного углерода в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты при температуре от 0°C до 80°C в атмосфере водорода.

Стадия (7-2):

Способ получения соединения (7-c): соединение (7-c) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (7-b) в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии бромирующего агента, такого как N-бромсукцинимид или тетрабутиламмонийтрибромид, при температуре от -30°C до 80°C.

Стадия (7-3):

Способ получения соединения (7-d): соединение (7-d) может быть получено образованием соли диазония из смеси соединения (7-c) и нитрита натрия или трет-бутилнитрита в концентрированной хлороводородной кислоте или концентрированной серной кислоте в качестве растворителя при температуре от -30°C до 80°C и затем обеспечением хлориду меди возможности действовать на соль диазония.

Стадия (7-4):

Способ получения соединения (7-e): соединение (7-e) может быть получено образованием соли диазония из смеси соединения (7-c) и нитрита натрия или трет-бутилнитрита в концентрированной хлороводородной кислоте или концентрированной серной кислоте в качестве растворителя при температуре от -30°C до 80°C и затем обеспечением иодиду калия возможности действовать на соль диазония.

Стадия (7-5):

Способ получения соединения (7-f): соединение (7-f) может быть получено посредством реакции связывания соединения (7-e) в качестве матрикса с циклопропилбороновой кислотой в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора при температуре от 0°C до 200°C.

Стадия (7-6):

Способ получения соединения (7-g): соединение (7-g) может быть получено обеспечением иодиду натрия возможности действовать на соединение (7-c) в качестве матрикса в инертном растворителе в присутствии иодида меди и DMEDA (N,N'-диметилэтилендиамин) при температуре от 0°C до 200°C.

Стадия (7-7):

Способ получения соединения (7-h): соединение (7-h) может быть получено образованием соли диазония из смеси соединения (7-g) и нитрита натрия или трет-бутилнитрита в концентрированной хлороводородной кислоте или концентрированной серной кислоте в качестве растворителя при температуре от -30°C до 80°C и затем обеспечением бромиду меди возможности действовать на соль диазония.

Стадия (7-8):

Способ получения соединения (7-j): соединение (7-j) может быть получено обеспечением алкилгалогениду возможности действовать на соединение (7-i) в качестве матрикса в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от 0°C до 200°C.

Стадия (7-9):

Способ получения соединения (7-k): соединение (7-k) может быть получено обеспечением спирту, такому как метанол или 4-метоксибензиловый спирт, возможности действовать на соединение (7-j) в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от 0°C до 200°C.

Стадия (7-10):

Способ получения соединения (7-l): соединение (7-l) может быть получено обеспечением триизопропилсилану возможности действовать на соединение (7-k) в инертном растворителе в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при температуре от 0°C до 200°C и снятия защиты с 4-метоксибензильной группы.

Стадия (7-11):

Другой способ получения соединения (7-k): соединение (7-k) может быть получено обеспечением алкилгалогениду возможности действовать на соединение (7-l) в качестве матрикса в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от 0°C до 200°C.

Схема 8: Способ синтеза соединения (8-i) из соединения (8-a)

[Формула 50]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, n представляет собой целое число от 1 до 3 и D представляет собой группу, представленную следующей формулой (α):

[Формула 51]

(где формула (α) представляет гетероциклильную группу), арильную группу или арилоксигруппу.

Стадия (8-1):

Способ получения соединения (8-b): соединение (8-b) может быть получено Pd(0)-Cu(I) связыванием соединения (8-a) и 3-бутин-1-ола или 2-пропин-1-ола с катализатором на основе палладия(0), таким как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), и галогенидом меди(I), таким как иодид меди(I), в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от 0°C до 80°C.

Стадия (8-2):

Способ получения соединения (8-c): соединение (8-c) может быть получено добавлением гидрида натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминия (Red-Al(R)) или литийалюминийгидрида к соединению (8-b) в качестве матрикса в инертном растворителе при температуре от -20°C до комнатной температуры и затем добавлением иодирующего агента, такого как N-йодсукцинимид, при температуре от -78°C до -20°C. Если число углеродных атомов, представленное символом n, является целым числом 1-2, может быть Z-селективно получено олефиновое соединение.

Стадия (8-3):

Способ получения соединения (8-d): соединение (8-d) может быть получено обеспечением трифенилфосфину и тетрабромиду углерода возможности действовать на соединение (8-c) в качестве матрикса в инертном растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Стадия (8-4):

Способ получения соединения (8-f): соединение (8-f) может быть получено посредством нуклеофильной реакции замещения смеси соединения (8-d) и соединения, представленного формулой D-H, с основанием в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (8-5):

Другой способ получения соединения (8-f): соединение (8-f) может быть получено посредством нуклеофильной реакции замещения смеси соединения (8-c) и соединения, представленного формулой D-H, с азосоединением, таким как диэтилазодикарбоксилат, и фосфиновое соединение, такое как трифенилфосфин, в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (8-6):

Способ получения соединения (8-h): соединение (8-h) может быть получено посредством реакции связывания соединения (8-f) в качестве матрикса с соединением арилбора или соединением арилолова в присутствии палладиевого катализатора.

Примеры реакции связывания включают способ осуществления взаимодействия соединения (8-f) с соединением арилбора или соединением арилолова в инертном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан или вода, в присутствии палладиевого катализатора и основания при температуре от 20°C до 160°C. Реакция может быть проведена с использованием микроволн.

Примеры палладиевого катализатора, используемого для реакции связывания, включают палладиевые катализаторы, известные специалисту в данной области техники, такие как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат бис(трифенилфосфин)палладия(II) и комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1). Возможно также образование катализатора на основе палладия(0) в системе с использованием ацетата палладия(II) или палладий-активированного углерода и трифенилфосфина в присутствии основания и использование катализатора для реакции.

Стадия (8-7):

Способ получения соединения (8-e): соединение (8-e) может быть получено посредством реакции связывания соединения (8-c) в качестве матрикса с соединением арилбора или соединением арилолова в присутствии палладиевого катализатора.

Примеры "реакции связывания" включают такую же "реакцию связывания", как описанная ранее на стадии (8-6).

Стадия (8-8):

Способ получения соединения (8-g): соединение (8-g) может быть получено обеспечением трифенилфосфину и тетрабромиду углерода возможности действовать на соединение (8-e) в качестве матрикса в инертном растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Стадия (8-9):

Способ получения соединения (8-h): соединения (8-h) может быть получено посредством нуклеофильной реакции замещения смеси соединения (8-g) и соединения, представленного формулой D-H, с основанием в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

В соответствии с другим вариантом соединение (8-h) может быть получено посредством реакции связывания соединения (8-g) в качестве матрикса с соединением арилбора или соединением арилолова в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора.

Примеры "реакции связывания" включают такую же "реакцию связывания", как описанная ранее на стадии (8-6).

Стадия (8-10):

Другой способ получения соединения (8-h): соединение (8-h) может быть получено посредством нуклеофильной реакции замещения смеси соединения (8-e) и соединения, представленного формулой D-H, с диалкилазодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат и трифенилфосфин, в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (8-11):

Способ получения соединения (8-i): соединение (8-i) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (8-h).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Схема 9: Способ синтеза соединения (9-d) из соединения (8-e)

[Формула 52]

На данной схеме R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (9-1):

Способ получения соединения (9-a): соединение (9-a) может быть получено в две стадии или одну стадию путем обеспечения различным окислительным агентам возможности действовать на соединение (8-e) в качестве матрикса. Примеры способа получения в две стадии включают способ окисления спирта до альдегида окислительным агентом, таким как реактив Десса-Мартина или диоксид марганца или диметилсульфоксид, оксалилхлорид или триэтиламин, и окисления альдегида до карбоновой кислоты хлористой кислотой. Примеры способа получения в одну стадию включают способ окисления перманганатом калия.

Стадия (9-2):

Способ получения соединения (9-b): соединение (9-b) может быть получено обеспечением N-бромсукцинимиду возможности действовать на соединение (9-a) в качестве матрикса с использованием триэтиламина, ацетата лития, четвертичной соли аммония или тому подобного в качестве катализатор.

Стадия (9-3):

Способ получения соединения (9-c): соединение (9-c) может быть получено посредством реакции связывания соединения (9-b) в качестве матрикса с соединением арилбора или реакции C-N связывания соединения (9-b) с соединением, представленным формулой D'-H (где D' представляет собой гетероциклильную группу, представленную показанной выше формулой (α)), в присутствии палладиевого катализатора.

Примеры реакции C-N связывания включают способ осуществления взаимодействия соединения (9-b) с соединением, представленным формулой D'-H, в инертном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или 1,4-диоксан в присутствии палладиевого катализатора и основания при температуре от 20°C до 160°C. Реакция может быть осуществлена с использованием микроволн. Примеры палладиевого катализатора, используемого для реакции C-N связывания, включают палладиевые катализаторы, известные специалисту в данной области техники, такие как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат бис(трифенилфосфин)палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1). Возможно также образование палладиевого катализатора в системе с использованием ацетата палладия(II) или палладий-активированного углерода и монодентатного или бидентатного лиганда, такого как трифенилфосфин, dppf ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]) или BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), в присутствии основания и использование катализатора для реакции.

Примеры способа включают также способ получения соединения (9-c) посредством реакции связывания с амидным соединением в присутствии металлического катализатора. Примеры металлического катализатора включают иодид меди и различные палладиевые катализаторы.

Стадия (9-4):

Способ получения соединения (9-d): соединение (9-d) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (9-c).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Схема 10: Способ синтеза соединения (10-b) из соединения (9-a)

[Формула 53]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы и E представляет собой первичную алифатическую аминогруппу, такую как метиламиногруппа или этиламиногруппа, вторичную алифатическую аминогруппу, такую как диметиламиногруппа или диэтиламиногруппа, циклическую аминогруппу, такую как пиперидинильная группа или морфолинильная группа, или ароматическую аминогруппу, такую как анилиногруппа.

Стадия (10-1):

Способ получения соединения (10-a): соединение (10-a) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (9-a) с амином, представленным формулой E-H, в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента для гидратации, такого как различные карбодиимиды, дифенилфосфорилазид, соль бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфония или гидрохлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина, и в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 80°C.

Стадия (10-2):

Способ получения соединения (10-b): соединение (10-b) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (10-a).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Схема 11: Способ синтеза соединения (11-g) из соединения (11-a)

[Формула 54]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (11-1):

Способ получения соединения (11-b): соединение (11-b) может быть получено Pd(0)-Cu(I) связыванием соединения (11-a) и производного 2-бромпиридина или производного 2-йодпиридина с катализатором на основе палладия(0), такого как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), и галогенидом меди(I), таким как иодид меди(I), в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (11-2):

Способ получения соединения (11-c): соединение (11-c) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы", 2,4-диметоксибензильной группы, которую содержит соединение (11-b), в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают способ с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, способ удаления защитной группы гидрогенолизом с использованием каталитического количества палладий-активированного углерода или родий-активированного углерода и способ с использованием окислительного агента, такого как нитрат аммоний-церий(IV) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон.

Стадия (11-3):

Способ получения соединения (11-d): соединение (11-d) может быть получено посредством реакции каталитического гидрирование соединения (11-c) в качестве матрикса с каталитическим количеством катализатора Линдлара (палладий-карбонат кальция-ацетат свинца, палладий-карбонат бария, никель-карбонат бария или платина-карбонат бария) в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (11-4):

Способ получения соединения (11-e): соединение (11-e) может быть получено бромированием соединения (11-d) бромом в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C и затем обеспечением основанию возможности действовать на соединение.

Стадия (11-5):

Способ получения соединения (11-f): соединение (11-f) может быть получено посредством реакции связывания соединения (11-e) в качестве матрикса с соединением арилбора или соединением арилолова в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции связывания" включают такую же "реакцию связывания", как описанная ранее на стадии (8-6).

Стадия (11-6):

Способ получения соединения (11-g): соединение (11-g) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (11-f).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (11-7):

Способ получения соединения (11-h): соединение (11-h) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (11-e).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (11-8):

Другой способ получения соединения (11-g): соединение (11-g) может быть получено посредством реакции связывания соединения (11-h) в качестве матрикса с соединением арилбора или соединением арилолова в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции связывания" включают такую же "реакцию связывания", как описанная ранее на стадии (8-6).

Схема 12: Способ синтеза соединения (12-e) из соединения (11-a)

[Формула 55]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (12-1):

Способ получения соединения (12-a): соединение (12-a) может быть получено Pd(0)-Cu(I) связыванием соединения (11-a) и арилгалогенида или арилтрифлатного соединения с катализатором на основе палладия(0), таким как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), и галогенидом меди(I), таким как иодид меди(I), в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (12-2):

Способ получения соединения (12-b): соединение (12-b) может быть получено обеспечением гидриду олова, такому как гидрид трибутилолова, возможности действовать на соединение (12-a) в качестве матрикса в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора при температуре от 0°C до 100°C.

Стадия (12-3):

Способ получения соединения (12-c): соединение (12-c) может быть получено посредством реакции связывания соединения (12-b) в качестве матрикса с производным 2-бромпиридина или 2-йодпиридина в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Стадия (12-4):

Способ получения соединения (12-d): соединение (12-d) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (12-c).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (12-5):

Способ получения соединения (12-e): соединение (12-e) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы", 2,4-диметоксибензильной группы, которую содержит соединение (12-d), в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (11-2).

Стадия (12-6):

Способ получения соединения (12-f): соединение (12-f) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы", 2,4-диметоксибензильной группы, которую содержит соединение (12-c), в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (11-2).

Стадия (12-7):

Другой способ получения соединения (12-e): соединение (12-e) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (12-f).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Схема 13: Способ синтеза соединения (13-e) из соединения (13-a)

[Формула 56]

На данной схеме R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как описанные выше, и G представляет собой защитную группу для гидроксигруппы.

Стадия (13-1):

Способ получения соединения (13-b): соединение (13-b) может быть получено посредством реакции связывания соединения (13-a) в качестве матрикса с соединением арилбора или винилбора, соединением арилолова, соединением бензилцинка или фенолом в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора или медного катализатора при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции связывания" включают такую же "реакцию связывания", как описанная ранее на стадии (8-6).

Стадия (13-2):

Способ получения соединения (13-d): соединение (13-d) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы", 2,4-диметоксибензильной группы, которую содержит соединение (13-b), в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (11-2).

Стадия (13-3):

Способ получения соединения (13-e): соединение (13-e) может быть получено посредством "реакции удаления защитной группы" G, которую содержит соединение (13-d).

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (3-2).

Стадия (13-4):

Способ получения соединения (13-c): данный способ является способом получения соединения (13-c) посредством "реакции удаления защитной группы", 2,4-диметоксибензильной группы, которую содержит соединение (13-a), в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции удаления защитной группы" включают такую же "реакцию удаления защитной группы", как описанная ранее на стадии (11-2).

Стадия (13-5):

Другой способ получения соединения (13-d): соединение (13-d) может быть получено посредством реакции связывания соединения (13-c) в качестве матрикса с соединением арилбора или винилбора, соединением арилолова, соединением бензилцинка или фенолом в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора или медного катализатора при температуре от комнатной температуры до 100°C.

Примеры "реакции связывания" включают такую же "реакцию связывания", как описанная ранее на стадии (8-6).

Температура реакции в общих способах получения соединения по настоящему изобретению находится в пределах от -78°C до 250°C, а предпочтительно от -20°C до 80°C. Время реакция находится в пределах от 5 минут до 3 суток, а предпочтительно от 30 минут до 18 часов. Способы получения могут быть осуществлены при нормальном давлении, под давлением или под микроволновым облучением, например.

Основание, кислота и инертный растворитель в описании общих способов получения соединений по настоящему изобретению будут описаны более конкретно, но не ограничиваются последующими иллюстрациями. Подходящие методы выделения также будут описаны конкретно, но также не ограничиваются последующими иллюстрациями.

Примеры "основания" включают неорганические основания, такие как гидриды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция), амиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (такие как амид лития, амид натрия, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, гексаметилдисилазид лития и гексаметилдисилазид калия), C₁-C₆ алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия), гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и гидроксид бария), карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция и карбонат цезия), бикарбонаты щелочных металлов (такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия) и фосфаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов (такие как трикалийфосфат), амины (такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и N-метилморфолин) и основные гетероциклические соединения (такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен), DBN (1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен), имидазол и 2,6-лутидин).

Примеры "кислоты" включают неорганические кислоты (такие как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота), органические кислоты (такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и камфорсульфоновая кислота) и кислоты Льюиса (такие как трифторид бора, трибромид бора, хлорид алюминия, трифлат скандия и трифлат иттербия).

Примеры "инертного растворителя" включают нитрильные растворители, амидные растворители, галогензамещенные углеводородные растворители, простые эфирные растворители, ароматические растворители, углеводородные растворители, сложноэфирные растворители, спиртовые растворители, сульфоксидные растворители и воду. Указанные растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении.

Примеры используемых нитрильных растворителей включают ацетонитрил и пропионитрил. Примеры амидных растворителей включают N,N-диметилформамид (далее иногда сокращенно обозначаемый как ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон. Примеры галогензамещенных углеводородных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода. Примеры простых эфирных растворителей включают диэтиловый эфир (далее иногда сокращенно называемый как "эфир"), тетрагидрофуран (далее иногда сокращенно обозначаемый как ТГФ), 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Примеры ароматических растворителей включают бензол, толуол, ксилол и пиридин. Примеры углеводородных растворителей включают гексан, пентан и циклогексан. Примеры сложноэфирных растворителей включают этилацетат и этилформиат. Примеры спиртовых растворителей включают метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и этиленгликоль. Примеры сульфоксидных растворителей включают диметилсульфоксид (далее иногда сокращенно обозначаемый как ДМСО).

Соединения, полученные описанными выше способами получения, могут быть выделены и очищены известными методами, такими как экстракция растворителями, изменение текучести, перенос, кристаллизация, перекристаллизация и различные методы хроматографии.

Защитные группы, которые могут быть использованы соединениями в общих способах получения соединений по настоящему изобретению, будут описаны ниже, но не ограничиваются такими иллюстрациями; могут быть выбраны также и другие подходящие защитные группы.

Примеры защитной группы для аминогруппы включают C₁-C₆ ацильные группы (такие как формил, ацетил и пропионил), C₂-C₁₂ алкоксикарбонильные группы (такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил), арилкарбонильные группы (такие как бензоил), тритильную группу, фталоильную группу, N,N-диметиламинометиленовую группу, замещенные силильные группы (такие как триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил) и C₂-C₆ алкенильные группы (такие как 1-аллил), каждую из которых обычно используют в синтезе пептидов. Указанные группы могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, C₁-C₆ алкоксигрупп (таких как метокси, этокси и пропокси) и нитрогрупп.

Примеры защитной группы для карбоксигруппы включают C₁-C₆ алкильные группы (такие как метил, этил и трет-бутил), C₇-C₂₀ аралкильные группы (такие как бензил и тритил), фенильную группу, замещенные силильные группы (такие как триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил) и C₂-C₆ алкенильные группы (такие как 1-аллил). Указанные группы могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, C₁-C₆ алкоксигрупп (таких как метокси, этокси и пропокси) и нитрогрупп.

Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают C₁-C₆ алкильные группы (такие как метил, этил и трет-бутил), C₇-C₂₀ аралкильные группы (такие как бензил и тритил), фенильную группу, замещенные силильные группы (такие как триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил), C₂-C₆ алкенильные группы (такие как 1-аллил), C₁-C₆ ацильные группы (такие как формил, ацетил и пропионил), C₂-C₁₂ алкоксикарбонильные группы (такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил), арилкарбонильные группы (такие как бензоил), 2-тетрагидропиранильную группу и 2-тетрагидрофуранильную группу. Указанные группы могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, C₁-C₆ алкоксигрупп (таких как метокси, этокси и пропокси) и нитрогрупп.

Примеры защитной группы для карбонильной группы включают циклические ацетали (такие как 1,3-диоксан и 1,3-диоксолан) и ациклические ацетали (такие как ди-C₁-C₆ алкилацетали (диметилацеталь, диэтилацеталь и тому подобное)).

Настоящее изобретение описано далее более подробно на следующих ссылочных примерах, примерах, примере испытания и примерах изготовления лекарственных форм. Указанные примеры не ограничивают настоящее изобретение и могут быть изменены в пределах объема настоящего изобретения.

Спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) измеряли при комнатной температуре при 200 МГц (GEMINI 2000/200, Varian Instruments), 300 МГц (INOVA 300, Varian Instruments, JEOL JNM-ECP300, JEOL Ltd., JEOL JNM-ECX300, JEOL Ltd.), 500 МГц (JEOL ECA500, JEOL JNM-ECP500, JEOL Ltd.), 600 МГц (JEOL JNM-ECA600, JEOL Ltd.) и 700 МГц (JEOL JNM-ECA700, JEOL Ltd.). Химические сдвиги в данном описании указаны в частях на миллион (δ) относительно внутреннего стандарта (тетраметилсилан).

Масс-спектры измеряли с помощью Waters micromass ZQ (ESI: электрораспылительная ионизация), micromass Platform-LC mass spectrometer (EI: электронная ионизация) или Shimadzu LCMS-2010EV (ESI: электрораспылительная ионизация/APCI: химическая ионизация Dual при атмосферном давлении).

Ход реакции контролировали, используя ТСХ (силикагель 60, F254; производство Merck & Co., Inc.) или обратнофазную ВЭЖХ.

Для колоночной хроматографии на силикагеле использовали Merck "Silica gel 60", Fuji Silysia Chemical "Silica gel PSQ60", Kanto Chemical "Silica gel 60", "Silica gel 60N", Fuji Silysia Chemical "Chromatorex NH" или наполненную колонку (YAMAZEN Hi-Flash^TM Column или MORITEX Purif Pack или Biotage(R) SNAP Catridge KP-Sil). Если не указано иное, использовали Fuji Silysia Chemical "Silica gel PSQ60", Kanto Chemical "Silica gel 60N" или наполненную колонку.

Когда продукт очищали препаративной ТСХ, использовали Merck Silica gel 60, 1 мм или 0,5 мм, F254 или Fuji Silysia Chemical CHROMATOREX NH-PLC 05 PLATE.

В качестве колонки для препаративной ВЭЖХ использовали SunFire^TM Prep C18OBD^TM 5 мкм (I.D. (внутренний диаметр, вн.д.) 30 мм, Length (длина, L) 50 мм), Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALCEL OD-H 5 мкм (вн.д. 20 мм, длина 250 мм), GL Science Inc. Inertsil ODS-3 5 мкм (вн.д. 20 мм, длина 250 мм), Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALPAK IA 5 мкм (вн.д. 10 мм, длина 250 мм) или Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALPAK IB 5 мкм (вн.д. 20 мм, длина 250 мм).

Для реакций с использованием микроволн в данных ссылочных примерах и примерах применяли Initiator Sixty^TM производства Biotage AB.

Ссылочный пример 1-1

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон

[Формула 57]

(1) Раствор метилпиперазина (2,31 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78°C и н-бутиллитий (2,64 М, 7,55 мл) добавляли по каплям в атмосфере газообразного аргона. После перемешивания при той же самой температуре в течение 15 минут, добавляли раствор 6-метоксипиколинальдегида (2,5 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору по каплям трет-бутиллитий (1,59 М, 17,1 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа и при -40°C в течение 15 минут. Реакционный раствор охлаждали опять до -78°C. Раствор гексахлорэтана (12,9 г) в тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляли по каплям и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=20:1→10:1) с получением 5-хлор-6-метоксипиридин-2-карбальдегида в виде бесцветного порошка (1,21 г).

(2) н-Бутиллитий (2,64 М, 2,9 мл) добавляли к раствору 4-бромтиоанизола (1,61 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору раствор 5-хлор-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (1,14 г) в тетрагидрофуране (10 мл) с последующим перемешиванием в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→4:1) с получением (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанола в виде бледно-желтого масла (1,42 г).

(3) Диоксид марганца (8,34 г) добавляли к раствору (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанола (1,42 г) в хлороформе (40 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (1,02 г, 71%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,55 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56-7,68 (м, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 294 [M+H]⁺.

Следующие соединения (ссылочные примеры 1-2 - 1-29) получали посредством реакции таким же способом, как в ссылочном примере 1-1, с использованием соответствующих арилбромидов, соответственно.

Ссылочный пример 1-2

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилсульфанил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,61-0,83 (м, 2H), 1,07-1,22 (м, 2H), 2,23 (тт, J=7,3, 4,4 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 342 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 1-3

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопентилсульфанил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,58-1,74 (м, 4H), 1,75-1,91 (м, 2H), 2,08-2,30 (м, 2H), 3,61-3,85 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 348 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-4

[3-Хлор-4-(этилсульфанил)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (т, J=7,4 Гц, 3H), 3,06 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,9 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-5

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-(циклопропилсульфанил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,68-0,75 (м, 2H), 1,06-1,14 (м, 2H), 2,17-2,27 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 7,35-7,43 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 8,10 (т, J=1,6 Гц, 1H).

МС(+): 320 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-6

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,80 (м, 2H), 1,12-1,23 (м, 2H), 2,10-2,22 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-7,95 (м, 1H), 8,00 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H).

МС(+): 334 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-7

(4-трет-Бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 4,04 (с, 3H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,05-8,12 (м, 2H).

МС(+): 304 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-8

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-метил-3-(трифторметил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,58 (д, J=1,5 Гц, 3H), 4,01 (с, 3H), 7,42 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,2 Гц, 1H).

МС(+): 330 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-9

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,74 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 2H).

МС(+): 276 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-10

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил){4-[(3-метилбутокси)метил]фенил}метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,92 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,50-1,60 (м, 2H), 1,67-1,84 (м, 1H), 3,54 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,64 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 2H).

МС(+): 348 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-11

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(пропан-2-ил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 2,92-3,06 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Ссылочный пример 1-12

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,60 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,7 Гц, 1H).

МС(+): 362 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-13

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил){4-[2-(2-метилпропокси)этил]фенил}метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,75-1,95 (м, 1H), 2,96 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,20 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,67 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 348 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-14

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3,4-диметилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,33 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H).

Ссылочный пример 1-15

(4-Бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,45 (м, 2H), 1,57-1,71 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 2H).

МС(+): 304 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-16

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-хлор-4-метилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,47 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,6 Гц, 1H).

МС(+): 296 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-17

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(трифторметил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,98 (с, 3H), 7,68-7,78 (м, 3H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 316 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-18

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-пропилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,61-1,76 (м, 2H), 2,67 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 290 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-19

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(2-метилпропил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,92 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,84-2,00 (м, 1H), 2,56 (д, J=7,4 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Ссылочный пример 1-20

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(2,4-диметилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,37 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 7,02 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H).

МС(+): 276 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-21

[4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бутил)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,00 (с, 6H), 0,85 (с, 9H), 1,46-1,75 (м, 4H), 2,67 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,59 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 434 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-22

[3-Хлор-4-(циклопропилсульфанил)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,74-0,82 (м, 2H), 1,15-1,27 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,9 Гц, 1H).

МС(+): 354 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-23

трет-Бутил 4-({4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,41 (с, 9H), 3,03 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,53 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,98 (с, 3H), 7,73-7,78 (м, 1H), 7,82-7,90 (м, 3H), 8,23-8,31 (м, 2H).

МС(+): 518 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 1-24

(3-Хлор-4-этоксифенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42-1,61 (м, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,22 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,11 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).

МС(+): 326 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-25

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-метилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,28 (с, 6H), 1,03 (с, 9H), 2,26 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91-7,96 (м, 1H), 8,01-8,05 (м, 1H).

МС(+): 392 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-26

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-фторфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,23-0,26 (м, 6H), 1,02 (с, 9H), 4,04 (с, 3H), 6,98 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,92 (ддд, J=8,5, 2,1, 1,0 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1H).

МС(+): 396 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-27

[4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(трифторметил)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,34 (с, 6H), 1,03 (с, 9H), 4,04 (с, 3H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H).

МС(+): 446 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-28

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,25 (с, 6H), 1,00 (с, 9H), 4,03 (с, 3H), 6,78-6,97 (м, 2H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,04-8,19 (м, 2H).

МС(+): 378 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-29

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(трифторметокси)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,01 (с, 3H), 7,30 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,18-8,25 (м, 2H).

МС(+): 332 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 1-2 - 1-29 показаны ниже.

Таблица 1-1    

Таблица 1-2    

Ссылочный пример 1-30

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]метанон

[Формула 58]

(1) (4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон получали в виде оранжевого масла (3,94 г, 55% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), за исключением того, что использовали (4-бром-2-хлорфенокси)(трет-бутил)диметилсилан.

(2) 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (3,39 мл) добавляли к раствору (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанона (700 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем добавляли 2-йодпропан (333 мкл) и карбонат калия (464 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 65°C в течение трех часов. Реакционный раствор доводили опять до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=30:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (538 мг, 93%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 4,60-4,80 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,7 Гц, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Следующие соединения (ссылочные примеры 1-31 - 1-33) получали проведением реакции таким же способом, как в ссылочном примере 1-30, с использованием соответствующих алкилгалогенидов, соответственно.

Ссылочный пример 1-31

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(3-метилбутокси)фенил]метанон

[Формула 59]

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,79 (тд, J=6,5 Гц, 6,5 Гц, 2H), 1,82-1,98 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,16 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-32

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(2-метилпропокси)фенил]метанон

[Формула 60]

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,09 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,12-2,30 (м, 1H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H).

МС(+): 354 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-33

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил){3-хлор-4-[(4-метилпентил)окси]фенил}метанон

[Формула 61]

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,93 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,32-1,43 (м, 2H), 1,55-1,72 (м, 1H), 1,82-1,97 (м, 2H), 4,04 (д, J=1,7 Гц, 3H), 4,11 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H).

МС(+): 382 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-34

[4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бутокси)-3-хлорфенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 62]

(1) [3-Хлор-4-(4-гидроксибутокси)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (759 мг, 54%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-30(2), за исключением того, что использовали 4-бром-1-бутанол вместо 2-йодпропана.

(2) трет-Бутилдиметилхлорсилан (240 мг) и имидазол (108 мг) затем добавляли к раствору [3-хлор-4-(4-гидроксибутокси)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанона (391 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (389 мг, 76%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,06 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,69-1,80 (м, 2H), 1,89-2,00 (м, 2H), 3,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,17 (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-35

4-{2-Хлор-4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенокси}бутил 4-метилбензолсульфонат

[Формула 63]

Триэтиламин (830 мкл), гидрохлорид триметиламина (188 мг) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (555 мг) затем добавляли к раствору [3-хлор-4-(4-гидроксибутокси)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанона, полученного в ссылочном примере 1-34(1) (360 мг), в хлороформе (8 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Триэтиламин (150 мкл) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (185 мг) затем добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (357 мг, 70%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,90-2,00 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,06-4,22 (м, 4H), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76-7,85 (м, 3H), 8,10 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H).

МС(+): 524 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-36

(6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон

[Формула 64]

(1) 6-Метокси-5-метилпиридин-2-карбальдегид (14,8 г, 67%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(1), за исключением того, что использовали метилиодид.

(2) (6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанол (15,0 г, 74%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-метокси-5-метилпиридин-2-карбальдегид.

(3) (6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон (400 мг, 81%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(3), за исключением того, что использовали (6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,28 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 2H), 7,49-7,66 (м, 2H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Следующие соединения (ссылочные примеры 1-37 - 1-50) получали проведением реакции таким же способом, как в ссылочном примере 1-36, с использованием метилиодида или, в соответствии с другим вариантом, этилиодида и с использованием соответствующих арилбромидов, соответственно.

Ссылочный пример 1-37

[4-(Циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,67-0,78 (м, 2H), 1,10-1,21 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 7,42 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51-7,66 (м, 2H), 8,14 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 300 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-38

4-[(6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилбензолсульфонамид

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,30 (с, 3H), 2,76 (с, 6H), 3,90 (с, 3H), 7,56-7,65 (м, 1H), 7,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,30 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 335 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-39

N-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)карбонил]-N-метилбензолсульфонамид

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,06 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 2,30 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 3,20 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,76-3,84 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 7,56-7,63 (м, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,23-8,34 (м, 2H).

МС(+): 479 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-40

[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,29 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54-7,61 (м, 1H), 7,63-7,69 (м, 1H), 8,12 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,9 Гц, 1H).

МС(+): 308 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-41

{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,08 (с, 6H), 0,92 (с, 9H), 1,90-2,01 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 3,12 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54-7,60 (м, 1H), 7,63-7,68 (м, 1H), 8,08 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,87 Гц, 1H).

МС(+): 466 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-42

трет-Бутил 3-({4-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)карбонил]фенил}сульфанил)азетидин-1-карбоксилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,44 (с, 9H), 2,28 (с, 3H), 3,85-3,97 (м, 5H), 4,06-4,21 (м, 1H), 4,37-4,53 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50-7,70 (м, 2H), 8,14 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 414 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-43

[4-(Этилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,39 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,05 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51-7,66 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 288 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-44

[4-(4,4-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,41 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,15 (с, 2H), 7,51-7,61 (м, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,98-8,07 (м, 2H), 8,13-8,23 (м, 2H).

МС(+): 325 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-45

(6-Метокси-5-метилпиридин-2-ил)[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,29 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,18-7,37 (м, 1H), 7,49-7,63 (м, 1H), 7,65-7,74 (м, 1H), 8,24-8,41 (м, 1H), 9,29-9,41 (м, 1H).

МС(+): 275 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-46

[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил](5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,68 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,66-7,72 (м, 1H), 8,12 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,7 Гц, 1H).

МС(+): 322 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-47

{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,07 (с, 6H), 0,91 (с, 9H), 1,14-1,37 (м, 3H), 1,78-2,05 (м, 2H), 2,55-2,81 (м, 2H), 2,99-3,21 (м, 2H), 3,65-3,82 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 7,28-7,43 (м, 2H), 7,51-7,72 (м, 2H), 8,03-8,25 (м, 2H).

МС(+): 446 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-48

{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,08 (с, 6H), 0,92 (с, 9H), 1,20-1,30 (м, 3H), 1,89-2,02 (м, 2H), 2,68 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 3,03-3,17 (м, 2H), 3,77 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 8,08 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).

МС(+): 480 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-49

[4-(Циклопропилсульфанил)фенил](5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,66-0,80 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,16-2,30 (м, 1H), 2,68 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 7,42 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53-7,60 (м, 1H), 7,61-7,66 (м, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 314 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-50

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,28 (с, 6H), 1,05 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,68 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,53-7,60 (м, 1H), 7,63-7,70 (м, 1H), 8,05 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,2 Гц, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 1-37 - 1-50 показаны ниже.

Таблица 2    

Ссылочный пример 1-51

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон

[Формула 65]

(1) Суспензию хлорида цинка (27 г) в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до 0°C в присутствии газообразного азота и добавляли к ней 1 М раствор циклопропанмагнийбромида в тетрагидрофуране (186 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0°C. Затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (3,26 г) и раствор этил 5-бромпиридин-2-карбоксилата (21,4 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением этил 5-циклопропилпиридин-2-карбоксилата (15,5 г, 87%) в виде бледно-коричневого масла.

(2) м-Хлорпербензойную кислоту (55 г) добавляли к раствору этил 5-циклопропилпиридин-2-карбоксилата (15,5 г) в хлороформе (300 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционный раствор вливали в смешанный растворитель из насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После экстрагирования хлороформом органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением 1-оксида этил 5-циклопропилпиридин-2-карбоксилата (15,4 г) в виде бледно-желтого масла.

(3) Трифторуксусный ангидрид (23 мл) добавляли к раствору 1-оксида этил 5-циклопропилпиридин-2-карбоксилата (15,4 г) в N,N-диметилформамиде (45 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением этил 5-циклопропил-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата (12,4 г, 78%) в виде бесцветного порошка.

(4) Карбонат серебра (70 г) и метилиодид (11,2 мл) добавляли к раствору этил 5-циклопропил-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата (12,4 г) в хлороформе (250 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение восьми часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→4:1) с получением этил 5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-карбоксилата (13,05 г, 99%) в виде бесцветного масла.

(5) Литийалюминийгидрид (4,44 г) добавляли небольшими порциями к раствору этил 5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-карбоксилата (17,3 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанола (14,1 г).

(6) Диоксид марганца (67 г) добавляли к раствору (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанола (14,1 г) в хлороформе (200 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением 5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (11 г, 85%).

(7) (5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанол (2,93 г, 93%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-карбальдегид (1,53 г).

(8) Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (2,38 г, 99%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(3), за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,81 (м, 2H), 0,99-1,12 (м, 2H), 2,11-2,24 (м, 1H), 2,55 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,11-8,19 (м, 2H).

МС(+): 300 [M+H]⁺.

Следующие соединения (ссылочные примеры 1-52 - 1-59) получали проведением реакции таким же способом, как в ссылочном примере 1-51, с использованием соответствующих арилбромидов, соответственно.

Ссылочный пример 1-52

[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,72-0,83 (м, 2H), 0,98-1,16 (м, 2H), 2,09-2,26 (м, 1H), 2,55 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 7,15-7,31 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,7 Гц, 1H).

МС(+): 334 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-53

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,67-0,82 (м, 2H), 0,97-1,15 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,10-2,27 (м, 1H), 2,73 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 7,15-7,37 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 282 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-54

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,25 (с, 6H), 0,65-0,84 (м, 2H), 0,93-1,12 (м, 11H), 2,05-2,32 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 6,79-6,96 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,05-8,35 (м, 2H).

МС(+): 384 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-55

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,28 (с, 6H), 0,65-0,83 (м, 2H), 0,95-1,31 (м, 11H), 2,05-2,29 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,2 Гц, 1H).

МС(+): 418 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-56

[4-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,00 (с, 6H), 0,66-0,75 (м, 2H), 0,84 (с, 9H), 0,94-1,03 (м, 2H), 1,89-2,03 (м, 2H), 2,06-2,18 (м, 1H), 3,76 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,86-6,92 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,13-8,20 (м, 2H).

МС(+): 442 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-57

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,80 (м, 4H), 1,00-1,09 (м, 2H), 1,13-1,22 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,98-8,02 (м, 1H), 8,05 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-58

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метилфенил)метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,80 (м, 2H), 0,95-1,11 (м, 2H), 2,08-2,25 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 268 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-59

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,80 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 2,10-2,22 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 4,15 (с, 2H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,17 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 2H).

МС(+): 351 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 1-52 - 1-59 показаны ниже.

Таблица 3    

Ссылочный пример 1-60

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этоксифенил)метанон

[Формула 66]

(1) Небольшое количество йода добавляли к суспензии 1-бром-4-этоксибензола (484 мкл) и магния (82,3 мг) в ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа. Реакционный раствор доводили опять до комнатной температуры и добавляли раствор 5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (300 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение одного часа. Тетрагидрофуран концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→9:1) с получением (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этоксифенил)метанола в виде желтого масла (438 мг, 86%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (441 мг, 99%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(3), за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этоксифенил)метанол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,10-2,23 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,12 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 298 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-61

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(3-этоксифенил)метанон

[Формула 67]

(1) (3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон получали в виде коричневого масла (1,193 г, 84% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(7)(8), за исключением того, что использовали (3-бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилан.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (270 мг, 75%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-30(2), за исключением того, что использовали (3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон и использовали этилиодид вместо 2-йодпропана.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,82 (м, 2H), 0,99-1,11 (м, 2H), 1,43 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,11-2,24 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 4,10 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 7,07-7,16 (м, 1H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64-7,70 (м, 1H), 7,74 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H).

МС(+): 298 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-62

(3-Хлор-4-этоксифенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 68]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (1,77 г, 94%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-61(2), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,73-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,12-2,22 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 4,21 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,7 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,46-8,49 (м, 1H).

МС(+): 332 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-63

[3-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бутокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 69]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (291 мг, 59% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-34, за исключением того, что использовали (3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-61(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,06 (с, 6H), 0,73-0,80 (м, 2H), 0,90 (с, 9H), 1,00-1,11 (м, 2H), 1,64-1,75 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 2H), 2,11-2,23 (м, 1H), 3,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,04 (т, J=6,3 Гц, 2H), 7,11 (ддд, J=8,3, 2,8, 1,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=2,8, 1,7 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1H).

МС(+): 456 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-64

[3-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 70]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (349 мг, 72% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-63, за исключением того, что использовали 3-бром-1-пропанол вместо 4-бром-1-бутанола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,04 (с, 6H), 0,72-0,81 (м, 2H), 0,88 (с, 9H), 1,01-1,11 (м, 2H), 1,95-2,04 (м, 2H), 2,07-2,23 (м, 1H), 3,81 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,12 (т, J=6,1 Гц, 2H), 7,11 (ддд, J=8,3, 2,5, 0,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1H).

МС(+): 442 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-65

4-{2-Хлор-4-[(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенокси}бутил 4-метилбензолсульфонат

[Формула 71]

Указанное в заголовке соединение (440 мг, 52% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочных примерах 1-34(1) и 1-35, последовательно, за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,68-0,81 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 1,83-1,98 (м, 4H), 2,10-2,23 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 4,01-4,20 (м, 4H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,14 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,4 Гц, 1H).

МС(+): 530 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-66

[4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бутокси)-3-хлорфенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 72]

Указанное в заголовке соединение (277 мг, 57% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-34, за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,06 (с, 6H), 0,72-0,82 (м, 2H), 0,90 (с, 9H), 0,98-1,12 (м, 2H), 1,68-1,81 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 1H), 3,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 4,16 (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,5 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-67

[6-Метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил][4-(метилсульфанил)фенил]метанон

[Формула 73]

(1) Боргидрид натрия (405 мг) добавляли к раствору этил 6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксилата (670 мг, описан в WO 2005058830) в метаноле (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением [6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанола (540 мг).

(2) 6-Метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-карбальдегид (405 мг) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(6), за исключением того, что использовали [6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанол.

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (305 мг) проведением реакции по существу таким же способом, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), за исключением того, что использовали 6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-карбальдегид.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,55 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,63-7,70 (м, 1H), 8,01-8,14 (м, 3H).

МС(+): 328 [M+H]⁺.

Следующие соединения (ссылочные примеры 1-68 - 1-75) получали проведением реакции таким же способом, как в ссылочном примере 1-67, с использованием соответствующих арилбромидов, соответственно.

Ссылочный пример 1-68

[4-(Циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,68-0,79 (м, 2H), 1,12-1,22 (м, 2H), 2,23 (тт, J=7,4, 4,4 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 7,36-7,50 (м, 2H), 7,60-7,70 (м, 1H), 7,99-8,13 (м, 3H).

МС(+): 354 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-69

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,29 (с, 6H), 1,05 (с, 9H), 4,06 (с, 3H), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,7, 0,8 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,7, 0,6 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1H).

МС(+): 446 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-70

{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,08 (с, 6H), 0,91 (с, 9H), 1,90-2,02 (м, 2H), 3,12 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,05 (с, 3H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=7,8, 0,7 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,7 Гц, 1H).

МС(+): 520 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-71

{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,07 (с, 6H), 0,91 (с, 9H), 1,85-2,00 (м, 2H), 3,05-3,18 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,75 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,00-8,10 (м, 3H).

МС(+): 486 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-72

[4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бутил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,05 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,50-1,80 (м, 4H), 2,72 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,64 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=7,8, 0,6 Гц, 1H), 8,00-8,10 (м, 3H).

МС(+): 468 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-73

(3-Хлор-4-метоксифенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,01 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=7,7, 0,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=7,7, 0,6 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-74

(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,26 (с, 6H), 1,00 (с, 9H), 4,04 (с, 3H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,95-8,11 (м, 3H).

МС(+): 412 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-75

(4-{2-[3-(Диэтиламино)пропил]-1,3-диоксолан-2-ил}фенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,98 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,40 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,47 (кв., J=7,0 Гц, 4H), 3,75-3,82 (м, 2H), 4,01-4,07 (м, 5H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 2H).

МС(+): 467 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 1-68 - 1-75 показаны ниже.

Таблица 4    

Ссылочный пример 1-76

[6-Метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил][4-(метилсульфанил)фенил]метанон

[Формула 74]

(1) Этил 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-карбоксилат получали в виде желтого масла (10 г, 71%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(1), за исключением того, что использовали проп-1-ен-2-илмагнийбромид.

(2) 10% палладий-активированный углерод (5,8 г) добавляли к раствору этил 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-карбоксилата (10 г) в этаноле (100 мл) и смесь перемешивали в потоке газообразного водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→0:1) с получением этил 5-изопропилпиридин-2-карбоксилата в виде бесцветного масла (10 г, 95%).

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (1,88 г) проведением реакции по существу таким же способом, как в ссылочном примере 1-51(2)-(7), за исключением того, что использовали этил 5-изопропилпиридин-2-карбоксилат.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,54 (с, 3H), 3,12-3,35 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52-7,75 (м, 2H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 302 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-77

[5-({[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-метоксипиридин-2-ил][4-(циклопропилсульфанил)фенил]метанон

[Формула 75]

(1) 6-(Диметоксиметил)-2-метоксипиридин-3-карбонитрил получали в виде бледно-желтого масла (4,17 г, 86%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(4), за исключением того, что использовали 6-(диметоксиметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (4,47 г, описан в J. Hetero. Chem., 1994, 31, p. 297).

(2) Воду (10 мл) и гидроксид натрия (3,96 г) добавляли к раствору 6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридин-3-карбонитрила (4,17 г) в смеси тетрагидрофуран-метанол (30 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 15 часов. Реакционный раствор вливали в воду и слабо подкисляли 1 М хлороводородной кислотой с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением неочищенного продукта, содержащего 6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридин-3-карбоновую кислоту (4,1 г).

(3) Диизопропилэтиламин (4,56 мл) и реактив Bop (зарегистрированный торговый знак) (10 г) добавляли к раствору 6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридин-3-карбоновой кислоты (4,1 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и добавляли боргидрид натрия (2,72 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1→1:1) с получением [6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридин-3-ил]метанола (2,3 г, 60%) в виде бесцветного масла.

(5) Имидазол (1,47 г) и трет-бутилдифенилхлорсилан (3,54 г) добавляли к раствору [6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридин-3-ил]метанола (2,3 г) в N,N-диметилформамиде (23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→10:1) с получением 3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридина (5,47 г, 99%) в виде бесцветного масла.

(6) 1 М хлороводородную кислоту (40 мл) добавляли к раствору 3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-(диметоксиметил)-2-метоксипиридина (5,47 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1→1:1) с получением 5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (3,2 г, 73%) в виде бесцветного масла.

(7) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (2,3 г, 51%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), за исключением того, что использовали 5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-метоксипиридин-2-карбальдегид и использовали 1-бром-4-(циклопропилсульфанил)бензол вместо 4-бромтиоанизола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,67-0,80 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 11H), 2,22 (тт, J=7,4, 4,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 7,34-7,53 (м, 8H), 7,64-7,78 (м, 5H), 8,04-8,17 (м, 3H).

МС(+): 554 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-78

[4-(Циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-фенилпиридин-2-ил)метанон

[Формула 76]

(1) 5-Бром-6-метоксипиридин-2-карбальдегид (754 мг, 42%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(1), за исключением того, что использовали тетрабромид углерода.

(2) Тетракистрифенилфосфинпалладий (403 мг), фенилбороновую кислоту (510 мг) и 2 М раствор карбоната натрия (3,5 мл) добавляли затем к раствору 5-бром-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (753 мг) в 1,2-диметоксиэтане (23 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 80°C в течение трех часов. Добавляли к реакционному раствору воду при комнатной температуре с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→1:1) и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1) с получением 6-метокси-5-фенилпиридин-2-карбальдегида (445 мг, 60%).

(3) Указанное в заголовке соединение получали (360 мг, 53% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), за исключением того, что использовали 6-метокси-5-фенилпиридин-2-карбальдегид и использовали 1-бром-4-(циклопропилсульфанил)бензол вместо 4-бромтиоанизола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,85 (м, 2H), 1,10-1,25 (м, 2H), 2,15-2,35 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 7,40-7,50 (м, 5H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,15-8,25 (м, 2H).

МС(+): 362 [M+H]⁺

Ссылочный пример 1-79

(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(пропан-2-ил)фенил]метанон

[Формула 77]

Указанное в заголовке соединение (352 мг, 76% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(7)(8), последовательно, за исключением того, что использовали 1-бром-4-(пропан-2-ил)бензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,73-0,80 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 2,12-2,23 (м, 1H), 2,91-3,06 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 7,22 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,57-7,62 (м, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Ссылочный пример 1-80

(4-трет-Бутил-3-хлорфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 78]

(1) Смесь 4-бром-1-трет-бутил-2-хлорбензола и 4-бром-2-хлор-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (1:1) получали в виде бесцветного масла (166 мг) проведением реакции в соответствии со способом, описанным в WO 2006013048, с использованием 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (2 г).

(2) Смесь указанного в заголовке соединения и (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил]метанона (1:1) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали смесь 4-бром-1-трет-бутил-2-хлорбензола и 4-бром-2-хлор-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (1:1).

МС(+): 338 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-81

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(4-метоксибутил)фенил]метанон

[Формула 79]

Указанное в заголовке соединение (625 мг, 66% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали 1-бром-4-(4-метоксибутил)бензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,55-1,81 (м, 4H), 2,72 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,40 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 334 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-82

(4-трет-Бутилфенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон

[Формула 80]

Указанное в заголовке соединение (694 мг, 54% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-67(3), за исключением того, что использовали 1-бром-4-трет-бутилбензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 4,06 (с, 3H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,1 Гц, 2H).

МС(+): 338 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-83

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)метанон

[Формула 81]

(1) (5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)метанол получали в виде желтых кристаллов (413 мг, 72%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 7-бром-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин.

(2) Гидрид натрия (чистота: 63%, 75 мг) добавляли к раствору (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)метанола (302 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали с подогревом до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (231 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,02 (с, 3H), 3,40-3,45 (м, 2H), 4,05 (с, 3H), 4,23-4,28 (м, 2H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H).

МС(+): 319 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-84

[3-Хлор-4-(пропан-2-ил)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 82]

Указанное в заголовке соединение (160 мг, 54% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(7)(8), последовательно, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-(пропан-2-ил)бензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,68-0,81 (м, 2H), 0,98-1,10 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 2,08-2,26 (м, 1H), 3,41-3,53 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,8 Гц, 1H).

МС(+): 330 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-85

(4-трет-Бутилфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

[Формула 83]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (405 мг, 71% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(7)(8), последовательно, за исключением того, что использовали 1-бром-4-трет-бутилбензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,73-0,79 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 1,33 (с, 9H), 2,12-2,23 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Ссылочный пример 1-86

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]метанон

[Формула 84]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (240 мг, 23% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3) последовательно, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-(пропан-2-ил)бензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,28 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 3,40-3,56 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,8 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H).

Ссылочный пример 1-87

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-циклопропилфенил)метанон

[Формула 85]

(1) Раствор брома (0,65 мл) в уксусной кислоте (3 мл) добавляли по каплям к раствору циклопропилбензола (1,59 мл) и ацетата натрия (1,14 г) в уксусной кислоте (16 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли к реакционному раствору гексан и воду и насыщенный раствор бисульфита натрия с последующим экстрагированием. Органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) с получением смеси 4-бром-1-циклопропилбензола и циклопропилбензола в виде бесцветного масла (851 мг).

(2) н-Бутиллитий (1,65 М, 3 мл) добавляли по каплям к раствору смеси 4-бром-1-циклопропилбензола и циклопропилбензола (976 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут. Раствор 5-хлор-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (732 мг) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли к реакционному раствору при -78°C и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение трех часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→1:10) с получением (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-циклопропилфенил)метанол (765 мг).

(3) Указанное в заголовке соединение (732 мг, 96%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(3), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-циклопропилфенил)метанол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,74-0,87 (м, 2H), 1,01-1,14 (м, 2H), 1,90-2,05 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 288 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-88

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилокси)фенил]метанон

[Формула 86]

Указанное в заголовке соединение (813 мг, 46% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3) последовательно, за исключением того, что использовали 1-бром-4-циклопропилоксибензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,79 (м, 2H), 1,12-1,21 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 304 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-89

трет-Бутил {4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенил}карбамат

[Формула 87]

Указанное в заголовке соединение (2,15 г) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали трет-бутил 4-бромфенилкарбамат.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,54 (с, 9H), 4,01 (с, 3H), 6,67-6,72 (ушир.с, 1H), 7,48 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,9 Гц, 2H).

МС(+): 363 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-90

(3-Хлор-4-этилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (385 мг, 66% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-этилбензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,84 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9,2, 0,8 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=7,8, 0,6 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-91

(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метилфенил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного вещества (584 мг, 77% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(2)(3), за исключением того, что использовали 4-бромтолуол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,44 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 262 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-92

[3-Хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (643 мг, 78% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-30(2), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,72-0,80 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 1,43 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 2,10-2,25 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 4,60-4,80 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-93

[6-Метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил][4-(трифторметил)фенил]метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (201 мг, 16% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-67(3), за исключением того, что использовали 4-бромбензотрифторид.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,01 (с, 3H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 2H).

МС(+): 350 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1-94

(3-Хлор-4-метоксифенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (772 мг, количественный (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-30(2), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55, и использовали метилиодид вместо 2-йодпропана.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,73-0,80 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H).

Ссылочный пример 1-95

(4-Хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (1,04 г, 69% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-51(7)(8), за исключением того, что использовали 4-бромхлорбензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,81 (м, 2H), 1,01-1,10 (м, 2H), 2,11-2,23 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Структуры ссылочных примеров 1-90 - 1-95 показаны ниже.

Таблица 5    

Ссылочный пример 2-1

2-Метокси-3-метил-6-[4-(метилсульфанил)бензил]пиридин

[Формула 88]

Триэтилсилан (5 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли последовательно к (6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанолу, полученному в ссылочном примере 1-36(2) (2,13 г), и смесь перемешивали при 60°C в течение четырех часов. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→4:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,69 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,13 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,95 (с, 2H), 6,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,28 (м, 5H).

МС(+): 260 [M+H]⁺.

Соединения ссылочных примеров 2-2 - 2-4 получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 2-1, за исключением того, что использовали соответствующие пиридин-2-карбальдегиды, соответственно.

Ссылочный пример 2-2

3-Этил-2-метокси-6-[4-(метилсульфанил)бензил]пиридин

[Формула 89]

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,15 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,53 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,95 (с, 2H), 6,58 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,17-7,29 (м, 5H).

МС(+): 274 [M+H]⁺

Ссылочный пример 2-3

2-Метокси-6-[4-(метилсульфанил)бензил]-3-пропилпиридин

[Формула 90]

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,48-1,67 (м, 2H), 2,47 (дд, J=8,5, 6,8 Гц, 5H), 3,92 (с, 3H), 3,95 (с, 2H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11-7,32 (м, 5H).

МС(+): 288 [M+H]⁺

Ссылочный пример 2-4

6-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)бензил]-2-метокси-3-метилпиридин

[Формула 91]

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,13 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 6,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,04-7,13 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,33 (д, J=1,7 Гц, 1H).

МС(+): 294 [M+H]⁺

Ссылочный пример 3-1

5-({[(2R,3R,7S)-2,3-Дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]метил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразол

[Формула 92]

(1) Натриевую соль 1-фенил-1H-тетразол-5-тиола (25 г) добавляли к раствору (2R,3R,7S)-7-(йодметил)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нонана (48,3 г, описан в WO 2003095438) в ацетоне (500 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение трех часов. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]метил}сульфанил)-1-фенил-1H-тетразола (39,5 г) в виде бледно-желтого масла.

(2) м-Хлорпербензойную кислоту добавляли к раствору 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]метил}сульфанил)-1-фенил-1H-тетразола (39,5 г) в хлороформе (395 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в смешанный растворитель из насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После экстрагирования хлороформом органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→4:1→1:1) с получением 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]метил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразола (41 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,69-1,86 (м, 1H), 1,99-2,37 (м, 4H), 2,46-2,59 (м, 1H), 2,83-3,05 (м, 1H), 3,82-4,02 (м, 2H), 4,70 (с, 2H), 7,15-7,24 (м, 4H), 7,28-7,36 (м, 6H), 7,56-7,65 (м, 3H), 7,66-7,73 (м, 2H).

Ссылочный пример 3-2

(5R)-5-{[(1-Фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-он

[Формула 93]

(1) 1-Фенил-1H-тетразол-5-тиол (9,0 г) и трифенилфосфин (13,2 г) добавляли к раствору (R)-(-)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (4,5 г) в тетрагидрофуране (90 мл) с последующим охлаждением льдом. К полученной смеси добавляли по каплям раствор 2,2 М диэтилазодикарбоксилата в толуоле (23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1→0:1) с получением (R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфанил]метил}пирролидин-2-она (1,98 г) в виде бесцветного масла.

(2) Указанное в заголовке соединение (5,8 г, 87%) получали в виде бесцветного порошка проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 3-1(2), за исключением того, что использовали (R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфанил]метил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,88-2,03 (м, 1H), 2,32-2,44 (м, 2H), 2,46-2,64 (м, 1H), 3,73-3,93 (м, 1H), 4,09-4,20 (м, 1H), 4,32-4,48 (м, 1H), 6,41-6,54 (м, 1H), 7,55-7,74 (м, 5H).

Ссылочный пример 3-3

(5R)-1-Метил-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-он

[Формула 94]

(1) Триэтиламин (5,26 мл), гидрохлорид триметиламина (1,07 г) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (5,6 г) добавляли последовательно к раствору (R)-5-(гидроксиметил)-1-метилпирролидин-2-она (2,93 г, 48,3 г, описан в J. Med. Chem., 34(3), 1991, 887-900) в хлороформе (40 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением (R)-(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната в виде желтого аморфного вещества (6,6 г).

(2) (R)-1-Метил-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфанил]метил}пирролидин-2-он получали в виде бесцветного порошка (4,9 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 3-1(1), за исключением того, что использовали (R)-(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат.

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (2,2 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 3-1(2), за исключением того, что использовали (R)-1-метил-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфанил]метил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,09-2,28 (м, 1H), 2,31-2,57 (м, 3H), 2,95 (с, 3H), 3,61-3,84 (м, 1H), 4,15-4,36 (м, 2H), 7,53-7,82 (м, 5H).

МС(+): 321 [M+H]⁺.

Следующие соединения (ссылочные примеры 3-4 - 3-21) получали проведением реакции и очистки таким же образом, как в описанных выше ссылочных примерах 3-1 - 3-3, с использованием соответствующих спиртов.

Ссылочный пример 3-4

5-{[(цис-4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,03 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,40-1,57 (м, 2H), 1,60-1,77 (м, 6H), 2,11-2,30 (м, 1H), 3,69 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,87-4,05 (м, 1H), 7,55-7,65 (м, 3H), 7,66-7,74 (м, 2H).

МС(+): 437 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-5

5-{[(транс-4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,05 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 1,10-1,44 (м, 4H), 1,79-2,06 (м, 4H), 2,07-2,23 (м, 1H), 3,44-3,60 (м, 1H), 3,69 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,54-7,75 (м, 5H).

МС(+): 437 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-6

1-Фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,74-1,94 (м, 1H), 2,21-2,38 (м, 1H), 2,81-3,07 (м, 1H), 3,65 (дд, J=9,1, 6,3 Гц, 1H), 3,73-4,06 (м, 5H), 7,56-7,66 (м, 3H), 7,66-7,74 (м, 2H).

МС(+): 295 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-7

1-Фенил-5-{[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этил]сульфонил}-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,47-1,62 (м, 1H), 1,84-1,98 (м, 2H), 2,00-2,27 (м, 3H), 3,66-4,03 (м, 5H), 7,53-7,65 (м, 3H), 7,65-7,73 (м, 2H).

МС(+): 309 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-8

1-Фенил-5-{[2-(тетрагидрофуран-3-ил)этил]сульфонил}-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,48-1,74 (м, 1H), 1,92-2,22 (м, 3H), 2,30-2,50 (м, 1H), 3,45 (дд, J=8,6, 6,4 Гц, 1H), 3,66-3,84 (м, 3H), 3,84-3,99 (м, 2H), 7,52-7,66 (м, 3H), 7,67-7,75 (м, 2H).

МС(+): 309 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-9

1-(4-{[(1-Фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пиперидин-1-ил)этанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,33-1,49 (м, 2H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 2,13 (с, 1H), 2,35-2,52 (м, 1H), 2,53-2,67 (м, 1H), 3,03-3,17 (м, 1H), 3,74 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,78-3,88 (м, 1H), 4,58-4,69 (м, 1H), 7,54-7,73 (м, 5H).

МС(+): 372 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 3-10

1-[(3S)-3-{[(1-Фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-1-ил]этанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,69-2,00 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,20-2,54 (м, 1H), 2,74-3,11 (м, 1H), 3,15-4,13 (м, 6H), 7,53-7,79 (м, 5H).

МС(+): 358 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 3-11

1-(3-{[(1-Фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}азетидин-1-ил)этанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,87 (с, 3H), 3,32-3,46 (м, 1H), 3,91 (дд, J=10,6, 6,0 Гц, 1H), 4,06-4,17 (м, 3H), 4,23-4,44 (м, 2H), 7,56-7,73 (м, 5H).

МС(+): 344 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 3-12

(5R)-5-[(1,3-Бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,79-1,98 (м, 1H), 2,31-2,55 (м, 3H), 3,59 (дд, J=14,5, 9,9 Гц, 1H), 3,73-3,85 (м, 1H), 4,26-4,42 (м, 1H), 6,36-6,51 (ушир.с, 1H), 7,58-7,74 (м, 2H), 7,99-8,07 (м, 1H), 8,20-8,29 (м, 1H).

МС(+): 297 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-13

5-({[1-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]метил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразол

ЖХ-Масс: время удерживания 5,20 мин

колонка SunFire C18 3,5 мкм 2,1×20 мм: температура 40°C

H₂O:CH₃CN (0,1% HCO₂H добавленная) =

90:10-15:85 об./об. 0,4 мл/мин (0-3 мин)

15:85 об./об. 0,4 мл/мин (3-5 мин)

15:85-90:10 об./об. 0,5 мл/мин (5-5,5 мин)

МС(+): 409 [M+H]+

Ссылочный пример 3-14

5-{[(2R)-3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,06 (с, 9H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,41-2,60 (м, 1H), 3,45-3,65 (м, 2H), 3,67-3,80 (м, 1H), 4,05-4,20 (м, 1H), 7,30-7,49 (м, 6H), 7,52-7,73 (м, 9H).

МС(+): 543 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 3-15

5-{[(2S)-3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,08 (с, 9H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,45-2,60 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 2H), 3,75 (дд, J=10,4, 4,8 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=14,6, 4,5 Гц, 1H), 7,30-7,50 (м, 6H), 7,55-7,75 (м, 9H).

МС(+): 543 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 3-16

трет-Бутил (3S)-3-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-карбоксилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (с, 9H), 1,65-1,89 (м, 1H), 2,11-2,32 (м, 1H), 2,73-2,94 (м, 1H), 3,09 (дд, J=11,0, 8,0 Гц, 1H), 3,21-3,36 (м, 1H), 3,40-3,77 (м, 4H), 7,57-7,70 (м, 2H), 8,00-8,06 (м, 1H), 8,19-8,25 (м, 1H).

Ссылочный пример 3-17

1-{(3S)-3-[(1,3-Бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-ил}этанон

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,64-2,00 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,15-2,49 (м, 1H), 2,78-3,04 (м, 1H), 3,09-3,96 (м, 6H), 7,59-7,71 (м, 2H), 8,01-8,08 (м, 1H), 8,23 (д, J=7,5 Гц, 1H).

Ссылочный пример 3-18

трет-Бутил (2R)-2-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-карбоксилат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,79-1,99 (м, 2H), 2,09-2,30 (м, 2H), 3,27-3,61 (м, 3H), 3,90-4,28 (м, 1H), 4,28-4,48 (м, 1H), 7,50-7,70 (м, 2H), 8,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H).

МС(+): 405 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 3-19

1-{(3S)-3-[(1,3-Бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-ил}пропан-1-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,14 (тт, J=7,4, 1,6 Гц, 3H), 1,64-1,99 (м, 1H), 2,16-2,42 (м, 3H), 2,74-3,01 (м, 1H), 3,32-3,92 (м, 6H), 7,59-7,71 (м, 2H), 8,03-8,05 (м, 1H), 8,21-8,24 (м, 1H).

Ссылочный пример 3-20

2-({[(3S)-1-(Этилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}сульфонил)-1,3-бензотиазол

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,87 (ддд, J=19,4, 10,6, 6,8 Гц, 1H), 2,27-2,37 (м, 1H), 2,91 (дд, J=15,3, 8,0 Гц, 1H), 3,02 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 3,24 (дд, J=10,0, 8,0 Гц, 1H), 3,32-3,41 (м, 1H), 3,56 (тт, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 3,61-3,79 (м, 3H), 7,60-7,70 (м, 2H), 8,04 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3-21

(5S)-5-[(1,3-Бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,80-1,99 (м, 1H), 2,30-2,52 (м, 3H), 3,50-3,68 (м, 1H), 3,74-3,87 (м, 1H), 4,26-4,42 (м, 1H), 6,32-6,54 (ушир.с, 1H), 7,58-7,73 (м, 2H), 8,00-8,10 (м, 1H), 8,20-8,30 (м, 1H).

МС(+): 297 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 3-4 - 3-21 показаны ниже.

Таблица 6-1    

Таблица 6-2    

Ссылочный пример 4-1

6-Бром-3-хлор-2-метоксипиридин

[Формула 95]

(1) 10% палладий-активированный углерод (2,5 г) добавляли к раствору коммерчески доступного 2-метокси-3-нитропиридина (50,5 г) в метаноле (500 мл) и смесь перемешивали в течение четырех часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:1) с получением 2-метоксипиридин-3-амина в виде желтого порошка (37,2 г, 92%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,64-3,88 (м, 2H), 3,92-4,05 (м, 3H), 6,67-6,76 (м, 1H), 6,84-6,92 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 1H).

МС(+): 125 [M+H]⁺.

(2) Раствор 2-метоксипиридин-3-амина (39,4 г) в N,N-диметилформамиде (200 мл) охлаждали до -30°C и раствор N-бромсукцинимида (62,1 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли по каплям. После перемешивания в течение 30 минут, реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→4:1) с получением 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина в виде желтого порошка (51,9 г, 80%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,64-3,84 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 6,78 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 203 [M+H]⁺.

(3) Раствор нитрита натрия (7,04 г) в воде (10 мл) добавляли по каплям к суспензии 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина (10,4 г) в концентрированной хлороводородной кислоте (35 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 10 минут, реакционную систему добавляли по каплям к суспензии хлорида меди (12,7 г) в концентрированной хлороводородной кислоте (15 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа и 15 минут. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (9,69 г, 85%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,03 (с, 3H), 7,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 1H).

Ссылочный пример 4-2

3-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ол

[Формула 96]

Триэтиламин (70 мл) и дихлорид бистрифенилфосфинпалладия(II) (756 мг) добавляли к 6-бром-3-хлор-2-метоксипиридину (12,1 г), 2-пропин-1-олу (4,0 г) и иодиду меди (210 мг) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору с последующим фильтрованием. Водный слой доводили до pH 3 или менее 1 М хлороводородной кислотой с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3→5:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого порошка (8,60 г, 80%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,03 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 198 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-3

(2Z)-3-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-3-йодпроп-2-ен-1-ол

[Формула 97]

Раствор 3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (3,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при охлаждении льдом в атмосфере азота, добавляя при этом к нему по каплям раствор бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (Red-Al(R)) в толуоле (3,6 М, 7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждали до наружной температуры -78°C. Добавляли по каплям раствор N-йодсукцинимида (6,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и затем смесь перемешивали при наружной температуре -78°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору 1 М хлороводородную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 10% раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→5:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка (3,79 г, 76%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,07 (с, 3H), 4,47 (т, J=5,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 326 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-4

(2E)-3-(4-трет-Бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ол

[Формула 98]

4-трет-Бутилфенилбороновую кислоту (3,5 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (183 мг), три(2-фурил)фосфин (280 мг) и карбонат цезия (1,98 г) добавляли к раствору (2Z)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-3-йодпроп-2-ен-1-ола (881 мг) в смеси 1,4-диоксан (20 мл)-вода (10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при наружной температуре 65°C в течение 1,5 часов. Реакционному раствору давали охладиться, разбавляли его этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка (912 мг, 91%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 4,09 (с, 3H), 4,18-4,24 (м, 2H), 6,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,09-7,17 (м, 3H), 7,39-7,46 (м, 3H).

МС(+): 332 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-5

6-[(1E)-3-Бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридин

[Формула 99]

Трифенилфосфин (1,10 г) и тетрабромид углерода (1,81 г) последовательно добавляли к раствору (2E)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола (912 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде черного порошка (1,28 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,38 (с, 9H), 4,03 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,11 (с, 3H), 6,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,17-7,24 (м, 3H), 7,42-7,50 (м, 3H).

Ссылочный пример 4-6

(2E)-3-(4-трет-Бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-еновая кислота

[Формула 100]

Реактив Десса-Мартина (770 мг) добавляли к раствору (2E)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола (601 мг) в хлороформе (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору 10% раствор тиосульфата натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Дигидрофосфат натрия (1,0 г) и хлористую кислоту (1,6 г) добавляли к раствору полученного остатка и 2-метил-2-бутена (2,3 г) в смеси трет-бутанол (15 мл)-вода (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждали льдом и затем доводили до pH ниже 2 добавлением 1 М хлороводородной кислоты с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1). После этого полученное твердое вещество промывали гексаном и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (434 мг, 69%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 4,10 (с, 3H), 6,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 368 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 4-7

6-[(E)-2-Бром-1-(4-трет-бутилфенил)этенил]-3-хлор-2-метоксипиридин

[Формула 101]

97% ацетонитриловый раствор (52 мл), содержащий триэтиламин (26 мкл), добавляли к (2E)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-еновой кислоте (1,3 г). К смеси добавляли N-бромсукцинимид (806 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Из реакционного раствора выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (363 мг, 25%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 4,07 (с, 3H), 6,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,42-7,49 (м, 3H), 7,72 (с, 1H).

МС(+): 380 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-8

4-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ол

[Формула 102]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (4,10 г, 85%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-2, за исключением того, что использовали 3-бутин-1-ол вместо 2-пропин-1-ола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,86 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 6,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 212 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-9

(3Z)-4-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-4-йодбут-3-ен-1-ол

[Формула 103]

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества (2,26 г, 47%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-3, за исключением того, что использовали 4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ол вместо 3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,69 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 3,87 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,06 (с, 3H), 6,88 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-10

(3E)-4-(4-трет-Бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ол

[Формула 104]

Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого порошка (2,39 г, количественный) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-4, за исключением того, что использовали (3Z)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-4-йодбут-3-ен-1-ол вместо (2Z)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-3-йодпроп-2-ен-1-ола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,33-2,43 (м, 2H), 3,69-3,80 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 6,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,04 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 3H).

МС(+): 346 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-11

5-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбальдегид

[Формула 105]

(1) Концентрированную серную кислоту (4 мл) добавляли к раствору 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (25,3 г) в этаноле (500 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только хлороформ→гексан:этилацетат=1:1) и выпаривали при пониженном давлении растворитель из фракции, содержащей этил 5-хлорпиридин-2-карбоксилат. Пероксид мочевины (30,2 г) добавляли к раствору остатка в хлороформе (300 мл) при охлаждении льдом. Добавляли по каплям в течение 30 минут смесь трифторуксусного ангидрида (44,7 мл) и хлороформа (300 мл) и смесь перемешивали, постепенно доводя до комнатной температуры, в течение двух часов. Добавляли к реакционному раствору по каплям насыщенный раствор тиосульфата натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением 1-оксида этил 5-хлорпиридин-2-карбоксилата в виде желтого масла (36,8 г, количественный).

(2) Трифторуксусный ангидрид (147 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к раствору 1-оксида этил 5-хлорпиридин-2-карбоксилата (36,8 г) в N,N-диметилформамиде (220 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли воду. Медленно добавляли бикарбонат натрия для осуществления нейтрализации с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток суспендировали этилацетатом, перемешивали и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Такую же операцию повторяли еще два раза. Полученные твердые вещества объединяли и сушили при пониженном давлении с получением этил 5-хлор-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (24,2 г, 75%). Фильтрат очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением этил 5-хлор-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,84 г, 6%).

(3) Карбонат серебра (142,4 г) и метилиодид (25 мл) добавляли к раствору этил 5-хлор-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата (26,0 г) в хлороформе (500 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение семи часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=30:1) и очищали опять хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=20:1) с получением этил 5-хлор-6-метоксипиридин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (22,3 г, 80%).

(4) Литийалюминийгидрид (2,54 г) добавляли небольшими порциями к раствору этил 5-хлор-6-метоксипиридин-2-карбоксилата (22,3 г) в тетрагидрофуране (223 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 минут. Добавляли к реакционному раствору воду при охлаждении льдом. После фильтрования через целит фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный раствор соли с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Диоксид марганца (116,4 г) добавляли к раствору остатка в хлороформе (223 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение одного часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали гексаном, перемешивали и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Такую же операцию повторяли еще три раза. Полученные твердые вещества объединяли и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14,7 г, 83%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,13 (с, 3H), 7,54 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=7,7, 0,8 Гц, 1H), 9,94 (д, J=0,8 Гц, 1H).

МС(+): 172 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-12

6-{(1E)-3-Бром-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-3-хлор-2-метоксипиридин

Указанное в заголовке соединение получали в виде черного масла (1,2 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочных примерах 4-4 и 4-5, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил]бороновую кислоту вместо 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,81 (м, 2H), 1,07-1,18 (м, 2H), 2,16-2,29 (м, 1H), 4,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,09 (с, 3H), 6,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,17-7,25 (м, 3H), 7,44 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,46 (д, J=5,1 Гц, 1H).

Ссылочный пример 4-13

(3E)-4-(4-трет-Бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-еннитрил

Цианид натрия (137 мг) добавляли к раствору 6-[(1E)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина (500 мг) в этаноле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали 2 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1→4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (230 мг, 53%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 3,11 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,10 (с, 3H), 6,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,96 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43-7,50 (м, 3H).

МС(+): 341 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-14

6-Метокси-5-пропилпиридин-2-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 1-1(1), за исключением того, что использовали 1-йодпропан вместо гексахлорэтана.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,83-1,10 (м, 3H), 1,53-1,78 (м, 2H), 2,46-2,69 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 7,43-7,61 (м, 2H), 9,87-10,02 (м, 1H).

МС(+): 180 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-15

(5R)-5-[(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он

(5R)-1-(2,4-Диметоксибензил)-5-этинилпирролидин-2-он (600 мг, синтезирован в соответствии с Tetrahedron Asymmetry, 1995, 239 с использованием диметил (R)-глутаматгидрохлорида в качестве исходного материала) в ацетонитриле (6 мл) добавляли к раствору 6-бром-3-хлор-2-метоксипиридина (667 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (81 мг) и иодида меди (22 мг) в триэтиламине (12 мл) в потоке газообразного азота при 40°C в течение 30 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (452 мг, 52%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,12-2,48 (м, 3H), 2,53-2,70 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,26 (д, J=15 Гц, 1H), 4,37-4,46 (м, 1H), 4,89 (д, J=15 Гц, 1H), 6,38-6,49 (м, 2H), 6,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 4-16

(5R)-5-[(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]пирролидин-2-он

Трифторуксусную кислоту (4 мл) и анизол (2 мл) добавляли к (5R)-5-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-ону (457 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение двух часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток разбавляли хлороформом, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (234 мг, 82%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,27-2,45 (м, 2H), 2,46-2,65 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,54-4,72 (м, 1H), 5,64-5,80 (м, 1H), 6,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 251 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-17

(5R)-5-[(Z)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он

Катализатор Линдлара (50 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]пирролидин-2-она (232 мг) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение восьми часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (166 мг, 71%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,85-2,01 (м, 1H), 2,25-2,64 (м, 3H), 4,02 (с, 3H), 5,43-5,60 (м, 1H), 5,72-5,85 (м, 1H), 5,86-6,04 (м, 1H), 6,28-6,45 (м, 1H), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 4-18

(5R)-5-[(Z)-2-Бром-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он

Бром (80 мкл) добавляли к раствору (5R)-5-[(Z)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (200 мг) в тетрахлориде углерода (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же самой температуре (0°C) в течение 15 минут. Реакционный раствор концентрировали и остаток растворяли в хлороформе. 1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (238 мкл) добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (164 мг, 62%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,90-2,10 (м, 1H), 2,38-2,48 (м, 2H), 2,50-2,70 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,70-4,85 (м, 1H), 5,67-5,84 (м, 1H), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 331 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-19

6-{(Z)-1-Бром-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (115 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (40 мг, 37%).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,05-2,14 (м, 1H), 2,32-2,41 (м, 1H), 2,44-2,55 (м, 2H), 4,67-4,76 (м, 1H), 6,59 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,55 (ушир.с, 1H), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,84-13,24 (ушир.с, 1H).

МС(+): 317 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-20

6-Бром-3-циклопропил-2-метоксипиридин

(1) Раствор нитрита натрия (5,44 г) в воде (15 мл) добавляли по каплям к суспензии 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина (16,0 г) в концентрированной хлороводородной кислоте (130 мл) и воде (175 мл) при внутренней температуре 5°C или ниже и смесь перемешивали в таком виде в течение 20 минут. Полученную суспензию добавляли по каплям к раствору иодида калия (39,2 г) в воде (760 мл) при внутренней температуре 5°C или ниже. Смесь доводили до комнатной температуры и затем перемешивали при 60°C в течение двух часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5→85:15) с получением 6-бром-3-йод-2-метоксипиридина в виде бледно-оранжевого порошка (21,1 г).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,99 (с, 3H), 6,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 314 [M+H]⁺.

(2) Ацетат палладия (36 мг) добавляли к суспензии 6-бром-3-йод-2-метоксипиридина (1,0 г), циклопропилбороновой кислоты (547 мг), трифенилфосфина (84 мг) и карбоната калия (1,32 г) в толуоле (20 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 4,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=99:1→96:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (782 мг).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,60-0,63 (м, 2H), 0,92-0,96 (м, 2H), 1,95-2,01 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 6,95 (с, 2H).

МС(+): 228 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-21

(5R)-5-[(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневой смолы (6,84 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-15, за исключением того, что использовали 6-бром-3-циклопропил-2-метоксипиридин вместо 6-бром-3-хлор-2-метоксипиридина.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,64-0,69 (м, 2H), 0,94-1,00 (м, 2H), 2,03-2,10 (м, 1H), 2,18-2,24 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,37-2,44 (м, 1H), 2,57-2,64 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,26 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,40 (дд, J=8,3, 4,1 Гц, 1H), 4,90 (д, J=14,7 Гц, 1H), 6,41-6,45 (м, 2H), 6,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,21-7,24 (м, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-22

(5R)-5-[(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневой смолы (14,6 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-16, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,63-0,68 (м, 2H), 0,95-1,00 (м, 2H), 2,05-2,10 (м, 1H), 2,31-2,39 (м, 2H), 2,49-2,58 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 4,63 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 5,73 (ушир.с, 1H), 6,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,3 Гц, 1H).

Ссылочный пример 4-23

(5R)-5-[(Z)-2-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого порошка (10,2 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-17, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этинил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,62-0,68 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 1H), 2,04-2,09 (м, 1H), 2,33-2,55 (м, 3H), 3,98 (с, 3H), 5,53-5,58 (м, 1H), 5,70 (дд, J=11,7, 8,0 Гц, 1H), 6,05 (ушир.с, 1H), 6,33 (дд, J=11,7, 1,2 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H).

МС(+): 259 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-24

(5R)-5-[(Z)-2-Бром-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого порошка (11,3 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-18, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(Z)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,61-0,71 (м, 2H), 0,91-1,07 (м, 2H), 1,91-2,15 (м, 2H), 2,35-2,69 (м, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,71-4,90 (м, 1H), 5,59-5,71 (м, 1H), 7,06-7,18 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 337 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-25

6-[(Z)-1-Бром-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-хлор-2-метоксипиридин

(1) Раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (1 М, 10 мл) добавляли к раствору трифенил(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)фосфонийиодида (5,51 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор 5-хлор-6-метоксипиридин-2-карбальдегида (1,3 г) в тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляли к реакционному раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Фильтрат очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1) с получением 3-хлор-2-метокси-6-[(Z)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридина в виде бесцветного порошка (1,62 г, 60%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (1,97 г, 93%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-18, за исключением того, что использовали 3-хлор-2-метокси-6-[(Z)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,57-1,70 (м, 2H), 1,71-1,82 (м, 2H), 2,80-3,04 (м, 1H), 3,41-3,61 (м, 2H), 3,94-4,07 (м, 5H), 6,99 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H).

Ссылочный пример 4-26

(5R)-5-[(E)-2-(4-трет-Бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он

(1) Иодид меди (74 мг) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (135 мг) добавляли к раствору 4-трет-бутилйодбензол (3,0 г) в триэтиламине (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли к ней в течение одного часа (5R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-этинилпирролидин-2-он (1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:0→1:1) с получением (5R)-5-[(4-трет-бутилфенил)этинил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного порошка (1,25 г, 84%).

(2) Дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (230 мг) и трибутилоловохлорид (1,0 мл) последовательно добавляли к раствору (5R)-5-[(4-трет-бутилфенил)этинил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (1,24 г) в тетрагидрофуране (15 мл) в потоке газообразного азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (2,16 г, 96%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65-1,49 (м, 33H), 1,68-1,87 (м, 1H), 1,99-2,21 (м, 1H), 2,26-2,58 (м, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,00-4,26 (м, 3H), 4,66 (д, J=16 Гц, 2H), 5,58 (с, 1H), 6,23-6,31 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,88 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 684 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-27 - 4-30 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-26, с использованием соответствующих арилгалогенидов (1-йод-4-изопропилбензол, 1-хлор-4-йодбензол, 1-йод-4-(трифторметил)бензол и 2-бром-5-(трифторметил)пиридин) вместо 4-трет-бутил-1-йодбензола, соответственно.

Ссылочный пример 4-27

(5R)-1-(2,4-Диметоксибензил)-5-[(E)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(трибутилстаннил)этенил]пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (4,7 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,72-0,93 (м, 15H), 1,13-1,31 (м, 12H), 1,32-1,48 (м, 6H), 1,68-1,88 (м, 1H), 2,04-2,18 (м, 1H), 2,26-2,60 (м, 2H), 2,71-2,93 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,03-4,22 (м, 2H), 4,66 (д, J=16 Гц, 1H), 5,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,24-6,33 (м, 1H), 6,33-6,41 (м, 1H), 6,55-6,69 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,93-7,03 (м, 2H).

МС(+): 670 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-28

(5R)-5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого масла (12,8 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,97 (м, 15H), 1,19-1,48 (м, 12H), 1,65-1,81 (м, 1H), 1,98-2,13 (м, 1H), 2,27-2,55 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,97-4,15 (м, 2H), 4,71 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,51-6,61 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 662 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-29

(5R)-1-(2,4-Диметоксибензил)-5-{(E)-2-(трибутилстаннил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-оранжевого масла (8,9 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,83-0,90 (м, 15H), 1,18-1,48 (м, 12H), 1,62-1,84 (м, 1H), 1,99-2,13 (м, 1H), 2,28-2,57 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,76 (ушир.с, 3H), 3,91-4,03 (м, 1H), 4,08 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,73 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,63 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,9 Гц, 2H).

МС(+): 696 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-30

(5R)-1-(2,4-Диметоксибензил)-5-{(E)-2-(трибутилстаннил)-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (800 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-1,07 (м, 15H), 1,14-1,34 (м, 6H), 1,35-1,51 (м, 6H), 1,69-1,96 (м, 1H), 2,08-2,71 (м, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,93-4,38 (м, 2H), 4,71-5,07 (м, 1H), 5,69-5,91 (м, 1H), 6,13-6,44 (м, 2H), 6,59-6,76 (м, 1H), 6,78-6,96 (м, 1H), 7,48-7,76 (м, 1H), 8,65-8,83 (м, 1H).

МС(+): 697 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-31

3-Бром-6-йод-2-метоксипиридин

(1) Иодид натрия (40 г), иодид меди (6,0 г) и N,N'-диметилэтилендиамин (7 мл) добавляли к раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина (26 г) в 1,4-диоксане (250 мл) в потоке газообразного азота и смесь перемешивали при 120°C в течение 14 часов. Реакционный раствор давали охладиться, после чего добавляли воду и этилацетат. За фильтрованием через целит следовало экстрагирование. Органический слой промывали 20% раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=85:15→70:30) с получением 6-йод-2-метоксипиридин-3-амина в виде бесцветного порошка (25 г, 75%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,66-3,83 (ушир.с, 2H), 3,96 (с, 3H), 6,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 251 [M+H]⁺.

(2) трет-Бутилнитрит (6,2 мл), бромид меди(I) (5,0 г) и бромид меди(II) (6,5 г) последовательно добавляли к раствору 6-йод-2-метоксипиридин-3-амина (25 г) в ацетонитриле (400 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 65°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в 1 М хлороводородную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=70:30→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,00 (с, 3H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 313 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-32

6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]-3-пропоксипиридин

(1) Карбонат калия (1,38 г) и н-пропилиодид (1,13 г) добавляли к раствору 2-бром-6-йодпиридин-3-ола (1,0 г, описан в WO 2007088996) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением 2-бром-6-йод-3-пропоксипиридина в виде неочищенного продукта.

(2) 4-Метоксибензиловый спирт (689 мг) добавляли к раствору гидрида натрия (200 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли к ней раствор 2-бром-6-йод-3-пропоксипиридина в N,N-диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение шести часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (670 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,87-1,11 (м, 3H), 1,69-1,91 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,85-3,98 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,83-6,95 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,52 (м, 2H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Соединения ссылочных примеров 4-33 - 4-35 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-32, за исключением того, что использовали метилиодид, метилхлордифторацетат и 2-йодпропан вместо 1-йодпропана.

Ссылочный пример 4-33

6-йод-3-метокси-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (660 мг, 29% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,80 (с, 6H), 5,36 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-34

3-(Дифторметокси)-6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридин

Указанное в заголовке соединение (1,53 г, 23% (две стадии)) получали в виде бесцветного масла проведением реакции при 90°C.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,82 (с, 3H), 5,36 (с, 2H), 6,22-6,81 (м, 1H), 6,86-6,95 (м, 2H), 7,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Ссылочный пример 4-35

6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]-3-(пропан-2-илокси)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (430 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (д, J=6,1 Гц, 6H), 3,81 (с, 3H), 4,33-4,53 (м, 1H), 5,34 (с, 2H), 6,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,85-6,96 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,38-7,47 (м, 2H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-36

6-йод-2-метоксипиридин-3-ол

(1) Карбонат калия (12 г) и 4-метоксибензилхлорид (8,8 мл) добавляли к раствору 2-бром-6-йодпиридин-3-ола (12 г) в N,N-диметилформамиде (130 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение шести часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:1→0:100) с получением 2-бром-6-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]пиридина в виде бесцветного порошка (18 г, 100%).

(2) Метоксид натрия (11 г) добавляли к раствору 2-бром-6-йод-3-[(4-метоксибензил)окси]пиридина (17 г) в диметилсульфоксиде (90 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение трех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5→70:30) с получением 6-йод-2-метокси-3-[(4-метоксибензил)окси]пиридин в виде бесцветного порошка (10 г, 71%).

(3) Триизопропилсилан (2,1 г) и трифторуксусную кислоту (4,0 мл) добавляли к раствору 6-йод-2-метокси-3-[(4-метоксибензил)окси]пиридина (1 г) в хлороформе (10 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (604 мг, 96%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,01 (с, 3H), 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 252 [M+H]⁺.

Соединения ссылочных примеров 4-37 - 4-39 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-36(1), за исключением того, что использовали 6-йод-2-метоксипиридин-3-ол, полученный в ссылочном примере 4-36, с использованием гидрида натрия вместо карбоната калия и использовали соответствующие алкилгалогениды (циклопентилиодид, 3-бромпропокси-трет-бутилдиметилсилан и 3-бром-2,2-диметилпропокси-трет-бутилдифенилсилан) вместо 4-метоксибензилхлорида, соответственно.

Ссылочный пример 4-37

3-(Циклопентилокси)-6-йод-2-метоксипиридин

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-красного масла (169 мг, 66%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,56-1,69 (м, 2H), 1,73-1,97 (м, 6H), 3,96 (с, 3H), 4,66-4,76 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 320 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-38

3-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-6-йод-2-метоксипиридин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (638 мг, 100%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,08 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 2,02-2,09 (м, 2H), 3,79 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 4,09 (т, J=6,5 Гц, 2H), 6,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 424 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-39

3-(3-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2,2-диметилпропокси)-6-йод-2-метоксипиридин

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (37 мг, 7%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 9H), 1,02 (с, 6H), 3,53 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,40 (м, 6H), 7,57-7,62 (м, 4H).

МС(+): 576 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-40

1-(6-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)этанон

Раствор 6-бром-3-йод-2-метоксипиридина (500 мг) в диэтиловом эфире (15 мл) охлаждали до -80°C в атмосфере азота и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,6 М, 0,735 мл). После перемешивания при той же самой температуре в течение одного часа, добавляли по каплям N,N-диметилацетамид (0,37 мл). Смесь подогревали до -40°C за 1,5 часа, чтобы закончить реакцию. Добавляли к реакционной системе воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (284 мг, 78%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,62 (с, 3H), 4,08 (с, 3H), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 230 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-41

трет-Бутил 3-(6-бром-2-метоксипиридин-3-ил)пропаноат

(1) Раствор 6-бром-3-йод-2-метоксипиридин (1,0 г) в диэтиловом эфире (38 мл) охлаждали до -80°C в атмосфере азота и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,6 М, 0,735 мл). После перемешивания при той же самой температуре в течение одного часа, добавляли по каплям N,N-диметилформамид (0,62 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа и добавляли в реакционную систему воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=94:6→9:1) с получением 6-бром-2-метоксиникотинальдегида в виде бесцветного порошка (618 мг, 90%).

(2) (трет-Бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (1,74 г) добавляли к раствору 6-бром-2-метоксиникотинальдегида (500 мг) в хлороформе (5 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение одного часа. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1) с получением трет-бутил 3-(6-бром-2-метоксипиридин-3-ил)акрилата в виде бесцветного масла (726 мг, 100%).

(3) 10% платина-активированный углерод добавляли к раствору трет-бутил 3-(6-бром-2-метоксипиридин-3-ил)акрилата (727 мг) в этилацетате (7,3 мл) и смесь перемешивали в течение четырех часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (657 мг, 90%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,41 (с, 9H), 2,42-2,56 (м, 2H), 2,72-2,84 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 316 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-42

(5R)-5-[(E)-2-(5-Бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-Бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он (4,0 г), 3-бром-6-йод-2-метоксипиридин (3,7 г), фторид цезия (1,8 г) и иодид меди (1,3 г) подвергали замене азотом и добавляли N,N-диметилформамид (40 мл) с последующим дегазированием. Добавляли к смеси тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (693 мг) и смесь перемешивали при 65°C в течение двух часов. После доведения опять до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде коричневого порошка (2,6 г, 77%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,32 (с, 9H), 1,80-1,95 (м, 1H), 2,06-2,20 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 1H), 2,48-2,61 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,76 (с, 3H) 3,98 (с, 3H), 4,01-4,11 (м, 1H), 4,17 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,63 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,27-6,34 (м, 2H), 6,79 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,87-6,98 (м, 3H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 579 [M+H]⁺.

(2) Трифторуксусную кислоту (10 мл) и анизол (5 мл) добавляли к (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-ону (950 мг) и смесь перемешивали при 70°C в течение пяти часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного вещества (460 мг, 66%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 2,20-2,51 (м, 4H), 4,07 (с, 3H), 4,14-4,23 (м, 1H), 5,48-5,63 (ушир.с, 1H), 6,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 429 [M+H]⁺.

Соединения ссылочных примеров 4-43 и 4-44 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-42(1), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он (ссылочный пример 4-28) и (5R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-{(E)-2-(трибутилстаннил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (ссылочный пример 4-29) вместо (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она.

Ссылочный пример 4-43

(5R)-5-[(E)-2-(5-Бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-хлорфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (2,37 г, 80%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,77-1,92 (м, 1H), 2,02-2,15 (м, 1H), 2,31-2,45 (м, 1H), 2,47-2,62 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,92-4,03 (м, 4H), 4,15 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,69 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,31-6,37 (м, 2H), 6,79 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,5 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 557 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-44

(5R)-5-{(E)-2-(5-Бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (2,47 г, 82%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,79-1,94 (м, 1H), 2,05-2,17 (м, 1H), 2,33-2,46 (м, 1H), 2,49-2,62 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,89-4,02 (м, 4H), 4,15 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,28-6,36 (м, 2H), 6,82 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 591 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 4-45

1-Пропан-2-ил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (2,2 г, 79% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-26, за исключением того, что использовали 1-(циклопропилсульфонил)-4-йодбензол (ссылочный пример 5-55) вместо 1-трет-бутил-4-йодбензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,82-0,91 (м, 15H), 0,97-1,06 (м, 2H), 1,19-1,49 (м, 14H), 1,68-1,83 (м, 1H), 2,00-2,14 (м, 1H), 2,30-2,57 (м, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,86-3,98 (м, 1H), 4,08 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,74 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,65 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,73-6,83 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 732 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 4-12 - 4-45 показаны ниже.

Таблица 7-1    

Таблица 7-2    

Таблица 7-3    

Ссылочный пример 5-1

(4-Хлор-3-метоксифенил)бороновая кислота

н-Бутиллитий (2,76 М, 2,5 мл) добавляли по каплям к раствору коммерчески доступного 4-бром-2-хлоранизола (1,0 г) в толуоле (8 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) при -78°C и смесь перемешивали в таком виде в течение 30 минут. После этого добавляли триметилборат (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли разбавленную хлороводородную кислоту и этилацетат с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→98:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (535 мг).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 3,88 (с, 3H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,24 (с, 1H) 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-2

[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]бороновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-1, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-(трифторметокси)бензол вместо 4-бром-2-хлоранизола.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 7,34-7,44 (м, 1H), 7,58-7,82 (м, 2H).

МС(-): 239 [M-H]^-.

Ссылочный пример 5-3

[4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил]бороновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-1, за исключением того, что использовали 4-бром-1-хлор-2-(трифторметокси)бензол вместо 4-бром-2-хлоранизола.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,60 (с, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 8,02-8,04 (м, 1H), 8,05-8,08 (м, 1H).

МС(-): 239 [M-H]^-.

Ссылочный пример 5-4

[4-Хлор-3-(дифторметокси)фенил]бороновая кислота

(1) Суспензию 5-бром-2-хлор-1-(дифторметокси)бензола (1,0 г), комплекса хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия-дихлорметан (317 мг), бис(пинаколато)диборана (1,48 г) и ацетата калия (1,14 г) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 14 часов. Этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору и отфильтровывали через целит нерастворимый материал, после чего фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→99:1) с получением неочищенного 2-(4-хлор-3-дифторметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,14 г).

(2) 2 М хлороводородную кислоту (10 мл) добавляли к неочищенному 2-(4-хлор-3-дифторметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (1,14 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой экстрагировали 2 М раствором гидроксида натрия. Полученный раствор подкисляли концентрированной хлороводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=99:1→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,64 (т, J=73,0 Гц, 1H), 7,60-7,63 (м, 1H), 7,96-8,01 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-5

2-[3-Хлор-4-(дифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

(1) Деоксо-фтор(R) (5,63 мл) и этанол (несколько капель) добавляли к раствору 4-бром-2-хлорбензальдегида (3,2 г) в хлороформе (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 80°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→90:10) с получением 4-бром-2-хлор-1-(дифторметил)бензола (3,0 г) в виде бесцветного масла.

(2) Бис(пинаколато)диборан (2,1 г), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II)-дихлорметан (346 мг) и ацетат калия (812 мг) добавляли к раствору 4-бром-2-хлор-1-(дифторметил)бензола (1,0 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение трех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→90:10) с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, 65%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 12H), 6,71-7,17 (м, 1H), 7,58-7,69 (м, 1H), 7,73-7,80 (м, 1H), 7,81-7,88 (м, 1H).

Соединения ссылочных примеров 5-6 - 5-9 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-5, за исключением того, что использовали соответствующие альдегиды (4-бром-2-фторбензальдегид, 4-бром-2-метилбензальдегид, 4-бром-2-метоксибензальдегид и 4-бром-2-(метилсульфонил)бензальдегид) вместо 4-бром-2-хлорбензальдегида, соответственно.

Ссылочный пример 5-6

2-[4-(Дифторметил)-3-фторфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (540 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 12H), 6,61-7,18 (м, 1H), 7,41-7,73 (м, 3H).

Ссылочный пример 5-7

2-[4-(Дифторметил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (1,0 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 12H), 2,43 (с, 3H), 6,50-7,07 (м, 1H), 7,41-7,56 (м, 1H), 7,62-7,83 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-8

2-[4-(Дифторметил)-3-метоксифенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (400 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 12H), 3,91 (с, 3H), 6,74-7,17 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,53-7,61 (м, 1H).

Ссылочный пример 5-9

2-[4-(Дифторметил)-3-(метилсульфонил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (982 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 12H), 3,13 (с, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,52 (д, J=0,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-10

N-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид

(1) Раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (1,10 г) в хлороформе (10 мл) перемешивали на ледяной бане, при этом медленно добавляя к нему по каплям N-метилэтаноламин (5 мл). Смесь доводили опять до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 2,5 часов. Реакционный раствор гасили концентрированной хлороводородной кислотой опять при перемешивании на ледяной бане. Смешанный раствор вливали в 6 М хлороводородную кислоту (10 мл) как таковую с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-бром-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензолсульфонамида в виде бесцветного масла (1,339 г, количественный).

(2) Раствор 4-бром-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензолсульфонамида (1,339 г) в хлороформе (15 мл) перемешивали на ледяной бане, при этом добавляя к нему трет-бутилдиметилхлорсилан (1,04 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (84 мг). Добавляли по каплям триэтиламин и смесь доводили опять до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5→60:40) с получением 4-бром-N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-N-метилбензолсульфонамида в виде бесцветного порошка (1,77 г, 100%).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,05 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 2,87 (с, 3H), 3,16 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,7 Гц, 2H), 7,66 (с, 4H).

МС(+): 408 [M+H]⁺.

(3) Диборат биспинакола (2,21 г), комплекс хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия-дихлорметан (355 мг) и ацетат калия (853 мг) добавляли к раствору 4-бром-N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-N-метилбензолсульфонамида (1,77 г) в 1,4-диоксане (18 мл) и смесь перемешивали при 84°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5→60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (2,461 г, количественный).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,05 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 1,36 (с, 12H), 2,85 (с, 3H), 3,13 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,7 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 456 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 5-1 - 5-10 показаны ниже.

Таблица 8    

Ссылочный пример 5-11

5,5-Диметил-2-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-1,3,2-диоксаборинан

Раствор 4-бром-2-метилбензотрифторида (500 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до наружной температуры -78°C в атмосфере азота и добавляли по каплям раствор н-бутиллития в гексане (1,57 М, 2,0 мл). После перемешивания при -78°C в течение 30 минут, добавляли по каплям триизопропилборат (0,72 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли уксусную кислоту (0,18 мл) и 2,2-диметил-1,3-пропандиол (240 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение трех часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (353 мг, 62%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,03 (с, 6H), 2,48 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,78 (с, 4H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H).

Ссылочный пример 5-12

6-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (72 мг, 13%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 6-бром-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида и использовали триметилборат вместо триизопропилбората.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 6H), 1,32 (с, 6H), 1,79 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,77 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,73 (с, 4H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46-7,58 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-13

2-(4-Циклопропилфенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (721 мг, 63%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 4-бром-1-циклопропилбензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65-0,78 (м, 2H), 0,92-1,16 (м, 2H), 1,01 (с, 6H), 1,80-1,95 (м, 1H), 3,77 (с, 4H), 7,04 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-14

2-[3-Хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

Указанное в заголовке соединение (834 мг, 74%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-(циклопропилокси)бензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,78-0,91 (м, 4H), 1,01 (с, 6H), 3,74 (с, 4H), 3,78-3,86 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-15

2-[3-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

(1) 2,2,2-Трифторэтилиодид (15,2 г) и карбонат калия (10,0 г) добавляли к раствору 4-бром-2-хлорфенола (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) с получением 4-бром-2-хлор-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола в виде бесцветного масла (3,0 г, 43%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта (236 мг, 21%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

Ссылочный пример 5-16

4-Бром-2-хлор-1-этилбензол

Раствор 4-бром-2-хлор-1-этенилбензолм (883 мг), ацетата железа(II) (7 мг) и 5% родий-активированного углерода (167 мг) в тетрагидрофуране (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (414 мг, 46%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,21 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,70 (кв., J=7,9 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,0 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-17

2-(3-Хлор-4-этилфенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (148 мг, 27%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-этилбензол, полученный в ссылочном примере 5-16, вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 6H), 1,23 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,76 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 4H), 7,21 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H).

Ссылочный пример 5-18

4-Бром-1-(циклопропилсульфанил)-2-метилбензол

(1) Трет-бутоксид калия (994 мг) и бромциклопропан (2,92 г) добавляли к раствору 2-метилбензолтиола (1,05 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 9,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор соли с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1) с получением 1-(циклопропилсульфанил)-2-метилбензола в виде оранжевого масла (1,41 г, количественный).

(2) Бром (0,42 мл) добавляли к раствору 1-(циклопропилсульфанил)-2-метилбензола (1,35 г) в уксусной кислоте (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия и насыщенный раствор соли с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали гексаном, после чего фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,59 г, 80%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,62-0,73 (м, 2H), 1,03-1,14 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 7,25 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-19

1-Бром-4-[(3-метилбутокси)метил]бензол

Гидрид натрия (чистота: 55%, 700 мг) и 1-бром-3-метилбутан (2,56 мл) добавляли к раствору 4-бромбензилового спирта (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов. Добавляли к реакционному раствору насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием смесью гексан-этилацетат (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:1→50:1→30:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,31 г, 85%).

ЖХ-Масс: время удерживания 4,24 мин

колонка SunFire C18 3,5 мкм 2,1×20 мм, температура 40°C

H₂O:CH₃CN (0,1% HCO₂H добавленная) =

60:40-0:100 об./об. 0,4 мл/мин (0-3 мин)

0:100 об./об. 0,4 мл/мин (3-5 мин)

Ссылочный пример 5-20

1-Бром-4-[2-(2-метилпропокси)этил]бензол

Гидроксид калия (1,32 г) и 1-бром-2-метилпропан (1,04 мл) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)этилового спирта (140 мкл) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (180 мг, 70%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,84 (кв.т, J=6,8, 6,5 Гц, 1H), 2,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,18 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,59 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-21

[4-(4-Бромфенил)бутокси](трет-бутил)диметилсилан

(1) Литийалюминийгидрид (759 мг) добавляли к раствору 4-(4-бромфенил)масляной кислоты (3,12 г) в тетрагидрофуране (90 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору ацетон и воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=30:1→10:1→7:1→5:1) с получением 4-(4-бромфенил)бутан-1-ола (2,29 г, количественный).

(2) трет-Бутилдиметилхлорсилан (1,13 г) и имидазол (513 мг) добавляли к раствору 4-(4-бромфенил)бутан-1-ола (1,15 г) в N,N-диметилформамиде (35 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием смесью гексан-этилацетат (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:1→50:1→20:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г, количественный).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,00 (с, 6H), 0,85 (с, 9H), 1,40-1,70 (м, 4H), 2,54 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,57 (т, J=6,1 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-22

4-Бром-2-хлор-1-(циклопропилсульфанил)бензол

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (2,18 г, 34% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-18, за исключением того, что использовали 2-хлорбензолтиол вместо 2-метилбензолтиола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,66-0,79 (м, 2H), 1,08-1,19 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 1H), 7,36 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,9 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-23

[3-(4-Бромфенокси)пропокси](трет-бутил)диметилсилан

(1) Карбонат калия (12,0 г) и 3-бром-1-пропанол (5,1 мл) добавляли к раствору 4-бромфенола (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (200 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8,5 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и воду с последующим экстрагированием смесью гексан-этилацетат (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:1→4:1→3:1) с получением 3-(4-бромфенокси)пропан-1-ола в виде неочищенного продукта.

(2) трет-Бутилдиметилхлорсилан (8,7 г) и имидазол (3,9 г) добавляли к раствору 3-(4-бромфенокси)пропан-1-ола в N,N-диметилформамиде (193 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием смесью гексан-этилацетат (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:1). Пирролидин (4,82 мл) и триэтиламин (8,86 мл) добавляли к раствору полученного неочищенного продукта в тетрагидрофуране (145 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием смесью гексан-хлороформ (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:1→80:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,88 г, 79% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,05 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,90-2,05 (м, 2H), 3,79 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (т, J=6,1 Гц, 2H), 6,78 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2H), 7,36 (дд, J=6,8, 2,1 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-24

3-[2-(4-Бромфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]-N,N-диэтилпропан-1-амин

(1) Диэтиламин (180 мл) и триэтиламин (90 мл) добавляли к раствору 4'-бром-4-хлорбутирофенона (18,13 г) в ацетонитриле (90 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1→этилацетат:метанол:триэтиламин=40:4:1) с получением 1-(4-бромфенил)-4-(диэтиламино)бутан-1-она в виде коричневого масла (9,02 г, 44%).

(2) Этиленгликоль (10 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (128 мг) добавляли к раствору 1-(4-бромфенил)-4-(диэтиламино)бутан-1-она (2,0 г) в толуоле (80 мл) и смесь перемешивали при 150°C в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,28 г), после чего смесь перемешивали при 150°C в течение еще одного часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (2,09 г, 91%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,41-1,58 (м, 2H), 1,58 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,50 (кв., J=7,2 Гц, 4H), 3,67-3,81 (м, 2H), 3,93-4,07 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-25

1-Бром-4-(4-метоксибутил)бензол

Гидрид натрия (чистота: 55%, 434 мг) и метилиодид (0,62 мл) добавляли к раствору 4-(4-бромфенил)бутан-1-ола, полученного в ссылочном примере 5-21(1), в N,N-диметилформамиде (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием смесью гексан-этилацетат (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→20:1→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 88%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,51-1,73 (м, 4H), 2,06 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,37 (т, J=6,1 Гц, 2H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,33-7,42 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-26

4-Бром-2-хлор-1-(пропан-2-ил)бензол

Триэтилсилан (1,8 мл) и трифторуксусную кислоту (5,8 мл) добавляли к раствору 2-(4-бром-2-хлорфенил)пропан-2-ола (1,9 г) в дихлорметане (76 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одних суток. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,74 г, 98%).

ЖХ-Масс: время удерживания 5,82 мин

Колонка SunFire C18 3,5 мкм 2,1×20 мм: температура 40°C

H₂O:CH₃CN (0,1% HCO₂H добавленная) =

90:10 об./об. 0,3 мл/мин (0-1 мин)

90:10 - 40:60 об./об. 0,3 мл/мин (1-4 мин)

40:60 об./об. 0,4 мл/мин (4-5 мин)

40:60 - 10:90 об./об. 0,4 мл/мин (5-5,1 мин)

10:90 об./об. 0,5 мл/мин (5,1-5,3 мин)

10:90 - 90:10 об./об. 0,5 мл/мин (5,3-5,5 мин)

90:10 об./об. 0,5 мл/мин (5,5-8 мин)

МС(+): 233 [M+H]+.

Ссылочный пример 5-27

4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан

Раствор 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтил)бензола (510 мг), бис(пинаколато)диборана (1,08 г), комплекса хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия-дихлорметан (70 мг) и триэтиламина (1,2 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 7,5 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:0→10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (68 мг, 12%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 3,37 (кв., J=10,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-28

2-[4-(3-Метоксипропил)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

(1) 1-Бром-4-(3-метоксипропил)бензол получали в виде бесцветного масла (2,07 г, 84%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-25, за исключением того, что использовали 3-(4-бромфенил)пропан-1-ол вместо 4-(4-бромфенил)бутан-1-ола.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (116,8 мг, 51%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 1-бром-4-(3-метоксипропил)бензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02 (с, 6H), 1,82-1,96 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,33 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,37 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,76 (с, 4H), 7,19 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-29

2-[4-(Дифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (238 мг, 36%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-27, за исключением того, что использовали 1-бром-4-(дифторметил)бензол вместо 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтил)бензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 6,63 (т, J=56,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=7,5 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-30

4-Бром-2-хлор-1-(циклопропилсульфонил)бензол

Оксон(R) (20,3 г) добавляли к раствору 4-бром-2-хлор-1-(циклопропилсульфанил)бензола, полученного в ссылочном примере 5-22 (964 мг), в смеси тетрагидрофуран (20 мл)-метанол (20 мл)-вода (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одних суток. Еще добавляли оксон(R) (6,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (только хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества (597 мг, 55%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,00-1,18 (м, 2H), 1,28-1,42 (м, 2H), 2,92-3,11 (м, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H).

МС(+): 295 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 5-31

2-[3-Хлор-4-(циклопентилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

(1) Карбонат калия (2,0 г) и бромциклопентан (0,775 мл) добавляли к раствору 4-бром-2-хлорфенола (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех суток. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1) с получением 4-бром-2-хлор-1-(циклопентилокси)бензола в виде бесцветного масла (1,31 г, 98%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (1,24 г, 86%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-(циклопентилокси)бензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 6H), 1,50-1,75 (м, 2H), 1,75-2,00 (м, 6H), 3,74 (с, 4H), 4,75-4,93 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-32

2-[3-Хлор-4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

(1) Раствор 4-бром-2-хлорфенола (830 мг) и 30% раствор гидроксида калия (16 мл) в ацетонитриле (16 мл) охлаждали до -78°C. Добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетофенон (2,95 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 40 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→10:1) с получением 4-бром-2-хлор-1-(дифторметокси)бензола в виде бесцветного масла (533 мг, 52%).

(2) Раствор 4-бром-2-хлор-1-(дифторметокси)бензола (100 мг), ацетата калия (114 мг), бис(пинаколато)диборана (108 мг) и комплекса хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия-дихлорметан (15,8 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 19 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. После промывки этилацетатом фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (104 мг, 88%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 6,56 (т, J=73,3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-33

2-[4-(Циклопентилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (1,27 г, 96%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 1-бром-4-(циклопентилокси)бензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 6H), 1,50-1,70 (м, 2H), 1,70-2,00 (м, 6H), 3,75 (с, 4H), 4,71-4,85 (м, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-34

2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан

Указанное в заголовке соединение (738 мг, 72%) получали проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 4-бром-2-хлор-1-метоксибензол вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 6H), 3,75 (с, 4H), 3,92 (с, 3H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1,2 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-35

1-(Бензилсульфонил)-4-бром-2-хлорбензол

Раствор 4-бром-2-хлорбензолсульфонилхлорида (1,16 г), сульфита натрия (1,01 г) и бикарбоната натрия (672 мг) в воде (8 мл) перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до 50°C и добавляли тетрабутиламмонийбромид (1,29 г) и бензилбромид (1,43 мл), после чего смесь перемешивали при 70°C в течение еще трех часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,29 г, 94%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,63 (с, 2H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,22-7,37 (м, 3H), 7,38-7,46 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71-7,77 (м, 1H).

Ссылочный пример 5-36

4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (303 мг, 17%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-32, за исключением того, что использовали 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол вместо 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтил)бензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30-1,40 (м, 12H), 4,25-4,44 (м, 2H), 6,85-6,97 (м, 2H), 7,69-7,84 (м, 2H).

Структуры ссылочных примеров 5-11 - 5-36 показаны ниже.

Таблица 9-1    

Таблица 9-2    

Ссылочный пример 5-37

4-Бром-2-хлор-1-(этилсульфанил)бензол

Этантиолат натрия (2,0 г) добавляли к раствору 4-бром-2-хлор-1-фторбензола (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:1→0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4,8 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,22-1,41 (м, 3H), 2,83-3,07 (м, 2H), 7,01-7,18 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 1H), 7,48-7,61 (м, 1H).

Ссылочный пример 5-38

1-Бром-3-(циклопропилсульфанил)бензол

Трет-бутоксид калия (4 г) и циклопропилбромид (7,6 мл) добавляли к раствору 3-бромтиофенола (6 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение пяти часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (1,6 г, 23%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,63-0,77 (м, 2H), 1,04-1,18 (м, 2H), 2,11-2,25 (м, 1H), 7,09-7,17 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,48-7,53 (м, 1H).

МС(+): 229 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 5-39

[4-Бром-2-(трифторметил)фенокси](трет-бутил)диметилсилан

(1) Тетра-н-бутиламмонийтрибромид (37 г) добавляли небольшими порциями к раствору 2-гидроксибензотрифторида (10 г) в хлороформе (350 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение восьми часов. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель и затем добавляли к остатку 0,5 М хлороводородную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 5% раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:2→6:4) с получением смеси 2-гидроксибензотрифторида и 4-бром-2-(трифторметил)фенола (16 г).

(2) Имидазол (6,8 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (12 г) добавляли к раствору смеси 2-гидроксибензотрифторида и 4-бром-2-(трифторметил)фенола (16 г) в N,N-диметилформамиде (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:2→7:3) с получением смеси [4-бром-2-(трифторметил)фенокси](трет-бутил)диметилсилана и [2-(трифторметил)фенокси](трет-бутил)диметилсилана (17 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,26 (с, 6H), 1,00 (с, 9H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,65 (д, J=2,8 Гц, 1H).

МС(+): 299 [M-tBu]⁺.

Ссылочный пример 5-40

{3-[(4-Бром-2-хлорфенил)сульфанил]пропокси}(трет-бутил)диметилсилан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (4,0 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочных примерах 5-37 и 5-39(2), последовательно, за исключением того, что использовали 3-гидрокси-1-пропантиол вместо этантиолата натрия.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,06 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 1,77-1,97 (м, 2H), 2,91-3,09 (м, 2H), 3,63-3,82 (м, 2H), 7,10-7,21 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 1H), 7,44-7,57 (м, 1H).

Ссылочный пример 5-41

трет-Бутил 3-[(4-бромфенил)сульфанил]азетидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (9,2 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-38, за исключением того, что использовали трет-бутил 3-[(фенилсульфонил)окси]азетидин-1-карбоксилат вместо циклопропилбромида и использовали 4-бромтиофенол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (с, 9H), 3,78-3,89 (м, 2H), 3,92-4,04 (м, 1H), 4,25-4,45 (м, 2H), 7,03-7,14 (м, 2H), 7,38-7,49 (м, 2H).

МС(+): 366 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 5-42

{3-[(4-Бромфенил)сульфанил]пропокси}(трет-бутил)диметилсилан

Карбонат калия (4,1 г) и (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (4,1 г) добавляли к раствору 4-бромтиофенола (3,0 г) в N,N-диметилформамиде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (5,5 г).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,05 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 1,64-1,95 (м, 2H), 2,81-3,13 (м, 2H), 3,60-3,79 (м, 2H), 7,09-7,24 (м, 2H), 7,34-7,49 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-43

(4-Бром-2-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (16 г) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-39(2), за исключением того, что использовали 4-бром-2-фторфенол вместо 4-бром-2-(трифторметил)фенола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,18 (д, J=1,1 Гц, 6H), 0,99 (с, 9H), 6,79 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,21 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-44

Диамид N,N-диметил-N'-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]серной кислоты

Диметилсульфамоилхлорид (492 мг) и триэтиламин (0,95 мл) добавляли к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (500 мг) в хлороформе (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:0→2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого порошка (427 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 2,84 (с, 6H), 6,47-6,54 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 327 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 5-45

1-Пропан-2-ил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (514 мг) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-44, за исключением того, что использовали 2-изоцианатопропан вместо диметилсульфамоилхлорида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,16 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,33 (с, 12H), 3,91-4,07 (м, 1H), 4,49-4,61 (м, 1H), 6,23-6,35 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 305 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 5-37 - 5-45 показаны ниже.

Таблица 10    

Ссылочный пример 5-46

4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-метилбензонитрил

Раствор 4-бром-2-метилбензонитрила (1,0 г) в тетрагидрофуране (16 мл) охлаждали до наружной температуры -78°C в атмосфере азота и добавляли по каплям раствор н-бутиллития в гексане (1,57 М, 3,5 мл). После перемешивания при -78°C в течение 40 минут, добавляли по каплям триизопропилборат (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли к реакционному раствору 1 М хлороводородную кислоту (10 мл) с последующим экстрагированием диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в толуоле (4 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли 2,2-диметил-1,3-пропандиол (531 мг) и безводный сульфат магния (каталитическое количество), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти минут. Нерастворимый материал в реакционном растворе отфильтровывали и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (778 мг, 67%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02 (с, 6H), 2,54 (с, 3H), 3,78 (с, 4H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).

Ссылочный пример 5-47

4-Бром-2-хлор-1-(пропан-2-илсульфонил)бензол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (432 мг, 36%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-35, за исключением того, что использовали 2-бромпропан вместо бензилбромида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,68-3,83 (м, 1H), 7,61 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 1H).

МС(+): 319 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 5-48

{3-[(4-Бромфенил)сульфонил]пропокси}(трет-бутил)диметилсилан

(1) 3-(4-Бромфенилсульфонил)пропан-1-ол получали в виде бесцветного масла (784 мг, 70%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-35, за исключением того, что использовали 3-бром-1-пропанол вместо бензилбромида и использовали 4-бромбензолсульфонилхлорид вместо 4-бром-2-хлорбензолсульфонилхлорида.

(2) трет-Бутилдиметилхлорсилан (508 мг) и диизопропилэтиламин (587 мкл) добавляли к раствору 3-(4-бромфенилсульфонил)пропан-1-ола (784 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли к реакционному раствору трет-бутилдиметилхлорсилан (127 мг) и диизопропилэтиламин (147 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще двух часов. Добавляли к реакционному раствору трет-бутилдиметилхлорсилан (254 мг) и диизопропилэтиламин (1,17 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→33:1→19:1→9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (720 мг, 65%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,00 (с, 6H), 0,84 (с, 9H), 1,82-1,96 (м, 2H), 3,14-3,26 (м, 2H), 3,64 (т, J=5,8 Гц, 2H), 7,64-7,83 (м, 4H).

МС(+): 393 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 5-49

4-Бром-2-хлор-1-(циклопентилсульфонил)бензол

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного вещества (308 мг, 24%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-35, за исключением того, что использовали бромциклопентан вместо бензилбромида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,51-2,20 (м, 8H), 3,99-4,16 (м, 1H), 7,60 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H).

МС(+): 345 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 5-50

2-Хлор-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (454 мг, 39%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-11, за исключением того, что использовали 5-бром-2-хлорбензонитрил вместо 4-бром-2-метилбензотрифторида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02 (с, 6H), 3,77 (с, 4H), 7,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-51

2-[4-(Дифторметокси)-3-метоксифенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

(1) Этилдихлорфторацетат (1,87 мл) и карбонат калия (2,72 г) добавляли к раствору 4-бром-2-метоксифенола (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 23 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=20:1) и затем очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гексан:этилацетат=30:1→20:1) с получением 4-бром-1-(дифторметокси)-2-метоксибензола в виде белого твердого вещества (636 г, 26%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (357 мг, 47%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-32, за исключением того, что использовали 4-бром-1-(дифторметокси)-2-метоксибензол вместо 4-бром-2-хлор-1-(дифторметокси)бензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 3,92 (с, 3H), 6,56 (т, J=75,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,40 (д, J=7,4 Гц, 1H).

Ссылочный пример 5-52

2-[4-(Дифторметокси)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (1,21 г, 40% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-51, за исключением того, что использовали 4-бром-2-метилфенол вместо 4-бром-2-метоксифенола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 2,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 6,52 (т, J=74,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H).

Ссылочный пример 5-53

2-[4-(Дифторметокси)-3-фторфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,67 г, 24% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-51, за исключением того, что использовали 4-бром-2-фторфенол вместо 4-бром-2-метоксифенола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 12H), 6,57 (т, J=73,4 Гц, 1H), 7,15-7,24 (м, 1H), 7,48-7,63 (м, 2H).

Ссылочный пример 5-54

4-Бром-2-хлор-1-[(циклопропилметил)сульфонил]бензол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого масла (444 мг, 36%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 5-35, за исключением того, что использовали (бромметил)циклопропан вместо бензилбромида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,14-0,37 (м, 2H), 0,44-0,70 (м, 2H), 0,90-1,15 (м, 1H), 3,33 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H).

МС(+): 331 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 5-55

1-(Циклопропилсульфонил)-4-йодбензол

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (2,19 г, 93%) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-31(1), за исключением того, что использовали 1-бром-4-(циклопропилсульфонил)бензол (описан в WO 2004009086).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,98-1,11 (м, 2H), 1,29-1,41 (м, 2H), 2,36-2,53 (м, 1H), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 309 [M+H]⁺.

Структуры ссылочных примеров 5-46 - 5-55 показаны ниже.

Таблица 11    

Пример 1-1

3-Хлор-6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 106]

(1) Раствор литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (1 М, 5,22 мл) добавляли к раствору (циклопентилметил)трифенилфосфонийиодида (описан в WO 2001044216) (2,46 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор опять охлаждали льдом и добавляли раствор (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 1-1 (1,0 г), в тетрагидрофуране (10 мл), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:гексан=1:1) с получением 3-хлор-6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-2-метоксипиридина (710 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

(2) 48% бромоводородную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору 3-хлор-6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-2-метоксипиридина (250 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1) с получением бледно-коричневого масла. Полученное масло превращали в порошок, используя гексан/этилацетатный раствор, и операция фильтрования дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого порошка (230 мг, 71%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,63 (м, 4H), 1,68-1,90 (м, 4H), 2,32-2,58 (м, 4H), 5,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,23-7,33 (м, 2H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 10,91-11,23 (ушир.с, 1H).

МС(+): 345 [M+H]⁺.

Пример 1-2

3-Хлор-6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 107]

Воду (3 мл) и оксон(R) (853 мг) последовательно добавляли к раствору 3-хлор-6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-она, полученного в примере 1-1 (160 мг), в смеси ТГФ-метанол (1:1, 6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:гексан=10:0→9:1). Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из смещанного раствора хлороформ:этилацетат:гексан (1:1:1, 6 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (130 мг, 74%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,64 (м, 4H), 1,67-1,92 (м, 4H), 2,22-2,52 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 5,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,63 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,37-7,57 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 11,40-11,73 (ушир.с, 1H).

МС(+): 378 [M+H]⁺.

Пример 1-3

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 108]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (135 мг, 23% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали [6-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил][4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-76.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,32-1,81 (м, 8H), 2,35-2,51 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 3,08-3,28 (м, 1H), 5,86 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,19 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,03-7,18 (м, 3H), 7,23-7,32 (м, 2H), 9,34-9,59 (ушир.с, 1H).

МС(+): 354 [M+H]⁺.

Пример 1-4

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 109]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (60 мг, 50%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-3.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,40-1,60 (м, 4H), 1,64-1,89 (м, 4H), 2,21-2,44 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,15-3,26 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,05-7,18 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,92-8,05 (м, 2H), 10,91-11,05 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 1-5

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 110]

(1) 6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного масла (480 мг, 33%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-51.

(2) 4 М хлороводород-1,4-диоксановый раствор (4,5 мл) добавляли к суспензии 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридина (150 мг) в воде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом два раза. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в гексан-этилацетатном растворе при нагревании и затем перекристаллизация охлаждением до комнатной температуры дала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (111 мг, 77%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,63 (м, 2H), 0,87-0,98 (м, 2H), 1,29-1,82 (м, 8H), 2,03-2,15 (м, 1H), 2,36-2,51 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 5,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,18 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 7,05-7,13 (м, 2H), 7,23-7,30 (м, 2H), 9,34-9,65 (ушир.с, 1H).

МС(+): 352 [M+H]⁺.

Пример 1-6

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 111]

(1) Неочищенный продукт, содержащий 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-2-метокси-3-циклопропилпиридин, получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин, полученный в примере 1-5(1).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (132 мг, 84% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-5(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-2-метокси-3-циклопропилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,66 (м, 2H), 0,83-1,01 (м, 2H), 1,36-1,84 (м, 8H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,23-2,43 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 5,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,51 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35-7,48 (м, 2H), 7,91-8,04 (м, 2H), 10,82-11,14 (ушир.с, 1H).

МС(+): 384 [M+H]⁺.

Пример 1-7

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 112]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (174 мг, 29% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали (6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-36.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,10-1,85 (м, 8H), 2,12 (с, 3H), 2,35-2,55 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 5,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,12 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,00-7,30 (м, 5H), 8,90-9,35 (ушир.с, 1H).

МС(+): 326 [M+H]⁺.

Пример 1-8

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 113]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (375 мг, 88% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-7.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,31-1,62 (м, 4H), 1,67-1,87 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,23-2,48 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 5,64 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,12-10,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

Пример 1-9

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(этилсульфанил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 114]

(1) 6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(этилсульфанил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного масла (470 мг, 31%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали [4-(этилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-43.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (180 мг, 76%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(этилсульфанил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,28-1,86 (м, 8H), 1,38 (т, J=7,3, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,34-2,63 (м, 1H), 3,00 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 5,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,14 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,52-9,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Пример 1-10

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(этилсульфонил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 115]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (118 мг, 46% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2) последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(этилсульфанил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-9(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,27-1,42 (м, 3H), 1,42-1,64 (м, 4H), 1,66-1,83 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,25-2,48 (м, 1H), 3,19 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 5,60 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,36-6,57 (м, 1H), 7,08-7,18 (м, 1H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,88-8,08 (м, 2H), 10,56-10,85 (м, 1H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 1-11

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 116]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (105 мг, 5,3% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-1(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-37.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99-1,21 (м, 2H), 1,36-1,64 (м, 6H), 1,67-1,89 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,27-2,44 (м, 1H), 2,48-2,67 (м, 1H), 5,69 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 2H), 10,08-10,25 (ушир.с, 1H).

МС(+): 384 [M+H]⁺.

Пример 1-12

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[(3-гидроксипропил)сульфанил]фенил}этенил]-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 117]

(1) 6-[1-{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин (E:Z=1:1 смесь) получали в виде бесцветного масла (800 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали {[4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-47.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (50 мг, 33%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-[1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин (E:Z=1:1 смесь).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30-1,85 (м, 8H), 1,90-2,07 (м, 2H), 2,33-2,62 (м, 3H), 3,01-3,20 (м, 2H), 3,71-3,91 (м, 2H), 5,88 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,13 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,99-7,20 (м, 3H), 7,37 (с, 2H).

МС(+): 384 [M+H]⁺.

Пример 1-13

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}этенил]-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 118]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (86 мг, 17% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-[1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин (E:Z=1:1 смесь), полученный в примере 1-12(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,35-1,63 (м, 4H), 1,67-1,88 (м, 4H), 1,98-2,14 (м, 2H), 2,25-2,43 (м, 1H), 2,54 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,22-3,42 (м, 2H), 3,71-3,85 (м, 2H), 5,69 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,41 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 416 [M+H]⁺.

Пример 1-14

4-[(E)-2-Циклопентил-1-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]-N,N-диметилбензолсульфонамид

[Формула 119]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (135 мг, 5,1% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали 4-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилбензолсульфонамид, полученный в ссылочном примере 1-38.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34-1,59 (м, 4H), 1,64-1,87 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,27-2,48 (м, 1H), 2,80 (с, 6H), 5,66 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,37 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,12-10,37 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 1-15

4-[(E)-2-Циклопентил-1-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензолсульфонамид

[Формула 120]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (132 мг, 16% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)карбонил]-N-метилбензолсульфонамид, полученный в ссылочном примере 1-39.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,33-1,61 (м, 6H), 1,65-1,86 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,23-2,52 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,21-3,39 (м, 2H), 3,69-3,94 (м, 2H), 5,72 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

Пример 1-16

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 121]

(1) 6-[(E)-1-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного аморфного вещества (409 мг, 43%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-50.

(2) 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1,73 мл) добавляли к раствору 6-[(E)-1-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридина (409 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду и подкисляли 1 М хлороводородной кислотой с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→1:1) с получением 2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенола в виде желтого масла (306 мг, 99%).

(3) Карбонат калия (188 мг) и метилиодид (73 мкл) последовательно добавляли к раствору 2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенола (163 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:0→2:1) с получением 6-[(E)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридина в виде желтого масла (131 мг, 77%).

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг, 39%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,32-1,89 (м, 8H), 2,30-2,61 (м, 3H), 3,95 (с, 3H), 5,81 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,24 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,91-6,99 (м, 1H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 9,70-9,86 (ушир.с, 1H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

Пример 1-17

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 122]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг, 11% (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16, за исключением того, что использовали этилиодид вместо метилиодида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,29-1,85 (м, 11H), 2,31-2,67 (м, 3H), 4,15 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,22 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,88-6,97 (м, 1H), 6,99-7,06 (м, 1H), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,61-9,79 (ушир.с, 1H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 1-18

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 123]

(1) 6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-2-метокси-3-метилпиридин (196 мг, 25%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-40.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (162 мг, 89%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35-1,60 (м, 4H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,35-2,50 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 5,85 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,26 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 3H), 9,80-10,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 360 [M+H]⁺.

Пример 1-19

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 124]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (91 мг, 22% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-18(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,55 (м, 4H), 1,68-1,83 (м, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,24-2,43 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 5,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=6,9, 0,9 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,90-10,15 (ушир.с, 1H).

МС(+): 392 [M+H]⁺.

Пример 1-20

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 125]

(1) 6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-этил-2-метоксипиридин получали в виде бледно-желтого масла (60 мг, 10%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-46.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (15 мг, 26%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-этил-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,33-1,84 (м, 8H), 2,52 (с, 3H), 2,33-2,61 (м, 3H), 5,77 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,26 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,98-7,23 (м, 4H), 10,25-10,42 (ушир.с, 1H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

Пример 1-21

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 126]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (25 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-этил-2-метоксипиридин, полученный в примере 1-20(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,39-1,64 (м, 4H), 1,67-1,87 (м, 4H), 2,20-2,42 (м, 1H), 2,46-2,71 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,51 (д, J=10,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,82-11,11 (ушир.с, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

Пример 1-22

6-[(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфанил]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 127]

(1) 6-[(E)-1-{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-циклопентилэтенил]-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного масла (1,24 г, 42%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-41.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (77 мг, 40% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-циклопентилэтенил]-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,38-1,61 (м, 4H), 1,63-1,84 (м, 4H), 1,93-2,06 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,32-2,53 (м, 1H), 3,11 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,84 (т, J=6,0 Гц, 2H), 5,70 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 404 [M+H]⁺.

Пример 1-23

6-[(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 128]

(1) 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)пропан-1-ол получали в виде бесцветного масла (148 мг, 88%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-циклопентилэтенил]-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-22(1).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (31 мг, 72%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)пропан-1-ол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,38-1,88 (м, 8H), 2,01-2,16 (м, 5H), 2,25-2,44 (м, 1H), 3,58-3,66 (м, 2H), 3,81 (т, J=5,9 Гц, 2H), 5,62 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,47 (д, J=10,3 Гц, 1H), 7,13-7,19 (м, 1H), 7,32 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 436 [M+H]⁺.

Пример 1-24

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфанил}фенил)-2-циклопентилэтенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 129]

(1) Триэтиламин (148 мкл), гидрохлорид триметиламина (50 мг) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (74 мг) последовательно добавляли к раствору 6-[(E)-1-{3-хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфанил]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-метилпиридин-2(1H)-она, полученного в примере 1-22 (143 мг), в хлороформе (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору воду и N,N-диметилэтилендиамин с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали последовательно 1 М хлороводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→1:1) с получением 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропил 4-метилбензолсульфоната (33 мг, 18%) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Карбонат калия (290 мг) и диэтиламин (219 мкл) последовательно добавляли к раствору 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропил 4-метилбензолсульфоната (33 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 66%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,04 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,37-1,82 (м, 8H), 1,81-1,95 (м, 2H), 2,12 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,37-2,64 (м, 7H), 3,02 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,70 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,20 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H).

МС(+): 459 [M+H]⁺.

Пример 1-25

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфонил}фенил)-2-циклопентилэтенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 130]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (19 мг, 16% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-24(1)(2) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)пропан-1-ол, полученный в примере 1-23(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34-1,89 (м, 14H), 2,13 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,27-2,71 (м, 3H), 3,09-3,43 (м, 6H), 3,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 6,38 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,16-7,22 (м, 1H), 7,35 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 491 [M+H]⁺.

Пример 1-26

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфанил}фенил)- 2-циклопентилэтенил]-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 131]

(1) 6-[(E)-1-{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного масла (273 мг, 37%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-48.

(2) 3-({2-Хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропан-1-ол получали в виде бесцветного масла (195 мг, 86%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2), за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-циклопентилэтенил]-3-этил-2-метоксипиридин.

(3) Триэтиламин (87 мкл), гидрохлорид триметиламина (20 мг) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (60 мг) последовательно добавляли к раствору 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропан-1-ола (95 мг) в хлороформе (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропил 4-метилбензолсульфоната (120 мг) в виде желтого аморфного вещества.

(4) Карбонат калия (290 мг) и диэтиламин (219 мкл) последовательно добавляли к раствору 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропил 4-метилбензолсульфоната (120 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)-N,N-диэтилпропан-1-амина (110 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

(5) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (45 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)-N,N-диэтилпропан-1-амин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,04 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,14-1,23 (м, 3H), 1,33-1,97 (м, 12H), 2,31-2,68 (м, 7H), 2,93-3,13 (м, 2H), 5,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,24 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,19 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,67-9,89 (ушир.с, 1H).

МС(+): 473 [M+H]⁺.

Пример 1-27

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфонил}фенил)-2-циклопентилэтенил]-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 132]

(1) 3-({2-Хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)пропан-1-ол получали в виде бесцветного аморфного вещества (82 мг, 66%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропан-1-ол, полученный в примере 1-26(2).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (40 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-26(3)-(5), за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)пропан-1-ол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,91-1,05 (м, 6H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,37-2,06 (м, 10H), 2,22-2,63 (м, 9H), 3,40-3,62 (м, 2H), 5,61 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,43 (д, J=10,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 505 [M+H]⁺.

Пример 1-28

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 133]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (57 мг, 14% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-1(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил][4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-67.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43-1,63 (м, 4H), 1,67-1,87 (м, 4H), 2,16-2,45 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 5,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 2H), 11,89-12,21 (ушир.с, 1H).

МС(+): 412 [M+H]⁺.

Пример 1-29

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}-3-фенилпиридин-2(1H)-он

[Формула 134]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (130 мг, 38% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-фенилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-78.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,80 (м, 2H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,20-1,84 (м, 8H), 2,15-2,30 (м, 1H), 2,36-2,54 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,29 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,32 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,35-7,50 (м, 5H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,70-10,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 414 [M+H]⁺.

Пример 1-30

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}-3-(гидроксиметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 135]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (18 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-1(1), 1-16(2), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-6-метоксипиридин-2-ил][4-(циклопропилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-77.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,98-1,22 (м, 2H), 1,34-1,64 (м, 6H), 1,68-1,90 (м, 4H), 2,29-2,47 (м, 1H), 2,49-2,64 (м, 1H), 3,20-3,47 (ушир.с, 1H), 4,44-4,65 (м, 2H), 5,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,21-7,32 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 2H), 10,43-10,67 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 1-31

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)сульфанил]фенил}этенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 136]

(1) трет-Бутил 3-({4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)азетидин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного аморфного вещества (505 мг, 33%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали трет-бутил 3-({4-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)карбонил]фенил}сульфанил)азетидин-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 1-42.

(2) 4 М хлороводородную кислоту (4 мл, раствор в 1,4-диоксане) добавляли к раствору трет-бутил 3-({4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)азетидин-1-карбоксилата (156 мг) в диэтиловом эфире (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, содержащего 6-{(E)-1-[4-(азетидин-3-илсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

(3) 90% ацетальдегид (31 мкл) и уксусную кислоту добавляли к раствору 6-{(E)-1-[4-(азетидин-3-илсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-2-метокси-3-метилпиридина в хлороформе (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали и триацетоксиборгидрид натрия (206 мг) добавляли, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→93:7) с получением 6-[(E)-2-циклопентил-1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)сульфанил]фенил}этенил]-2-метокси-3-метилпиридина в виде бесцветного масла (78 мг, 58%).

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (28 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-[(E)-2-циклопентил-1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)сульфанил]фенил}этенил]-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25-1,57 (м, 4H), 1,60-1,85 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,32-2,58 (м, 3H), 3,02-3,18 (м, 2H), 3,70-3,87 (м, 2H), 3,95-4,10 (м, 1H), 5,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,16 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 9,31-9,47 (ушир.с, 1H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Пример 1-32

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)сульфонил]фенил}этенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 137]

(1) трет-Бутил 3-({4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)азетидин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного аморфного вещества (240 мг, 68%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали трет-бутил 3-({4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)азетидин-1-карбоксилат, полученный в примере 1-31(1).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (103 мг, 48% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-31(2)-(4), за исключением того, что использовали трет-бутил 3-({4-[(E)-2-циклопентил-1-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфонил)азетидин-1-карбоксилат.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,59 (м, 4H), 1,62-1,84 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,23-2,42 (м, 1H), 2,47-2,61 (м, 2H), 3,41-3,68 (м, 4H), 3,91-4,19 (м, 1H), 5,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,44 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,08-7,20 (м, 1H), 7,34-7,48 (м, 2H), 7,82-7,98 (м, 2H), 10,54-10,81 (ушир.с, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

Пример 1-33

Метил 4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]бензоат

[Формула 138]

(1) 6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного масла (400 мг, 67%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали [4-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-44.

(2) 48% бромоводородную кислоту (1 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридина (80 мг) в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение двух часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли 4 М хлороводородную кислоту (2 мл), после чего смесь перемешивали при 90°C в течение четырех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (15 мг, 21%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,31-1,62 (м, 4H), 1,64-1,86 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,28-2,52 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 5,68 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,26 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,22-7,38 (м, 2H), 8,00-8,13 (м, 2H), 9,49-9,88 (ушир.с, 1H).

МС(+): 338 [M+H]⁺.

Пример 1-34

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 139]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (110 мг, 16% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали (6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-45.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29-1,64 (м, 4H), 1,67-1,89 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,30-2,54 (м, 1H), 2,61 (с, 3H), 5,68 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,36 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 1H), 8,30 (д, J=3,0 Гц, 1H), 10,24-10,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 327 [M+H]⁺.

Пример 1-35

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 140]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (52 мг, 50%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-34.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,44-1,64 (м, 4H), 1,67-1,86 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,23-2,45 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 5,52 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,67 (д, J=10,3 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 8,08-8,18 (м, 1H), 8,56-8,62 (м, 1H), 11,65-11,82 (ушир.с, 1H).

МС(+): 359 [M+H]⁺.

Пример 1-36

6-{(1E)-3-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 141]

(1) 6-{(1E)-3-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного масла (564 мг, 44%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали (2-циклопентилэтил)(трифенил)фосфоний иодид вместо (циклопентилметил)трифенилфосфонийиодида и использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-37.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (81 мг, 84%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(1E)-3-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,78 (м, 2H), 1,01-1,19 (м, 4H), 1,41-1,65 (м, 4H), 1,71-1,86 (м, 2H), 1,87-2,01 (м, 1H), 2,04-2,26 (м, 6H), 5,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,48 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H).

МС(+): 366 [M+H]⁺.

Пример 1-37

6-{(1E)-3-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 142]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (52 мг, 50%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(1E)-3-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-36(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99-1,16 (м, 4H) 1,37-1,46 (м, 2H) 1,47-1,59 (м, 4H) 1,69-1,85 (м, 2H) 1,92-1,98 (м, 1H) 2,03-2,11 (м, 2H) 2,12 (с, 3H) 2,54 (тт, J=8,0, 4,8 Гц, 1H) 5,69 (д, J=7,0 Гц, 1H) 6,55 (т, J=7,5 Гц, 1H) 7,15 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H) 7,32-7,43 (м, 2H) 7,90-7,99 (м, 2H) 10,35-10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 1-38

6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(4-гидроксибутил)фенил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 143]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (212 мг, 54% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали [4-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-72.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,20-1,95 (м, 12H), 2,36-2,58 (м, 1H), 2,70 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 5,94 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,4 Гц, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

Пример 1-39

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[4-(диэтиламино)бутил]фенил}этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 144]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (7,0 мг, 14% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-24, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(4-гидроксибутил)фенил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-38.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,19 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,30-1,88 (м, 14H), 2,36-2,55 (м, 1H), 2,56-2,90 (м, 6H), 6,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,42 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (д, J=11,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H).

МС(+): 461 [M+H]⁺.

Пример 1-40

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 145]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (17 мг, 17% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-1(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-71.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,63 (м, 4H), 1,65-1,85 (м, 4H), 2,01-2,14 (м, 2H), 2,25-2,45 (м, 1H), 3,32 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,78 (т, J=6,3 Гц, 2H), 5,85 (д, 7,1 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 456 [M+H]⁺.

Пример 1-41

6-[(E)-2-Циклопентил-1-(4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфонил}фенил)этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 146]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (51 мг, 15% (пять стадий)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-1(1), 1-2, 1-24 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]фенил}[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-71.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,85-1,15 (м, 6H), 1,30-1,74 (м, 8H), 1,75-2,10 (м, 2H), 2,21-2,70 (м, 7H), 3,25 (т, J=7,7 Гц, 2H), 5,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 511 [M+H]⁺.

Пример 1-42

6-[(E)-2-Циклопентил-1-{4-[4-(диэтиламино)бутаноил]фенил}этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 147]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (28 мг, 11% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали (4-{2-[3-(диэтиламино)пропил]-1,3-диоксолан-2-ил}фенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-75.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,80 (м, 14H) 2,25-2,46 (м, 3H) 3,07-3,26 (м, 6H) 3,30 (т, J=6,6 Гц, 2H) 5,85 (д, J=7,7 Гц, 1H) 6,57 (д, J=10,1 Гц, 1H) 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H) 7,64 (д, J=7,7 Гц, 1H) 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2H) 10,28-10,81 (ушир.с, 1H)

МС(+): 475 [M+H]⁺.

Пример 1-43

6-[(E)-2-Циклопентил-1-(4-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}фенил)этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 148]

(1) 4-{(E)-2-Циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметилпиридин)-2-ил]этенил}фенол (256 мг, 63% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(1) и (2), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-74.

(2) Трифторметансульфоновый ангидрид (0,035 мл) и пиридин (0,017 мл) последовательно добавляли к раствору 4-{(E)-2-циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметилпиридин)-2-ил]этенил}фенола (50 мг) в метиленхлориде (4 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Еще добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,07 мл) и пиридин (0,034 мл). Смесь перемешивали в течение 90 минут суммарно. Отдельно последовательно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,241 мл) и пиридин (0,115 мл) к раствору 4-{(E)-2-циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметилпиридин)-2-ил]этенил}фенола (130 мг) в метиленхлориде (7,16 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение пяти минут. Еще добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще четырех часов. Добавляли воду к соответственным реакционным растворам с последующим экстрагированием хлороформом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученные остатки объединяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1→30:1) с получением 4-{(E)-2-циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметилпиридин)-2-ил]этенил}фенил трифторметансульфоната (243 мг, 99%).

(3) Карбонат цезия (30 мг), (2-бифенил)дициклогексилфосфин (4,3 мг) и ацетат палладия (3 мг) последовательно добавляли к раствору 4-{(E)-2-циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметилпиридин)-2-ил]этенил}фенил трифторметансульфоната (30 мг) и 3-(диэтиламино)пропиламина (0,012 мл) в толуоле (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 110°C в течение трех часов. Реакционный раствор доводили опять до комнатной температуры и добавляли трет-бутоксид натрия (3,0 мг) в атмосфере аргона, после чего смесь перемешивали при 110°C в течение одного часа. Реакционный раствор доводили опять до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→10:1) с получением N'-(4-{(E)-2-циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этенил}фенил)-N,N-диэтилпропан-1,3-диамина (16 мг, 57%).

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (9,2 мг, 40%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали N'-(4-{(E)-2-циклопентил-1-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этенил}фенил)-N,N-диэтилпропан-1,3-диамин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,31 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,35-2,16 (м, 10H), 2,48-2,64 (м, 1H), 2,90-3,10 (м, 6H), 3,32 (т, J=6,2 Гц, 2H), 6,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=6,8, 1,8 Гц, 2H), 6,95 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H).

МС(+): 462 [M+H]⁺.

Пример 1-44

6-[(E)-1-{3-Хлор-4-[3-(этиламино)пропокси]фенил}-2-циклопентилэтенил]-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 149]

(1) 6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(3-гидроксипропокси)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного масла (140 мг, 46% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(1)-(3), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55, и использовали 3-бром-1-пропанол вместо метилиодида.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (66 мг, 46% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-26(3)-(5), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(3-гидроксипропокси)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин и 2 М этиламин-метаноловый раствор.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,50-0,61 (м, 2H), 0,72-0,89 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,32-1,52 (м, 4H), 1,55-1,73 (м, 4H), 1,89-2,02 (м, 1H), 2,10 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,22-2,40 (м, 1H), 3,00 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 3,11 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,18 (т, J=6,0 Гц, 2H), 5,30-5,45 (м, 1H), 6,41 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,10-7,22 (м, 2H), 8,19-8,40 (ушир.с, 1H), 11,22-11,38 (ушир.с, 1H).

МС(+): 441 [M+H]⁺.

Пример 1-45

4-[(E)-2-Циклопентил-1-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамид

[Формула 150]

(1) 6-{(E)-2-Циклопентил-1-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде желтого масла (136 мг, 46%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-59.

(2) 48% бромоводородную кислоту (4 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридина (136 мг) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов и затем перемешивали при 90°C в течение трех часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли метанол (2 мл) и 35% хлороводородную кислоту (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К полученному неочищенному продукту добавляли при комнатной температуре этанол (6,5 мл) и 1 М раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще трое суток. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→10:1) с получением 4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]бензойной кислоты (100 мг, 88%).

(3) 1-Гидроксибензотриазол (39 мг), триэтиламин (0,04 мл), N,N-диэтилэтилендиамин (0,061 мл) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (55 мг) последовательно добавляли к раствору 4-[(E)-2-циклопентил-1-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)этенил]бензойной кислоты (50 мг) в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ (хлороформ:метанол=20:1) и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17 мг, 26%).

ВЭЖХ: время удерживания 3,815 мин

L-колонка ODS 4,6×250 мм

0,01 М ацетатный буфер:MeCN=40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин

МС(+): 448 [M+H]+.

Пример 1-46

3-Хлор-6-[(E)-2-циклопентил-1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}этенил]пиридин-2(1H)-он

[Формула 151]

(1) трет-Бутил 4-({4-[(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного аморфного вещества (178 мг, 17%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали трет-бутил 4-({4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 1-23.

(2) Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-({4-[(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (178 мг) в хлороформе (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 1-({4-[(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}сульфонил)пиперазина в виде неочищенного продукта.

(3) 1-({4-[(E)-1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}сульфонил)-4-метилпиперазин получали в виде бесцветного аморфного вещества (154 мг, 99%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-31(3), за исключением того, что использовали 37% раствор формальдегида вместо ацетальдегид и использовали 1-({4-[(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}сульфонил)пиперазин.

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (66 мг, 44%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 1-({4-[(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}сульфонил)-4-метилпиперазин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,66 (м, 4H), 1,69-1,88 (м, 4H), 2,23-2,42 (м, 4H), 2,47-2,60 (м, 4H), 2,99-3,26 (м, 4H), 5,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=10,3 Гц, 1H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,71-7,86 (м, 2H), 10,64-10,98 (ушир.с, 1H)

МС(+): 462 [M+H]⁺.

Пример 1-47

3-Циклопропил-6-[(E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидрофуран-3-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

[Формула 152]

(1) 1 М раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (5,14 мл) добавляли к раствору 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразола, полученного в ссылочном примере 3-6 (1,51 г), в тетрагидрофуране (15 мл) в потоке газообразного азота при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение одного часа. Добавляли раствор (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 1-51 (700 мг), в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при температуре в интервале от -78°C до 0°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→7:3) с получением 3-циклопропил-2-метокси-6-[(E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидрофуран-3-ил)этенил]пиридина (122 мг, 14%) в виде бесцветного масла.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (25 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-2-метокси-6-[(E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидрофуран-3-ил)этенил]пиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,67 (м, 2H) 0,86-1,03 (м, 2H), 1,77-1,93 (м, 1H), 1,96-2,20 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,77-2,98 (м, 1H), 3,52-3,63 (м, 1H), 3,66-3,99 (м, 3H), 5,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,32 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02-7,13 (м, 2H), 7,23-7,33 (м, 2H), 10,23-10,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 354 [M+H]⁺.

Пример 1-48

6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидрофуран-3-ил)этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 153]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (37 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-47, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,66-0,83 (м, 2H), 1,06-1,21 (м, 2H), 1,82-2,13 (м, 2H), 2,14-2,30 (м, 1H), 2,78-3,02 (м, 1H), 3,59 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,69-4,07 (м, 3H), 5,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,04-7,15 (м, 2H), 7,35-7,48 (м, 2H), 7,61-7,74 (м, 1H), 11,43-11,68 (ушир.с, 1H).

МС(+): 408 [M+H]⁺.

Пример 1-49

3-Циклопропил-6-{(1E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)проп-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 154]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (36 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-47, за исключением того, что использовали 1-фенил-5-{[2-(тетрагидрофуран-3-ил)этил]сульфонил}-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-8.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,67 (м, 2H), 0,82-1,04 (м, 2H), 1,37-1,58 (м, 1H), 1,97-2,14 (м, 2H), 2,15-2,24 (м, 2H), 2,26-2,39 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 3,25-3,39 (м, 1H), 3,63-3,91 (м, 3H), 5,86 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02-7,12 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, 2H), 9,24-9,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 368 [M+H]⁺.

Пример 1-50

6-[(1E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 155]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (6,7 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-47(1) и 1-16(2)-(4), последовательно, за исключением того, что использовали 1-фенил-5-{[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этил]сульфонил}-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-7 вместо 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразола и использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,69 (м, 2H), 0,86-1,02 (м, 2H), 1,35-1,52 (м, 1H), 1,79-2,16 (м, 4H), 2,24-2,41 (м, 2H), 3,66-3,79 (м, 1H), 3,80-4,00 (м, 5H), 5,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,30 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91-6,99 (м, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,22 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,01-9,27 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 1-51

3-Циклопропил-6-[(E)-1-(4-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

[Формула 156]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (51 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(1)-(4), за исключением того, что использовали трифенил(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)фосфонийиодид (описан в J. Med. Chem., 51(14), 2008, 4340-4345) вместо (циклопентилметил)трифенилфосфонийиодида и использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-54.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,67 (м, 2H), 0,88-0,99 (м, 2H), 1,40-1,71 (м, 4H), 2,03-2,17 (м, 1H), 2,25-2,43 (м, 1H), 3,17-3,37 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,87-3,94 (м, 2H), 5,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,10 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,75-6,86 (м, 1H), 6,89-6,99 (м, 2H), 7,03-7,13 (м, 2H), 9,53-9,71 (ушир.с, 1H).

МС(+): 352 [M+H]⁺.

Пример 1-52

3-Циклопропил-6-[(E)-1-(4-этоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

[Формула 157]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (23 мг, (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-51, за исключением того, что использовали этилиодид вместо метилиодида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,64 (м, 2H), 0,88-0,99 (м, 2H), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,50-1,68 (м, 4H), 2,02-2,18 (м, 1H), 2,26-2,45 (м, 1H), 3,18-3,36 (м, 2H), 3,83-3,98 (м, 2H), 4,08 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,04 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,89-6,96 (м, 2H), 7,02-7,09 (м, 2H), 9,24-9,39 (ушир.с, 1H).

МС(+): 366 [M+H]⁺.

Пример 1-53

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 158]

(1) 6-[(E)-1-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного порошка (400 мг, 41%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(1), за исключением того, что использовали трифенил(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)фосфонийиодид вместо (циклопентилметил)трифенилфосфонийиодида и использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

(2) 4-[(E)-1-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]фенол получали в виде желтого аморфного вещества (300 мг, 97%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2), за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-циклопропил-2-метоксипиридин.

(3) Неочищенный продукт, содержащий 3-циклопропил-2-метокси-6-[(E)-1-(4-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин (134 мг), получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(3), за исключением того, что использовали 4-[(E)-1-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]фенол.

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (56 мг, 43%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(4), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-2-метокси-6-[(E)-1-(4-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,71 (м, 2H), 0,95 (дт, J=10,6, 4,3 Гц, 2H), 1,40-1,80 (м, 4H), 2,00-2,20 (м, 1H), 2,23-2,45 (м, 1H), 3,14-3,42 (м, 2H), 3,87-3,95 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 5,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,14 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,73-6,86 (м, 1H), 6,92-7,08 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,66-9,95 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 1-54

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 159]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (6,7 мг, 21% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-53(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали (3-хлор-4-метоксифенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-73.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,41-1,82 (м, 4H), 2,23-2,42 (м, 1H), 3,20-3,36 (м, 2H), 3,88-4,10 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 5,83 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,4 Гц, 1H).

МС(+): 414 [M+H]⁺.

Пример 1-55

6-[(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 160]

(1) 6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного аморфного вещества (400 мг, 35%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-53(1), за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]метокси-5-метилпиридин-2-илметанон, полученный в ссылочном примере 1-40.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (82 мг, 39%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,80 (м, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,21-2,40 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 3,21-3,38 (м, 2H), 3,81-4,03 (м, 2H), 5,72 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,29 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,11-7,23 (м, 3H), 10,53-10,71 (ушир.с, 1H).

МС(+): 376 [M+H]⁺.

Пример 1-56

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 161]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (86 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-55(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42-1,89 (м, 4H), 2,07-2,33 (м, 4H), 3,21-3,41 (м, 5H), 3,86-4,03 (м, 2H), 5,58 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,09-7,20 (м, 1H), 7,33 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,63-11,91 (ушир.с, 1H).

МС(+): 430 [M+Na]⁺.

Пример 1-57

6-[(E)-1-{3-Хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 162]

(1) Карбонат калия (214 мг) и (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (240 мкл) добавляли к раствору 2-хлор-4-[(E)-1-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]фенола, полученного в примере 1-53(2) (200 мг), в N,N-диметилформамиде (4 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 1,5 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением 6-{(E)-1-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-3-хлорфенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридина в виде бесцветного масла (245 мг, 80%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (60 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-26(2)-(5), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-3-хлорфенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,02-1,10 (м, 6H), 1,42-1,70 (м, 4H), 1,92-2,17 (м, 3H), 2,23-2,42 (м, 1H), 2,57 (кв., J=7,2 Гц, 4H), 2,64-2,74 (м, 2H), 3,18-3,37 (м, 2H), 3,85-3,99 (м, 2H), 4,07-4,20 (м, 2H), 5,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,77-6,86 (м, 1H), 6,92-7,05 (м, 2H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 9,26-9,49 (ушир.с, 1H).

МС(+): 485 [M+H]⁺.

Пример 1-58

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-этилфенил)-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 163]

(1) 1 М Раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляли к раствору 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]метил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразола, полученного в ссылочном примере 3-1 (2,01 г), в тетрагидрофуране (20 мл) в потоке газообразного азота при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение одного часа. Добавляли раствор (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанона, полученного в ссылочном примере 1-53 (700 мг), в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при температуре в интервале от -78°C до 0°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:хлороформ=1:1) с получением 3-циклопропил-6-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(4-этилфенил)этенил]-2-метоксипиридина в виде бесцветного аморфного вещества (270 мг, 24%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (56 мг, 33%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(4-этилфенил)этенил]-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,66 (м, 2H), 0,83-1,03 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,75-1,95 (м, 1H), 2,00-2,25 (м, 4H), 2,27-2,44 (м, 2H), 2,70 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,80-2,99 (м, 1H), 5,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,1 Гц, 1H,) 7,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,18-7,32 (м, 2H), 10,51-10,68 (ушир.с, 1H).

МС(+): 348 [M+H]⁺.

Пример 1-59

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 164]

(1) 6-{(E)-1-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-этил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного порошка (250 мг, 37%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58(1), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-50.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого аморфного вещества (71 мг, 49% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2)-(4), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-этил-2-метоксипиридин и использовали этилиодид вместо метилиодида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,80-1,98 (м, 1H), 2,02-2,27 (м, 3H), 2,30-2,45 (м, 2H), 2,52 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 2,78-3,02 (м, 1H), 4,16 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,49 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,92-6,98 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,99-11,22 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 1-60

6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 165]

(1) 6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного аморфного вещества(48 мг, 10%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58(1), за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-37.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (18 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,71-0,81 (м, 2H), 1,07-1,17 (м, 2H), 1,81-1,96 (м, 1H), 2,12-2,27 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,30-2,45 (м, 2H), 2,82-3,00 (м, 1H), 5,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,36-7,43 (ушир.с, 2H).

МС(+): 366 [M+H]⁺.

Пример 1-61

6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 166]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (28 мг, 31% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-60(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,04-1,20 (м, 2H), 1,32-1,49 (м, 2H), 1,85-2,03 (м, 1H), 2,04-2,22 (м, 5H), 2,23-2,46 (м, 3H), 2,49-2,63 (м, 1H), 2,68-2,93 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,10-7,19 (м, 1H), 7,35-7,51 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 11,36-11,72 (ушир.с, 1H).

МС(+): 398 [M+H]⁺.

Пример 1-62

6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 167]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (62 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил](5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-49.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01-1,24 (м, 5H), 1,35-1,51 (м, 2H), 1,82-2,03 (м, 1H), 2,04-2,23 (м, 2H), 2,25-2,44 (м, 3H), 2,46-2,63 (м, 3H), 2,66-2,87 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,73 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 11,77-12,05 (ушир.с, 1H).

МС(+): 412 [M+H]⁺.

Пример 1-63

6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 168]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (53 мг, 5% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58 и 1-2, последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,08-1,17 (м, 2H), 1,40-1,48 (м, 2H), 1,97-2,16 (м, 3H), 2,26-2,43 (м, 3H), 2,50-2,61 (м, 1H), 2,68-2,83 (м, 1H), 5,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 452 [M+H]⁺.

Пример 1-64

6-{(E)-1-[4-(Метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 169]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (54 мг, 6% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [6-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил][4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-76.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,76-1,96 (м, 1H), 2,01-2,24 (м, 3H), 2,27-2,43 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,76-2,97 (м, 1H), 3,05-3,24 (м, 1H), 5,83 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 7,22-7,38 (м, 2H), 10,47-10,71 (ушир.с, 1H).

МС(+): 368 [M+H]⁺.

Пример 1-65

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 170]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (83 мг, 14% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-51.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,64 (м, 2H), 0,86-0,97 (м, 2H), 1,81-1,95 (м, 1H), 2,00-2,25 (м, 4H), 2,27-2,42 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,77-2,97 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 7,07-7,14 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 10,62-10,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 366 [M+H]⁺.

Пример 1-66

3-Циклопропил-6-{(E)-1-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 171]

Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого аморфного вещества (18 мг, 8% (пять стадий)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-26(2)-(5), последовательно, за исключением того, что использовали [4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-56.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,65 (м, 2H), 0,85-0,96 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,75-2,42 (м, 9H), 2,51-2,72 (м, 6H), 2,80-2,98 (м, 1H), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2H), 5,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 449 [M+H]⁺.

Пример 1-67

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 172]

(1) 6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного аморфного вещества (230 мг, 15%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58(1), за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-40.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг, 55%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,79-1,99 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,08-2,28 (м, 3H), 2,32-2,42 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,76-2,99 (м, 1H), 5,69 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 2H), 11,51-11,67 (ушир.с, 1H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

Пример 1-68

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 173]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (35 мг, 42% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-67(1).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,90-2,02 (м, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,23-2,32 (м, 1H), 2,33-2,45 (м, 2H), 2,69-2,83 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 5,58 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,70 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,15-7,19 (м, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,3 Гц, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

Пример 1-69

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 174]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (49 мг, 26% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-46.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,82-1,99 (м, 1H), 2,05-2,45 (м, 5H), 2,46-2,59 (м, 5H), 2,72-2,98 (м, 1H), 5,73 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,03-7,16 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 11,35-11,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 388 [M+H]⁺.

Пример 1-70

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 175]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (17 мг, 43%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-{(E)- 1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-69.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,84-2,03 (м, 1H), 2,06-2,24 (м, 2H), 2,26-2,45 (м, 3H), 2,52 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 2,65-2,89 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 5,61 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 12,01-12,39 (ушир.с, 1H).

МС(+): 420 [M+H]⁺.

Пример 1-71

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 176]

(1) 6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде бледно-желтого порошка (610 мг, 40%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58(1), за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-52.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (131 мг, 68%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,67 (м, 2H), 0,84-1,05 (м, 2H), 1,81-2,00 (м, 1H), 2,02-2,24 (м, 3H), 2,25-2,46 (м, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,74-2,97 (м, 1H), 5,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,04-7,16 (м, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 11,63-11,95 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 1-72

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 177]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (74 мг, 33% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин, полученный в примере 1-71(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,67 (м, 2H), 0,86-1,01 (м, 2H), 1,85-2,23 (м, 4H), 2,25-2,51 (м, 3H), 2,64-2,91 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 5,57 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,70-6,91 (м, 2H), 7,31-7,38 (м, 1H), 7,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 12,13-12,38 (м, 1H).

МС(+): 432 [M+H]⁺.

Пример 1-73

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфанил]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 178]

(1) 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин получали в виде бесцветного аморфного вещества (510 мг, 37%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58(1), за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-41.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого порошка (10 мг, 19%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-5(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,81-2,26 (м, 10H), 2,29-2,45 (м, 2H), 2,77-2,94 (м, 1H), 3,13 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2H), 5,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,21 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 418 [M+H]⁺.

Пример 1-74

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 179]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (6,5 мг, 10% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридин, полученный в примере 1-73(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,85-2,48 (м, 11H), 2,68-2,86 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 2H), 3,81 (т, J=5,9 Гц, 2H), 5,61 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,72 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,15-7,23 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,43 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 450 [M+H]⁺.

Пример 1-75

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфанил]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 180]

(1) 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-этил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного аморфного вещества (570 мг, 39%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58(1), за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-48.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого порошка (24 мг, 42%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-этил-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,80-2,26 (м, 6H), 2,28-2,44 (м, 2H), 2,46-2,59 (м, 2H), 2,76-2,95 (м, 1H), 3,13 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2H), 5,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,11-7,19 (м, 1H), 7,21 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 432 [M+H]⁺.

Пример 1-76

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 181]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого порошка (16 мг, 17% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-этил-2-метоксипиридин, полученный в примере 1-75(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,84-2,59 (м, 10H), 2,68-2,86 (м, 1H), 3,58-3,67 (м, 2H), 3,82 (т, J=5,9 Гц, 2H), 5,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,71 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,34 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 464 [M+H]⁺.

Пример 1-77

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфанил}фенил)-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 182]

(1) 3-({2-Хлор-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропан-1-ол получали в виде бесцветного аморфного вещества (222 мг, 88%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-{4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}-3-этил-2-метоксипиридин, полученный в примере 1-75(1).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (36 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-26(3)-(5), за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропан-1-ол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,00-1,23 (м, 9H), 1,81-2,02 (м, 4H), 2,06-2,28 (м, 3H), 2,31-2,44 (м, 2H), 2,46-2,74 (м, 7H), 2,79-2,97 (м, 1H), 3,00-3,13 (м, 2H), 5,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,52 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,04-11,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 487 [M+H]⁺.

Пример 1-78

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфонил}фенил)-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

[Формула 183]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (21 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-27(1)-(2), за исключением того, что использовали 3-({2-хлор-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]фенил}сульфанил)пропан-1-ол, полученный в примере 1-77(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,93-1,05 (м, 6H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,86-2,05 (м, 4H), 2,07-2,25 (м, 3H), 2,26-2,63 (м, 9H), 2,67-2,88 (м, 1H), 3,46-3,70 (м, 2H), 5,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,19 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 519 [M+H]⁺.

Пример 1-79

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 184]

(1) 2-Хлор-4-{(E)-1-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}фенола (429 мг, 31% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-16(2), последовательно, с использованием (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанона, полученного в ссылочном примере 1-55.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого аморфного вещества (167 мг, 48% (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-16(3) и 1-26(3)-(5), последовательно, за исключением того, что использовали 2-хлор-4-{(E)-1-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}фенол и использовали 3-бром-1-пропанол вместо метилиодида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,63 (м, 2H), 0,86-0,97 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,88-2,44 (м, 9H), 2,56 (кв., J=7,2 Гц, 4H), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,77-2,96 (м, 1H), 4,12 (т, J=6,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,7 Гц, 1H), 10,78-11,02 (ушир.с, 1H).

МС(+): 483 [M+H]⁺.

Пример 1-80

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[4-(диэтиламино)бутокси]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 185]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого аморфного вещества (23 мг, 25% (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-79(2), за исключением того, что использовали 2-хлор-4-{(E)-1-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-7-ил]этенил}фенол, полученный в примере 1-79(1), и использовали 4-бром-1-бутанол вместо 3-бром-1-пропанола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,68 (м, 2H), 0,88-1,00 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,63-1,78 (м, 2H), 1,78-1,98 (м, 3H), 1,98-2,24 (м, 4H), 2,24-2,44 (м, 2H), 2,44-2,71 (м, 6H), 2,78-2,97 (м, 1H), 4,09 (т, J=6,1 Гц, 2H), 5,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,30 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,88-10,39 (ушир.с, 1H).

МС(+): 497 [M+H]⁺.

Пример 1-81

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(3-гидроксипропокси)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 186]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (67 мг, 11% (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-16(2)-(4), последовательно, за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-69, и использовали 3-бром-1-пропанол вместо метилиодида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,78-2,50 (м, 8H), 2,74-2,98 (м, 1H), 3,94 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,26 (т, J=5,7 Гц, 2H), 5,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,97-7,08 (м, 2H), 7,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,4 Гц, 1H), 12,11-12,29 (ушир.с, 1H).

МС(+): 456 [M+H]⁺.

Пример 1-82

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфанил]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 187]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (5,2 мг, 4% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-58, за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-70.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,74-2,20 (м, 5H), 2,20-2,48 (м, 3H), 2,73-2,94 (м, 1H), 3,14 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (т, J=6,1 Гц, 2H), 5,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,21-12,42 (ушир.с, 1H).

МС(+): 472 [M+H]⁺.

Пример 1-83

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 188]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого аморфного вещества (137 мг, 7% (шесть стадий)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-79, за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-69.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,06 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,90-2,44 (м, 8H), 2,50-2,63 (м, 4H), 2,63-2,76 (м, 2H), 2,76-2,93 (м, 1H), 4,14 (т, J=6,1 Гц, 2H), 5,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H).

МС(+): 511 [M+H]⁺.

Пример 1-84

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфанил}фенил)-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 189]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (20 мг, 4% (пять стадий)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1) и 1-26(2)-(5), последовательно, за исключением того, что использовали {4-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфанил]-3-хлорфенил}[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-70.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,11 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,88-2,47 (м, 8H), 2,59-2,78 (м, 6H), 2,78-2,90 (м, 1H), 3,06 (т, J=7,2 Гц, 2H), 5,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 527 [M+H]⁺.

Пример 1-85

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-гидроксициклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 190]

Боргидрид натрия (11 мг) добавляли к суспензии 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-она, полученного в примере 1-71 (50 мг), в смеси этанол-тетрагидрофуран (2,5 мл, 4:1) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в 0,5 М хлороводородную кислоту с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 60%) в виде бесцветного аморфного вещества.

Диастереомерная смесь (бесцветное аморфное вещество)

МС(+): 402 [M+H]⁺.

Пример 1-86

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-гидроксициклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 191]

Боргидрид натрия (4,4 мг) добавляли к раствору 6-{(E)-1-{3-хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-она, полученного в примере 1-83 (30 мг), в метаноле (0,15 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду и насыщенный раствор соли с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 34%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Диастереомерная смесь (бледно-желтое твердое вещество)

МС(+): 513 [M+H]⁺.

Пример 1-87

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-гидроксициклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 192]

Указанное в заголовке соединение (4,4 мг, 15%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-86, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-{3-хлор-4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-79.

Диастереомерная смесь (бледно-желтое твердое вещество)

МС(+): 485 [M+H]⁺.

Пример 1-88

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)этенил]-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 193]

(1) 6-[(E)-1-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-(цис-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)этенил]-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде бледно-желтого аморфного вещества (620 мг, 61%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-47(1), за исключением того, что использовали 5-{[(цис-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-4, вместо 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразола и использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (77 мг, 35% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2)-(4), за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-(цис-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)этенил]-3-циклопропил-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,67 (м, 2H), 0,83-1,06 (м, 2H), 1,28-1,88 (м, 8H), 1,99-2,27 (м, 2H), 3,83-4,13 (м, 4H), 5,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,19 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93-6,98 (м, 1H), 7,01-7,09 (м, 1H), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,38-9,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 1-89

6-[(E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)этенил]-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 194]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (91 мг, 4,7% (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-88(1)(2), за исключением того, что использовали 5-{[(транс-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-5.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,69 (м, 2H), 0,82-0,98 (м, 2H), 1,07-1,46 (м, 4H), 1,54-1,82 (м, 2H), 1,88-2,29 (м, 4H), 3,39-3,72 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 5,75 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,09 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,90-7,08 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,47-10,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 1-90

6-[(E)-1-[4-(Циклопропилсульфанил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 195]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-89, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65-0,83 (м, 2H), 1,05-1,50 (м, 6H), 1,62-1,76 (м, 2H), 1,96 (д, J=11,3 Гц, 3H), 2,15-2,28 (м, 1H), 3,49-3,70 (м, 1H), 5,83-5,95 (м, 1H), 6,45-6,59 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H).

МС(+): 436 [M+H]⁺.

Пример 1-91

6-[(E)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 196]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого порошка (44 мг, 55%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-[(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)этенил]-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-90.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,88-1,37 (м, 8H), 1,53-1,66 (м, 2H), 1,73-1,94 (м, 3H), 2,89-3,01 (м, 1H), 4,46 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,54-5,69 (м, 1H), 6,45-6,59 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,23-12,38 (ушир.с, 1H).

МС(+): 468 [M+H]⁺.

Пример 1-92

3-Циклопропил-6-{(1E)-4-гидрокси-1-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 197]

(1) 6-{(1E)-4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-1-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-1-ен-1-ил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин получали в виде бесцветного масла (360 мг, 19%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-47(1), за исключением того, что использовали 5-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)сульфонил]-1-фенил-1H-тетразол.

(2) (3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ол получали в виде бесцветного масла (260 мг, 96%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2), за исключением того, что использовали 6-{(1E)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-1-ен-1-ил}-3-циклопропил-2-метоксипиридин.

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (45 мг, 40%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,59 (м, 2H), 0,86-1,00 (м, 2H), 2,03-2,16 (м, 1H), 2,36-2,48 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 3,69-3,78 (м, 2H), 3,91-3,40 (ушир.с, 1H), 5,79 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,51 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,23-7,31 (м, 2H).

МС(+): 328 [M+H]⁺.

Пример 1-93

3-Циклопропил-6-{(1E)-4-гидрокси-1-[4-(метилсульфонил)фенил]бут-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 198]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (17 мг, 44%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(1E)-4-гидрокси-1-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-92(3).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,42-0,63 (м, 2H), 0,88-1,06 (м, 2H), 1,95-2,23 (м, 1H), 2,31-2,50 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,64-3,96 (м, 2H), 4,18-4,40 (ушир.с, 1H), 5,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,63 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 2H), 12,26-12,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 360 [M+H]⁺.

Пример 1-94

N-{(3E)-4-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ил}ацетамид

[Формула 199]

(1) Фталимид (154 мг) и трифенилфосфин (275 мг) добавляли к раствору (3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ола, полученного в примере 1-92(2) (275 мг), в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь охлаждали льдом в потоке газообразного азота. Добавляли к ней 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (0,477 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→1:1) с получением 2-{(3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в виде бесцветного аморфного вещества (320 мг, 84%).

(2) Моногидрат гидразина (1 мл) добавляли к раствору 2-{(3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (320 мг) в этаноле (4 мл) и смесь перемешивали при 95°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в 3 М раствор гидроксида натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением (3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-амина в виде бесцветного аморфного вещества (225 мг, 97%).

(3) Уксусный ангидрид (85 мг) добавляли к раствору (3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-амина (95 мг) в пиридине (1 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в 1 М хлороводородную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→0:1) с получением N-{(3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ил}ацетамида в виде бесцветного аморфного вещества (87 мг, 81%).

(4) 48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору N-{(3E)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ил}ацетамида (87 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя хлороформ-этилацетат-гексан. Фильтрование дало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (54 мг, 64%).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,47-0,65 (м, 2H), 0,76-0,91 (м, 2H), 1,76 (с, 3H), 1,89-2,05 (м, 1H), 2,12 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H), 3,04-3,18 (м, 2H), 5,38-5,55 (м, 1H), 6,22-6,43 (м, 1H), 6,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,04-7,15 (м, 2H), 7,22-7,36 (м, 2H), 7,77-7,96 (м, 1H), 11,11-11,33 (ушир.с, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

Пример 1-95

N-{(3E)-4-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]бут-3-ен-1-ил}ацетамид

[Формула 200]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (29 мг, 64%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали N-{(3E)-4-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ил}ацетамид, полученный в примере 1-94(4).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,69 (м, 2H), 0,82-1,02 (м, 2H), 1,92-2,10 (м, 4H), 2,27-2,49 (м, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,30-3,53 (м, 2H), 5,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,60 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,19-7,28 (м, 1H), 7,35-7,48 (м, 2H), 7,89-8,08 (м, 2H), 12,05-12,23 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 1-96

3-Циклопропил-6-{(1E)-5-гидрокси-1-[4-(метилсульфанил)фенил]пент-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 201]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (117 мг, 14% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-47(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)сульфонил]-1-фенил-1H-тетразол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,67 (м, 2H), 0,86-1,08 (м, 2H), 1,62-1,77 (м, 2H), 2,00-2,14 (м, 1H), 2,21 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 5,85 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,31 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 342 [M+H]⁺.

Пример 1-97

3-Циклопропил-6-{(1E)-5-гидрокси-1-[4-(метилсульфонил)фенил]пент-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 202]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (84 мг, 75%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(1E)-5-гидрокси-1-[4-(метилсульфанил)фенил]пент-1-ен-1-ил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-96.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,47-0,74 (м, 2H), 0,84-1,04 (м, 2H), 1,49-1,88 (м, 1H), 1,98-2,13 (м, 2H), 2,14-2,29 (м, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,54-3,71 (м, 2H), 5,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,53 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

Пример 1-98

6-{(1E)-1-[4-(Циклопропилсульфанил)фенил]-5-гидроксипент-1-ен-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 203]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (65 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-96, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,68-0,82 (м, 2H), 1,06-1,18 (м, 2H), 1,69-1,86 (м, 2H), 2,13-2,37 (м, 3H), 3,58-3,71 (м, 2H), 5,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,79 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 2H), 7,37-7,46 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,34-11,66 (ушир.с, 1H).

МС(+): 396 [M+H]⁺.

Пример 1-99

6-{(1E)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-5-гидроксипент-1-ен-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 204]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (63 мг, 92%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-{(1E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-5-гидроксипент-1-ен-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-98.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,98-1,17 (м, 2H), 1,34-1,48 (м, 2H), 1,69-1,92 (м, 2H), 2,14-2,32 (м, 2H), 2,44-2,62 (м, 1H), 3,47-3,79 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H,) 7,34-7,49 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,92-8,05 (м, 2H), 12,21-12,59 (ушир.с, 1H).

МС(+): 450 [M+Na]⁺.

Пример 1-100

6-{(E)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 205]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (3,2 мг, 1% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-47(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил](6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-37, и использовали 5-({[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]метил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-13, вместо 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразола.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,47-0,52 (м, 2H), 0,58-0,65 (м, 2H), 1,00-1,15 (м, 2H), 1,30 -1,45 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,50-2,57 (м, 1H), 3,41 (с, 2H), 5,82 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 7,21 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 1-101

6-{(1E,3S)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-4-гидрокси-3-метилбут-1-ен-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 206]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (22 мг, 4% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-47(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-68, и использовали 5-{[(2R)-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-14, вместо 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,18 (м, 5H), 1,38-1,47 (м, 2H), 2,42-2,60 (м, 2H), 3,52-3,65 (м, 2H), 5,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H).

МС(+): 428 [M+H]⁺.

Пример 1-102

6-{(1E,3R)-1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-4-гидрокси-3-метилбут-1-ен-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 207]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (24 мг, 13% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-47(1), 1-2 и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилсульфанил)фенил][6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-68, и использовали 5-{[(2S)-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропил]сульфонил}-1-фенил-1H-тетразол, полученный в ссылочном примере 3-15, вместо 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-3-илметил)сульфонил]-1H-тетразола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,00-1,20 (м, 5H), 1,38-1,47 (м, 2H), 2,20-2,39 (ушир.с, 1H), 2,42-2,62 (м, 2H), 3,52-3,68 (м, 2H), 5,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=10,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H), 11,95-12,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 428 [M+H]⁺.

Пример 1-103

3-Хлор-6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 208]

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-2.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,65 (м, 2H), 1,07-1,17 (м, 2H), 1,35-1,55 (м, 4H), 1,58-1,75 (м, 4H), 2,24-2,36 (м, 2H), 5,48-5,60 (м, 1H), 6,45 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,93-12,18 (ушир.с, 1H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 1-104

3-Хлор-6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 209]

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-103.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,07-1,17 (м, 2H), 1,38-1,47 (м, 2H), 1,49-1,59 (м, 4H), 1,71-1,84 (м, 4H), 2,31-2,44 (м, 1H), 2,49-2,61 (м, 1H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,49 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 2H), 10,42-10,75 (ушир.с, 1H).

МС(+): 404 [M+H]⁺.

Пример 1-105

N-{4-[(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}ацетамид

[Формула 210]

(1) 48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил {4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенил}карбамата, полученного в ссылочном примере 1-89, в 1,4-диоксане (5 мл) и смесь перемешивали при наружной температуре 65°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением 6-[(E)-1-(4-аминофенил)-2-циклопентилэтенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-она в виде желтого масла (326 мг, количественный).

(2) Уксусный ангидрид (5 мл) добавляли к 6-[(E)-1-(4-аминофенил)-2-циклопентилэтенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-ону (173 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1). Полученное масло превращали в порошок, используя этилацетат, и операция фильтрования дала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого порошка (75 мг, 38%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34-1,54 (м, 4H), 1,63-1,83 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,40-2,55 (м, 1H), 5,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,20 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

Пример 1-106

1-{4-[(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-циклопентилэтенил]фенил}мочевина

[Формула 211]

Раствор цианата калия (41 мг) в воде (2 мл) добавляли к раствору 6-[(E)-1-(4-аминофенил)-2-циклопентилэтенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-она, полученного в примере 1-105(1) (153 мг), в смеси уксусная кислота (2 мл)-вода (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору последовательно насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1→8:2). Полученное масло превращали в порошок, используя этилацетат, и операция фильтрования дала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого порошка (37 мг, 21%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,32-1,55 (м, 4H), 1,59-1,77 (м, 4H), 2,35-2,46 (м, 1H), 5,47-5,59 (м, 1H), 5,88 (с, 2H), 6,39 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

Пример 1-107

6-{(E)-1-[4-(Метилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}-3-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (18 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1), 1-1(2) и 1-2, последовательно, за исключением того, что использовали [6-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил][4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-76.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99-1,32 (м, 6H), 1,75-2,50 (м, 6H), 2,61-2,88 (м, 1H), 2,98-3,30 (м, 4H), 5,50-5,80 (м, 1H), 6,66-6,83 (м, 1H), 7,06-7,21 (м, 1H), 7,38-7,55 (м, 2H), 7,89-8,16 (м, 2H), 11,66-12,13 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 1-108

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(1S)-3-оксоциклопентил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (55 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-58(1), 1-1(2) и 1-2, последовательно, за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-51.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,68 (м, 2H), 0,82-1,05 (м, 2H), 1,84-2,48 (м, 7H), 2,63-2,89 (м, 1H), 3,08-3,21 (м, 3H), 5,46-5,64 (м, 1H), 6,65-6,92 (м, 2H), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,95-8,09 (м, 2H), 11,84-12,19 (ушир.с, 1H).

МС(+): 398 [M+H]⁺.

Пример 1-109

3-Хлор-6-[(E)-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

(1) 4-Изопропилфенилбороновую кислоту (103 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (38 мг), три(2-фурил)фосфин (58 мг), карбонат цезия (273 мг) и воду (0,5 мл) добавляли к раствору 6-[(Z)-1-бром-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-хлор-2-метоксипиридина (140 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением 3-хлор-2-метокси-6-[(E)-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридина, содержащего примеси, в виде желтого масла (170 мг).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (61 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 3-хлор-2-метокси-6-[(E)-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,31 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,48-1,75 (м, 4H), 2,21-2,48 (м, 1H), 2,87-3,04 (м, 1H), 3,21-3,39 (м, 2H), 3,82-4,03 (м, 2H), 5,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,27 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,04-7,10 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,26-10,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

Пример 1-110

3-Хлор-6-[(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (151 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-109(1), 1-1(2) и 1-2, последовательно, за исключением того, что использовали [4-(циклопропилтио)фенил]бороновую кислоту вместо 4-изопропилфенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,90-1,25 (м, 2H), 1,30-1,49 (м, 2H), 1,48-1,62 (м, 2H), 1,65-1,93 (м, 2H), 2,05-2,36 (м, 1H), 2,45-2,70 (м, 1H), 3,09-3,51 (м, 2H), 3,76-4,17 (м, 2H), 5,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,93-8,03 (м, 2H), 12,08-12,18 (ушир.с, 1H).

МС(+): 420 [M+H]⁺.

Пример 1-111

3-Хлор-6-[(E)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (29 мг, 23% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-109(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали (4-морфолинофенил)бороновую кислоту вместо 4-изопропилфенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45-1,80 (м, 4H), 2,27-2,54 (м, 1H), 3,14-3,42 (м, 6H), 3,73-4,03 (м, 6H), 5,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,19 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,86-7,00 (м, 2H), 7,01-7,10 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,87-10,15 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 1-112

6-[(E)-1-(4-Ацетилфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (82 мг, 73% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-109(1) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали (4-ацетилфенил)бороновую кислоту вместо 4-изопропилфенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45-1,64 (м, 2H), 1,69-1,88 (м, 2H), 2,17-2,35 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,21-3,35 (м, 2H), 3,88-4,02 (м, 2H), 5,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,98-8,07 (м, 2H), 12,11-12,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

Пример 1-113

3-Хлор-6-[(1E)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)проп-1-ен-2-ил]пиридин-2(1H)-он

(1) 1-(Бромметил)-4-(метилсульфонил)бензол (110 мг), триметилсилилхлорид (12,5 мкл) и 1,2-дибромэтан (8,6 мкл) добавляли к раствору цинкового порошка (78 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) в присутствии газообразного аргона и смесь перемешивали при 80°C в течение двух часов. Реакционный раствор доводили опять до комнатной температуры. Добавляли раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия (45 мг), три(2-фурил)фосфина (69 мг) и 6-[(Z)-1-бром-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этенил]-3-хлор-2-метоксипиридина (380 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением 3-хлор-2-метокси-6-[(1E)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)проп-1-ен-2-ил]пиридина в виде желтого масла (110 мг).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (64 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 3-хлор-2-метокси-6-[(1E)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)проп-1-ен-2-ил]пиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,53-1,90 (м, 4H), 2,50-2,78 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,33-3,55 (м, 2H), 3,91-4,08 (м, 4H), 6,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,39 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78-7,92 (м, 2H), 12,15-12,35 (ушир.с, 1H)

МС(+): 408 [M+H]⁺.

Структуры примеров 1-107 - 1-113 показаны ниже.

Таблица 12    

Пример 2-1

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 212]

(1) Раствор 2,46 М н-бутиллития в гексане (1,11 мл) добавляли к раствору 2-метокси-3-метил-6-[4-(метилсульфанил)бензил]пиридина, полученного в ссылочном примере 2-1 (400 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) в присутствии газообразного аргона при -78°C и смесь перемешивали при -35°C в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали опять до -78°C и добавляли раствор циклопентилметил 4-метилбензолсульфоната (549 мг) в тетрагидрофуране (3 мл), после чего смесь перемешивали при температуре в интервале от -78°C до 0°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ТСХ (гексан:этилацетат=19:1) с получением 6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-2-метокси-3-метилпиридина в виде бесцветного аморфного вещества (220 мг, 42%).

(2) 48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору 6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-2-метокси-3-метилпиридина (220 мг) в ацетонитриле (2 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (200 мг, 94%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,29 (м, 2H), 1,37-1,84 (м, 7H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,69-3,83 (м, 1H), 6,03 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,15-7,24 (м, 5H), 10,18-10,35 (м, 1H).

МС(+): 328 [M+H]⁺.

Пример 2-2

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 213]

Карбонат калия (324 мг) и оксон(R) (1,45 г) последовательно добавляли к раствору 6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-3-метилпиридин-2(1H)-она (154 мг) в смеси ацетон-вода (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (20 мг, 12%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,29 (м, 2H), 1,38-1,87 (м, 7H), 1,95-2,16 (м, 5H), 3,03 (с, 3H), 3,88-4,02 (м, 1H), 6,10 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,18-7,30 (м, 1H), 7,49-7,60 (м, 2H), 7,80-7,90 (м, 2H), 11,38-11,57 (ушир.с, 1H).

МС(+): 360 [M+H]⁺.

Пример 2-3

6-{2-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 214]

10% палладий-активированный углерод (50 мг) добавляли к смешанному раствору 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-она, синтезированного в примере 1-11 (50 мг), в тетрагидрофуране и метаноле (2 мл, 1:1) и смесь перемешивали в потоке газообразного водорода при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (33 мг, 60%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,96-1,26 (м, 3H), 1,29-1,39 (м, 2H), 1,42-1,83 (м, 8H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,33-2,51 (м, 1H), 3,83-4,04 (м, 1H), 6,10 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,76-7,86 (м, 2H), 11,31-11,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Соединения примеров 2-4 - 2-25 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, 2-1 или 2-3.

Пример 2-4

6-{1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (320 мг, 80%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,28 (м, 2H), 1,38-1,82 (м, 7H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,12 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,72-3,81 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,06-7,11 (м, 1H), 7,15-7,24 (м, 2H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H).

МС(+): 362 [M+H]⁺.

Пример 2-5

6-{1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентилэтил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (150 мг, 40%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,31 (м, 2H), 1,38-1,85 (м, 7H), 1,96-2,12 (м, 2H), 2,15 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,91-4,02 (м, 1H), 6,11 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 12,52-12,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 394 [M+H]⁺.

Пример 2-6

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (200 мг, 25% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,97-1,24 (м, 5H), 1,35-1,84 (м, 7H), 1,91-2,07 (м, 2H), 2,40-2,66 (м, 5H), 3,61-3,83 (м, 1H), 6,06 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,11-7,24 (м, 5H), 10,04-10,34 (ушир.с, 1H).

МС(+): 342 [M+H]⁺.

Пример 2-7

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (180 мг, 82%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,04-1,30 (м, 5H), 1,35-1,84 (м, 7H), 1,98-2,19 (м, 2H), 2,48-2,64 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,92-4,08 (м, 1H), 6,13 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,53-12,71 (ушир.с, 1H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

Пример 2-8

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-3-пропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (80 мг, 20% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,95 (т, J=7,38 Гц, 3H), 1,04-1,30 (м, 2H), 1,36-1,85 (м, 9H), 1,94-2,07 (м, 2H), 2,39-2,51 (м, 5H), 3,69-3,83 (м, 1H), 6,04 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,11-7,23 (м, 5H), 10,23-10,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 356 [M+H]⁺.

Пример 2-9

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-3-пропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (60 мг, 68%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,92-1,02 (м, 3H), 1,05-1,30 (м, 2H), 1,36-1,85 (м, 9H), 2,02-2,17 (м, 2H), 2,44-2,57 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,94-4,06 (м, 1H), 6,11 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,53-7,65 (м, 2H), 7,79-7,90 (м, 2H), 12,45-12,75 (ушир.с, 1H).

МС(+): 388 [M+H]⁺.

Пример 2-10

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (102 мг, 35%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,64-0,74 (м, 2H), 0,87-0,99 (м, 2H), 1,03-1,31 (м, 2H), 1,34-1,84 (м, 7H), 1,97-2,17 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,98 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,51-7,62 (м, 2H), 7,79-7,89 (м, 2H), 11,92-12,24 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 2-11

6-(2-Циклопентил-1-{4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}этил)-3-этилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (26 мг, 52%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,27 (м, 4H), 1,38-1,85 (м, 8H), 1,90-2,23 (м, 4H), 2,44-2,64 (м, 2H), 3,08-3,28 (м, 2H), 3,61-3,78 (м, 2H), 3,87-4,06 (м, 1H), 6,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,44-7,61 (м, 2H), 7,76-7,86 (м, 2H), 11,54-11,91 (ушир.с, 1H).

МС(+): 418 [M+H]⁺.

Пример 2-12

6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-3-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (36 мг, 97%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,29 (м, 7H), 1,39-1,88 (м, 8H), 2,02-2,20 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,06-3,23 (м, 1H), 3,89-4,06 (м, 1H), 6,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,53-7,69 (м, 2H), 7,81-7,96 (м, 2H), 12,18-12,41 (ушир.с, 1H).

МС(+): 388 [M+H]⁺.

Пример 2-13

6-[1-(3-Хлор-4-{[3-(диэтиламино)пропил]сульфонил}фенил)-2-циклопентилэтил]-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (315 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,05-1,90 (м, 15H), 2,07-2,32 (м, 5H,) 2,34-2,56 (м, 2H), 3,02-3,42 (м, 6H), 3,45-3,64 (м, 2H), 4,34 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,57-7,80 (м, 3H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 10,87-11,13 (ушир.с, 1H).

МС(+): 493 [M+H]⁺.

Пример 2-14

6-(1-{3-Хлор-4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}-2-циклопентилэтил)-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (36 мг, 51% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,02-1,29 (м, 2H), 1,37-1,83 (м, 6H), 1,88-2,21 (м, 8H), 3,43-3,55 (м, 2H), 3,71 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,96 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,13 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,48 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 438 [M+H]⁺.

Пример 2-15

6-{3-Циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]пропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (88 мг, 88%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,91-1,12 (м, 4H), 1,14-1,39 (м, 4H), 1,41-1,64 (м, 4H), 1,65-1,83 (м, 3H), 1,88-2,20 (м, 5H), 2,36-2,49 (м, 1H), 3,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,12 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,32 (м, 1H), 7,46-7,58 (м, 2H), 7,75-7,84 (м, 2H), 11,74-11,98 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 2-16

6-{2-Циклогексил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (750 мг, 55% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,85-1,02 (м, 2H), 1,04-1,20 (м, 4H), 1,48-1,94 (м, 7H), 2,10 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,81-3,93 (м, 1H), 6,01 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,11-7,24 (м, 5H), 10,30-10,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 342 [M+H]⁺.

Пример 2-17

6-{2-Циклогексил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (105 мг, 87%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,82-1,23 (м, 6H), 1,52-2,06 (м, 7H), 2,13 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 4,00-4,18 (м, 1H), 6,08 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,18-7,31 (м, 1H), 7,49-7,63 (м, 2H), 7,78-7,90 (м, 2H), 12,13-12,38 (ушир.с, 1H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

Пример 2-18

3-Метил-6-{1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (220 мг, 65% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,18-1,46 (м, 3H), 1,48-1,72 (м, 2H), 1,82-2,01 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,16-3,35 (м, 2H), 3,78-4,02 (м, 3H), 6,01 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,11-7,24 (м, 5H), 10,91-11,14 (ушир.с, 1H).

МС(+): 344 [M+H]⁺.

Пример 2-19

3-Метил-6-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (410 мг, 78%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,25-1,45 (м, 3H), 1,51-1,75 (м, 2H), 1,91-2,11 (м, 2H), 2,13 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,19-3,34 (м, 2H), 3,84-3,98 (м, 2H), 4,06-4,20 (м, 1H), 6,09 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 1H), 7,52-7,64 (м, 2H), 7,81-7,89 (м, 2H), 12,88-13,08 (ушир.с, 1H).

МС(+): 376 [M+H]⁺.

Пример 2-20

3-Метил-6-{1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-(4-оксоциклогексил)этил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (22 мг, 12% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,33-1,69 (м, 3H), 1,94-2,42 (м, 11H), 2,47 (с, 3H), 3,81-4,02 (м, 1H), 5,93-6,09 (м, 1H), 7,15-7,29 (м, 5H), 10,91-11,23 (ушир.с, 1H).

МС(+): 356 [M+H]⁺.

Пример 2-21

3-Метил-6-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(4-оксоциклогексил)этил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (56 мг, 20%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,39-1,59 (м, 3H), 1,97-2,43 (м, 11H), 3,04 (с, 3H), 4,03-4,18 (м, 1H), 6,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 1H), 7,54-7,67 (м, 2H), 7,81-7,93 (м, 2H), 12,49-12,72 (ушир.с, 1H).

МС(+): 388 [M+H]⁺.

Пример 2-22

3-Метил-6-{1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(1R)-3-оксоциклопентил]этил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (170 мг, 13% (две стадии)).

Диастереомерная смесь (бесцветное аморфное вещество)

МС(+): 342 [M+H]+.

Пример 2-23

3-Метил-6-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(1R)-3-оксоциклопентил]этил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (86 мг, 54%).

Диастереомерная смесь (бесцветное аморфное вещество)

МС(+): 374 [M+H]+.

Структуры примеров 2-4 - 2-23 показаны ниже.

Таблица 13-1    

Таблица 13-2    

Пример 2-24

3-Хлор-6-(2-циклопентил-1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}этил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 215]

Указанное в заголовке соединение (183 мг, 90%) получали в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,07-1,28 (м, 2H), 1,42-1,80 (м, 7H), 2,04 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,45-2,52 (м, 4H), 2,99-3,09 (м, 4H), 3,93 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 2H).

МС(+): 464 [M+H]⁺.

Пример 2-25

3-Хлор-6-{2-циклопентил-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 216]

Указанное в заголовке соединение (70 мг, 49%) получали в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,83-0,93 (м, 2H), 0,98-1,85 (м, 11H), 2,00-2,12 (м, 2H), 2,37-2,52 (м, 1H), 3,97 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,57 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 11,67-12,04 (ушир.с, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

Пример 3-1

транс-6-{-1-[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилциклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 217]

1,0 М раствор диэтилцинка в н-гексане (0,6 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилэтенил}-3-метилпиридин-2(1H)-она, полученного в примере 1-18 (36,0 мг), в дихлорметане (2,5 мл) в атмосфере азота при охлаждении льдом и затем медленно добавляли по каплям раствор дийодметана (322 мг) в дихлорметане (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, хлороформ:гексан=3:2→1:0) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (8,2 мг, 22%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,80-1,10 (м, 2H), 1,20-1,80 (м, 10H), 2,09 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 5,99 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,05-9,35 (ушир.с, 1H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

Пример 3-2

транс-6-{1-[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентилциклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 218]

Воду (0,2 мл) и оксон(R) (99 мг) добавляли к раствору транс-6-{1-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-циклопентилциклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-она, полученного в примере 3-1 (20,0 мг), в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) (1,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одних суток. Еще добавляли оксон(R) (99 мг и еще 66 мг через четыре часа), подтверждая ход реакции с помощью ЖХ-МС, и смесь перемешивали в течение 31 часа суммарно. Добавляли к реакционной смеси воду и этилацетат с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ТСХ (NH силикагель, хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (7,7 мг, 41%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,80-0,98 (м, 2H), 1,20-1,50 (м, 7H), 1,50-1,78 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 6,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=6,9, 0,9 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,15-11,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

Пример 3-3

транс-6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 219]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (71 мг, 20%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 3-1, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-метилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 1-7.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,84-1,77 (м, 12H), 2,07 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,49 (с, 3H), 5,96 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=6,9, 0,9 Гц, 1H), 7,21 (с, 4H), 8,40-8,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Пример 3-4

транс-6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]циклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 220]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (28 мг, 42%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 3-2, за исключением того, что использовали транс-6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 3-3.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,75-1,00 (м, 1H), 1,20-1,75 (м, 11H), 2,10 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 6,11 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 10,40-11,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 3-5

цис-6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 221]

(1) Раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (1 М, 5,5 мл) добавляли к раствору (циклопентилметил)трифенилфосфонийиодида (1,73 г, 3,66 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору раствор (6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 1-36 (1,0 г), в тетрагидрофуране (2,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:гексан=1:9→1:2) с получением (Z)-6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридина (493 мг, 40%) в виде более полярного продукта.

(2) 1,0 М раствор диэтилцинка в н-гексане (5,96 мл) добавляли к раствору (Z)-6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-2-метокси-3-метилпиридина (405 мг) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота при охлаждении льдом и затем медленно добавляли по каплям раствор дийодметана (3,2 г) в дихлорметане (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. После экстрагирования этилацетатом органическую фазу промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:гексан=1:5) с получением цис-6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропил}-2-метокси-3-метилпиридина (127 мг, 30%).

(3) 48% бромоводородную кислоту (1,0 мл) добавляли к раствору цис-6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропил}-2-метокси-3-метилпиридина (100 мг) в ацетонитриле (1,0 мл) и смесь перемешивали при 95°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH силикагель, хлороформ:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (91 мг, 94%).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,94-1,04 (м, 1H), 1,10-1,90 (м, 11H), 1,92 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 6,11 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,16-7,20 (ушир.с, 4H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 1H), 11,20-11,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Пример 3-6

цис-6-{2-Циклопентил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]циклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он

[Формула 222]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (71 мг, 72%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 3-2, за исключением того, что использовали цис-6-{2-циклопентил-1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропил}-3-метилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 3-5.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,15-1,90 (м, 12H), 2,09 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 6,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 2H), 10,20-10,85 (ушир.с, 1H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 4-1

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 223]

(1) 1 М раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (6,68 мл) добавляли к раствору (5R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 3-2 (1,07 г), в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C в потоке газообразного азота и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 1-51 (500 мг), в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:этилацетат=1:2) с получением (5R)-5-{(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (50,6 мг, 8%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (21 мг, 45%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,46-0,75 (м, 2H), 0,85-1,11 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,21-2,43 (м, 3H), 2,53 (с, 3H), 4,12-4,31 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,25-6,34 (ушир.с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,23-7,34 (м, 2H), 11,47-11,66 (ушир.с, 1H).

МС(+): 367 [M+H]⁺.

Пример 4-2

3-Хлор-6-{(E)-1-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 224]

(1) (5R)-5-[(E)-2-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного масла (180 мг, 17%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1(1), за исключением того, что использовали (3-хлор-4-этоксифенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-24, и использовали (5R)-5-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 3-12, вместо (5R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-она. Был получен также (5R)-5-[2-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (E:Z=1:1 смесь) в виде бесцветного масла (182 мг).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (118 мг, 73%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,19-2,57 (м, 4H), 4,09-4,30 (м, 3H), 5,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 1H), 7,05-7,14 (м, 2H), 7,22 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,84-13,14 (ушир.с, 1H).

МС(+): 393 [M+H]⁺.

Пример 4-3

3-Хлор-6-{1-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 225]

(1) (5R)-5-[2-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (73 мг, 91%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 2-3, за исключением того, что использовали смесь (5R)-5-[2-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (E:Z=1:1), полученного в примере 4-2(1).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (43 мг, 61%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,71-1,92 (м, 2H), 2,09-2,49 (м, 4H), 3,46-3,69 (м, 1H), 3,89-4,15 (м, 3H), 6,00-6,05 (м, 1H), 6,85-6,91 (м, 1H), 7,13-7,25 (м, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,50-7,51 (м, 1H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-4 - 4-38 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1 или 4-2.

Пример 4-4

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (78 мг, 21% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,67 (м, 2H), 0,92-1,03 (м, 2H), 1,98-2,19 (м, 2H), 2,19-2,47 (м, 3H), 2,40 (с, 3H), 4,08-4,22 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,40 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,7 Гц, 2H), 11,28-11,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 335 [M+H]⁺.

Пример 4-5

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (30 мг, 12% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,80-1,05 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,95-2,19 (м, 2H), 2,19-2,43 (м, 3H), 2,70 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 4,08-4,25 (м, 1H), 5,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 6,31 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 2H), 10,50-10,73 (ушир.с, 1H).

МС(+): 349 [M+H]⁺.

Пример 4-6

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (44 мг, 16% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,70 (м, 2H), 0,91-1,06 (м, 2H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,97-2,20 (м, 2H), 2,22-2,46 (м, 3H), 4,07 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,21 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 1H), 5,86 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 6,29 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,1 Гц, 2H), 10,73-10,92 (ушир.с, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

Пример 4-7

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(3-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (46 мг, 18% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,63 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 1,43 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,92-2,17 (м, 2H), 2,20-2,48 (м, 3H), 3,95-4,28 (м, 3H), 5,67-5,79 (м, 1H), 5,94 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,60-6,68 (м, 1H), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

Пример 4-8

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[3-(3-гидроксипропокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (17 мг, 9% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,58-0,64 (м, 2H), 0,94-1,00 (м, 2H), 2,00-2,16 (м, 5H), 2,21-2,41 (м, 3H), 3,86 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,08-4,22 (м, 3H), 5,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,12-6,18 (ушир.с, 1H), 6,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,65-6,75 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,86-6,95 (м, 1H), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 1H), 10,63-11,02 (ушир.с, 1H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Пример 4-9

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[3-(4-гидроксибутокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (16 мг, 6% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,70 (м, 2H), 0,85-1,05 (м, 2H), 1,62-2,45 (м, 10H), 3,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,92-4,08 (м, 2H), 4,10-4,23 (м, 1H), 5,75 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

Пример 4-10

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (17 мг, 12% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,68 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,20-2,45 (м, 3H), 4,10-4,23 (м, 3H), 5,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,44 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 11,70-11,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 4-11

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(4-гидроксибутокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (22 мг, 9% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,75 (м, 2H), 0,92-1,07 (м, 2H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,90-2,20 (м, 4H), 2,20-2,48 (м, 3H), 3,77 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,04-4,23 (м, 3H), 5,77 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,36-6,50 (м, 2H), 6,85 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,90-7,07 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 11,50-11,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 443 [M+H]⁺.

Пример 4-12

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (54 мг, 3% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,68 (м, 2H), 0,70-0,78 (м, 2H), 0,92-1,04 (м, 2H), 1,10-1,21 (м, 2H), 1,92-2,20 (м, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,28-2,50 (м, 3H), 4,20-4,27 (м, 1H), 5,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 6,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 6,97 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 10,27-10,64 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-13

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (156 мг, 32% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,82 (м, 2H), 1,10-1,29 (м, 2H), 2,06-2,20 (м, 1H), 2,20-2,60 (м, 4H), 4,12-4,30 (м, 1H), 5,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 12,93-13,01 (ушир.с, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-14

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (64 мг, 15% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,65-1,95 (ушир.с, 1H), 2,18-2,58 (м, 4H), 2,70 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 4,13-4,35 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,5 Гц, 1H).

МС(+): 343 [M+H]⁺.

Пример 4-15

3-Хлор-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (21 мг, 5% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 2,07-2,50 (м, 4H), 2,90-3,02 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 5,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,04-6,15 (м, 1H), 6,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,5 Гц, 1H), 11,50-11,84 (ушир.с, 1H).

Пример 4-16

3-Хлор-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(4-пропилфенил)этенил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (21 мг, 7% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,69 (кв.т, J=7,5, 7,5 Гц, 2H), 2,12-2,51 (м, 4H), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,15-4,27 (м, 1H), 5,89 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,03-12,12 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

Пример 4-17

6-{(E)-1-(4-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (51 мг, 15% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,40 (кв.т, J=7,5, 7,5 Гц, 2H), 1,57-1,70 (м, 2H), 2,16-2,52 (м, 4H), 2,66 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,16-4,26 (м, 1H), 5,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,46 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,60-12,67 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-18

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (52 мг, 14% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,38 (с, 9H), 2,10-2,25 (м, 1H), 2,30-2,55 (м, 3H), 4,15-4,35 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,01-6,15 (ушир.с, 1H), 6,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 2H), 7,46 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,4 Гц, 1H), 11,30-11,70 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-19

3-Хлор-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (125 мг, 37% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,20-2,42 (м, 4H), 4,08-4,17 (м, 1H), 5,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68-7,75 (м, 3H), 13,19-13,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

Пример 4-20

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(3-метилбутокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (27 мг, 21% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,78 (тд, J=6,6 Гц, 6,6 Гц, 2H), 1,84-1,97 (м, 1H), 2,12-2,55 (м, 4H), 4,08 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,17-4,22 (м, 1H), 5,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,40-6,52 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,30-12,74 (ушир.с, 1H).

МС(+): 435 [M+H]⁺.

Пример 4-21

3-Хлор-6-{(E)-1-{3-хлор-4-[(4-метилпентил)окси]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (21 мг, 7% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,95 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,31-1,71 (м, 3H), 1,80-1,98 (м, 2H), 2,10-2,53 (м, 4H), 4,06 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=16,0, 7,8 Гц, 1H), 5,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,15-12,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 449 [M+H]⁺.

Пример 4-22

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(2-метилпропокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (5 мг, 5% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,09 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,09-2,52 (м, 5H), 3,83 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 1H), 5,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,70-12,92 (ушир.с, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-23

3-Хлор-6-{(E)-1-(3,4-диметилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (56 мг, 12% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,14-2,27 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,33-2,52 (м, 2H), 4,15-4,25 (м, 1H), 5,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,87-6,95 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,35-12,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 343 [M+H]⁺.

Пример 4-24

3-Хлор-6-{(E)-1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 10% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,16-2,40 (м, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,45-2,54 (м, 1H), 4,11-4,22 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,54 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,4 Гц, 1H), 12,88-12,98 (ушир.с, 1H).

МС(+): 363 [M+H]⁺.

Пример 4-25

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (41 мг, 18% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,20-2,50 (м, 4H), 2,57 (с, 3H), 4,05-4,35 (ушир.с, 1H), 5,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,40-6,85 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 3H), 7,46-7,60 (м, 1H), 12,50-13,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 397 [M+H]⁺.

Пример 4-26

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(4-гидроксибутил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (15 мг, 4% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,90 (м, 5H), 2,10-2,58 (м, 4H), 2,69 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,10-4,28 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,48 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,80-6,95 (ушир.с, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,7 Гц, 1H), 12,60-13,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 4-27

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(этилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (315 мг (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,17-2,57 (м, 4H), 3,02 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,10-4,33 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,92-7,04 (ушир.с, 1H), 7,10 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,92-13,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 431 [M+Na]⁺.

Пример 4-28

3-Хлор-6-{(E)-1-{4-[2-(2-метилпропокси)этил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (24 мг, 9% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,89 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,79-1,93 (м, 1H), 2,11-2,54 (м, 4H), 2,93 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,22 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (дд, J=16,0, 7,8 Гц, 1H), 5,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,48 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,55-6,72 (ушир.с, 1H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,55-12,78 (ушир.с, 1H).

МС(+): 415 [M+H]⁺.

Пример 4-29

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (56 мг, 20% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,94 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,84-1,98 (м, 1H), 2,12-2,47 (м, 4H), 2,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,16-4,26 (м, 1H), 5,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,17-12,37 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-30

3-Хлор-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (57 мг, 19% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,22-2,60 (м, 4H), 4,10-4,21 (м, 1H), 5,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,25-7,40 (м, 4H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,95-13,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 4-31

3-Хлор-6-{(E)-1-(2,4-диметилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (6,9 мг, 2% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,00-2,55 (м, 10H), 3,92-4,10 (м, 1H), 5,64-5,78 (м, 0,5H), 5,80-5,92 (м, 1,5H), 6,45-6,65 (м, 1H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,02-7,15 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H).

МС(+): 343 [M+H]⁺.

Пример 4-32

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (71 мг, 22% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 2,05-2,60 (м, 4H), 4,10-4,30 (м, 1H), 4,55-4,75 (м, 1H), 5,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,25-6,36 (ушир.с, 1H), 6,41 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 12,20-12,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-33

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопентилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (71 мг (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,59-1,89 (м, 6H), 2,04-2,59 (м, 6H), 3,51-3,79 (м, 1H), 4,14-4,31 (м, 1H), 5,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,60-6,75 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,53-12,78 (ушир.с, 1H).

МС(+): 415 [M+H]⁺.

Пример 4-34

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (94 мг, 16% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,70-0,78 (м, 2H), 1,12-1,21 (м, 2H), 2,08-2,52 (м, 5H), 2,26 (с, 3H), 4,20-4,32 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,30-6,50 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 12,10-12,36 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 4-35

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (108 мг, 15% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,21-2,53 (м, 4H), 2,58 (с, 3H), 4,17 (дд, J=16,0, 7,4 Гц, 1H), 5,70-5,78 (м, 1H), 6,51-6,63 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,30-7,52 (м, 4H), 13,01-13,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 429 [M+H]⁺.

Пример 4-36

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого порошка (3,2 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65-0,75 (м, 2H), 1,05-1,16 (м, 2H), 2,14-2,54 (м, 5H), 4,15-4,27 (м, 1H), 5,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,54 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,95 (дт, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,15 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,31-7,53 (м, 4H).

МС(+): 409 [M+Na]⁺.

Пример 4-37

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого порошка (55 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,60-0,83 (м, 2H), 1,01-1,21 (м, 2H), 2,01-2,58 (м, 5H), 4,10-4,38 (м, 1H), 5,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,60-6,73 (ушир.с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,47-12,79 (м, 1H).

МС(+): 409 [M+Na]⁺.

Пример 4-38

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(4-гидроксибутокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (64 мг, 18% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,76-1,88 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,10-2,56 (м, 4H), 3,78 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,14 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,16-4,28 (м, 1H), 5,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,39-6,52 (ушир.с, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,34-12,64 (ушир.с, 1H).

МС(+): 437 [M+H]⁺.

Структуры примеров 4-4 - 4-38 показаны ниже.

Таблица 14-1    

Таблица 14-2    

Таблица 14-3    

Таблица 14-4    

Пример 4-39

6-{(E)-2-[(3R)-1-Ацетилпирролидин-3-ил]-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 226]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого аморфного вещества (52 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали 1-[(3S)-3-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-1-ил]этанон, полученный в ссылочном примере 3-10.

МС(+): 417 [M+Na]⁺.

Пример 4-40

6-[(E)-2-[(3R)-1-Ацетилпирролидин-3-ил]-1-(4-этилфенил)этенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 227]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (24 мг, 9% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-39, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-9, и использовали 1-{(3S)-3-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-ил}этанон, полученный в ссылочном примере 3-17, вместо 1-[(3S)-3-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-1-ил]этанона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,18-1,34 (м, 3H), 1,94-2,34 (м, 6H), 2,58-3,03 (м, 3H), 3,21-3,43 (м, 1H), 3,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,60-3,80 (м, 1H), 5,73 (дд, J=7,8, 2,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=14,6, 9,5 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,21-7,31 (м, 2H), 7,45 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 12,41-13,19 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-41

6-[(E)-2-[(3R)-1-Ацетилпирролидин-3-ил]-1-(3-хлор-4-этоксифенил)этенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 228]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (24 мг, 6% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-40, за исключением того, что использовали (3-хлор-4-этоксифенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-24.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35-1,60 (м, 3H) 2,03 (с, 3H), 2,08-2,20 (м, 1H), 2,75-3,05 (м, 1H), 3,25-3,47 (м, 2H), 3,50-3,80 (м, 3H), 4,10-4,20 (м, 2H), 5,75-5,85 (м, 1H), 6,43-6,63 (м, 1H), 6,82-7,05 (м, 2H), 7,19 (дд, J=3,6, 2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,1 Гц, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-42

6-{(E)-2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 229]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (52 мг, 3,5% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали 1-(4-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пиперидин-1-ил)этанон, полученный в ссылочном примере 3-9.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,64 (м, 2H), 0,87-0,97 (м, 2H), 1,35-1,54 (м, 1H), 1,66-1,74 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,07-2,14 (м, 2H), 2,23-2,38 (м, 1H), 2,38-2,51 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,87-3,00 (м, 1H), 3,76 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,56 (д, J=13,8 Гц, 1H), 5,72-5,80 (м, 1H), 6,15-6,25 (м, 1H), 6,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2H), 10,11-10,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

Пример 4-43

6-{(E)-2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 230]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (20 мг, 31%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 6-{(E)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-42.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,53-0,61 (м, 2H), 0,77-0,87 (м, 2H), 1,18-1,46 (м, 2H), 1,48-1,64 (м, 2H), 1,90-1,95 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 2,06-2,20 (м, 1H), 2,85-3,01 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,29-3,30 (м, 1H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,20 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,27-5,45 (м, 1H), 6,44 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 11,31-11,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 463 [M+Na]⁺.

Пример 4-44

6-{(E)-2-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 231]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (7,3 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали 1-(3-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}азетидин-1-ил)этанон, полученный в ссылочном примере 3-11.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,69 (м, 2H), 0,91-1,03 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 2,01-2,19 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 3,27-3,43 (м, 1H), 3,87-3,99 (м, 1H), 4,01-4,26 (м, 3H), 5,78-5,89 (м, 1H), 6,63-6,78 (м, 1H), 6,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

Пример 4-45

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-1-метил-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(метилсульфанил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 232]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (9,5 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали (5R)-1-метил-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 3-3.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,66 (м, 2H), 0,88-1,06 (м, 2H), 1,85-2,49 (м, 5H), 2,53 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,93-4,09 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25-7,43 (м, 2H), 10,98-11,32 (ушир.с, 1H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

Пример 4-46

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-1-пропанолилпирролидин-3-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 233]

(1) трет-Бутил (3R)-3-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}пирролидин-1-карбоксилат (EZ смесь) получали в виде неочищенного продукта (630 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилсульфанил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-2 (406 мг), и использовали трет-бутил (3S)-3-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 3-16.

(2) Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил (3R)-3-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}пирролидин-1-карбоксилата (EZ смесь) (296 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение трех часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-6-{1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-2-метоксипиридина (EZ смесь) в виде неочищенного продукта (235 мг).

(3) Пропионилхлорид (58 мкл) добавляли к раствору 3-хлор-6-{1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-2-метоксипиридина (EZ смесь) (235 мг) и триэтиламина (83 мкл) в тетрагидрофуране (6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:5) с получением 1-[(3R)-3-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}пирролидин-1-ил]пропан-1-она (EZ смесь) в виде неочищенного продукта (363 мг).

(4) 1-[(3R)-3-{(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}пирролидин-1-ил]пропан-1-он получали в виде бесцветного твердого вещества (215 мг, 66%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 1-[(3R)-3-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]этенил}пирролидин-1-ил]пропан-1-он (EZ смесь) (303 мг). Был также получен 1-[(3R)-3-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}пирролидин-1-ил]пропан-1-он (EZ смесь) в виде бесцветного аморфного вещества (49 мг, 15%).

(5) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (47 мг, 84%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 1-[(3R)-3-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]этенил}пирролидин-1-ил]пропан-1-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,06-1,16 (м, 5H), 1,38-1,47 (м, 2H), 1,60-2,38 (м, 2H), 2,25 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,60-2,91 (м, 1H), 3,20-3,88 (м, 4H), 5,59-5,65 (м, 1H), 6,83 (т, J=10,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95-8,03 (м, 2H), 12,8-13,3 (ушир.с, 1H).

МС(+): 461 [M+H]⁺.

МС(-): 459 [M-H]^-.

Пример 4-47

6-[(E)-2-[(2R)-1-Ацетилпирролидин-2-ил]-1-(4-этилфенил)этенил]-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 234]

(1) 3-Хлор-6-{1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-пирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он (E:Z=1:3 смесь) получали в виде желтого твердого вещества (230 мг, 73% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-9, и использовали трет-бутил (2R)-2-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 3-18, вместо (5R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол 5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-она.

(2) Триэтиламин (15,3 мкл) добавляли к раствору 3-хлор-6-{1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-пирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-она (E:Z=1:3 смесь) (32,9 мг) в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре и добавляли ацетилхлорид (7,8 мкл) при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. Добавляли триэтиламин (15,3 мкл) и ацетилхлорид (7,8 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение еще 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетонитрил (329 мкл) и 48% бромоводородную кислоту (329 мкл) и смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа. Отдельно добавляли триэтиламин (121 мкл) и ацетилхлорид (61,6 мкл) к раствору 3-хлор-6-{1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-пирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-она (E:Z=1:3 смесь) (190 мг) в метиленхлориде (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетонитрил (1,9 мл) и 48% бромоводородную кислоту (1,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционные растворы нейтрализовали соответственно насыщенным водным бикарбонатом натрия при комнатной температуре, объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→этилацетат:метанол=4:1) с получением желтого масла. Полученное масло превращали в порошок, используя ацетонитрил, и операция фильтрования дала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (49 мг, 23%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,20-1,40 (м, 3H), 1,76-2,32 (м, 7H), 2,60-2,80 (м, 2H), 3,38-3,74 (м, 2H), 4,16-4,29 (м, 0,45H), 4,39-4,52 (м, 0,55H), 5,88 (д, J=7,8 Гц, 0,55H), 6,02 (д, J=7,8 Гц, 0,45H), 6,21-6,35 (м, 0,55H), 6,35-6,49 (м, 0,45H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 0,9H), 7,22-7,30 (м, 3,1H), 7,42 (д, J=7,5 Гц, 0,55H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 0,45H), 10,38-10,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-48

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 235]

(1) 1 М раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 3-12 (5,01 г), в тетрагидрофуране (150 мл) при -78°C в потоке газообразного азота и смесь перемешивали при -78°C в течение 40 минут. Добавляли раствор (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанона, полученного в ссылочном примере 1-28 (3,2 г), в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:этилацетат=7:3→3:7) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (688 мг, 17%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (62 мг, 43% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-16(2)-(3) и 1-1(2), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он и использовали этилиодид вместо метилиодида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,11-2,54 (м, 4H), 4,00-4,13 (м, 2H), 4,17-4,33 (м, 1H), 5,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,64-6,81 (ушир.с, 1H), 6,87-6,99 (м, 2H), 7,05-7,15 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,56-12,78 (ушир.с, 1H).

МС(+): 359 [M+H]⁺.

Пример 4-49

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-этокси-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 236]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (22 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-48(1)(2), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-фторфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-26.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,50 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,11-2,53 (м, 4H), 4,18-4,30 (м, 3H), 5,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,29-6,37 (ушир.с, 1H), 6,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,86-7,07 (м, 3H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 377 [M+H]⁺.

Пример 4-50

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-этокси-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 237]

(1) (5R)-5-[(E)-2-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-метилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (1,41 г, 24%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-48(1), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-метилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-25.

(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-3-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (610 мг, 94%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-метилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

(3) (5R)-5-[(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этокси-3-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бледно-голубого аморфного вещества (356 мг, 95%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-16(3), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-3-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он и использовали этилиодид вместо метилиодида.

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (140 мг, 40%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этокси-3-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,26-2,55 (м, 4H), 4,08 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,19-4,30 (м, 1H), 5,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,91-7,00 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,38-12,57 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Пример 4-51

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 238]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (45 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-48(1)(2), за исключением того, что использовали [4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(трифторметил)фенил](5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-27.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,19-2,54 (м, 4H), 4,12-4,23 (м, 3H), 5,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 1H), 7,39 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,83-12,92 (ушир.с, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

Пример 4-52

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(3-гидроксипропокси)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 239]

(1) Карбонат калия (470 мг) и (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (600 мкл) последовательно добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-3-метилфенил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в примере 4-50(2) (610 мг), в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и при 65°C в течение трех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=6:4→2:8) с получением (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-3-метилфенил]-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде бесцветного аморфного вещества (879 мг, 97%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (34 мг, 23%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-3-метилфенил]-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,04-2,19 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,28-2,54 (м, 4H), 3,82-3,99 (м, 2H), 4,07-4,34 (м, 3H), 5,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,23-6,46 (м, 2H), 6,72-7,08 (м, 3H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,89-12,21 (шир., 1H).

МС(+): 403 [M+H]⁺.

Пример 4-53

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 240]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (27 мг, 42%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,72 (м, 2H), 0,88-1,10 (м, 2H), 1,97-2,19 (м, 2H), 2,22-2,48 (м, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,95-4,21 (м, 1H), 5,67 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,38-6,51 (ушир.с, 1H), 6,56 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,36-7,49 (м, 2H), 7,93-8,13 (м, 2H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 4-54

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 241]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (11 мг, 26%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-12.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,92-1,05 (м, 2H), 1,05-1,18 (м, 2H), 1,35-1,45 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 3H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 4,03-4,18 (м, 1H), 5,66 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,15-7,25 (м, 2H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 11,80-12,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 439 [M+H]⁺.

Пример 4-55

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 242]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (27 мг, 42%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-34.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,05-1,18 (м, 2H), 1,34-1,45 (м, 2H), 2,20-2,45 (м, 3H), 2,45-2,60 (м, 1H), 2,60-2,73 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 4,08-4,19 (м, 1H), 5,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 13,12-13,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 433 [M+H]⁺.

Пример 4-56

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 243]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (20 мг, 29%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-35.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,98-2,49 (м, 4H), 3,24 (с, 3H), 3,88-4,04 (м, 1H), 5,49-5,60 (м, 1H), 6,49-6,61 (м, 1H), 6,99-7,10 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,65-7,78 (м, 2H), 8,28-8,39 (м, 1H), 12,02-12,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 461 [M+H]⁺.

Пример 4-57

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 244]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-коричневого порошка (31 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-37.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99-1,25 (м, 2H), 1,36-1,48 (м, 2H), 2,16-2,43 (м, 3H), 2,46-2,63 (м, 2H), 3,98-4,27 (м, 1H), 5,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,39-7,54 (м, 3H), 7,59-7,75 (ушир.с, 1H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 13,00-13,33 (ушир.с, 1H).

МС(+): 441 [M+Na]⁺.

Пример 4-58

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 245]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (54 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(этилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-27.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30-1,46 (м, 3H), 2,22-2,61 (м, 4H), 3,38-3,58 (м, 2H), 4,01-4,20 (м, 1H), 5,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 2H), 7,57-7,66 (ушир.с, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 13,08-13,37 (ушир.с, 1H).

МС(+): 463 [M+Na]⁺.

Пример 4-59

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 246]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (33 мг, 32%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфанил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-13.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,10-1,20 (м, 2H), 1,37-1,50 (м, 2H), 2,21-2,48 (м, 3H), 2,48-2,64 (м, 1H), 3,00-3,19 (м, 1H), 4,06-4,21 (м, 1H), 5,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 12,97-13,33 (ушир.с, 1H).

МС(+): 453 [M+H]⁺.

Пример 4-60

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 247]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (13 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-33.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,58-1,74 (м, 2H), 1,75-2,02 (м, 4H), 2,06-2,23 (м, 2H), 2,24-2,44 (м, 3H), 2,44-2,62 (м, 1H), 3,44-3,73 (м, 1H), 3,97-4,20 (м, 1H), 5,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 7,59-7,70 (ушир.с, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2H), 13,06-13,34 (ушир.с, 1H).

МС(+): 447 [M+H]⁺.

Пример 4-61

3-Хлор-6-{(E)-1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 248]

(1) трет-Бутил 4-[(4-{(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}фенил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного аморфного вещества (620 мг, 28%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-48(1), за исключением того, что использовали трет-бутил 4-({4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 1-23.

(2) Неочищенный продукт, содержащий (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]этенил}пирролидин-2-он, получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-46(2), за исключением того, что использовали трет-бутил 4-[(4-{(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}фенил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат.

(3) (5R)-5-[(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}этенил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (234 мг, 98%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-46(3), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]этенил}пирролидин-2-он.

(4) Указанное в заголовке соединение (69 мг, 30%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,17-2,43 (м, 7H), 2,46-2,64 (м, 4H), 3,01-3,21 (м, 4H), 3,90-4,22 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,34-7,64 (м, 4H), 7,82-7,88 (м, 2H).

МС(+): 477 [M+H]⁺.

Пример 4-62

6-{(E)-1-{3-Хлор-4-[4-(диэтиламино)бутокси]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 249]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (20 мг, 6% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-2(1) и 1-26(4)-(5), последовательно, за исключением того, что использовали 4-{2-хлор-4-[(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенокси}бутил 4-метилбензолсульфонат, полученный в ссылочном примере 1-65.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,67 (м, 2H), 0,96-1,10 (м, 8H), 1,65-1,76 (м, 2H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,00-2,16 (м, 2H), 2,24-2,42 (м, 3H), 2,50-2,62 (м, 6H), 4,10 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,14-4,24 (м, 1H), 5,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 6,29 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92-7,02 (м, 2H), 7,16 (д, J=1,8 Гц, 1H), 10,50-11,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 498 [M+H]⁺.

Пример 4-63

3-Хлор-6-{(E)-1-{3-хлор-4-[4-(диэтиламино)бутокси]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 250]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (48 мг, 21% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-2(1) и 1-26(4)-(5), последовательно, за исключением того, что использовали 4-{2-хлор-4-[(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]фенокси}бутил 4-метилбензолсульфонат, полученный в ссылочном примере 1-35.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,04 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,61-1,77 (м, 2H), 1,77-1,97 (м, 2H), 2,18-2,61 (м, 10H), 4,10 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,17-4,28 (м, 1H), 5,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 492 [M+H]⁺.

Пример 4-64

3-Хлор-6-{(E)-1-{3-хлор-4-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 251]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (3 мг, 0,9% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-63, за исключением того, что использовали пирролидин вместо диэтиламина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,71-2,68 (м, 18H), 4,11 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,22 (ддд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц, 7,8 Гц, 1H), 5,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,49-6,58 (ушир.с, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,5 Гц, 1H).

Пример 4-65

3-Циклопропил-6-{(E)-1-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 252]

(1) (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (77 мг, 16%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали [4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-56.

(2) Триэтиламин (0,031 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (39 мг) и 4-диметиламинопиридин (18 мг) последовательно добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (77 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, еще добавляя при этом нескоько раз ди-трет-бутилдикарбонат. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0→4:1) с получением трет-бутил (2R)-2-[(E)-2-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-5-оксопирролидин-1-карбоксилата (89 мг, 97%).

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (19 мг, 31% (четыре стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-26(2)-(5), за исключением того, что использовали трет-бутил (2R)-2-[(E)-2-[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-5-оксопирролидин-1-карбоксилат.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,58 (м, 2H), 0,89-1,05 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,85-2,45 (м, 7H), 2,50-2,70 (м, 6H), 4,04 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,12-4,25 (м, 1H), 5,77 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,45-6,60 (ушир.с, 1H), 6,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2H).

МС(+): 450 [M+H]⁺.

Пример 4-66

3-Хлор-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 253]

(1) (5R)-5-[2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-{4-[(3-метилбутокси)метил]фенил}этенил]пирролидин-2-он (E:Z=1:2 смесь) (448 мг, 95%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил){4-[(3-метилбутокси)метил]фенил}метанон, полученный в ссылочном примере 1-10.

(2) 48% бромоводородную кислоту (4 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-{4-[(3-метилбутокси)метил]фенил}этенил]пирролидин-2-она (E:Z=1:2 смесь) (396 мг) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 70°C в течение трех часов. Последовательно добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре насыщенный водный бикарбонат натрия и воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=50:1→5:1) с получением 6-{1-[4-(бромметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-она (E:Z=1:2 смесь) (321 мг, 85%).

(3) Пирролидин (0,062 мл) добавляли к раствору 6-{1-[4-(бромметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-она (E:Z=1:2 смесь) (30 мг) в ацетонитриле (1,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов.

Отдельно добавляли пирролидин (0,424 мл) к раствору 6-{1-[4-(бромметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-она (E:Z=1:2 смесь) (206 мг) в ацетонитриле (8,24 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли к реакционным растворам последовательно воду и насыщенный раствор хлорида аммония при комнатной температуре и смеси объединяли с последующим экстрагированием хлороформом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, 30%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,70-1,90 (м, 4H), 2,15-2,65 (м, 8H), 3,65 (д, J=1,8 Гц, 2H), 4,10-4,26 (м, 1H), 5,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H).

МС(+): 398 [M+H]⁺.

Пример 4-67

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 254]

(1) (5R)-5-{2-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (E:Z=7:2) получали в виде бесцветного аморфного вещества (67 мг, 14%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(пропан-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-79. Был получен также (5R)-5-{(Z)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он в виде бесцветного аморфного вещества (236 мг, 49%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (34 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (E:Z=7:2).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,70 (м, 2H), 0,94-1,06 (м, 2H), 1,30 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,99-2,19 (м, 2H), 2,24-2,49 (м, 3H), 2,90-3,03 (м, 1H), 4,15-4,28 (м, 1H), 5,84-5,98 (ушир.с, 1H), 5,94 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,27 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21-7,34 (м, 2H), 10,17-10,47 (ушир.с, 1H).

МС(+): 363 [M+H]⁺.

Пример 4-68

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 255]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (48 мг, 38% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-7, и использовали 1-{(3S)-3-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-ил}пропан-1-он, полученный в ссылочном примере 3-19, вместо (5R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,13 (тд, J=7,4, 2,0 Гц, 3H), 1,36 (д, J=2,0 Гц, 9H), 1,87-2,32 (м, 4H), 2,76-3,02 (м, 1H), 3,25-3,79 (м, 4H), 5,88 (дд, J=13,1, 7,8 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=31,7, 9,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 2H), 7,41-7,49 (м, 3H)

МС(+): 413 [M+H]⁺.

Примеры 4-69 и 4-70

6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 256]

(1) (5R)-5-[2-(4-трет-Бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (E:Z≥9:1) (110 мг, 28%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-7. Был также получен (5R)-5-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (E:Z=2:8) (172 мг, 44%).

(2) 5% палладий-активированный углерод (30 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (E:Z=2:8) (150 мг) в метаноле в потоке газообразного водорода и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение семи часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (хлороформ) и затем очищали препаративной ТСХ (хлороформ) с получением (5R)-5-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этил]пирролидин-2-она в виде бледно-коричневого аморфного вещества (110 мг, 73%).

(3) 48% бромоводородную кислоту (1 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этил]пирролидин-2-она (100 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при 65°C в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ (хлороформ:метанол=10:1) с получением 6-{1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-хлорпиридин-2(1H)-она, который отделяли препаративной ВЭЖХ (Inertsil ODS-3 (20 мм i.d. (вн.д.) × 250 мм L, GL Sciences Inc.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, ацетонитрил:вода=40:60). Фракцию, содержавшую единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 43 минуты, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 19%) (пример 4-69).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,80-2,00 (м, 1H), 2,12-2,55 (м, 5H), 3,60-3,78 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 1H), 6,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,30-7,43 (м, 3H), 7,52 (д, J=7,4 Гц, 1H), 12,15-12,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Фракцию, содержавшую единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 48 минут, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28 мг, 29%) (пример 4-70).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,63-1,85 (м, 1H), 2,10-2,55 (м, 5H), 3,41-3,62 (м, 1H), 3,95 (дд, J=9,5, 6,3 Гц, 1H), 6,03 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,02-7,18 (ушир.с, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,4 Гц, 1H), 11,30-11,65 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Пример 4-71

6-{(E)-1-(4-трет-Бутил-3-хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 257]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (10 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2, за исключением того, что использовали смесь (4-трет-бутил-3-хлорфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанона и (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил]метанона (1:1), полученную в ссылочном примере 1-80.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,52 (с, 9H), 2,09-2,26 (м, 1H), 2,26-2,54 (м, 3H), 4,21 (тд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 5,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,15-6,22 (м, 1H), 6,42 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,45-7,54 (м, 2H), 11,95-12,19 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

Пример 4-72

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-1-(этилсульфонил)пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 258]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (65 мг, 25% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1, за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-7, и использовали 2-({[(3S)-1-(этилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}сульфонил)-1,3-бензотиазол, полученный в ссылочном примере 3-20, вместо (5R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (с, 9H), 2,05-2,17 (м, 2H), 2,87-3,06 (м, 3H), 3,26-3,39 (м, 2H), 3,53-3,57 (м, 2H), 5,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,47 (м, 3H), 11,70-11,73 (ушир.с, 1H).

МС(+): 449 [M+H]⁺.

Пример 4-73

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(4-метоксибутил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 259]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (70 мг, 9% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(4-метоксибутил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-81.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,98 (м, 4H), 2,11-2,85 (м, 6H), 3,34 (с, 3H), 3,41 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,08-4,33 (м, 1H), 5,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,93-7,37 (м, 5H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 12,75-13,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 4-74

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 260]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (122 мг, 19% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2, за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-82.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,10-2,58 (м, 4H), 4,14-4,30 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,70-6,98 (ушир.с, 1H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

Пример 4-75

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 261]

(1) (5S)-5-[2-(4-трет-Бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) (750 мг, 99%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-1(1), за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-7, и использовали (5S)-5-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 3-21, вместо (5R)-5-{[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)сульфонил]метил}пирролидин-2-она.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (11 мг, 3%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5S)-5-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,02-2,22 (м, 1H), 2,25-2,53 (м, 3H), 4,15-4,32 (м, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,02-11,25 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Примеры 4-76 и 4-77

6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

[Формула 262]

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (46 мг, 13% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5S)-5-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь), полученный в примере 4-75(1), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (Inertsil ODS-3 (20 мм i.d. × 250 мм L, GL Sciences Inc.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, ацетонитрил:вода=40:60) и концентрированием фракции, содержавшей единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 44 минуты (пример 4-76).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,80-2,05 (м, 1H), 2,10-2,55 (м, 5H), 3,59-3,75 (м, 1H), 3,95-4,11 (м, 1H), 6,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55-7,73 (м, 1H), 12,50-12,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Фракцию, содержавшую единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 49 минут, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (55 мг, 15% (две стадии)) (пример 4-77).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H) 1,60-1,90 (м, 1H) 2,11-2,52 (м, 5H) 3,41-3,62 (м, 1H) 3,90-4,08 (м, 1H) 6,03 (д, J=7,7 Гц, 1H) 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H) 7,38-7,45 (ушир.с, 1H) 7,49 (д, J=7,4 Гц, 1H) 11,70-12,10 (ушир.с, 1H)

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Пример 4-78

6-{(E)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(3R)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 263]

(1) трет-Бутил (3R)-3-[2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-карбоксилат (EZ смесь) (1,03 г, 63%) и трет-бутил (3R)-3-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-карбоксилат (358 мг, 22%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-46(1), за исключением того, что использовали (4-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-95.

(2) {(3R)-3-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-ил}(циклопропил)метанон получали в виде коричневого аморфного вещества (79 мг, 83% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-46(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R)-3-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-карбоксилат и использовали циклопропанкарбонилхлорид в качестве ацилирующего реагента.

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (62 мг, 83%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали {(3R)-3-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-ил}(циклопропил)метанон.

L-колонка ODS 4,6×250 мм

0,01 M ацетатный буфер:MeCN = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 254 нм

Rt = 7,843 мин

МС(+): 409 [M+H]⁺.

МС(-): 407 [M-H]^-.

Пример 4-79

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 264]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (10 мг, 4% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-83.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,98-2,12 (м, 1H), 2,29-2,50 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 2H), 4,27-4,36 (м, 3H), 5,67-5,74 (ушир.с, 1H), 6,11-6,19 (м, 2H), 6,51 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,54-6,60 (м, 1H), 6,60-6,68 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H), 9,81-10,14 (ушир.с, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 4-80

3-Циклопропил-6-{(1R)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]этил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 265]

(1) трет-Бутил (2R)-2-{(Z)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}-5-оксопирролидин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного масла (235 мг, 93%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-65(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(Z)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он, полученный в примере 4-67(1).

(2) трет-Бутил (2R)-2-{2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этил}-5-оксопирролидин-1-карбоксилат получали в виде бесцветного аморфного вещества (211 мг, 89%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-69 и 4-70(2), за исключением того, что использовали трет-бутил (2R)-2-{(Z)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}-5-оксопирролидин-1-карбоксилат.

(3) Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил (2R)-2-{2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этил}-5-оксопирролидин-1-карбоксилата (211 мг) в метиленхлориде (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 75 минут. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением (5R)-5-{2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этил}пирролидин-2-она (176,5 мг, количественный).

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (12 мг, 15%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этил}пирролидин-2-он, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (Inertsil ODS-3 (20 мм i.d. × 250 мм L, GL Sciences Inc.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, ацетонитрил:вода=40:60) и концентрированием фракции, содержавшей единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 39 минут.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,70 (м, 2H), 0,81-1,06 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,62-1,81 (м, 1H), 1,91-2,48 (м, 6H), 2,79-2,96 (м, 1H), 3,42-3,58 (м, 1H), 3,93-4,05 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,21-7,34 (м, 2H), 7,43 (с, 1H), 11,75-12,08 (ушир.с, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

Пример 4-81

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 266]

(1) (5R)-5-[(E)-2-[3-Хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (37 мг, 19%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-84. Был также получен (5R)-5-[(Z)-2-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он в виде бесцветного аморфного вещества (65 мг, 32%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (17 мг, 48%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,68 (м, 2H), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 2,00-2,19 (м, 2H), 2,23-2,49 (м, 3H), 3,37-3,52 (м, 1H), 4,13-4,23 (м, 1H), 5,75-5,80 (м, 1H), 6,04-6,30 (ушир.с, 1H), 6,30-6,48 (м, 1H), 6,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,14 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,65-11,79 (ушир.с, 1H).

МС(+): 397 [M+H]⁺.

Пример 4-82

3-Хлор-6-{(Z)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 267]

(1) (5R)-5-{(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (38 мг) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(пропан-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-11. Были также получены (5R)-5-{(Z)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (223 мг) и EZ смесь (230 мг).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (37 мг, 20%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(Z)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,23 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,85-2,00 (м, 1H), 2,24-2,50 (м, 3H), 2,84-2,98 (м, 1H), 4,32 (тд, J=8,1, 8,6 Гц, 1H), 6,08-6,18 (м, 2H), 7,11-7,35 (м, 4H), 7,59-7,68 (м, 1H), 12,53-13,01 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

Пример 4-83

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 268]

(1) (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-Бутилфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (216 мг, 55%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-85. Были также получены (5R)-5-[(Z)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (93 мг, 24%) и EZ смесь (46 мг, 12%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (74 мг, 36%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,65 (м, 2H), 0,90-1,04 (м, 2H), 1,36 (с, 9H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,22-2,46 (м, 3H), 4,16-4,27 (м, 1H), 5,86 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,15-6,25 (ушир.с, 1H), 6,35 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,92-11,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 377 [M+H]⁺.

Пример 4-84

3-Хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 269]

(1) (5R)-5-{(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (77 мг, 26%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-86. Был также получен (5R)-5-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (EZ смесь) в виде бесцветного аморфного вещества (179 мг, 60%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (53 мг, 71%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 2,12-2,54 (м, 4H), 3,25-3,50 (м, 1H), 4,22 (тд, J=7,8, 7,4 Гц, 1H), 5,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,47 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,44-12,56 (ушир.с, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

Пример 4-85

3-Хлор-6-{2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]этил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 270]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (58 мг, 17% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (EZ смесь), полученный в примере 4-82(1), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (Inertsil ODS-3 (20 мм вн.д. × 250 мм L, GL Sciences Inc.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, ацетонитрил:вода=40:60) и концентрированием фракции, содержавшей единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 35 минут.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,22 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,61-1,85 (м, 1H), 2,13-2,55 (м, 5H), 2,80-2,97 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 1H), 3,90-4,04 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,15-7,28 (м, 4H), 7,28-7,40 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1H), 11,67-11,99 (ушир.с, 1H).

МС(+): 359 [M+H]⁺.

Пример 4-86

3-Хлор-6-{1-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 271]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (83 мг, 5% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-{2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (EZ смесь), полученный в примере 4-84(1), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IA (10 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 3 мл/мин, этанол:гексан=20:80) и концентрированием фракции, содержавшей единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 32 минуты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,21 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,68-1,82 (м, 1H), 2,15-2,51 (м, 5H), 3,28-3,42 (м, 1H), 3,47-3,59 (м, 1H), 3,92-4,03 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,47-7,57 (ушир.с, 1H), 12,14-12,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 393 [M+H]⁺.

Пример 4-87

6-{1-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

[Формула 272]

(1) (5R)-5-[(E)-2-(3-Хлор-4-этоксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (1,32 г, 35%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (3-хлор-4-этоксифенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-62. Были также получены (5R)-5-[(Z)-2-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (0,97 г, 26%) и EZ смесь (1,28 мг, 34%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (16 мг, 4% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (Inertsil ODS-3 (20 мм вн.д. × 250 мм L, GL Sciences Inc.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, ацетонитрил:вода=35:65) и концентрированием фракции, содержавшей единственный диастереомер, элюированный с временем удерживания 65 минут.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,72 (м, 2H), 0,91-1,02 (м, 2H), 1,46 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,60-1,85 (м, 1H), 2,07 -2,46 (м, 6H), 3,41-3,58 (м, 1H), 3,87-3,98 (м, 1H), 4,08 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 5,95 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82-6,96 (м, 2H), 7,03-7,11 (ушир.с, 1H), 7,20 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 11,67-11,88 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 4-88

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-циклопропилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 273]

(1) (5R)-5-[2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-циклопропилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) получали в виде бесцветного твердого вещества (322 мг, 72%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-циклопропилфенил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-87.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (48 мг, 50%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-циклопропилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,72-0,78 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 1,89-1,99 (м, 1H), 2,10-2,50 (м, 4H), 4,21 (тд, J=7,4 Гц, 7,8 Гц, 1H), 5,88 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,16-6,20 (ушир.с, 1H), 6,39 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 11,90-12,07 (ушир.с, 1H).

МС(+): 355 [M+H]⁺.

Пример 4-89

3-Хлор-6-(1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил)пиридин-2(1H)-он

[Формула 274]

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 2-3, за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-61.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,73-1,98 (м, 2H), 2,19-2,60 (м, 11H), 2,88-3,16 (м, 4H), 3,48-3,86 (м, 1H), 4,04-4,23 (м, 1H), 6,05-6,15 (м, 1H), 7,47-7,64 (м, 3H), 7,67-7,77 (м, 2H).

МС(+): 479 [M+H]⁺.

Пример 4-90

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(циклопропилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

[Формула 275]

Указанное в заголовке соединение получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилокси)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-88.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,76-0,88 (м, 4H), 2,07-2,23 (м, 1H), 2,26-2,50 (м, 3H), 3,71-3,84 (м, 1H), 4,18-4,30 (м, 1H), 5,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 6,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,04-7,15 (м, 4H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-91

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

(1) трет-Бутил (3R)-3-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-карбоксилат (EZ смесь) получали в виде белого аморфного вещества (964 мг, 86%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (4-трет-бутилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-7, и использовали трет-бутил (3S)-3-[(1,3-бензотиазол-2-илсульфонил)метил]пирролидин-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 3-16.

(2) 6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлор-2-метоксипиридин (131 мг, 62%) получали осуществлением такой же реакции, как в примере 4-46(2), с использованием трет-бутил (3R)-3-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-карбоксилата (EZ смесь).

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (50 мг, 41%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлор-2-метоксипиридин.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,68-1,73 (м, 1H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,67-2,82 (м, 2H), 2,88-2,92 (м, 1H), 3,01-3,11 (м, 2H), 5,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,40 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,4 Гц, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

МС(-): 355 [M-H]^-.

Пример 4-92

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

(1) 6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлор-2-метоксипиридин (EZ смесь) (3,01 г, 94%) получали осуществлением такой же реакции, как в примере 4-46(2), с использованием трет-бутил (3R)-3-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-карбоксилата (EZ смесь), полученного в примере 4-91(1).

(2) {(3R)-3-[2-(4-трет-Бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-ил}(циклопропил)метанон (EZ смесь) (106 мг, 91%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-46(3), за исключением того, что использовали 6-{1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(3R)-пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлор-2-метоксипиридин (EZ смесь) и использовали циклопропанкарбонилхлорид в качестве ацилирующего реагента.

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (57 мг, 55%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали {(3R)-3-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-ил}(циклопропил)метанон (EZ смесь).

L-колонка ODS 4,6×250 мм

0,01 M ацетатный буфер:MeCN = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 254 нм

Rt = 10,331 мин

МС(+): 425 [M+H]⁺.

МС(-): 423 [M-H]^-.

Пример 4-93

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (55 мг, 42% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-92(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорид в качестве ацилирующего реагента.

L-колонка ODS 4,6×250 мм

0,01 M ацетатный буфер:MeCN = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 254 нм

Rt = 12,228 мин

МС(+): 469 [M+H]⁺.

МС(-): 467 [M-H]^-.

Пример 4-94

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-1-(3,4-дифторбензил)пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

(1) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (34 мг, 15% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-92(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали 4-(хлорметил)-1,2-дифторбензол в качестве алкилирующего реагента.

(2) 4 М хлороводород-1,4-диоксановый раствор (1 мл) добавляли к указанному в заголовке соединению (34 мг). После ультразвукового облучения в течение одной минуты, выпаривали растворитель с получением моногидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 95%).

L-колонка ODS 4,6×250 мм

0,01 M ацетатный буфер:MeCN = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 254 нм

Rt = 6,553 мин

МС(+): 483 [M+H]⁺.

МС(-): 481 [M-H]^-.

Пример 4-95

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3R)-1-(2-метилпропил)пирролидин-3-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (68 мг, 41% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-92(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали 1-хлор-2-метилпропан в качестве алкилирующего реагента.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,89 (дд, J=6,5, 2,5 Гц, 6H), 1,35 (с, 9H), 1,65-1,80 (м, 2H), 1,94-2,08 (м, 1H), 2,13-2,24 (м, 2H), 2,27-2,33 (м, 1H), 2,42-2,50 (м, 1H), 2,61-2,78 (м, 2H), 2,80-2,93 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,42 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 10,04-10,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

МС(-): 411 [M-H]^-.

Примеры 4-96 и 4-97

6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]этил}-3-хлорпиридин-2(1H)- он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (60 мг, 23% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали {(3R)-3-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-1-ил}(циклопропил)метанон (EZ смесь), полученный в примере 4-92(2), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 21 минута, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (73 мг, 28% (две стадии)).

Диастереомер (A);

CHIRALPAK IB 4,62×50 мм 5 мкм (DAICEL)

Гексан: EtOH = 90:10 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 254 нм

Rt = 19,675 мин

МС(+): 427 [M+H]⁺.

МС(-): 425 [M-H]^-.

Диастереомер (B);

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL)

Гексан:EtOH = 90:10 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 254 нм

Rt = 27,095 мин

МС(+): 427 [M+H]⁺.

МС(-): 425 [M-H]^-.

Структуры примеров 4-91 - 4-97 показаны ниже.

Таблица 15    

Пример 4-98

6-{(E)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) 1,4-Диоксан (4 мл) и воду (0,4 мл) добавляли к смеси (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-24 (170 мг), 4-хлорфенилбороновой кислоты (160 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (45 мг), три(2-фурил)фосфина (69 мг) и карбоната цезия (492 мг) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат и отфильтровывали через целит нерастворимый материал с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:50→0:100) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде неочищенного продукта (250 мг).

(2) 1,4-Диоксан (4 мл) и 48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к (5R)-5-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-ону (250 мг) и смесь перемешивали при 65°C в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (65 мг, 68% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,70 (м, 2H), 0,92-1,12 (м, 2H), 1,95-2,18 (м, 2H), 2,16-2,55 (м, 3H), 3,94-4,28 (м, 1H), 5,67-5,85 (м, 1H), 6,16-6,28 (м, 1H), 6,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07-7,17 (м, 2H), 7,35-7,51 (м, 2H), 11,36-11,69 (ушир.с, 1H).

МС(+): 355 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-99 - 4-142 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-98, за исключением того, что использовали вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот ([4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, (4-фторфенил)бороновую кислоту, (3,4-дихлорфенил)бороновую кислоту, (2-фтор-4-метилфенил)бороновую кислоту, [3-хлор-4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, (3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту, [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, (3-хлор-4-метилфенил)бороновую кислоту, (4-хлор-3-метилфенил)бороновую кислоту, [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту, (2-хлор-4-метилфенил)бороновую кислоту, [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, (4-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту, (3,4-дифторфенил)бороновую кислоту, (4-фтор-3-метилфенил)бороновую кислоту, (3-фтор-4-метилфенил)бороновую кислоту, (3,4-диметилфенил)бороновую кислоту, [3-фтор-4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, [2,4-бис(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, [3,5-бис(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, (6-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту, (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту, (4-фтор-2-гидроксифенил)бороновую кислоту, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илбороновую кислоту, (4-хлор-3-метоксифенил)бороновую кислоту, (4-хлор-3-этилфенил)бороновую кислоту, [4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту, [4-(дифторметокси)фенил]бороновую кислоту, [3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту (ссылочный пример 5-2), [4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту (ссылочный пример 5-3), [4-хлор-3-(дифторметокси)фенил]бороновую кислоту (ссылочный пример 5-4), 2-[4-(дифторметил)-3-фторфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-6), 2-[3-хлор-4-(дифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-5), 2-[4-(дифторметил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-7), [4-метокси-3-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, 2-[4-(дифторметил)-3-метоксифенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-8), 1-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил}пирролидин, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид, [4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бороновую кислоту, диамид N,N-диметил-N'-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]серной кислоты (ссылочный пример 5-44), N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (ссылочный пример 5-10), 4,4,5,5-тетраметил-2-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}-1,3,2-диоксаборолан и [6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту), соответственно.

Пример 4-99

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (100 мг, 56% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,49-0,65 (м, 2H), 0,73-0,95 (м, 2H), 1,69-2,33 (м, 5H), 3,72-3,86 (м, 1H), 5,27-5,59 (м, 1H), 6,43-6,59 (м, 1H), 6,78-6,91 (м, 1H), 7,36-7,56 (м, 2H), 7,72-7,86 (м, 3H), 11,32-11,62 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

Пример 4-100

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (42 мг, 41% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,73 (м, 2H), 0,93-1,06 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,19-2,48 (м, 3H), 4,06-4,21 (м, 1H), 5,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,33-6,50 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,04-7,22 (м, 4H), 11,53-11,85 (ушир.с, 1H).

МС(+): 339 [M+H]⁺.

Пример 4-101

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (20 мг, 17% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,77 (м, 2H), 0,89-1,13 (м, 2H), 1,98-2,18 (м, 2H), 2,20-2,49 (м, 3H), 4,00-4,23 (м, 1H), 5,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,62-6,74 (м, 1H), 6,83 (дд, J=7,4, 0,7 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 12,05-12,29 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺

Пример 4-102

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (60 мг, 57% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,69 (м, 2H), 0,92-1,03 (м, 2H), 1,98-2,17 (м, 2H), 2,21-2,38 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 4,00-4,18 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,82-5,91 (м, 1H), 6,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,90-7,08 (м, 3H), 11,13-11,37 (ушир.с, 1H).

МС(+): 353 [M+H]⁺

Пример 4-103

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (67 мг, 45% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,66 (м, 2H), 0,93-1,04 (м, 2H), 2,03-2,14 (м, 2H), 2,23-2,45 (м, 3H), 4,04-4,13 (м, 1H), 5,62 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,11-12,24 (ушир.с, 1H).

МС(+): 423 [M+H]⁺.

Пример 4-104

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (56 мг, 42% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,65 (м, 2H), 0,95-1,03 (м, 2H), 2,03-2,14 (м, 2H), 2,23-2,43 (м, 3H), 4,09-4,15 (м, 1H), 5,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,20-6,22 (м, 1H), 6,43 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 2H), 11,36-11,49 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Пример 4-105

6-{(E)-1-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (60 мг, 40% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,67 (м, 2H), 0,94-1,06 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 2H), 2,23-2,44 (м, 3H), 4,06-4,11 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (ушир.с, 1H), 6,55 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,48-7,51 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,84-12,04 (ушир.с, 1H).

МС(+): 423 [M+H]⁺.

Пример 4-106

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (54 мг, 48% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,64 (м, 2H), 0,95-1,02 (м, 2H), 2,01-2,17 (м, 2H), 2,24-2,41 (м, 3H), 2,43 (с, 3H), 4,10-4,21 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,08 (ушир.с, 1H), 6,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

Пример 4-107

6-{(E)-1-(4-Хлор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (38 мг, 36% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,64 (м, 2H), 0,95-1,02 (м, 2H), 2,03-2,17 (м, 2H), 2,21-2,39 (м, 3H), 2,40 (с, 3H), 4,09-4,19 (м, 1H), 5,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (ушир.с, 1H) 6,45 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,02-7,05 (м, 1H) 7,36-7,42 (м, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

Пример 4-108

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (22 мг, 18% (две стадии)).

МС (+): 390 [M+H]+.

Пример 4-109

6-{(E)-1-(2-Хлор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (40 мг, 36% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,70 (м, 2H), 0,91-1,03 (м, 2H), 1,94-2,44 (м, 8H), 3,87-4,06 (м, 1H), 5,60-5,72 (м, 1H), 5,79-5,96 (м, 1H), 6,57-6,72 (м, 1H), 6,75-6,84 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 1H), 7,11-7,19 (м, 1H), 7,29-7,34 (м, 1H), 11,21-11,47 (ушир.с, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

Пример 4-110

6-{(E)-1-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (35 мг, 28% (две стадии)).

МС(+): 423 [M+H]+.

Пример 4-111

6-{(E)-1-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (46 мг, 35% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,64 (м, 2H), 0,93-1,02 (м, 2H), 2,07-2,17 (м, 2H), 2,21-2,44 (м, 3H), 4,09-4,16 (м, 1H), 5,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1H), 12,26-12,59 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Пример 4-112

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(3,4-дифторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (47 мг, 37% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,94-1,04 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 2H), 2,24-2,44 (м, 3H), 4,11-4,16 (м, 1H), 5,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40-6,42 (м, 1H), 6,48 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H), 11,68-11,76 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

Пример 4-113

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (43 мг, 34% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,93-1,03 (м, 2H), 2,01-2,16 (м, 2H), 2,22-2,44 (м, 3H), 2,30 (д, J=1,4 Гц, 3H), 4,10-4,20 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,13 (ушир.с, 1H), 6,36 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,02-7,10 (м, 1H), 10,95-11,11 (ушир.с, 1H).

МС(+): 353 [M+H]⁺.

Пример 4-114

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (15 мг, 12% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,65 (м, 2H), 0,96-1,01 (м, 2H), 2,01-2,15 (м, 2H), 2,24-2,42 (м, 3H), 2,33 (с, 3H), 4,14-4,19 (м, 1H), 5,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,05 (ушир.с, 1H), 6,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,83 (с, 3H), 7,22-7,26 (м, 1H), 10,96-11,12 (ушир.с, 1H).

МС(+): 353 [M+H]⁺.

Пример 4-115

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(3,4-диметилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (93 мг, 75% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,65 (м, 2H), 0,94-1,00 (м, 2H), 2,00-2,13 (м, 2H), 2,23-2,42 (м, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,16-4,21 (м, 1H), 5,87 (ушир.с, 1H), 5,92 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 10,29-10,42 (ушир.с, 1H).

МС(+): 349 [M+H]⁺.

Пример 4-116

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (102 мг, 71% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,66 (м, 2H), 0,95-1,04 (м, 2H), 2,07-2,18 (м, 2H), 2,24-2,46 (м, 3H), 4,06-4,14 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,81 (ушир.с, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,68 (т, J=7,6 Гц, 1H), 12,16-12,36 (м, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-117

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (116 мг, 80% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,66 (м, 2H), 0,95-1,05 (м, 2H), 2,07-2,16 (м, 2H), 2,23-2,45 (м, 3H), 4,05-4,11 (м, 1H), 5,62 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,50-6,59 (м, 2H), 6,81-6,90 (м, 1H), 7,29 (т, J=9,6 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 2H), 11,96-12,13 (м, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-118

6-{(E)-1-[2,4-Бис(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (25 мг, 15% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,69 (м, 2H), 0,93-1,04 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 3H), 2,19-2,31 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 1H), 3,76-3,82 (м, 1H), 5,40 (дд, J=7,3, 1,4 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 6,79-6,86 (м, 1H), 7,39-7,52 (м, 1H), 7,89-7,94 (м, 1H), 8,05 (д, J=12,8 Гц, 1H).

МС(+): 457 [M+H]⁺.

Пример 4-119

6-{(E)-1-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (90 мг, 55% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,56 (м, 1H), 0,61-0,66 (м, 1H), 0,96-1,05 (м, 2H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,23-2,30 (м, 1H), 2,31-2,43 (м, 2H), 3,98-4,04 (м, 1H), 5,55 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,74 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,95 (с, 1H).

МС(+): 457 [M+H]⁺.

Пример 4-120

6-{(E)-1-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (49 мг, 39% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,59 (м, 1H), 0,61-0,66 (м, 1H), 0,97-1,07 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 2H), 2,26-2,44 (м, 3H), 4,09-4,14 (м, 1H), 5,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,49-6,53 (м, 1H), 6,62 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,24 (д, J=1,8 Гц, 1H).

МС(+): 356 [M+H]⁺.

Пример 4-121

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(6-фторпиридин-3-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (2 мг, 2% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,67 (м, 2H), 0,97-1,07 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 2H), 2,27-2,45 (м, 3H), 4,10-4,15 (м, 1H), 5,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,11 (ушир.с, 1H), 6,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,63 (тд, J=7,9, 2,5 Гц, 1H), 8,06-8,09 (м, 1H), 11,43-11,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 340 [M+H]⁺.

Пример 4-122

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (30 мг, 24% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,61 (м, 2H), 1,24-1,32 (м, 2H), 2,03-2,10 (м, 2H), 2,22 (дд, J=12,8, 5,0 Гц, 1H), 2,30-2,38 (м, 2H), 4,08-4,14 (м, 1H), 5,76-5,84 (м, 1H), 6,62 (тд, J=8,2, 2,3 Гц, 2H), 6,77 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 6,79-6,83 (м, 1H), 6,89-6,94 (м, 1H), 6,96-7,02 (м, 1H).

МС(+): 355 [M+H]⁺.

Пример 4-123

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (40 мг, 31% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,67 (м, 2H), 0,89-1,04 (м, 2H), 1,98-2,19 (м, 2H), 2,21-2,55 (м, 3H), 3,14-3,29 (м, 2H), 4,12-4,30 (м, 1H), 4,55-4,75 (м, 2H), 5,82-5,91 (м, 1H), 6,23-6,36 (м, 2H), 6,76-6,94 (м, 3H), 6,95-7,00 (м, 1H), 11,03-11,23 (ушир.с, 1H).

МС(+): 363 [M+H]⁺.

Пример 4-124

6-{(E)-1-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (45 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,67 (м, 2H), 0,94-1,03 (м, 2H), 2,04-2,15 (м, 2H), 2,22-2,45 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 4,14-4,19 (м, 1H), 5,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (ушир.с, 1H), 6,44 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,71-6,75 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1H), 11,41-11,59 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

Пример 4-125

6-{(E)-1-(4-Хлор-3-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (49 мг, 36% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,94-1,03 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,03-2,15 (м, 2H), 2,22-2,43 (м, 3H), 2,78 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 4,11-4,17 (м, 1H), 5,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,21-11,33 (ушир.с, 1H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

Пример 4-126

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (52 мг, 49% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,65 (м, 2H), 0,94-1,04 (м, 2H), 2,05-2,16 (м, 2H), 2,24-2,44 (м, 3H), 4,10-4,16 (м, 1H), 5,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (ушир.с, 1H), 6,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,81-6,86 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,25-7,30 (м, 2H), 11,59-11,73 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

Пример 4-127

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (41 мг, 30% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,95-1,03 (м, 2H), 2,04-2,15 (м, 2H), 2,24-2,43 (м, 3H), 4,11-4,18 (м, 1H), 5,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,26 (ушир.с, 1H), 6,44 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,57 (т, J=73,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 11,40-11,51 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 4-128

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (59 мг, 45% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,66 (м, 2H), 0,95-1,05 (м, 2H), 2,07-2,16 (м, 2H), 2,26-2,44 (м, 3H), 4,10-4,16 (м, 1H), 5,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,30-7,32 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 11,83-12,01 (ушир.с, 1H).

МС(+): 439 [M+H]⁺.

Пример 4-129

6-{(E)-1-[4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (72 мг, 61% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,67 (м, 2H), 0,95-1,05 (м, 2H), 2,07-2,15 (м, 2H), 2,23-2,44 (м, 3H), 4,08-4,16 (м, 1H), 5,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,51 (ушир.с, 1H), 6,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 12,12-12,27 (ушир.с, 1H).

МС(+): 439 [M+H]⁺.

Пример 4-130

6-{(E)-1-[4-Хлор-3-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (12 мг, 41% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,66 (м, 2H), 0,95-1,04 (м, 2H), 2,04-2,15 (м, 2H), 2,25-2,44 (м, 3H), 4,11-4,16 (м, 1H), 5,72 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,27 (ушир.с, 1H), 6,45 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,62 (т, J=72,9 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,00-7,03 (м, 1H), 7,10 (ушир.с, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,40-11,56 (ушир.с, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-131

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(дифторметил)-3-фторфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (20 мг, 32% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,69 (м, 2H), 0,93-1,05 (м, 2H), 2,06-2,20 (м, 2H), 2,22-2,48 (м, 3H), 4,03-4,21 (м, 1H), 5,60-5,69 (м, 1H), 6,55-6,64 (м, 1H), 6,69-7,14 (м, 5H), 7,62-7,73 (м, 1H), 12,11-12,36 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

Пример 4-132

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(дифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг, 46% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,79 (м, 2H), 0,88-1,08 (м, 2H), 2,02-2,20 (м, 2H), 2,22-2,48 (м, 3H), 4,02-4,19 (м, 1H), 5,55-5,70 (м, 1H), 6,57-6,68 (м, 1H), 6,75-7,18 (м, 3H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,66-7,79 (м, 1H), 12,16-12,44 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

Пример 4-133

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(дифторметил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг, 36% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,88-1,10 (м, 2H), 2,01-2,41 (м, 5H), 2,43-2,49 (м, 3H), 4,05-4,22 (м, 1H), 5,64-5,76 (м, 1H), 6,43-6,57 (м, 2H), 6,60-7,01 (м, 2H), 7,03-7,15 (м, 2H), 7,49-7,62 (м, 1H), 11,75-12,02 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

Пример 4-134

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (70 мг, 47% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,42-0,75 (м, 2H), 0,93-1,09 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 2H), 2,21-2,42 (м, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,06-4,20 (м, 1H), 5,62-5,74 (м, 1H), 6,45-6,54 (м, 1H), 6,55-6,64 (м, 1H), 6,79-6,88 (м, 1H), 7,01-7,12 (м, 1H), 7,27-7,41 (м, 2H), 11,90-12,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 419 [M+H]⁺.

Пример 4-135

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(дифторметил)-3-метоксифенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (12 мг, 8,4% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,44-0,73 (м, 2H), 0,87-1,17 (м, 2H), 1,93-2,55 (м, 5H), 3,78-3,93 (м, 3H), 4,04-4,38 (м, 1H), 5,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39-7,21 (м, 6H), 7,57-7,74 (м, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 4-136

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (69 мг, 43% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,67 (м, 2H), 0,94-1,04 (м, 2H), 1,81-1,89 (м, 4H), 2,04-2,15 (м, 2H), 2,26-2,45 (м, 3H), 3,29-3,37 (м, 4H), 4,04-4,11 (м, 1H), 5,66-5,73 (м, 1H), 6,41-6,49 (м, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 454 [M+H]⁺.

Пример 4-137

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого порошка (35 мг, 37% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,53-0,62 (м, 2H), 0,80-0,89 (м, 2H), 1,79-1,90 (м, 1H), 1,95-2,02 (м, 1H), 2,03-2,14 (м, 2H), 2,15-2,26 (м, 1H), 3,76-3,85 (м, 1H), 5,37 (ушир.с, 1H), 6,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (ушир.с, 1H), 7,39-7,46 (м, 4H), 7,79 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2H), 11,32-11,58 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 4-138

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (12 мг, 11% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,80-0,89 (м, 2H), 1,83-1,93 (м, 1H), 1,95-2,04 (м, 1H), 2,05-2,15 (м, 2H), 2,16-2,27 (м, 1H), 2,88-2,96 (м, 4H), 3,60-3,70 (м, 4H), 3,80-3,89 (м, 1H), 5,43 (ушир.с, 1H), 6,44-6,57 (м, 1H), 6,86 (ушир.с, 1H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 11,49 (ушир.с, 1H).

МС(+): 470 [M+H]⁺.

Пример 4-139

Диамид N'-(4-{(E)-1-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}фенил)-N,N-диметилсерной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде серого порошка (24 мг, 18% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,52-0,64 (м, 2H), 0,75-0,90 (м, 2H), 1,73-2,30 (м, 5H), 2,73 (с, 6H), 3,75-3,96 (м, 1H), 5,53 (с, 1H), 6,21-6,45 (м, 1H), 6,73-6,92 (м, 1H), 7,03-7,29 (м, 4H), 7,74 (с, 1H), 9,93-10,14 (м, 1H), 11,26-11,49 (м, 1H).

МС(+): 443 [M+H]⁺.

Пример 4-140

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (40 мг, 24% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,55-0,61 (м, 2H), 0,81-0,87 (м, 2H), 1,79-2,25 (м, 5H), 3,03-3,09 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,49-3,56 (м, 2H), 3,77-3,87 (м, 1H), 4,80 (т, J=5,5 Гц, 1H), 5,34-5,44 (м, 1H), 6,43-6,53 (м, 1H), 6,78-6,88 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 2H), 7,74-7,83 (м, 2H).

МС(-): 456 [M-H]^-.

Пример 4-141

3-Циклопропил-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}этенил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (62 мг, 79% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,60-0,65 (м, 2H), 0,91-0,95 (м, 2H), 1,97-2,06 (м, 2H), 2,22-2,44 (м, 3H), 4,10-4,17 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 2H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-142

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (42 мг, 53% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,60-0,66 (м, 2H), 0,91-0,96 (м, 2H), 1,99-2,09 (м, 2H), 2,25-2,35 (м, 2H), 2,37-2,45 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 4,05-4,15 (м, 1H), 5,75-5,84 (м, 1H), 6,51 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 4-143

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде коричневого масла (160 мг, 69%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-98(1), за исключением того, что использовали 3-хлор-4-гидроксифенилбороновую кислоту вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты.

(2) Тетрагидро-4-пиранол (127 мг), 2,2 М раствор диизопропилазодикарбоксилата в толуоле (0,655 мл) и трифенилфосфин (326 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (160 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде бесцветного аморфного вещества (120 мг, 61%).

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (40 мг, 34%) осуществлением такой же реакции, как в примере 4-98(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,44-0,72 (м, 2H), 0,91-1,10 (м, 2H), 1,78-1,97 (м, 2H), 1,99-2,19 (м, 4H), 2,23-2,50 (м, 3H), 3,54-3,72 (м, 2H), 3,94-4,09 (м, 2H), 4,10-4,29 (м, 1H), 4,50-4,70 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31-6,49 (м, 2H), 6,80-6,90 (м, 1H), 6,92-7,06 (м, 2H), 7,14-7,21 (м, 1H), 11,37-11,65 (ушир.с, 1H).

МС(+): 455 [M+H]⁺.

Пример 4-144

3-Циклопропил-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(пиридин-4-ил)этенил]пиридин-2(1H)-он

(1) 4-Пиридилтрибутилолово (218 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27 мг) и три(2-фурил)фосфин (42 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-24 (100 мг), в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение четырех часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде бесцветного аморфного вещества (42 мг).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (20 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-98(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,69 (м, 2H), 0,88-1,05 (м, 2H), 1,95-2,17 (м, 2H), 2,23-2,63 (м, 3H), 3,93-4,21 (м, 1H), 5,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,49 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,07-7,23 (м, 2H), 8,53-8,77 (м, 2H).

МС(+): 322 [M+H]⁺.

Пример 4-145

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

1 М раствор трибромида бора в гексане (0,8 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-1-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-она, полученного в примере 4-10 (110 мг), в хлороформе (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (17,5 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,51-0,66 (м, 2H), 0,76-0,92 (м, 2H), 1,73-2,30 (м, 5H), 3,83-4,00 (м, 1H), 5,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92-7,06 (м, 2H), 7,12-7,24 (м, 1H), 7,74-7,89 (м, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 4-146

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-1-метил-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

(1) 1,4-Диоксан (8 мл) и воду (2 мл) добавляли к смеси (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-18 (531 мг), 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты (570 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (147 мг), три(2-фурил)фосфина (224 мг) и карбоната цезия (1,04 г) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат и отфильтровывали через целит нерастворимый материал с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10→60:40) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде бледно-желтого аморфного вещества (597 мг).

(2) 60% гидрид натрия (27 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (185 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли метилиодид (60 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гексан:этилацетат=80:20) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-1-метилпирролидин-2-она в виде бесцветного порошка (180 мг).

(3) 48% бромоводородную кислоту (3 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-1-метилпирролидин-2-она (152 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (хлороформ:метанол=100:0→98:2) с получением бесцветного порошка (151 мг). Порошок перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (99 мг).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 2,01-2,09 (м, 1H), 2,15-2,23 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,49-2,57 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 4,03-4,08 (м, 1H), 5,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,51 (м, 3H), 11,24-11,34 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

Пример 4-147

3-Хлор-6-{(E)-2-[(2R)-1-метил-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) 6-бром-3-хлор-2-метоксипиридин (361 мг), фторид цезия (246 мг), иодид меди (170 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (92 мг) добавляли к раствору (5R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-[(E)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-(трибутилстаннил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-27 (543 мг), в N,N-диметилформамиде (6 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 1,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат. После фильтрования через целит органический слой промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→0:1) с получением (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде желтого масла (268 мг).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (65 мг, 65% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 4-16 и примере 4-146(2)(3), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,31 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,98-2,41 (м, 3H), 2,46-2,63 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,88-3,13 (м, 1H), 3,92-4,19 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,77-11,94 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-148 - 4-157 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-146(1) и (3), за исключением того, что использовали, вместо 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот ((4-трет-бутил-2-метоксифенил)бороновую кислоту, нафталин-2-илбороновую кислоту, нафталин-1-илбороновую кислоту, бифенил-4-илбороновую кислоту, (4-феноксифенил)бороновую кислоту, (3-карбамоилфенил)бороновую кислоту, [4-(бензилокси)фенил]бороновую кислоту, {4-[(метилсульфонил)амино]фенил}бороновую кислоту, 1-пропан-2-ил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевину (ссылочный пример 5-45) и 2-[4-(дифторметил)-3-(метилсульфонил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-9)), соответственно.

Пример 4-148

6-{(E)-1-(4-трет-Бутил-2-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (100 мг, 57% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 2,02-2,58 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 3,97-4,24 (м, 1H), 5,73-5,88 (м, 1H), 5,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,87-7,11 (м, 3H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,98-11,27 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

Пример 4-149

3-Хлор-6-{(E)-1-(нафталин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (45 мг, 82% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 2,03-2,09 (м, 1H), 2,25-2,32 (м, 2H), 2,35-2,42 (м, 1H), 4,22-4,27 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,54-7,56 (м, 2H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,78-7,79 (м, 1H), 7,90-7,93 (м, 2H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

Пример 4-150

3-Хлор-6-{(E)-1-(нафталин-1-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (68 мг, 52% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,98-2,06 (м, 1H), 2,21-2,28 (м, 2H), 2,43-2,50 (м, 1H), 3,90-4,01 (м, 1H), 5,76 (дд, J=7,6, 5,3 Гц, 1H), 6,96 (м, J=8,7 Гц, 1H), 7,35-7,44 (м, 2H), 7,50-7,63 (м, 3H), 7,73 (дд, J=12,8, 8,3 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=12,6, 8,0 Гц, 2H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

Пример 4-151

6-{(E)-1-(Бифенил-4-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (80 мг, 57% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,22-2,31 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,44-2,52 (м, 1H), 4,26-4,31 (м, 1H), 5,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,46-7,53 (м, 3H), 7,61-7,64 (м, 2H), 7,66-7,68 (м, 2H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

Пример 4-152

3-Хлор-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(4-феноксифенил)этенил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (81 мг, 55% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,14-2,20 (м, 1H), 2,29-2,39 (м, 2H), 2,41-2,48 (м, 1H), 4,22-4,27 (м, 1H), 5,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,41 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,08-7,14 (м, 4H), 7,19 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,5, 7,6 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-153

3-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (40 мг, 37% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,73-2,32 (м, 4H), 3,77-3,94 (м, 1H), 5,44-5,70 (м, 1H), 6,46-6,57 (м, 1H), 7,26-8,06 (м, 8H), 11,93-12,22 (ушир.с, 1H).

МС(-): 356 [M-H]^-.

Пример 4-154

6-{(E)-1-[4-(Бензилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка (45 мг, 35% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,11-2,18 (м, 1H), 2,29-2,38 (м, 2H), 2,40-2,47 (м, 1H), 4,21-4,26 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,11 (с, 1H), 6,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01-7,05 (м, 2H), 7,07-7,11 (м, 2H), 7,35-7,47 (м, 5H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-155

N-(4-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}фенил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде серого порошка (79 мг, 92% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,92-2,08 (м, 1H), 2,23-2,45 (м, 3H), 3,03 (с, 3H), 4,14-4,31 (м, 1H), 5,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,31 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 408 [M+H]⁺.

Пример 4-156

1-(4-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}фенил)-3-пропан-2-илмочевина

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (58 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,10 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,75-1,96 (м, 1H), 2,01-2,24 (м, 3H), 3,67-3,84 (м, 1H), 3,92-4,03 (м, 1H), 5,48-5,70 (м, 1H), 6,00-6,08 (м, 1H), 6,26-6,43 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 11,89-12,16 (ушир.с, 1H).

МС(+): 415 [M+H]⁺.

Пример 4-157

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(дифторметил)-3-(метилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (46 мг, 42% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,20-2,58 (м, 4H), 3,21 (с, 3H), 4,02-4,12 (м, 1H), 5,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,72 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,02-7,11 (ушир.с, 1H), 7,43-7,87 (м, 3H), 7,93-8,06 (м, 2H), 12,98-13,26 (ушир.с, 1H).

МС(+): 443 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-158 - 4-160 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-146(1), за исключением того, что использовали соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот ([4-(метилсульфинил)фенил]бороновую кислоту, [4-(метилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту и (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту) вместо 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты, соответственно, и использовали 6-{(Z)-1-бром-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он (ссылочный пример 4-19) вместо (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (ссылочный пример 4-18).

Пример 4-158

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(метилсульфинил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (7,7 мг, 6,5%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,20-2,41 (м, 3H), 2,42-2,62 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 4,07-4,23 (м, 1H), 5,64-5,75 (м, 1H), 6,62 (д, J=10,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=12,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (м, J=6,8 Гц, 2H), 12,88-13,22 (ушир.с, 1H).

МС(+): 377 [M+H]⁺.

Пример 4-159

4-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (11 мг, 10%).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,96-2,05 (м, 1H), 2,21-2,32 (м, 2H), 2,33-2,42 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 4,08-4,19 (м, 1H), 5,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 4-160

4-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (2 мг, 4,4%).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,91-2,02 (м, 1H), 2,13-2,40 (м, 3H), 4,04-4,13 (м, 1H), 5,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,54 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,27-7,36 (м, 3H), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

Пример 4-161

4-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N,N-диметилбензамид

(1) 4-{(E)-1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензойную кислоту получали в виде коричневого масла (131 мг, 97%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-146(1), за исключением того, что использовали 4-карбоксифенилбороновую кислоту вместо 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты.

(2) Диметиламингидрохлорид (43 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (121 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (97 мг) и триэтиламин добавляли к смешанному раствору 4-{(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензойной кислоты (131 мг) в хлороформе и N,N-диметилформамиде (4 мл, 3:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0→80:20) с получением 4-{(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N,N-диметилбензамида в виде коричневого масла (139 мг, 99%).

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого порошка (5 мг, 3%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-146(3), за исключением того, что использовали 4-{(E)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N,N-диметилбензамид.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,96-2,05 (м, 1H), 2,22-2,44 (м, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 4,14-4,21 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 4-162

6-{(E)-1-(4-трет-Бутил-2-гидроксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (35 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-145, за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-(4-трет-бутил-2-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-хлорпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-148, вместо 6-{(E)-1-(3-хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,27 (с, 9H), 1,73-1,92 (м, 1H), 1,95-2,33 (м, 3H), 3,77-3,94 (м, 1H), 5,40-5,59 (м, 1H), 6,35-6,51 (м, 1H), 6,80-6,96 (м, 2H), 6,99-7,07 (м, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65-7,72 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 4-163

N-(3-{(E)-1-(5-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}фенил)ацетамид

Неочищенный продукт получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-146(1) и (3), за исключением того, что использовали (3-ацетамидофенил)бороновую кислоту вместо 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. Добавляли к нему уксусный ангидрид (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в 1 М хлороводородную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (6,0 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,14 (с, 3H), 2,29-2,75 (м, 4H), 4,02-4,19 (м, 1H), 5,72-5,87 (м, 1H), 6,63-6,74 (м, 1H), 6,87-6,95 (м, 1H), 7,04-7,14 (м, 1H), 7,35-7,50 (м, 2H), 8,17-8,27 (м, 1H), 8,31-8,39 (м, 1H), 8,94-9,05 (м, 1H), 13,19-13,33 (ушир.с, 1H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Пример 4-164

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-метоксипиридин-2(1H)-он

(1) 6-йод-3-метокси-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридин, полученный в ссылочном примере 4-33 (657 мг), фторид цезия (269 мг), иодид меди (185 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (102 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-26 (604 мг), в N,N-диметилформамиде (6 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 1,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат. После фильтрования через целит органический слой промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1→1:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-{5-метокси-6-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2-ил}этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде желтого масла (449 мг).

(2) Воду (0,2 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (72 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-{5-метокси-6-[(4-метоксибензил)окси]-пиридин-2-ил}этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (202 мг) в хлороформе (4 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 21 часа. Добавляли хлороформ. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:0→95:5→9:1) с получением 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-метоксипиридин-2(1H)-она (65 мг).

(3) Анизол (1 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-метоксипиридин-2(1H)-она (65 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение девяти часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:0→9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (29 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,02-2,19 (м, 1H), 2,24-2,49 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,13-4,28 (м, 1H), 5,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,17 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,47-6,56 (м, 1H), 6,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 367 [M+H]⁺.

Пример 4-165

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(дифторметокси)пиридин-2(1H)-он

(1) 3-(Дифторметокси)-6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридин, полученный в ссылочном примере 4-34 (727 мг), фторид цезия (270 мг), иодид меди (187 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (103 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-26 (609 мг), в N,N-диметилформамиде (6 мл) и смесь перемешивали при 75°C в течение двух часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат. После фильтрования через целит органический слой промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5→1:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-{5-(дифторметокси)-6-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2-ил}этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветной смолы (511 мг).

(2) Воду (0,4 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (1,72 г) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-{5-(дифторметокси)-6-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2-ил}этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (511 мг) в хлороформе (8 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 16 часов. Добавляли к реакционному раствору воду. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:0→1:1→хлороформ:метанол=1:0→95:5→9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (96 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,20-1,25 (м, 1H), 1,36 (с, 9H), 2,04-2,22 (м, 1H), 2,24-2,53 (м, 3H), 4,15-4,28 (м, 1H), 5,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,46-6,59 (м, 1H), 6,69-7,25 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,11-12,46 (ушир.с, 1H).

МС(+): 403 [M+H]⁺.

Пример 4-166

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(пропан-2-илокси)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (170 мг, 60% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-164(1) и (3), за исключением того, что использовали 6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]-3-(пропан-2-илокси)пиридин, полученный в ссылочном примере 4-35, вместо 6-йод-3-метокси-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,21 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,31 (с, 9H), 1,72-1,92 (м, 1H), 1,97-2,31 (м, 3H), 3,77-3,96 (м, 1H), 4,34-4,67 (м, 1H), 5,29-5,53 (м, 1H), 6,17-6,35 (м, 1H), 6,66-6,83 (м, 1H), 7,07-7,22 (м, 2H), 7,36-7,56 (м, 2H), 7,69-7,84 (м, 1H), 11,38-11,59 (ушир.с, 1H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Пример 4-167

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-пропоксипиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (170 мг, 73% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-164(1) и (3), за исключением того, что использовали 6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]-3-пропоксипиридин, полученный в ссылочном примере 4-32, вместо 6-йод-3-метокси-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,31 (с, 9H), 1,62-1,75 (м, 2H), 1,77-1,93 (м, 1H), 1,97-2,26 (м, 3H), 3,72-3,93 (м, 3H), 5,34-5,50 (м, 1H), 6,20-6,32 (м, 1H), 6,63-6,77 (м, 1H), 7,07-7,21 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 2H), 7,68-7,83 (м, 1H), 11,40-11,54 (ушир.с, 1H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Пример 4-168

3-(Циклопентилокси)-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг) добавляли к раствору (5R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-{(E)-2-(трибутилстаннил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-29 (184 мг), 3-(циклопентилокси)-6-йод-2-метоксипиридина, полученного в ссылочном примере 4-37 (169 мг), фторида цезия (80 мг) и иодида меди (60 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 65°C в течение трех часов. Реакционному раствору давали охладиться, после чего добавляли воду и этилацетат с последующим фильтрованием через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1→1:1) с получением (5R)-5-{(E)-2-[5-(циклопентилокси)-6-метоксипиридин-2-ил]-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде светло-желтого масла (184 мг).

(2) 48% бромоводородную кислоту (3 мл) добавляли к раствору (5R)-5-{(E)-2-[5-(циклопентилокси)-6-метоксипиридин-2-ил]-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (184 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Раствор остатка в трифторуксусной кислоте (4 мл) и анизоле (2 мл) перемешивали при 80°C в течение шести часов. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:1→4:1) и превращали в порошок, используя смесь этилацетат-диэтиловый эфир-гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (59 мг, 47%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,50-1,60 (м, 2H), 1,74-2,00 (м, 6H), 2,15-2,53 (м, 4H), 4,01-4,17 (м, 1H), 4,59-4,71 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,34 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,96-7,06 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 12,29-12,52 (ушир.с, 1H).

МС(+): 433 [M+H]⁺.

Пример 4-169

6-{(E)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(3-гидроксипропокси)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого аморфного вещества (56 мг, 69% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-168(1)(2), за исключением того, что использовали 3-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-6-йод-2-метоксипиридин, полученный в ссылочном примере 4-38, и (5R)-5-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 4-28.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 3H), 2,18-2,32 (м, 2H), 2,32-2,40 (м, 1H), 3,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,03 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,07-4,13 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,18 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

Пример 4-170

3-(3-Гидроксипропокси)-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (47 мг, 58% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-168(1)(2), за исключением того, что использовали 3-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)-6-йод-2-метоксипиридин, полученный в ссылочном примере 4-38, вместо 3-(циклопентилокси)-6-йод-2-метоксипиридина.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,94-2,03 (м, 3H), 2,19-2,32 (м, 2H), 2,33-2,41 (м, 1H), 3,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,00-4,10 (м, 3H), 5,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,25 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 2H).

МС(+): 423 [M+H]⁺.

Пример 4-171

3-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропокси)-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (8 мг, 33% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-168(1)(2), за исключением того, что использовали 3-(3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2,2-диметилпропокси)-6-йод-2-метоксипиридин, полученный в ссылочном примере 4-39, вместо 3-(циклопентилокси)-6-йод-2-метоксипиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,10 (д, J=5,3 Гц, 6H), 2,04-2,52 (м, 4H), 3,65-3,83 (м, 2H), 4,04-4,17 (м, 1H), 4,23-4,37 (м, 2H), 5,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,31 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,28-7,33 (ушир.с, 1H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 2H).

МС(+): 451 [M+H]⁺.

Пример 4-172

3-Циклопропил-6-{(Z)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (45 мг, 10% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-168(1)(2), за исключением того, что использовали 6-бром-3-циклопропил-2-метоксипиридин, полученный в ссылочном примере 4-20, и (5R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-{(E)-2-(трибутилстаннил)-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 4-30.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,70 (м, 2H), 0,86-1,07 (м, 2H), 1,97-2,22 (м, 2H), 2,31-2,60 (м, 3H), 4,16-4,34 (м, 1H), 5,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43-6,55 (м, 1H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,80-6,94 (м, 1H), 7,36-7,48 (м, 1H), 7,89-8,04 (м, 1H), 8,88-9,04 (м, 1H), 12,19-12,44 (ушир.с, 1H).

МС(+): 390 [M+H]⁺.

Пример 4-173

3-Амино-6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-26 (296 мг), 6-йод-2-метоксипиридин-3-амина, полученного в ссылочном примере 4-31(1) (220 мг), фторида цезия (135 мг) и иодида меди (93 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 65°C в течение трех часов. Реакционному раствору давали охладиться, после чего добавляли воду и этилацетат с последующим фильтрованием через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:4) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде светло-коричневого аморфного вещества (152 мг, 68%).

(2) Раствор (5R)-5-[(E)-2-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (198 мг) в трифторуксусной кислоте (4 мл) и анизоле (2 мл) перемешивали при 80°C в течение шести часов. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:4) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она в виде светло-коричневого твердого вещества (61 мг, 44%).

(3) 48% бромоводородную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она (20 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→4:1) и кристаллизовали из смеси хлороформ-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого порошка (8 мг, 44%).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,26 (с, 9H), 1,80-1,96 (м, 1H), 2,08-2,33 (м, 3H), 3,99-4,09 (м, 1H), 5,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,94 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 352 [M+H]⁺.

Пример 4-174

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(диметиламино)пиридин-2(1H)-он

(1) 37% раствор формамида (40 мкл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в примере 4-173(2) (40 мг), в ацетонитриле (2 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (120 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(диметиламино)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-она в виде желтого масла (41 мг).

(2) 48% бромоводородную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(диметиламино)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-она (41 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→4:1) и кристаллизовали из смеси хлороформ-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка (11 мг, 26% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,92-2,06 (м, 1H), 2,22-2,47 (м, 3H), 2,89 (с, 6H), 4,11-4,22 (м, 1H), 5,72-5,80 (ушир.с, 1H), 5,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,54 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 380 [M+H]⁺.

Пример 4-175

3-Ацетил-6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (170 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-26 (1,00 г), 1-(6-бром-2-метоксипиридин-3-ил)этанона, полученного в ссылочном примере 4-40 (674 мг), фторида цезия (447 мг) и иодида меди (308 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционному раствору давали охладиться, после чего добавляли воду и этилацетат с последующим фильтрованием через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-ацетил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бледно-желтого аморфного вещества (773 мг).

(2) 48% бромоводородную кислоту (3,0 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-ацетил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (300 мг) в 1,4-диоксане (3,0 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 часа. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. К раствору остатка (278 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) добавляли анизол (2 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 4,5 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:0→9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (103 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,94-2,11 (м, 1H), 2,18-2,48 (м, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,18-4,32 (м, 1H), 6,04-6,17 (м, 1H), 6,46 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,03-8,17 (м, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

Пример 4-176

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-он

(1) Боргидрид натрия (108 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-ацетил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в примере 4-175(1) (773 мг), в метаноле при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 40 минут. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат=1:0→1:1) с получением (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(1-гидроксиэтил)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного аморфного вещества (388 мг).

(2) Гидрид натрия (22 мг, 60% в масле) добавляли к раствору (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(1-гидроксиэтил)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (100 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор подогревали до комнатной температуры и добавляли дисульфид углерода (66,7 мкл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли метилиодид (68,5 мкл) и смесь перемешивали в течение 3,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1→1:1) с получением O-[1-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)этил] S-метилкарбонодитиоата в виде бесцветного масла (109 мг).

(3) Гидрид трибутилолова (91 мкл) и азобисизобутиронитрил (8,5 мг) добавляли к раствору O-[1-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)этил] S-метилкарбонодитиоата (109 мг) в толуоле (2 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (65 мг).

(4) 48% бромоводородную кислоту (0,6 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-этил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (59 мг) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 1,5 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→3:1) с получением 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-она в виде бесцветного масла (49 мг).

(5) Анизол (0,25 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-этилпиридин-2(1H)-она (49 мг) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение семи часов. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение еще пяти часов, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:0→9:1). Полученные кристаллы (25 мг) перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (20 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,99-2,09 (м, 1H), 2,24-2,44 (м, 3H), 2,50-2,60 (м, 2H), 4,16-4,26 (м, 1H), 5,59-5,70 (м, 1H), 6,04 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

Пример 4-177

3-Бром-6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (13 мг, 21%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-98(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 4-42.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,10-2,19 (м, 1H), 2,31-2,42 (м, 2H), 2,44-2,53 (м, 1H), 4,18-4,33 (м, 1H), 5,94 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,21 (ушир.с, 1H), 6,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,03-7,12 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Пример 4-178

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-фенилпиридин-2(1H)-он

(1) Фенилбороновую кислоту (57 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19 мг), три(2-фурил)фосфин (32 мг) и карбонат цезия (151 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-42 (80 мг), в смеси 1,4-диоксан (1,5 мл)-вода (0,5 мл) и смесь перемешивали при наружной температуре 65°C в течение трех часов. Реакционному раствору давали охладиться, разбавляли его этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→3:2) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метокси-5-фенилпиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она в виде оранжевого масла (81 мг).

(2) 48% бромоводородную кислоту (1 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метокси-5-фенилпиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (81 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол=10:0→4:1) и отверждали смесью этилацетат-гексан с получением целевого продукта в виде светло-желтого аморфного вещества (41 мг, 43% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,84-1,98 (м, 1H), 2,11-2,34 (м, 3H), 4,09-4,23 (м, 1H), 5,99-6,04 (ушир.с, 1H), 6,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30-7,49 (м, 6H), 7,64-7,71 (м, 2H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-179 - 4-184 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-178(1)(2), за исключением того, что использовали вместо фенилбороновой кислоты соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот (пиридин-4-илбороновую кислоту, пиридин-3-илбороновую кислоту, 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазол, 1-(2-метилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол, 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-оксазол), соответственно.

Пример 4-179

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3,4'-бипиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (37 мг, 37% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,87-2,04 (м, 1H), 2,15-2,42 (м, 3H), 4,09-4,25 (м, 1H), 6,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,53-6,61 (ушир.с, 1H), 7,12 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5,8 Гц, 2H), 8,62 (д, J=5,4 Гц, 2H).

МС(+): 414 [M+H]⁺.

Пример 4-180

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3,3'-бипиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (39 мг, 55% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,87-2,01 (м, 1H), 2,19-2,38 (м, 3H), 4,14-4,27 (м, 1H), 6,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,17-6,22 (ушир.с, 1H), 6,34 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,08-8,14 (м, 1H), 8,53-8,59 (м, 1H), 8,84-8,90 (м, 1H).

МС(+): 414 [M+H]⁺.

Пример 4-181

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-оранжевого аморфного вещества (17 мг, 16% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,97-2,08 (м, 1H), 2,26-2,43 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 4,15-4,27 (м, 1H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,28-6,32 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44-7,52 (м, 3H).

МС(+): 448 [M+H]⁺.

Пример 4-182

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-[1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (13 мг, 21% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,93 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,37 (с, 9H), 2,11-2,29 (м, 2H), 2,31-2,43 (м, 2H), 2,50-2,58 (м, 1H), 3,96 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,25-4,31 (м, 1H), 6,28-6,33 (м, 2H), 6,39-6,44 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,25 (с, 1H).

МС(+): 459 [M+H]⁺.

Пример 4-183

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (46 мг, 64% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,93-2,09 (м, 1H), 2,24-2,51 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,17-4,28 (м, 1H), 6,02 (с, 1H), 6,13-6,22 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,30 (с, 1H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

Пример 4-184

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1,2-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (16 мг, 31% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,95-2,16 (м, 1H), 2,23-2,53 (м, 3H), 4,20-4,32 (м, 1H), 6,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,51-6,57 (ушир.с, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 9,35 (с, 1H).

МС(+): 404 [M+H]⁺.

Пример 4-185

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-феноксипиридин-2(1H)-он

(1) Карбонат цезия (151 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-42 (100 мг), и фенола (43 мг) в N-метилпирролидине (2 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти минут. К полученной смеси добавляли иодид меди (22 мг) и 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион (10 мг) и смесь перемешивали при 120°C в течение шести часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат с последующим фильтрованием через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:4) с получением смеси (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она и (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (61 мг).

(2) 48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору смеси (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она и (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (61 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 19×150 мм 5 мкм, скорость: 20 мл/мин, элюент: A=ацетонитрил, B=0,1% раствор трифторуксусной кислоты, градиент: 10-90%) и отверждали смесью этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (22 мг, 22% (две стадии)). Был также получен неочищенный (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (15 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,00-2,11 (м, 1H), 2,19-2,42 (м, 3H), 4,09-4,22 (м, 1H), 5,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,17-6,27 (м, 2H), 6,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04-7,15 (м, 5H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 429 [M+H]⁺.

Пример 4-186

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

48% бромоводородную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору неочищенного (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в примере 4-185(2) (15 мг), в 1,4-диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→4:1). Полученное масло превращали в порошок, используя смесь этилацетат-гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка (2 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,01-2,14 (м, 1H), 2,30-2,49 (м, 3H), 4,15-4,30 (м, 1H), 5,98-6,03 (м, 1H), 6,21-6,25 (ушир.с, 1H), 6,28 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,50-6,56 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,39 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 337 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-187 - 4-189 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-185(1)(2), за исключением того, что использовали соответствующие фенолы (п-крезол, 4-хлорфенол и 4-(трифтор)фенол) вместо фенола, соответственно.

Пример 4-187

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(4-метилфенокси)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (17 мг, 17% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,23-2,47 (м, 6H), 4,11-4,24 (м, 1H), 5,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,06-6,13 (ушир.с, 1H), 6,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 443 [M+H]⁺.

Пример 4-188

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(4-хлорфенокси)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (9 мг, 8% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,00-2,16 (м, 1H), 2,21-2,54 (м, 3H), 4,14-4,26 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,28 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,92-6,97 (ушир.с, 1H), 7,01 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 463 [M+H]⁺.

Пример 4-189

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (3 мг, 2% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,02-2,15 (м, 1H), 2,22-2,58 (м, 3H), 4,16-4,29 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,27 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,80-6,89 (ушир.с, 1H), 7,04-7,15 (м, 5H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 497 [M+H]⁺.

Пример 4-190

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(4-гидроксибутил)пиридин-2(1H)-он

(1) Сложный пинаколовый эфир транс-4-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-бутен-1-илбороновой кислоты (296 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (48 мг), три(2-фурил)фосфин (73 мг) и карбонат цезия (354 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-42(1) (300 мг), в смеси 1,4-диоксан (3 мл)-вода (1 мл) и смесь перемешивали при наружной температуре 65°C в течение трех часов. Реакционному раствору давали охладиться, разбавляли его этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→3:2) с получением (5R)-5-[(E)-2-{5-[(1E)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-1-ен-1-ил]-6-метоксипиридин-2-ил}-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде желтого масла (399 мг, 100%).

(2) 10% палладий-активированный углерод (50 мг) и бромид цинка(II) (25 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-{5-[(1E)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-1-ен-1-ил]-6-метоксипиридин-2-ил}-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (226 мг) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3→1:9) с получением (5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)-6-метоксипиридин-2-ил]-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (140 мг, 62%).

(3) 48% бромоводородную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)-6-метоксипиридин-2-ил]-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (24 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Раствор полученного остатка в трифторуксусной кислоте (2 мл) и анизоле (1 мл) перемешивали при 70°C в течение пяти часов. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:1→4:1) и препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 19×150 мм 5 мкм, скорость: 20 мл/мин, элюент: A=ацетонитрил, B=0,1% раствор трифторуксусной кислоты, градиент: 10-90%) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (4 мг, 26%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,53-1,75 (м, 4H), 1,99-2,13 (м, 1H), 2,23-2,43 (м, 3H), 2,51-2,67 (м, 2H), 3,62-3,73 (м, 2H), 4,15-4,26 (м, 1H), 5,83 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,40 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,49-6,57 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,15-7,23 (м, 1H), 7,41 (с, 2H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

Пример 4-191

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-[4-(диметиламино)бутил]пиридин-2(1H)-он

(1) Раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)-6-метоксипиридин-2-ил]-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (140 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:10) с получением (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(4-гидроксибутил)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (101 мг, 86%).

(2) Триэтиламин (50 мкл) и метансульфонилхлорид (25 мкл) добавляли к раствору (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(4-гидроксибутил)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (144 мг) в хлороформе (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Еще добавляли к ней триэтиламин (50 мкл) и метансульфонилхлорид (25 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением 4-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)бутилметансульфоната в виде неочищенного продукта. Добавляли 2 М диметиламин (раствор в метаноле) (3 мл) к 4-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)бутилметансульфонату и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Выпаривали из реакционного раствора растворитель и затем добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→4:1) с получением (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-{5-[4-(диметиламино)бутил]-6-метоксипиридин-2-ил}этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного масла.

(3) 48% бромоводородную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-{5-[4-(диметиламино)бутил]-6-метоксипиридин-2-ил}этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Раствор остатка в трифторуксусной кислоте (4 мл) и анизоле (2 мл) перемешивали при 80°C в течение пяти часов. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол=100:1→3:1) и отверждали, используя смесь диэтиловый эфир-гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (13 мг, 12% (четыре стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,47-1,58 (м, 4H), 2,00-2,09 (м, 1H), 2,21 (с, 6H), 2,25-2,44 (м, 5H), 2,49-2,58 (м, 2H), 4,16-4,27 (м, 1H), 5,72-5,77 (ушир.с, 1H), 6,03 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,17 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 436 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-192 - 4-198 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-190(1)-(3), за исключением того, что использовали соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот ((1E)-проп-1-ен-1-илбороновую кислоту, (1E)-пент-1-ен-1-илбороновую кислоту, циклопент-1-ен-1-илбороновую кислоту, [(E)-2-циклогексилэтенил]бороновую кислоту, [(E)-2-фенилэтенил]бороновую кислоту, [(1E)-3-фенилпроп-1-ен-1-ил]бороновую кислоту и трет-бутил(диметил){[(2E)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-ил]окси}силан) вместо сложного пинаколового эфира транс-4-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-бутен-1-илбороновой кислоты, соответственно.

Пример 4-192

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-пропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (6,1 мг, 6% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,50-1,72 (м, 2H), 1,96-2,13 (м, 1H), 2,22-2,45 (м, 3H), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,14-4,29 (м, 1H), 5,88-6,03 (м, 2H), 6,24 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 2H), 9,95-10,21 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺

Пример 4-193

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-пентилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (4 мг, 4% (четыре стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,82-0,94 (м, 3H), 1,27-1,41 (м, 13H), 1,51-1,62 (м, 2H), 1,98-2,16 (м, 1H), 2,22-2,44 (м, 3H), 2,48-2,57 (м, 2H), 4,13-4,27 (м, 1H), 5,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,29 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,33-6,39 (ушир.с, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-194

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопентилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (15 мг, 14% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,41-1,54 (м, 2H), 1,64-1,79 (м, 4H), 1,94-2,12 (м, 3H), 2,22-2,51 (м, 3H), 3,12-3,29 (м, 1H), 4,13-4,27 (м, 1H), 5,90-6,01 (м, 1H), 6,06-6,15 (м, 1H), 6,19-6,28 (м, 1H), 7,01-7,12 (м, 2H), 7,16-7,22 (м, 1H), 7,36-7,47 (м, 2H), 9,97-10,31 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

Пример 4-195

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(2-циклогексилэтил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (19 мг, 16% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,86-1,04 (м, 2H), 1,13-1,40 (м, 13H), 1,41-1,51 (м, 2H), 1,60-1,86 (м, 5H), 1,92-2,07 (м, 1H), 2,20-2,42 (м, 3H), 2,44-2,56 (м, 2H), 4,14-4,27 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H).

МС(+): 447 [M+H]⁺.

Пример 4-196

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(2-фенилэтил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка (13 мг, 11% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,32-1,38 (м, 9H), 1,91-2,09 (м, 1H), 2,21-2,41 (м, 3H), 2,69-2,93 (м, 4H), 4,13-4,26 (м, 1H), 5,85 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,25 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,07-7,28 (м, 8H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 441 [M+H]⁺.

Пример 4-197

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(3-фенилпропил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (30 мг, 46% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,86-1,97 (м, 2H), 2,04 (м, J=17,6 Гц, 1H), 2,27-2,46 (м, 3H), 2,54-2,62 (м, 2H), 2,63-2,71 (м, 2H), 4,15-4,26 (м, 1H), 5,76-5,86 (ушир.с, 1H), 6,01 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,19 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13-7,25 (м, 6H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 455 [M+H]⁺.

Пример 4-198

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(3-гидроксипропил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (14 мг, 26% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,95-2,15 (м, 3H), 2,28-2,45 (м, 3H), 2,63 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,15-4,27 (м, 1H), 4,38 (т, J=6,5 Гц, 2H), 5,81-5,88 (ушир.с, 1H), 6,02 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Соединения примеров 4-199 и 4-200 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-190(1)-(3), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он (ссылочный пример 4-28) и (5R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-{(E)-2-(трибутилстаннил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он (ссылочный пример 4-29) вместо (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она.

Пример 4-199

6-{(E)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(4-гидроксибутил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (50 мг, 32% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,48-1,70 (м, 4H), 1,92-2,09 (м, 1H), 2,18-2,41 (м, 3H), 2,45-2,56 (м, 2H), 3,52-3,60 (м, 2H), 4,08-4,22 (м, 1H), 5,85 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,31 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 4-200

3-(4-Гидроксибутил)-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (39 мг, 28% (три стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 2,23-2,40 (м, 4H), 2,66-2,84 (м, 1H), 2,92-3,15 (м, 3H), 3,19-3,28 (м, 2H), 4,25-4,33 (м, 2H), 4,78-4,91 (м, 1H), 6,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,50 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 4-201

3-(6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пропанамид

(1) Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (80 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-26 (471 мг), трет-бутил 3-(6-бром-2-метоксипиридин-3-ил)пропаноата, полученного в ссылочном примере 4-41 (436 мг), фторида цезия (209 мг) и иодида меди (144 мг) в N,N-диметилформамиде (4,5 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционному раствору давали охладиться, после чего добавляли воду и этилацетат с последующим фильтрованием через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением трет-бутил 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)пропаноата в виде коричневого масла (293 мг).

(2) Анизол (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)пропаноата (293 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение двух часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:0→9:1) с получением 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)пропановой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества (172 мг).

(3) 48% бромоводородную кислоту (1,7 мл) добавляли к раствору 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-ил)пропановой кислоты (172 мг) в 1,4-диоксане (1,7 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение двух часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пропановой кислоты в виде желтого масла (153 мг).

(4) 1,1'-Карбонилдиимидазол (24,8 мг) добавляли к раствору 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пропановой кислоты (77,8 мг) в тетрагидрофуране (1,6 мл). Затем добавляли 28% водный аммиак (0,2 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 часов. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=10:0→9:1) с получением 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пропанамида в виде бесцветного аморфного вещества (82,6 мг).

(5) Анизол (0,3 мл) добавляли к раствору 3-(6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пропанамида (82,6 мг) в трифторуксусной кислоте (0,6 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 19 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=1:0→9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (14 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,31-1,38 (м, 9H), 1,90-2,09 (м, 1H), 2,19-2,41 (м, 3H), 2,44-2,60 (м, 2H), 2,72-2,83 (м, 2H), 4,14-4,26 (м, 1H), 5,86-5,93 (м, 1H), 6,28 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 2H).

МС(+): 408 [M+H]⁺.

Пример 4-202

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил

(1) Цианид меди (27 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-42(1) (90 мг), в N,N-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали при наружной температуре 180°C в течение двух часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-карбонитрила (32 мг, 40%).

(2) Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метоксипиридин-3-карбонитрила (32 мг) в анизоле (1 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→1:5). Полученное соединение растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 48% бромоводородную кислоту (1 мл), после чего смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:5→хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 36%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 2,22-2,43 (м, 3H), 2,54-2,62 (м, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 6,06-6,11 (м, 1H), 6,52-6,65 (м, 2H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1H).

МС(+): 362 [M+H]⁺.

Примеры 4-203 и 4-204

6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-(5-Бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 4-42(1) (100 мг), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли н-бутиллитий при -78°C. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли по каплям циклобутанон. Смесь перемешивали в течение еще 30 минут и затем к реакционному раствору добавляли раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением 5-{2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(1-гидроксициклобутил)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (EZ смесь) (35 мг).

(2) Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору 5-{2-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(1-гидроксициклобутил)-6-метоксипиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (EZ смесь) (35 мг) в анизоле (1 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→1:5). Полученное соединение растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 48% бромоводородную кислоту (1 мл), после чего смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору водный бикарбонат натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 19×150 мм 5 мкм, скорость: 20 мл/мин, элюент: A=ацетонитрил, B=0,1% раствор трифторуксусной кислоты, градиент: 10-90%) с получением одного изомера (A) указанного в заголовке соединения (1 мг, 8%) и другого изомера (B) указанного в заголовке соединения (1,0 мг, 8%) в виде бесцветных порошков.

Изомер (A)

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,34 (с, 9H), 1,55-1,66 (м, 1H), 1,83-2,52 (м, 9H), 2,71 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 1H), 6,16 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,43 (ушир.с, 1H), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,05-7,12 (м, 2H), 7,44-7,53 (м, 3H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Изомер (B)

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,55-1,66 (м, 1H), 1,84-2,49 (м, 9H), 2,97-3,04 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,60 (ушир.с, 1H), 6,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,47 (с, 2H), 7,57-7,66 (м, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

Пример 4-205

3-Бензил-6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) 0,05 M бромид бензилцинка(II) (385 мкл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (8,0 мг) и три(2-фурил)фосфин (15 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-42(2) (30 мг), в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали под микроволновым облучением при 110°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→1:0) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-бензил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она (23 мг).

(2) 48% бромоводородную кислоту (1 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бензил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-она (23 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 19×150 мм 5 мкм, скорость: 20 мл/мин, элюент: A=ацетонитрил, B=0,1% раствор трифторуксусной кислоты, градиент: 10-90%) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 1,96-2,06 (м, 1H), 2,24-2,35 (м, 2H), 2,35-2,47 (м, 1H), 3,81-3,95 (м, 2H), 4,15-4,27 (м, 1H), 5,73-5,88 (м, 1H), 5,90-6,04 (м, 1H), 6,19 (ушир.с, 1H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,18-7,25 (м, 3H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

Пример 4-206

6-{(E)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(метилсульфанил)пиридин-2(1H)-он

(1) Тиометоксид натрия (44 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в ссылочном примере 4-42(1) (150 мг), в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→0:10) с получением (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[6-метокси-5-(метилсульфанил)пиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (53 мг, 34%).

(2) 48% бромоводородную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору (5R)-5-{(E)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-[6-метокси-5-(метилсульфанил)пиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (53 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Раствор остатка в трифторуксусной кислоте (4 мл) и анизоле (2 мл) перемешивали при 80°C в течение шести часов. Выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:1→3:1) и препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 19×150 мм 5 мкм, скорость: 20 мл/мин, элюент: A=ацетонитрил, B=0,1% раствор трифторуксусной кислоты, градиент: 10-90%) и превращали в порошок, используя смесь этилацетат-гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (10 мг, 27%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,10-2,22 (м, 1H), 2,25-2,47 (м, 6H), 4,15-4,26 (м, 1H), 5,92-5,99 (м, 2H), 6,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

Примеры 4-207 и 4-208

3-Циклопропил-6-{(1R)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он (пример 4-207)

3-Циклопропил-6-{(1S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он (пример 4-208)

(1) 1,4-Диоксан (4 мл) и воду (0,5 мл) добавляли к смеси (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она (300 мг), 3,4-дихлорфенилборной кислоты (340 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (81 мг), три(2-фурил)фосфина (124 мг) и карбоната цезия (867 мг) и смесь перемешивали при 90°C в течение трех часов. Добавляли к реакционному раствору воду и этилацетат и отфильтровывали через целит нерастворимый материал с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:50→0:100) с получением (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]пирролидин-2-она в виде бесцветного аморфного вещества (250 мг, 69%).

(2) Бромид цинка (20 мг) и 10% палладий-активированный углерод (40 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]пирролидин-2-она (100 мг) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]пирролидин-2-она в виде аморфного вещества (120 мг).

(3) 48% бромоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]пирролидин-2-она (120 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение одного часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0→90:10) с получением (R,S) смеси указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного вещества (78 мг). Полученное вещество препаративно выделяли с помощью хиральной ВЭЖХ колонки (CHIRALPAK IB, гексан:этанол=20:80 об./об., 40°C, 10 мл/мин, 210 нм) с получением 3-циклопропил-6-{(1R)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-она в виде бесцветного аморфного вещества (33 мг) и 3-циклопропил-6-{(1S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-она в виде бесцветного аморфного вещества (21 мг).

Пример 4-207:

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,68 (м, 2H), 0,93-1,07 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 2,07-2,40 (м, 6H), 3,49-3,65 (м, 1H), 3,97-4,12 (м, 1H), 5,92-6,04 (м, 1H), 6,90-7,02 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,15-7,22 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,62-7,74 (м, 1H), 13,04-13,16 (ушир.с, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,670 мин.

Пример 4-208:

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,66 (м, 2H), 0,93-1,14 (м, 2H), 1,72-1,87 (м, 1H), 2,08-2,48 (м, 6H), 3,49-3,66 (м, 1H), 4,03-4,18 (м, 1H), 5,94-6,06 (м, 1H), 6,89-7,02 (м, 1H), 7,12-7,22 (м, 1H), 7,36-7,47 (м, 2H), 7,78-7,88 (м, 1H), 13,28-13,51 (ушир.с, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺ _.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,879 мин.

Примеры 4-209 и 4-210

3-Циклопропил-6-{1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (240 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-207 и 4-208(1), за исключением того, что использовали 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илбороновую кислоту.

(2) 10% палладий-активированный углерод (50 мг) добавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)этенил]пирролидин-2-она (240 мг) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)этил]пирролидин-2-она в виде аморфного вещества (200 мг).

(3) (R,S) смесь указанного в заголовке соединения получали в виде желтого аморфного вещества (78 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-207 и 4-208(3), за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)этил]пирролидин-2-он. Полученное вещество препаративно выделяли с помощью хиральной ВЭЖХ колонки (CHIRALPAK IB, гексан:этанол=30:70 об./об., 40°C, 10 мл/мин, 210 нм) с получением одного диастереомера (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (50 мг) и другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (45 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,70 (м, 2H), 0,84-1,03 (м, 2H), 1,71-1,83 (м, 1H), 1,97-2,47 (м, 6H), 3,07-3,24 (м, 2H), 3,44-3,62 (м, 1H), 3,86-4,02 (м, 1H), 4,47-4,66 (м, 2H), 5,86-6,03 (м, 1H), 6,66-6,78 (м, 1H), 6,85-6,96 (м, 1H), 7,00-7,08 (м, 1H), 7,09-7,18 (м, 2H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,949 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,47-0,71 (м, 2H), 0,88-1,11 (м, 2H), 1,68-1,85 (м, 1H), 2,07-2,42 (м, 6H), 3,11-3,30 (м, 2H), 3,49-3,70 (м, 1H), 3,91-4,09 (м, 1H), 4,50-4,65 (м, 2H), 5,90-6,09 (м, 1H), 6,67-6,78 (м, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,05 (дд, J=8,16, 1,79 Гц, 1H), 7,09-7,18 (м, 1H), 7,35-7,51 (м, 1H), 12,59-12,84 (ушир.с, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 7,756 мин.

Соединения примеров 4-211 - 4-234 получали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-207 и 4-208 или в примерах 4-209 и 4-210, используя соответствующие бороновые кислоты ((3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту, (4-хлор-3-метилфенил)бороновую кислоту, (3-хлор-4-метилфенил)бороновую кислоту, (4-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту, [3-фтор-4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту, (4-фтор-3-метилфенил)бороновую кислоту, 2-[3-хлор-4-(дифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-5), (4-хлор-3-метоксифенил)бороновую кислоту, [4-(дифторметокси)фенил]бороновую кислоту, 2-[4-(дифторметил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-7) и 2-[4-(дифторметил)-3-фторфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-6)), соответственно.

Примеры 4-211 и 4-212

6-{1-(3-Хлор-4-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (65 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (37 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,59-0,67 (м, 2H), 0,94-1,00 (м, 2H), 1,70-1,77 (м, 1H), 2,07-2,40 (м, 6H), 3,47-3,52 (м, 1H), 3,97 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (ушир.с, 1H), 7,10 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 11,97-12,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,360 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,65 (м, 2H), 0,98-1,07 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 1H), 2,12-2,18 (м, 1H), 2,21-2,40 (м, 5H), 3,55-3,60 (м, 1H), 4,08 (дд, J=10,3, 5,3 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,38 (дд, J=6,7, 2,1 Гц, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 13,17-13,26 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

Примеры 4-213 и 4-214

6-{1-(4-Хлор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (33 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (21 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,73 (м, 2H), 0,83-1,04 (м, 2H), 1,68-1,83 (м, 1H), 2,02-2,38 (м, 9H), 3,36-3,59 (м, 1H), 3,86-4,01 (м, 1H), 5,87-6,04 (м, 1H), 6,85-6,96 (м, 1H), 7,06-7,18 (м, 1H), 7,20-7,34 (м, 3H), 11,89-12,11 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,503 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,68 (м, 2H), 0,93-1,13 (м, 2H), 1,70-1,86 (м, 1H), 2,06-2,41 (м, 9H), 3,48-3,67 (м, 1H), 4,00-4,10 (м, 1H), 5,93-6,01 (м, 1H), 6,87-6,99 (м, 1H), 7,06-7,14 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 1H), 7,68-7,80 (м, 1H), 13,04-13,24 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 8,440 мин.

Примеры 4-215 и 4-216

6-{1-(3-Хлор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (48 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (35 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,68 (м, 2H), 0,90-1,02 (м, 2H), 1,62-1,74 (м, 1H), 1,99-2,41 (м, 9H), 3,40-3,57 (м, 1H), 3,90-4,01 (м, 1H), 5,93-6,03 (м, 1H), 6,87-6,96 (м, 1H), 7,07-7,21 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 11,98-12,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,520 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,68 (м, 2H), 0,93-1,07 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 2,07-2,40 (м, 9H), 3,49-3,65 (м, 1H), 3,97-4,12 (м, 1H), 5,92-6,04 (м, 1H), 6,90-7,02 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,15-7,22 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,62-7,74 (м, 1H), 13,04-13,16 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,608 мин.

Примеры 4-217 и 4-218

6-{1-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (50 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (33 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,58-0,67 (м, 2H), 0,93-0,99 (м, 2H), 1,70-1,78 (м, 1H), 2,06-2,12 (м, 1H), 2,14-2,40 (м, 5H), 3,46-3,54 (м, 1H), 3,96-4,02 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (ушир.с, 1H), 7,09-7,13 (м, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 1H), 12,11-12,26 (м, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,820 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,65 (м, 2H), 0,97-1,07 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 1H), 2,13-2,19 (м, 1H), 2,20-2,40 (м, 5H), 3,55-3,61 (м, 1H), 4,06-4,12 (м, 1H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (ушир.с, 1H), 13,15-13,27 (м, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,481 мин.

Примеры 4-219 и 4-220

3-Циклопропил-6-{1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (68 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (36 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,59-0,68 (м, 2H), 0,94-1,00 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 1H), 2,06-2,13 (м, 1H), 2,18-2,44 (м, 5H), 3,47-3,54 (м, 1H), 4,05-4,10 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,09 (ушир.с, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 1H), 12,32-12,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,098 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,66 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,76-1,83 (м, 1H), 2,15-2,42 (м, 6H), 3,56-3,62 (м, 1H), 4,15-4,20 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,56 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 13,30-13,42 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 7,120 мин.

Примеры 4-221 и 4-222

6-{1-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (87 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (42 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,58-0,67 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 1H), 2,06-2,12 (м, 1H), 2,17-2,45 (м, 5H), 3,47-3,53 (м, 1H), 4,07 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,14 (ушир.с, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 12,37-12,49 (ушир.с, 1H).

МС(+): 425 [M+H]⁺.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,65 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,75-1,82 (м, 1H), 2,13-2,19 (м, 1H), 2,21-2,41 (м, 5H), 3,56-3,62 (м, 1H), 4,15 (дд, J=10,6, 5,0 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,64 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,77 (ушир.с, 1H), 13,18-13,31 (ушир.с, 1H).

МС(+): 425 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 7,961 мин.

Примеры 4-223 и 4-224

3-Циклопропил-6-{1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (40 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (24 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,65 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,69-1,76 (м, 1H), 2,06-2,39 (м, 6H), 2,25 (д, J=1,4 Гц, 3H), 3,46-3,51 (м, 1H), 3,89 (дд, J=9,9, 5,7 Гц, 1H), 5,97 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,79 (ушир.с, 1H), 6,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,08-7,13 (м, 2H), 11,10-11,21 (ушир.с, 1H).

МС(+): 355 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,246 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,63 (м, 2H), 0,96-1,04 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 1H), 2,13-2,37 (м, 6H), 2,26 (д, J=1,4 Гц, 3H), 3,54-3,60 (м, 1H), 4,01 (дд, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93-6,99 (м, 2H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,39 (ушир.с, 1H), 12,52-12,64 (ушир.с, 1H).

МС(+): 355 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 40:60 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 6,970 мин.

Примеры 4-225 и 4-226

6-{1-[3-Хлор-4-(дифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (70 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (40 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,70 (м, 2H), 0,93-1,02 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 1H), 2,03-2,46 (м, 6H), 3,43-3,56 (м, 1H), 4,01-4,14 (м, 1H), 5,98-6,07 (м, 1H), 6,66-7,13 (м, 2H), 7,30-7,38 (м, 1H), 7,39-7,46 (м, 1H), 7,48-7,54 (м, 1H), 7,56-7,65 (м, 1H), 12,41-12,59 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 30:70 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 6,895 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,71 (м, 2H), 0,90-1,14 (м, 2H), 1,70-1,91 (м, 1H), 2,08-2,47 (м, 6H), 3,47-3,67 (м, 1H), 4,10-4,20 (м, 1H), 5,93-6,08 (м, 1H), 6,68-7,15 (м, 2H), 7,31-7,47 (м, 2H), 7,56-7,68 (м, 1H), 7,83-7,97 (м, 1H), 13,30-13,49 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 30:70 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 8,434 мин.

Примеры 4-227 и 4-228

6-{1-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (52 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (29 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,64 (м, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 1,70-1,78 (м, 1H), 2,07-2,13 (м, 1H), 2,17-2,40 (м, 5H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,95 (дд, J=9,9, 5,7 Гц, 1H), 5,99 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,05 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,76-11,86 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 5,090 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,63 (м, 2H), 0,96-1,04 (м, 2H), 1,74-1,80 (м, 1H), 2,16-2,38 (м, 6H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 4,06 (дд, J=9,2, 6,0 Гц, 1H), 6,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,86-6,90 (м, 2H), 6,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (ушир.с, 1H), 12,98-13,07 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 8,486 мин.

Примеры 4-229 и 4-230

3-Циклопропил-6-{1-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (59 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (35 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,65 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,69-1,77 (м, 1H), 2,06-2,13 (м, 1H), 2,15-2,24 (м, 2H), 2,26-2,39 (м, 3H), 3,46-3,52 (м, 1H), 3,99 (дд, J=9,6, 6,0 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,49 (т, J=73,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 11,65-11,77 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,742 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,64 (м, 2H), 0,96-1,05 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 1H), 2,14-2,38 (м, 6H), 3,56-3,61 (м, 1H), 4,10 (дд, J=9,9, 5,7 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,49 (т, J=73,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (ушир.с, 1H), 12,98-13,09 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 7,778 мин.

Примеры 4-231 и 4-232

3-Циклопропил-6-{1-[4-(дифторметил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (65 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (50 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,68 (м, 2H), 0,85-1,08 (м, 2H), 1,64-1,83 (м, 1H), 2,01-2,49 (м, 9H), 3,36-3,62 (м, 1H), 3,88-4,10 (м, 1H), 5,91-6,03 (м, 1H), 6,48-6,97 (м, 2H), 7,13-7,33 (м, 3H), 7,42-7,52 (м, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,923 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,68 (м, 2H), 0,92-1,10 (м, 2H), 1,71-1,89 (м, 1H), 2,11-2,38 (м, 6H), 2,41 (с, 3H), 3,52-3,67 (м, 1H), 4,04-4,18 (м, 1H), 5,92-6,06 (м, 1H), 6,51-6,92 (м, 1H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,13-7,31 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,74-7,87 (м, 1H), 13,04-13,29 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,239 мин.

Примеры 4-233 и 4-234

3-Циклопропил-6-{1-[4-(дифторметил)-3-фторфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (40 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (40 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,70 (м, 2H), 0,89-1,02 (м, 2H), 1,68-1,85 (м, 1H), 2,00-2,48 (м, 6H), 3,39-3,63 (м, 1H), 3,99-4,18 (м, 1H), 5,95-6,04 (м, 1H), 6,59-7,07 (м, 2H), 7,19-7,39 (м, 3H), 7,47-7,62 (м, 1H), 12,38-12,66 (ушир.с, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,843 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,74 (м, 2H), 0,91-1,14 (м, 2H), 1,72-1,89 (м, 1H), 2,09-2,51 (м, 6H), 3,52-3,68 (м, 1H), 4,08-4,25 (м, 1H), 5,95-6,10 (м, 1H), 6,64-7,06 (м, 2H), 7,12-7,25 (м, 2H), 7,48-7,60 (м, 1H), 7,80-7,94 (м, 1H), 13,26-13,57 (ушир.с, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,704 мин.

Примеры 4-235 и 4-236

3-Хлор-6-{1-(4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

(R,S) смесь указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (240 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 1-16(2)(3) и 4-209 и 4-210(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он, полученный в примере 4-48(1), и использовали этилиодид вместо метилиодида. Смесь разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (CHIRALCEL OD-H, 40°C, скорость потока: 7 мл/мин, этанол:гексан=0:100) с получением одного диастереомера (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (38 мг) и другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (35 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,20-1,54 (м, 3H), 1,59-1,90 (м, 1H), 2,00-2,72 (м, 5H), 3,35-3,64 (м, 1H), 3,77-4,28 (м, 3H), 5,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,78-6,95 (м, 2H), 7,16-7,29 (м, 2H), 7,28-7,36 (м, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 11,75-12,12 (ушир.с, 1H).

МС(+): 361 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:i-PrOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,196 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,82-2,01 (м, 1H), 2,09-2,58 (м, 5H), 3,53-3,73 (м, 1H), 3,95-4,07 (м, 3H), 6,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,69-6,95 (м, 2H), 7,14-7,24 (м, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 12,64-13,05 (ушир.с, 1H).

МС(+): 361 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:i-PrOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 11,535 мин.

Соединения примеров 4-237 - 4-241 получали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-235 и 4-236.

Примеры 4-237 и 4-238

3-Хлор-6-{1-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALCEL OD-H (40°C, скорость потока: 7 мл/мин, этанол:гексан=0:100) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (60 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (40 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,69-1,81 (м, 1H), 2,15-2,50 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,96-4,05 (м, 1H), 4,11 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 6,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 12,38-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 429 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), EtOH об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 7,749 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,82-2,00 (м, 1H), 2,11-2,54 (м, 5H), 3,61-3,75 (м, 1H), 4,01-4,17 (м, 3H), 6,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41-7,51 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,82-7,90 (ушир.с, 1H), 13,06-13,21 (ушир.с, 1H).

МС(+): 429 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), EtOH об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 10,645 мин.

Примеры 4-239 и 4-240

3-Хлор-6-{1-(4-этокси-3-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALCEL OD-H (40°C, скорость потока: 7 мл/мин, этанол:гексан=0:100) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (38 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (21 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,19-1,51 (м, 3H), 1,58-1,86 (м, 2H), 2,05-2,70 (м, 7H), 3,32-3,69 (м, 1H), 3,78-4,07 (м, 3H), 6,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00-7,15 (м, 2H), 7,21-7,35 (м, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,63-11,95 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:i-PrOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 8,549 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,79-1,98 (м, 1H), 2,11-2,57 (м, 8H), 3,55-3,74 (м, 1H), 3,88-4,12 (м, 3H), 6,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,99-7,11 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,52-12,81 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:i-PrOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 10,983 мин.

Пример 4-241

3-Хлор-6-{1-(4-этокси-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Разделение с помощью CHIRALCEL OD-H (40°C, скорость потока: 7 мл/мин, этанол:гексан=0:100) дало один диастереомер указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (19 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35-1,53 (м, 3H), 1,64-1,83 (м, 1H), 2,06-2,55 (м, 5H), 3,41-3,62 (м, 1H), 3,90-4,00 (м, 1H), 4,09 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,85-6,97 (м, 1H), 7,02-7,14 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,12-12,39 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:i-PrOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 8,798 мин.

Примеры 4-242 и 4-243

6-{2-[(2R)-5-Оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-3-пропилпиридин-2(1H)-он

(R,S) смесь указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (50 мг) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-207 и 4-208(2), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-99.

Разделение с помощью CHIRALPAK IB (40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50) дало один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (21 мг) и другой диастереомер (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (21 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,54-1,82 (м, 3H), 2,14-2,41 (м, 5H), 2,46-2,56 (м, 2H), 3,42-3,58 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,13-7,25 (м, 2H), 7,47-7,65 (м, 4H), 12,06-12,25 (ушир.с, 1H).

МС(+): 393 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 3,957 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,58-1,72 (м, 2H), 1,74-1,89 (м, 1H), 2,10-2,46 (м, 5H), 2,49-2,72 (м, 2H), 3,49-3,67 (м, 1H), 4,11-4,27 (м, 1H), 5,97-6,11 (м, 1H), 7,20-7,31 (м, 1H), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,65-7,73 (м, 1H), 12,87-13,37 (ушир.с, 1H).

МС(+): 393 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 5,234 мин.

Примеры 4-244 и 4-245

6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-метоксипиридин-2(1H)-он

(R,S) смесь указанного в заголовке соединения получали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-207 и 4-208(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-метоксипиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-164. Полученное вещество препаративно выделяли с помощью хиральной ВЭЖХ колонки (CHIRALCEL OD-H, гексан:этанол=50:50 об./об., 40°C, 7,0 мл/мин, 210 нм) с получением одного диастереомера (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (9,5 мг) и другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (11,9 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,64-1,80 (м, 1H), 2,02-2,53 (м, 5H), 3,43-3,57 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,87-3,99 (м, 1H), 5,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,39-7,46 (м, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:EtOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 5,136 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,79-1,94 (м, 1H), 2,09-2,47 (м, 5H), 3,49-3,62 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,89-3,99 (м, 1H), 5,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:EtOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 6,333 мин.

Примеры 4-246 и 4-247

6-{-1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-(дифторметокси)пиридин-2(1H)-он

(R,S) смесь указанного в заголовке соединения получали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-207 и 4-208(2), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(дифторметокси)пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-165. Полученное вещество препаративно выделяли с помощью хиральной ВЭЖХ колонки (CHIRALCEL OD-H, гексан:этанол=50:50 об./об., 40°C, 7,0 мл/мин, 210 нм) с получением одного диастереомера (A) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (20 мг) и другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (24 мг).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,62-1,81 (м, 1H), 2,13-2,46 (м, 5H), 3,44-3,58 (м, 1H), 4,00 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,68-7,18 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 3H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,63-7,74 (м, 1H), 12,22-12,67 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:EtOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,094 мин.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,74-1,94 (м, 1H), 2,14-2,50 (м, 5H), 3,51-3,65 (м, 1H), 4,02 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,59-7,17 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,64-7,74 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

CHIRALCEL OD-H 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:EtOH = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 5,620 мин.

Структуры примеров 4-98 - 4-247 показаны ниже.

Таблица 16-1    

Таблица 16-2    

Таблица 16-3    

Таблица 16-4    

Таблица 16-5    

Таблица 16-6    

Таблица 16-7    

Таблица 16-8    

Таблица 16-9    

Таблица 16-10    

Таблица 16-11    

Примеры 4-248 и 4-249

3-Циклопропил-6-{2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-{(E)-2-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде бледно-зеленого твердого вещества (167 мг, 70%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-98(1), за исключением того, что использовали 4-трифторметилфенилбороновую кислоту.

(2) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (47 мг, 29% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=40:60) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 11 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 23 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39 мг, 24% (две стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,72 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 1,64-1,80 (м, 1H), 1,95-2,40 (м, 6H), 3,40-3,55 (м, 1H), 4,05-4,20 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,45-7,70 (м, 5H), 12,30-12,70 (м, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

МС(-): 389 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,65 (м, 2H), 0,95-1,10 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 2,14-2,40 (м, 6H), 3,53-3,65 (ушир.с, 1H), 4,15-4,25 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 13,20-13,38 (ушир.с, 1H).

МС(+): 391 [M+H]⁺.

МС(-): 389 [M-H]^-.

Примеры 4-250 и 4-251

6-{1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[2-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) (173 мг, 58%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (4-{[трет-бутил(диметилсилил]окси}-3-хлорфенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-55.

(2) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (42 мг, 33% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 18 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 54 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 23% (две стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,46-0,70 (м, 2H), 0,76-1,00 (м, 2H), 1,60-1,85 (м, 1H), 1,90-2,42 (м, 6H), 3,40-3,60 (м, 1H), 3,75-3,95 (м, 1H), 6,20-6,35 (м, 1H), 6,75-6,93 (м, 1H), 6,93-7,15 (м, 2H), 7,22-7,35 (м, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

МС(-): 371 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,45-0,70 (м, 2H), 0,77-0,95 (м, 2H), 1,70-1,89 (м, 1H), 1,89-2,05 (м, 1H), 2,05-2,40 (м, 5H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 1H), 6,25 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,00-7,12 (м, 2H), 7,26 (с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

МС(-): 371 [M-H]^-.

Примеры 4-252 и 4-253

6-{1-(4-Хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он получали в виде бледно-желтого аморфного вещества (219 мг, 100%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-248 и 4-249(1), за исключением того, что использовали 4-хлорфенилбороновую кислоту.

(2) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (17 мг, 15% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания пять минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 43 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14 мг, 13% (две стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,66 (м, 2H), 0,92-0,96 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 1H), 2,04-2,41 (м, 6H), 3,43-3,52 (м, 1H), 4,00-4,04 (м, 1H), 5,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 4H), 7,36-7,48 (ушир.с, 1H), 12,10-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

МС(-): 355 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,59-0,61 (м, 2H), 0,98-1,01 (м, 2H), 1,68-1,76 (м, 1H), 2,11-2,39 (м, 6H), 3,55-3,59 (м, 1H), 4,08-4,11 (м, 1H), 5,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 4H), 7,72-7,84 (ушир.с, 1H), 13,00-13,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

МС(-): 355 [M-H]^-.

Примеры 4-254 и 4-255

6-{1-[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-[3-Хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (154 мг, 40%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-248 и 4-249(1), за исключением того, что использовали 3-хлор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту.

(2) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (45 мг, 30% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 14 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 51 минута, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (51 мг, 34% (две стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,60-1,82 (м, 1H), 2,00-2,45 (м, 6H), 3,35-3,55 (м, 1H), 4,00-4,20 (м, 1H), 6,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,85-8,01 (ушир.с, 1H), 12,40-13,05 (ушир.с, 1H).

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,75 (м, 2H), 0,85-1,10 (м, 2H), 1,70-1,90 (м, 1H), 2,00-2,65 (м, 6H), 3,45-3,65 (м, 1H), 4,07-4,25 (м, 1H), 6,09 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 12,76-13,60 (ушир.с, 1H).

Пример 4-256

3-Хлор-6-{(E)-1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) (287 мг, 73%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метилфенил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-91.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (33 мг, 33%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,11-2,52 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 4,14-4,30 (м, 1H), 5,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,43 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,22-12,32 (ушир.с, 1H).

МС(+): 329 [M+H]⁺.

МС(-): 327 [M-H]^-.

Пример 4-257

3-Хлор-6-{(E)-1-(3-хлор-4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[2-(3-Хлор-4-этилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) получали в виде бесцветного аморфного вещества (394 мг, 81%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-256(1), за исключением того, что использовали (3-хлор-4-этилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-90. Был также получен (5R)-5-[(E)-2-(3-хлор-4-этилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (72 мг, 15%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (39 мг, 56%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(3-хлор-4-этилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,10-2,55 (м, 4H), 2,81 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 4,10-4,30 (м, 1H), 5,74-5,86 (м, 1H), 6,28-6,60 (м, 2H), 7,04 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,11-7,59 (м, 3H), 12,25-12,8 (ушир.с, 1H).

МС(+): 377 [M+H]⁺.

МС(-): 375 [M-H]^-.

Пример 4-258

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (65 мг, 21% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-256, за исключением того, что использовали [3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-92.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,41-0,65 (м, 2H), 0,85-1,04 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,98-2,45 (м, 5H), 4,08-4,22 (м, 1H), 4,50-4,68 (м, 1H), 5,60-5,72 (м, 1H), 6,59 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,88-7,02 (м, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,30-7,40 (ушир.с, 1H), 12,20-12,75 (ушир.с, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

МС(-): 411 [M-H]^-.

Пример 4-259

6-{(E)-2-[(2R)-5-Оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (70 мг, 29% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-256, за исключением того, что использовали [6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил][4-(трифторметил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-93.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,12-2,60 (м, 4H), 4,00-4,20 (м, 1H), 5,75 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2H), 12,60-13,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

МС(-): 415 [M-H]^-.

Пример 4-260

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (25 мг, 17% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-256, за исключением того, что использовали (3-хлор-4-метоксифенил)(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-94.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,44-0,67 (м, 2H), 0,88-1,05 (м, 2H), 2,00-2,45 (м, 5H), 3,94 (с, 3H), 4,10-4,23 (м, 1H), 5,65-5,75 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,90-7,10 (ушир.с, 1H), 7,14 (д, J=1,5 Гц, 1H), 11,95-12,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

МС(-): 383 [M-H]^-.

Пример 4-261

3-Хлор-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-{(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (134 мг, 75%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-146(1), за исключением того, что использовали 3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (57 мг, 46%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,20-2,60 (м, 4H), 4,05-4,18 (м, 1H), 5,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,75-6,95 (ушир.с, 1H), 7,37-7,55 (м, 3H), 7,62 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1H), 12,82-13,31 (ушир.с, 1H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

МС(-): 381 [M-H]^-.

Соединения примеров 4-262 - 4-264 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-261, за исключением того, что использовали соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот (2-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту, 6-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен (ссылочный пример 5-12) и 2-[4-(3-метоксипропил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-28)) вместо 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, соответственно.

Пример 4-262

3-Хлор-6-{(E)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (23 мг, 13% (две стадии)) с использованием карбоната кальция вместо карбоната цезия.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,20-2,40 (м, 3H), 2,40-2,60 (м, 1H), 3,98-4,12 (м, 1H), 5,66 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 3H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,70 (ушир.с, 1H), 13,15-13,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

МС(-): 399 [M-H]^-.

Пример 4-263

3-Хлор-6-{(E)-1-(2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен-6-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (53 мг, 30% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,38 (с, 6H), 1,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,04-2,18 (м, 1H), 2,27-2,48 (м, 3H), 2,78 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,23-4,31 (м, 1H), 5,96-6,02 (ушир.с, 1H), 6,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,25 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,80-6,91 (м, 3H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,00-11,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

МС(-): 397 [M-H]^-.

Пример 4-264

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(3-метоксипропил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (31 мг, 60% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,86-2,05 (м, 2H), 2,05-2,56 (м, 4H), 2,74 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,43 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,12-4,29 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 6,40 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,66-12,09 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

МС(-): 385 [M-H]^-.

Пример 4-265

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-{(E)-2-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде бесцветного твердого вещества (61 мг, 45%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-98(1), за исключением того, что использовали 5,5-диметил-2-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-1,3,2-диоксаборинан, полученный в ссылочном примере 5-11.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (30 мг, 51%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,75 (м, 2H), 0,80-1,10 (м, 2H), 2,00-2,50 (м, 5H), 2,51 (с, 3H), 4,00-4,20 (м, 1H), 5,65 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,81 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,05-7,18 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,60-12,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 403 [M+H]⁺.

МС(-): 401 [M-H]^-.

Соединения примеров 4-266 - 4-276 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-265, за исключением того, что использовали вместо 5,5-диметил-2-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-1,3,2-диоксаборинана соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот (4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту, 2-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту, 2-(4-циклопропилфенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-13), 2-[3-хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-14), 2-[3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-15), 2-(3-хлор-4-этилфенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-17), 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-27), 2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-29), 5-хлор-2-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту, 3-фтор-4-изопропоксифенилбороновую кислоту и 4-изопропоксифенилбороновую кислоту), соответственно.

Пример 4-266

6-{(E)-1-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,70 (м, 2H), 0,80-1,10 (м, 2H), 1,75-2,50 (м, 5H), 3,95-4,15 (м, 1H), 5,61 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,65-7,00 (м, 3H), 7,05-7,25 (м, 3H), 12,20-13,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

МС(-): 371 [M-H]^-.

Пример 4-267

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (24 мг, 19% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 2,02-2,50 (м, 5H), 3,95-4,09 (м, 1H), 5,61 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,32-6,40 (ушир.с, 1H), 6,80 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,20-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

МС(-): 405 [M-H]^-.

Пример 4-268

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-циклопропилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (33 мг, 11% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,67 (м, 2H), 0,70-0,79 (м, 2H), 0,93-1,08 (м, 4H), 1,87-2,16 (м, 3H), 2,21-2,45 (м, 3H), 4,12-4,23 (м, 1H), 5,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,09-6,12 (ушир.с, 1H), 6,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 10,96-11,11 (ушир.с, 1H).

МС(+): 361 [M+H]⁺.

МС(-): 359 [M-H]^-.

Пример 4-269

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (111 мг, 75% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,75 (м, 2H), 0,81-0,94 (м, 4H), 0,95-1,10 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,25-2,50 (м, 3H), 3,78-3,90 (м, 1H), 4,15-4,27 (м, 1H), 5,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,91-5,96 (ушир.с, 1H), 6,29 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,00-7,13 (м, 1H), 7,16 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 10,40-10,78 (ушир.с, 1H).

МС(+): 411 [M+H]⁺.

МС(-): 409 [M-H]^-.

Пример 4-270

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (97 мг, 58% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,77 (м, 2H), 0,91-1,02 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,21-2,50 (м, 3H), 4,08-4,22 (м, 1H), 4,40-4,55 (м, 2H), 5,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,37-6,51 (ушир.с, 1H), 6,48 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,95-7,11 (м, 2H), 7,20-7,30 (м, 1H), 11,55-12,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 453 [M+H]⁺.

МС(-): 451 [M-H]^-.

Пример 4-271

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (67 мг, 45% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,59 (м, 2H), 0,95-0,98 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,08-2,17 (м, 2H), 2,24-2,42 (м, 3H), 2,79 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,09-4,18 (м, 1H), 5,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,84-6,99 (ушир.с, 1H), 7,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,27 (д, J=7,7 Гц, 1H), 11,90-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

МС(-): 381 [M-H]^-.

Пример 4-272

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (39 мг, 47% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,20-2,46 (м, 3H), 3,43 (кв., J=10,7 Гц, 2H), 4,08-4,22 (м, 1H), 5,64-5,76 (м, 1H), 6,50-6,63 (м, 1H), 6,63-6,97 (ушир.с, 1H), 6,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 2H), 12,00-12,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 403 [M+H]⁺.

МС(-): 401 [M-H]^-.

Пример 4-273

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(дифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (15 мг, 10% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,67 (м, 2H), 0,93-1,04 (м, 2H), 2,06-2,47 (м, 5H), 4,05-4,28 (м, 1H), 5,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,71 (т, J=55,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,75-6,90 (ушир.с, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 2H), 12,10-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

МС(-): 369 [M-H]^-.

Пример 4-274

6-{(E)-1-(5-Хлор-2-фтор-4-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (34 мг, 24% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,61 (м, 2H), 0,94-1,00 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,20-2,42 (м, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,03-4,15 (м, 1H), 5,67 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,74-6,80 (м, 4H), 7,09 (д, J=7,4 Гц, 1H), 12,20-12,70 (ушир.с, 1H).

МС(+): 403 [M+H]⁺.

Пример 4-275

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[3-фтор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (36 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,41 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,91-2,20 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 3H), 4,12-4,28 (м, 1H), 4,60 (септ., J=6,1 Гц, 1H), 5,81 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,36 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,1 Гц, 2H), 6,85-6,95 (м, 1H), 7,00 (дд, J=8,3, 8,0 Гц, 1H), 11,13-11,58 (ушир.с, 1H).

МС(+): 397 [M+H]⁺.

МС(-): 395 [M-H]^-.

Пример 4-276

3-Циклопропил-6-{(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-илокси)фенил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (17 мг, 25% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,65 (м, 2H), 0,90-1,20 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 3H), 4,15-4,30 (м, 1H), 4,58 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 5,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,25-6,40 (м, 1H), 6,25-6,50 (ушир.с, 1H), 6,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 11,00-11,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

Пример 4-277

3-Хлор-6-{(E)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-{(E)-2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(гидроксиметил)фенил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (142 мг, 88%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-261(1), за исключением того, что использовали 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту.

(2) Хлортриметилсилан (0,123 мл) и иодид калия (263 мг) последовательно добавляли к раствору (5R)-5-{(E)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(гидроксиметил)фенил]этенил}пирролидин-2-она (142 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) при комнатной температуре, после чего смесь перемешивали при 60°C в течение двух часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (метанол:этилацетат=1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (19 мг, 14%).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,75-2,00 (м, 1H), 2,00-2,30 (м, 3H), 3,82-3,97 (м, 1H), 4,53 (д, J=5,1 Гц, 2H), 5,23 (т, J=5,7 Гц, 1H), 5,40-5,70 (м, 1H), 6,45 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 11,90-12,25 (ушир.с, 1H).

МС(+): 345 [M+H]⁺.

МС(-): 343 [M-H]^-.

Пример 4-278

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(циклопентилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (50 мг, 77% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-277, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(Z)-2-бром-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он, полученный в ссылочном примере 4-24, и 2-[3-хлор-4-(циклопентилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан, полученный в ссылочном примере 5-31.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,73 (м, 2H), 0,90-1,15 (м, 2H), 1,50-1,80 (м, 2H), 1,80-2,20 (м, 8H), 2,20-2,50 (м, 3H), 4,10-4,30 (м, 1H), 4,75-4,95 (м, 1H), 5,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 11,20-11,70 (ушир.с, 1H).

МС(+): 439 [M+H]⁺.

МС(-): 437 [M-H]^-.

Соединения примеров 4-279 - 4-288 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-278, за исключением того, что использовали вместо 2-[3-хлор-4-(циклопентилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинана соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот (4-пропоксифенилбороновую кислоту, 3-хлор-4-пропоксифенилбороновую кислоту, 2-[3-хлор-4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-32), 2,3-дифтор-4-этоксибензолбороновую кислоту, 2-[4-(циклопентилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-33), (4-этокси-3-фтор)фенилбороновую кислоту, 4-цианофенилбороновую кислоту, (2-хлор-4-этокси)фенилбороновую кислоту, 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-36) и 3-циано-4-фторфенилбороновую кислоту), соответственно.

Пример 4-279

3-Циклопропил-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(4-пропоксифенил)этенил]пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (19 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,70 (м, 2H), 0,92-1,03 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,80-1,93 (м, 2H), 1,95-2,19 (м, 2H), 2,23-2,50 (м, 3H), 3,90-4,04 (м, 2H), 4,18-4,30 (м, 1H), 5,55-5,69 (м, 1H), 5,95-6,02 (м, 1H), 6,09-6,19 (м, 1H), 6,87 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2H), 9,10-9,70 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

МС(-): 377 [M-H]^-.

Пример 4-280

6-{(E)-1-(3-Хлор-4-пропоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (44 мг, 44% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,75 (м, 2H), 0,92-1,07 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 3H), 1,84-1,99 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,21-2,50 (м, 3H), 4,00-4,11 (м, 2H), 4,13-4,30 (м, 1H), 5,79-5,90 (м, 1H), 6,00-6,12 (ушир.с, 1H), 6,29-6,32 (м, 1H), 6,80-6,91 (м, 1H), 6,92-7,08 (м, 2H), 7,11-7,22 (м, 1H), 10,58-11,18 (ушир.с, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

МС(-): 411 [M-H]^-.

Пример 4-281

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (53 мг, 71% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,68 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 2,00-2,50 (м, 5H), 4,06-4,20 (м, 1H), 5,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,61 (т, J=72,3 Гц, 1H), 6,58-6,68 (м, 1H), 6,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,30-7,50 (ушир.с, 1H), 12,30-12,65 (ушир.с, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

МС(-): 419 [M-H]^-.

Пример 4-282

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (22 мг, 29% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,71 (м, 2H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,00-2,21 (м, 2H), 2,21-2,50 (м, 3H), 4,00-4,28 (м, 1H), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 6,64 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,74-6,88 (м, 3H), 11,50-12,10 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

МС(-): 399 [M-H]^-.

Пример 4-283

6-{(E)-1-[4-(Циклопентилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (30 мг, 30% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,41-0,75 (м, 2H), 0,81-1,10 (м, 2H), 1,50-2,53 (м, 13H), 4,10-4,37 (м, 1H), 4,68-4,90 (м, 1H), 5,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 2H), 11,62-12,09 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

МС(-): 403 [M-H]^-.

Пример 4-284

3-Циклопропил-6-{(E)-1-(4-этокси-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (25 мг, 35% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,65 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 1,49 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,20-2,45 (м, 3H), 4,10-4,25 (м, 3H), 5,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,48-6,56 (м, 1H), 6,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84-7,12 (м, 4H), 12,10-12,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

МС(-): 381 [M-H]^-.

Пример 4-285

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (23 мг, 28% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,67 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 2,00-2,50 (м, 5H), 4,00-4,15 (м, 1H), 5,55 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,35-7,55 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2H), 12,35-12,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 346 [M+H]⁺.

МС(-): 344 [M-H]^-.

Пример 4-286

6-{(E)-1-(2-Хлор-4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (26 мг, 41% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,65 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,45 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,95-2,50 (м, 5H), 4,06 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,90-4,15 (м, 1H), 5,61 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,68-6,95 (м, 4H), 6,95-7,10 (м, 2H), 11,20-12,08 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

МС(-): 397 [M-H]^-.

Пример 4-287

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(2-фторэтокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (18 мг, 17% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,72 (м, 2H), 0,92-1,09 (м, 2H), 2,00-2,19 (м, 2H), 2,22-2,50 (м, 3H), 4,11-4,24 (м, 1H), 4,34-4,49 (м, 2H), 5,76-6,11 (м, 2H), 6,25-6,39 (м, 1H), 6,86 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 10,60-11,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 419 [M+H]⁺.

МС(-): 417 [M-H]^-.

Пример 4-288

5-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-фторбензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-оранжевого твердого вещества (80 мг, 56% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,73 (м, 2H), 0,91-1,10 (м, 2H), 2,07-2,53 (м, 5H), 4,00-4,12 (м, 1H), 5,58 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,88-7,08 (ушир.с, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,40-7,53 (м, 2H), 12,00-12,34 (ушир.с, 1H).

МС(+): 364 [M+H]⁺.

МС(-): 362 [M-H]^-.

Пример 4-289

6-{(E)-1-[3-Хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) н-Бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 9,2 мл) добавляли по каплям к раствору 4-бром-2-хлор-1-(циклопропилсульфонил)бензола, полученного в ссылочном примере 5-30 (1,45 г), и триизопропилбората (5,54 г) в тетрагидрофуране (15 мл) с охлаждением при внешней температуре -78°C в атмосфере азота, после чего смесь перемешивали при той же самой температуре в течение трех часов. Добавляли 1 М хлороводородную кислоту (10 мл) и реакционный раствор, все еще основный, экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 1 М хлороводородной кислотой (10 мл) с последующим экстрагированием хлороформом. Из органического слоя выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением неочищенной 3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенилбороновой кислоты (1,02 г).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (50 мг, 48% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-265, за исключением того, что использовали 3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенилбороновую кислоту (250 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,71 (м, 2H), 0,89-1,07 (м, 2H), 1,09-1,21 (м, 2H), 1,32-1,48 (м, 2H), 2,05-2,57 (м, 5H), 3,00-3,16 (м, 1H), 4,01-4,18 (м, 1H), 5,61 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,30 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 12,13-12,65 (ушир.с, 1H).

МС(+): 459 [M+H]⁺.

МС(-): 457 [M-H]^-.

Пример 4-290

3-Циклопропил-6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (150 мг, 60% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-289(2), за исключением того, что использовали 4-(циклопропилсульфонил)фенилбороновую кислоту.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,69 (м, 2H), 0,87-1,06 (м, 2H), 1,06-1,19 (м, 2H), 1,35-1,51 (м, 2H), 2,03-2,64 (м, 6H), 4,00-4,16 (м, 1H), 5,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,33-7,49 (м, 3H), 7,96 (д, J=7,9 Гц, 2H), 12,35-12,84 (ушир.с, 1H).

МС(+): 425 [M+H]⁺.

МС(-): 423 [M-H]^-.

Пример 4-291

6-{(E)-1-[4-(Бензилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (15 мг, 6% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-289, за исключением того, что использовали 1-(бензилсульфонил)-4-бромбензол.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,57-0,66 (м, 2H), 0,80-0,89 (м, 2H), 1,77-1,93 (м, 1H), 1,95-2,30 (м, 4H), 3,69-3,79 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 5,23-5,39 (ушир.с, 1H), 6,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,83-6,93 (м, 1H), 7,12 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,21-7,34 (м, 3H), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 11,38-11,58 (ушир.с, 1H).

МС(+): 475 [M+H]⁺.

МС(-): 473 [M-H]^-.

Пример 4-292

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N,N-диметилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (51 мг, 39% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-289(2), за исключением того, что использовали 4-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновую кислоту.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,63 (м, 2H), 0,95-0,98 (м, 2H), 2,07-2,48 (м, 5H), 2,77 (с, 6H), 4,03-4,13 (м, 1H), 5,56 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 12,46-12,73 (ушир.с, 1H).

МС(+): 428 [M+H]⁺.

МС(-): 426 [M-H]^-.

Пример 4-293

6-{(E)-1-[4-(Бензилсульфонил)-3-хлорфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (120 мг, 40% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-289, за исключением того, что использовали 1-(бензилсульфонил)-4-бром-2-хлорбензол.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,68 (м, 2H), 0,96-1,05 (м, 2H), 2,06-2,28 (м, 3H), 2,30-2,50 (м, 2H), 3,88-3,98 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 5,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,24-7,32 (м, 5H), 7,39 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 12,43-12,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 509 [M+H]⁺.

МС(-): 507 [M-H]^-.

Примеры 4-294 и 4-295

3-Циклопропил-6-{1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[2-(5-Циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) (332 мг, 91%) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метилфенил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-58.

(2) 3-Циклопропил-6-{(Z)-1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он получали в виде белого твердого вещества (140 мг, 44%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-1(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-метилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь). Был также получен 3-циклопропил-6-{(E)-1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он в виде белого твердого вещества (78 мг, 24%).

(3) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (55 мг, 46%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(Z)-1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 14 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 37 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (38 мг, 32%).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,72 (м, 2H), 0,85-1,05 (м, 2H), 1,62-1,83 (м, 1H), 1,90-2,50 (м, 6H), 2,32 (с, 3H), 3,43-3,60 (м, 1H), 3,99 (дд, J=9,6, 5,6 Гц, 1H), 5,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 11,87-12,21 (ушир.с, 1H).

МС(+): 337 [M+H]⁺.

МС(-): 335 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,67 (м, 2H), 0,92-1,17 (м, 2H), 1,48-1,93 (м, 1H), 2,10-2,45 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 3,52-3,66 (м, 1H), 3,98-4,14 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,49 (с, 1H), 12,57-13,13 (ушир.с, 1H).

МС(+): 337 [M+H]⁺.

МС(-): 335 [M-H]^-.

Примеры 4-296 и 4-297

3-Хлор-6-{1-[3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого аморфного вещества (18 мг, 6% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-294 и 4-295, за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)[3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-30, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 17 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 35 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (19 мг, 6% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,60-1,83 (м, 1H), 2,05-2,50 (м, 5H), 3,40-3,60 (м, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 4,40-4,60 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,70-7,90 (ушир.с, 1H), 12,30-12,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

МС(-): 407 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,25-1,45 (м, 6H), 1,70-2,02 (м, 1H), 2,15-2,55 (м, 5H), 3,55-3,75 (м, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 4,40-4,65 (м, 1H), 6,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,05-7,20 (м, 1H), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,80-8,05 (ушир.с, 1H), 12,90-13,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

МС(-): 407 [M-H]^-.

Примеры 4-298 и 4-299

3-Циклопропил-6-{1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

(1) 3-Циклопропил-6-{(Z)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он (95 мг, 19% (две стадии)) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2, за исключением того, что использовали (5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]метанон, полученный в ссылочном примере 1-57.

(2) 3-Циклопропил-6-{(Z)-1-[4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он получали в виде бесцветного аморфного вещества (65 мг, 63%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(Z)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он.

(3) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (18 мг, 28%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-294 и 4-295(3), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(Z)-1-[4-(циклопропилсульфанил)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=40:60) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 20 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 35 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 27%).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,72 (м, 2H), 0,92-1,10 (м, 4H), 1,28-1,41 (м, 2H), 1,53-1,84 (м, 1H), 2,01-2,16 (м, 1H), 2,16-2,47 (м, 5H), 2,47-2,63 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 3,38-3,56 (м, 1H), 3,97-4,14 (м, 1H), 6,04 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,32-7,42 (м, 2H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,70-12,28 (ушир.с, 1H).

МС(+): 441 [M+H]⁺.

МС(-): 439 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,49-0,71 (м, 2H), 0,92-1,15 (м, 4H), 1,29-1,38 (м, 2H), 1,69-1,89 (м, 1H), 2,06-2,48 (м, 6H), 2,48-2,62 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 3,49-3,68 (м, 1H), 4,03-4,21 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,18-7,36 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,9 Гц, 1H).

МС(+): 441 [M+H]⁺.

МС(-): 439 [M-H]^-.

Примеры 4-300 и 4-301

6-{1-[3-Хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого аморфного вещества (1 мг, 2%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-294 и 4-295(3), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-270, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=25:75) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 21 минута. Фракцию, элюированную с временем удерживания 63 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (3 мг, 5%).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,72 (м, 2H), 0,91-1,03 (м, 2H), 1,67-1,82 (м, 1H), 2,01-2,45 (м, 6H), 3,40-3,59 (м, 1H), 3,89-4,00 (м, 1H), 4,30-4,48 (м, 2H), 6,00 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,85-7,00 (м, 3H), 7,15-7,33 (м, 1H), 7,41 (с, 1H), 11,40-12,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 455 [M+H]⁺.

МС(-): 453 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,70 (м, 2H), 0,95-1,11 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 1H), 2,09-2,45 (м, 6H), 3,50-3,65 (м, 1H), 4,00-4,13 (м, 1H), 4,30-4,47 (м, 2H), 6,00 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60-7,74 (ушир.с, 1H), 12,68-13,39 (ушир.с, 1H).

МС(+): 455 [M+H]⁺.

МС(-): 453 [M-H]^-.

Примеры 4-302 и 4-303

3-Циклопропил-6-{1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (25 мг, 22%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-294 и 4-295(3), за исключением того, что использовали 3-циклопропил-6-{(E)-1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-5, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 13 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 34 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 27%).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,84-1,03 (м, 2H), 1,22 (тд, J=7,6, 0,7 Гц, 3H), 1,52-1,82 (м, 1H), 2,01-2,42 (м, 6H), 2,62 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,43-3,56 (м, 1H), 3,94 (дд, J=9,2, 6,6 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,95-7,06 (м, 1H), 7,12-7,28 (м, 4H), 11,05-11,58 (ушир.с, 1H).

МС(+): 351 [M+H]⁺.

МС(-): 349 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,66 (м, 2H), 0,90-1,06 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,69-1,88 (м, 1H), 2,09-2,41 (м, 6H), 2,62 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,50-3,64 (м, 1H), 4,04 (дд, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 6,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08-7,28 (м, 4H), 7,32-7,50 (м, 1H).

МС(+): 351 [M+H]⁺.

МС(-): 349 [M-H]^-.

Примеры 4-304 и 4-305

3-Хлор-6-{1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (19 мг, 12%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-294 и 4-295(3), за исключением того, что использовали 3-хлор-6-{(E)-1-[3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-59, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=40:60) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 23 минуты. Фракцию, элюированную с временем удерживания 30 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21 мг, 13%).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,00-1,20 (м, 2H), 1,20-1,44 (м, 2H), 1,61-1,92 (м, 1H), 2,11-2,63 (м, 5H), 2,92-3,08 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 1H), 4,03-4,18 (м, 1H), 6,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43-7,70 (м, 4H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 12,24-12,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 455 [M+H]⁺.

МС(-): 453 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,97-1,13 (м, 2H), 1,19-1,39 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 1H), 2,08-2,22 (м, 1H), 2,22-2,71 (м, 4H), 2,92-3,06 (м, 1H), 3,79-3,92 (м, 1H), 4,10-4,21 (м, 1H), 6,19 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 12,85-13,51 (ушир.с, 1H).

МС(+): 455 [M+H]⁺.

МС(-): 453 [M-H]^-.

Примеры 4-306 и 4-307

3-Циклопропил-6-{1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (37 мг, 31%) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-294 и 4-295(3), за исключением того, что использовали 6-{(E)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он, полученный в примере 4-290, разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 47 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 77 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг, 55%).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,77 (м, 2H), 0,90-1,18 (м, 4H), 1,27-1,47 (м, 2H) 1,60-1,90 (м, 1H), 2,02-2,57 (м, 7H), 3,38-3,60 (м, 1H), 4,07-4,22 (м, 1H), 6,05 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 12,00-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

МС(-): 425 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,69 (м, 2H), 0,94-1,11 (м, 4H), 1,39-1,50 (м, 2H), 1,70-1,89 (м, 1H), 2,09-2,51 (м, 7H), 3,53-3,68 (м, 1H), 4,17-4,29 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,85 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,90 (с, 1H), 12,95-13,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

МС(-): 425 [M-H]^-.

Примеры 4-308 и 4-309

3-Хлор-6-{1-(4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[2-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь) получали в виде бесцветного аморфного вещества (460 мг, 89%) проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-2(1), за исключением того, что использовали (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанон, полученный в ссылочном примере 1-9.

(2) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого аморфного вещества (168 мг, 38% (две стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этилфенил)этенил]пирролидин-2-он (EZ смесь), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 14 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 24 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (124 мг, 28% (две стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,23 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,65-1,85 (м, 1H), 2,10-2,55 (м, 5H), 2,64 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 3,45-3,65 (м, 1H), 3,85-4,10 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05-7,40 (м, 5H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,50-11,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 345 [M+H]⁺.

МС(-): 343 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,80-2,05 (м, 1H), 2,15-2,55 (м, 5H), 2,63 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,57-3,75 (м, 1H), 3,95-4,15 (м, 1H), 6,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,05-7,35 (м, 4H), 7,52 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,53-7,70 (м, 1H), 12,00-13,05 (ушир.с, 1H).

МС(+): 345 [M+H]⁺.

МС(-): 343 [M-H]^-.

Соединения примеров 4-310 - 4-325 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-308 и 4-309, за исключением того, что вместо (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-этилфенил)метанона использовали соответствующие кетоны ((5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-хлор-4-метилфенил)метанон (ссылочный пример 1-16), (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-пропилфенил)метанон (ссылочный пример 1-18), (4-трет-бутилфенил)[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанон (ссылочный пример 1-82), (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-циклопропилфенил)метанон (ссылочный пример 1-87), (5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(4-метилфенил)метанон (ссылочный пример 1-91), [3-хлор-4-(пропан-2-ил)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (ссылочный пример 1-84), [3-хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил](5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (ссылочный пример 1-92) и (3-хлор-4-этилфенил)(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (ссылочный пример 1-90)), соответственно.

Примеры 4-310 и 4-311

3-Хлор-6-{1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого аморфного вещества (180 мг, 36% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 28 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (141 мг, 29% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,65-1,83 (м, 1H), 2,10-2,50 (м, 5H), 2,35 (с, 3H), 3,41-3,61 (м, 1H), 3,90-4,05 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10-7,40 (м, 4H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,90-12,25 (ушир.с, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

МС(-): 363 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,80-2,00 (м, 1H), 2,10-2,60 (м, 5H), 2,34 (с, 3H), 3,60-3,80 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,05-7,35 (м, 3H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71-7,95 (ушир.с, 1H), 12,90-13,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 365 [M+H]⁺.

МС(-): 363 [M-H]^-.

Примеры 4-312 и 4-313

3-Хлор-6-[2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(4-пропилфенил)этил]пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого аморфного вещества (85 мг, 23% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 14 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 26 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (71 мг, 19% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,50-1,80 (м, 3H), 2,10-2,46 (м, 5H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,40-3,58 (м, 1H), 3,95-4,11 (м, 1H), 6,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,95-8,10 (ушир.с, 1H), 12,30-12,95 (ушир.с, 1H).

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,48-1,75 (м, 2H), 1,85-2,70 (м, 6H), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,50-3,75 (м, 1H), 3,95-4,16 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80-8,05 (ушир.с, 1H), 12,90-13,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 359 [M+H]⁺.

МС(-): 357 [M-H]^-.

Примеры 4-314 и 4-315

6-{1-(4-трет-Бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного твердого вещества (108 мг, 26% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 10 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 14 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (104 мг, 24% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,28 (с, 9H), 1,61-1,79 (м, 1H), 2,12-2,51 (м, 5H), 3,45-3,58 (м, 1H), 4,04-4,14 (м, 1H), 6,15 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25-7,40 (м, 4H), 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,70-7,89 (ушир.с, 1H), 12,85-13,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

МС(-): 405 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (с, 9H), 1,80-1,97 (м, 1H), 2,16-2,51 (м, 5H), 3,47-3,62 (м, 1H), 4,05-4,17 (м, 1H), 6,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67-7,85 (ушир.с, 1H), 13,02-13,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 407 [M+H]⁺.

МС(-): 405 [M-H]^-.

Примеры 4-316 и 4-317

3-Хлор-6-{1-(4-циклопропилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного твердого вещества (62 мг, 14% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (Inertsil ODS-3 (20 мм вн.д. × 250 мм L, GL Sciences Inc.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, ацетонитрил:вода=37:63) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 28 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 31 минута, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (33 мг, 8% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,80-1,99 (м, 2H), 2,14-2,51 (м, 5H), 3,60-3,72 (м, 1H), 4,02 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,02 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41-7,53 (ушир.с, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,73-12,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

МС(-): 355 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,63-0,70 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,61-1,78 (м, 1H), 1,80-1,92 (м, 1H), 2,11-2,50 (м, 5H), 3,44-3,57 (м, 1H), 3,96 (дд, J=9,5, 5,9 Гц, 1H), 6,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25-7,31 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 11,87-12,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

МС(-): 355 [M-H]^-.

Примеры 4-318 и 4-319

3-Хлор-6-{1-(4-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (70 мг, 29% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 27 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (68 мг, 28% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,64-1,80 (м, 1H), 1,95-2,55 (м, 5H), 2,32 (с, 3H), 3,44-3,59 (м, 1H), 4,07 (дд, J=8,9, 6,3 Гц, 1H), 6,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,25 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 12,15-12,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 331 [M+H]⁺.

МС(-): 329 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,86-2,03 (м, 1H), 2,08-2,55 (м, 5H), 2,33 (с, 3H), 3,56-3,73 (м, 1H), 4,05 (дд, J=7,6, 7,6 Гц, 1H), 6,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 12,95-13,24 (ушир.с, 1H).

МС(+): 331 [M+H]⁺.

МС(-): 329 [M-H]^-.

Примеры 4-320 и 4-321

6-{1-[3-Хлор-4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (9 мг, 7% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 19 минут. Фракцию, отделенную с использованием смеси этанол:гексан=35:65 и элюированную с временем удерживания 42 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (5 мг, 4% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,70 (м, 2H), 0,86-1,05 (м, 2H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,64-1,91 (м, 1H), 2,05-2,44 (м, 6H), 3,25-3,43 (м, 1H), 3,43-3,57 (м, 1H), 3,90-4,01 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,17-7,40 (м, 4H), 11,90-12,18 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

МС(-): 397 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,67 (м, 2H), 0,94-1,09 (м, 2H), 1,22 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,70-1,90 (м, 1H), 2,09-2,45 (м, 6H), 3,27-3,44 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 4,05 (дд, J=9,8, 5,4 Гц, 1H), 6,01 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,15-7,33 (м, 3H), 7,71-7,80 (ушир.с, 1H), 13,00-13,21 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

МС(-): 397 [M-H]^-.

Примеры 4-322 и 4-323

6-{1-[3-Хлор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (71 мг, 4% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70, 50:50 от 17 мин) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 35 минут. Фракцию, отделенную с использованием смеси этанол:гексан=15:85 и элюированную с временем удерживания 33 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (34 мг, 2% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,76 (м, 2H), 0,91-1,12 (м, 2H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,63-1,82 (м, 1H), 2,05-2,50 (м, 6H), 3,44-3,62 (м, 1H), 3,95 (дд, J=9,6, 5,6 Гц, 1H), 4,44-4,66 (м, 1H), 5,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 12,00-12,30 (ушир.с, 1H).

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,79 (м, 2H), 0,95-1,17 (м, 2H), 1,37 (д, J=5,9 Гц, 6H), 1,69-1,97 (м, 1H), 2,10-2,68 (м, 6H), 3,49-3,69 (м, 1H), 3,92-4,16 (м, 1H), 4,42-4,68 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 12,81-13,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 415 [M+H]⁺.

МС(-): 413 [M-H]^-.

Примеры 4-324 и 4-325

3-Хлор-6-{1-(3-хлор-4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (32 мг, 11% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 34 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (20 мг, 6% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,14-1,35 (м, 3H), 1,64-1,84 (м, 1H), 1,92-2,51 (м, 5H), 2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,44-3,65 (м, 1H), 3,93-4,12 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,30 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 12,18-12,71 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

МС(-): 377 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,21 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,80-2,05 (м, 1H), 2,05-2,57 (м, 5H), 2,71 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 3,55-3,79 (м, 1H), 3,90-4,15 (м, 1H), 6,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,10-7,25 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 12,85-13,32 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

МС(-): 377 [M-H]^-.

Примеры 4-326 и 4-327

6-{1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) Неочищенный (5R)-5-[(E)-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (323 мг) получали проведением по существу такой же реакции, как в примере 4-265(1), за исключением того, что использовали 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан, полученный в ссылочном примере 5-34.

(2) Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (49 мг, 21% (три стадии)) проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), последовательно, за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он (323 мг), разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70, 60:40 от 20 мин, 30:70 от 35 мин) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 19 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 41 минута, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39 мг, 17% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,85-1,00 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 1H), 2,00-2,45 (м, 6H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,90-4,06 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,21-7,31 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82-7,93 (ушир.с, 1H), 12,10-12,67 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

МС(-): 385 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,70 (м, 2H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 1H), 2,05-2,45 (м, 6H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,99-4,12 (м, 1H), 6,00 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,85-8,00 (ушир.с, 1H), 12,90-13,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

МС(-): 385 [M-H]^-.

Соединения примеров 4-328 - 4-353 синтезировали проведением по существу такой же реакции, как в примерах 4-326 и 4-327, за исключением того, что вместо 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан использовали соответствующие бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот (4-этоксифенилбороновую кислоту, 5,5-диметил-2-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-11), 2-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту, 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту, 2-(3-хлор-4-этилфенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-17), 2-[4-(3-метоксипропил)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-28), 2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (ссылочный пример 5-29), 3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенилбороновую кислоту (пример 4-289(1)), 2-[3-хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (ссылочный пример 5-14), 5-хлор-2-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту, 4-изопропоксифенилбороновую кислоту, 3-фтор-4-изопропоксифенилбороновую кислоту и 4-пропоксифенилбороновую кислоту), соответственно.

Примеры 4-328 и 4-329

3-Циклопропил-6-{1-(4-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (25 мг, 16% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 16 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 36 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (22 мг, 13% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,47-0,70 (м, 2H), 0,80-1,02 (м, 2H), 1,39 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,58-1,82 (м, 1H), 1,90-2,45 (м, 6H), 3,38-3,59 (м, 1H), 3,99 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 5,95 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,90 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (с, 1H), 11,80-12,25 (ушир.с, 1H).

МС(+): 367 [M+H]⁺.

МС(-): 365 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,42-0,68 (м, 2H), 0,80-1,07 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,65-1,97 (м, 1H), 2,05-2,42 (м, 6H), 3,45-3,70 (м, 1H), 4,00 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,85-4,12 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,4 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 12,81-13,29 (ушир.с, 1H).

МС(+): 367 [M+H]⁺.

МС(-): 365 [M-H]^-.

Примеры 4-330 и 4-331

3-Циклопропил-6-{1-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (38 мг, 11% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 12 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 33 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (38 мг, 11% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,78 (м, 2H), 0,85-1,08 (м, 2H), 1,60-2,60 (м, 7H), 2,44 (с, 3H), 3,40-3,60 (м, 1H), 4,00-4,20 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,30 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,27-7,58 (ушир.с, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,95-12,74 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

МС(-): 403 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,68-1,19 (м, 1H), 2,10-2,48 (м, 6H), 2,46 (с, 3H), 3,50-3,70 (м, 1H), 4,05-4,20 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,24 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 11,94-13,38 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

МС(-): 403 [M-H]^-.

Примеры 4-332 и 4-333

3-Циклопропил-6-{1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (27 мг, 9% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 12 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 30 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 6% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,68 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 2,00-2,15 (м, 1H), 2,15-2,40 (м, 4H), 2,40-2,57 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 4,32-4,42 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,99-7,10 (ушир.с, 1H), 7,30 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 1H), 12,40-12,85 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

МС(-): 407 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,70-1,90 (м, 1H), 2,10-2,50 (м, 6H), 3,50-3,70 (м, 1H), 4,35-4,50 (м, 1H), 6,02 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 8,15-8,25 (ушир.с, 1H), 13,15-13,50 (ушир.с, 1H).

Примеры 4-334 и 4-335

6-{1-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (44 мг, 22% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 36 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 15% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,80-1,05 (м, 2H), 1,65-1,85 (м, 1H), 2,00-2,60 (м, 6H), 3,40-3,60 (м, 1H), 4,20-4,40 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,98-7,15 (м, 2H), 7,28-7,40 (ушир.с, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 12,30-13,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

МС(-): 373 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,80-1,10 (м, 2H), 1,65-1,85 (м, 1H), 2,05-2,50 (м, 6H), 3,50-3,67 (м, 1H), 4,25-4,42 (м, 1H), 5,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 7,09-7,19 (м, 1H), 7,30-7,47 (м, 1H), 8,05-8,20 (ушир.с, 1H), 12,95-13,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

МС(-): 373 [M-H]^-.

Примеры 4-336 и 4-337

6-{1-(3-Хлор-4-этилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного твердого вещества (41 мг, 11% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=40:60) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 11 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 34 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (18 мг, 5% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,59-0,63 (м, 2H), 0,91-0,97 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,69-1,77 (м, 1H), 2,07-2,37 (м, 6H), 2,71 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,96-4,01 (м, 1H), 5,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,40-7,48 (ушир.с, 1H), 12,05-12,35 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

МС(-): 383 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,63 (м, 2H), 0,99-1,05 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,75-1,81 (м, 1H), 2,17-2,39 (м, 6H), 2,72 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,56-3,61 (м, 1H), 4,02-4,06 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,16-7,30 (м, 3H), 7,60-7,70 (ушир.с, 1H), 12,85-13,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

МС(-): 383 [M-H]^-.

Примеры 4-338 и 4-339

3-Хлор-6-{1-[4-(3-метоксипропил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (6 мг, 11% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 19 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 33 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7 мг, 12% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,63-1,80 (м, 1H), 1,80-1,93 (м, 2H), 2,11-2,50 (м, 5H), 2,75 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,38 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,44-3,58 (м, 1H), 3,94 (дд, J=9,4, 5,3 Гц, 1H), 6,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,14-7,25 (м, 4H), 7,50 (д, J=7,4 Гц, 1H), 11,28-11,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

МС(-): 387 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,77-1,98 (м, 3H), 2,13-2,50 (м, 5H), 2,66 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,37 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,60-3,75 (м, 1H), 4,02 (дд, J=7,0, 7,0 Гц, 1H), 6,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,13-7,24 (м, 4H), 7,32 (с, 1H), 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 12,32-12,57 (ушир.с, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

МС(-): 387 [M-H]^-.

Примеры 4-340 и 4-341

3-Циклопропил-6-[1-[4-(дифторметил)фенил]-2-(5-оксопирролидин-2-ил)этил]пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (32 мг, 11% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=40:60) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 30 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24 мг, 7% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,60-0,70 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,65-1,85 (м, 1H), 2,05-2,48 (м, 6H), 3,43-3,56 (м, 1H), 4,06-4,17 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,60 (т, J=56,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,40-7,55 (м, 5H), 12,20-12,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

МС(-): 371 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,59-0,61 (м, 2H), 0,99-1,01 (м, 2H), 1,75-1,80 (м, 2H), 2,14-2,40 (м, 5H), 3,54-3,67 (м, 1H), 4,12-4,24 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=56,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 4H), 7,88-7,98 (ушир.с, 1H), 13,10-13,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

МС(-): 371 [M-H]^-.

Примеры 4-342 и 4-343

6-{1-[3-Хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (17 мг, 7% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 45 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 84 минуты, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19 мг, 8% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,74 (м, 2H), 0,92-1,18 (м, 4H), 1,23-1,42 (м, 2H), 1,49-1,87 (м, 1H), 2,00-2,48 (м, 6H), 2,92-3,07 (м, 1H), 3,42-3,56 (м, 1H), 4,11 (дд, J=8,9, 6,3 Гц, 1H), 6,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31-7,44 (м, 1H), 7,49 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 12,13-12,71 (ушир.с, 1H).

МС(+): 461 [M+H]⁺.

МС(-): 459 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,70 (м, 2H), 0,96-1,16 (м, 4H), 1,29-1,39 (м, 2H), 1,72-1,88 (м, 1H), 2,07-2,49 (м, 6H), 2,94-3,07 (м, 1H), 3,53-3,67 (м, 1H), 4,18 (дд, J=10,6, 4,3 Гц, 1H), 6,05 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 13,04-13,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 461 [M+H]⁺.

МС(-): 459 [M-H]^-.

Примеры 4-344 и 4-345

6-{1-[3-Хлор-4-(циклопропилокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (45 мг, 24% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 18 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 58 минут, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг, 23% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,70 (м, 2H), 0,70-0,88 (м, 4H), 0,88-1,05 (м, 2H), 1,60-1,83 (м, 1H), 2,00-2,70 (м, 6H), 3,35-3,60 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,10-7,31 (м, 2H), 7,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65-7,90 (ушир.с, 1H), 12,00-12,63 (ушир.с, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

МС(-): 411 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,69 (м, 2H), 0,69-0,90 (м, 4H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,68-1,88 (м, 1H), 2,00-2,45 (м, 6H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,70-3,82 (м, 1H), 3,95-4,12 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,10-7,25 (м, 2H), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,90-8,05 (ушир.с, 1H), 12,65-13,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

МС(-): 411 [M-H]^-.

Примеры 4-346 и 4-347

6-{1-(5-Хлор-2-фтор-4-метоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества (31 мг, 13% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 17 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 51 минута, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 8% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,59-0,63 (м, 2H), 0,93-0,97 (м, 2H), 1,72-1,79 (м, 1H), 2,04-2,42 (м, 6H), 3,51-3,53 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,15-4,28 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,00-7,25 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 12,20-12,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

МС(-): 403 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,65 (м, 2H), 0,95-1,10 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 1H), 2,05-2,40 (м, 6H), 3,50-3,70 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,20-4,35 (м, 1H), 5,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,64 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,90-8,05 (ушир.с, 1H), 13,10-13,35 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

МС(-): 403 [M-H]^-.

Примеры 4-348 и 4-349

3-Циклопропил-6-{2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-илокси)фенил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (A) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (36 мг, 17% (три стадии)) разделением смеси препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм вн.д. × 250 мм L, Daicel Chemical Industries, LTD.), 40°C, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрированием фракции, элюированной с временем удерживания 18 минут. Фракцию, элюированную с временем удерживания 31 минута, концентрировали с получением другого диастереомера (B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (23 мг, 11% (три стадии)).

Диастереомер (A):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,52-0,65 (м, 2H), 0,88-1,00 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,62-1,80 (м, 1H), 2,08-2,42 (м, 6H), 3,42-3,56 (м, 1H), 3,94-4,05 (м, 1H), 4,50 (септет, 1H), 5,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,75-6,85 (м, 2H), 6,91 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,60-7,85 (м, 1H), 11,90-12,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

МС(-): 379 [M-H]^-.

Диастереомер (B):

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,47-0,75 (м, 2H), 0,85-1,10 (м, 2H), 1,34 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,58-1,85 (м, 1H), 1,85-2,50 (м, 6H), 3,40-3,64 (м, 1H), 3,85-4,10 (м, 1H), 4,92 (септет, J=5,9 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84-7,00 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=11,9, 2,0 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 11,90-12,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

Примеры 4-350 и 4-351

3-Циклопропил-6-{1-[3-фтор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (24 мг, 7% (три стадии)), разделяя смесь методом препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм в.д. × 250 мм L, Diacel Chemical Industries, LTD.), 40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрируя фракцию, элюированную со временем удерживания 15 минут. Фракцию, элюированную со временем удерживания 45 минут, концентрировали, получая другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (17 мг, 5% (три стадии)).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,47-0,75 (м, 2H), 0,85-1,10 (м, 2H), 1,34 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,58-1,85 (м, 1H), 1,85-2,50 (м, 6H), 3,40-3,64 (м, 1H), 3,85-4,10 (м, 1H), 4,92 (септет, J=5,9 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84-7,00 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=11,9, 2,0 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 11,90-12,48 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

МС(-): 397 [M-H]^-.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,75 (м, 2H), 0,90-1,15 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,65-2,00 (м, 1H), 2,00-2,50 (м, 6H), 3,40-3,75 (м, 1H), 3,96-4,20 (м, 1H), 4,40-4,65 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,80-7,22 (м, 4H), 7,88 (с, 1H), 12,96-13,46 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

МС(-): 397 [M-H]^-.

Примеры 4-352 и 4-353

3-Циклопропил-6-[2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(4-пропоксифенил)этил]пиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения получали в виде аморфного вещества белого цвета (31 мг, 20% (три стадии)), разделяя смесь методом препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм в.д. × 250 мм L, Diacel Chemical Industries, LTD.), 40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрируя фракцию, элюированную со временем удерживания 14 минут. Фракцию, элюированную со временем удерживания 33 минуты, концентрировали, получая другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества белого цвета (38 мг, 25% (три стадии)).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,72 (м, 2H), 0,85-1,12 (м, 5H), 1,62-1,90 (м, 3H), 2,02-2,44 (м, 6H), 3,40-3,59 (м, 1H), 3,80-4,07 (м, 3H), 5,96 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,30-7,43 (м, 1H), 11,17-12,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

МС(-): 379 [M-H]^-.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,90-1,10 (м, 5H), 1,69-1,90 (м, 3H), 2,19-2,42 (м, 6H), 3,50-3,69 (м, 1H), 3,90 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,00-4,14 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,94 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 12,10-13,77 (ушир.с, 1H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

МС(-): 379 [M-H]^-.

Примеры 4-354 и 4-355

3-Циклопропил-6-{1-(4-этокси-3-фторфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}пиридин-2(1H)-он

(1) (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этокси-3-фторфенил)этенил]-2-он получали в виде твердого вещества белого цвета (289 мг, 98%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 4-265(1), за исключением того, что использовали (4-этокси-3-фтор)фенилбороновую кислоту.

(2) Сырой продукт (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этокси-3-фторфенил)этил]пирролидин-2-он (222 мг) получали, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 4-69 и 4-70(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(E)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этокси-3-фторфенил)этенил]пирролидин-2-он (221 мг).

(3) К раствору (5R)-5-[2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-этокси-3-фторфенил)этил]пирролидин-2-она (222 мг) в ацетонитриле (4,4 мл) прибавляли триметилхлорсилан (0,17 мл) и йодид калия (370 мг) при комнатной температуре, а затем смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. Один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения получали в виде твердого вещества белого цвета (71 мг, 33% (две стадии)) разделением остатка методом препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм в.д. × 250 мм L, Diacel Chemical Industries, LTD.), 40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=40:60) и концентрированием фракции, элюированной со временем удерживания 13 минут. Фракцию, элюированную со временем удерживания 28 минут, концентрировали, получая другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (71 мг, 33% (две стадии)).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,85-1,05 (м, 2H), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,60-1,80 (м, 1H), 2,05-2,55 (м, 6H), 3,42-3,55 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 3H), 5,99 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,82-6,95 (м, 2H), 7,04-7,18 (м, 2H), 7,76-7,89 (м, 1H), 12,15-12,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

МС(-): 383 [M-H]^-.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,66 (м, 2H), 0,90-1,05 (м, 2H), 1,43 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,57-1,85 (м, 1H), 2,00-2,45 (м, 6H), 3,50-3,65 (м, 1H), 4,05-4,15 (м, 3H), 6,01 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,85-7,15 (м, 4H), 7,87-8,00 (м, 1H), 13,15-13,40 (ушир.с, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

МС(-): 383 [M-H]^-.

Примеры 4-356 и 4-357

6-{1-[3-Хлор-4-(дифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

Один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения получали в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 17% (три стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и в примерах 4-354 и 4-355, за исключением того, что использовали 2-[3-хлор-4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, полученный в справочном примере 5-32, разделяя смесь методом препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм в.д. × 250 мм L, Diacel Chemical Industries, LTD.), 40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80, 40:60 от 30 мин) и концентрируя фракцию, элюированную со временем удерживания 25 минут. Фракцию, элюированную со временем удерживания 48 минут, концентрировали, получая другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, 6% (три стадии)).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,46-0,78 (м, 2H), 0,82-1,16 (м, 2H), 1,55-1,87 (м, 1H), 1,89-2,78 (м, 6H), 3,39-3,61 (м, 1H), 3,99-4,19 (м, 1H), 6,05 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,49 (т, J=73,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,85-8,02 (м, 1H), 12,35-12,85 (ушир.с, 1H).

МС(+): 423 [M+H]⁺.

МС(-): 421 [M-H]^-.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,69 (м, 2H), 0,90-1,13 (м, 2H), 1,50-1,92 (м, 1H), 2,05-2,45 (м, 6H), 3,51-3,66 (м, 1H), 4,06-4,17 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,51 (т, J=73,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83-8,00 (м, 1H), 13,15-13,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 423 [M+H]⁺.

МС(-): 421 [M-H]^-.

Примеры 4-358

6-{1-(4-Трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1H)-он

(1) Трет-бутил (2R)-2-[(Z)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-5-оксопирролидин-1-карбоксилат получали в виде сырого продукта (126 мг), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 4-80(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-[(Z)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он, полученный в примерах 4-83(1) (93 мг).

(2) Один диастереомер указанного в заголовке соединения получали в виде аморфного вещества белого цвета (32 мг, 34% (две стадии)), последовательно осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 4-69 и 4-70(2)(3), за исключением того, что использовали трет-бутил (2R)-2-[(Z)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]-5-оксопирролидин-1-карбоксилат (125 мг), разделяя смесь препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм в.д. × 250 мм L, Diacel Chemical Industries, LTD.), 40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=10:90) и концентрируя фракцию, элюированную со временем удерживания 44 минуты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,66 (м, 2H), 0,85-1,00 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,62-1,80 (м, 1H), 2,04-2,40 (м, 6H), 3,42-3,55 (м, 1H), 3,96-4,08 (м, 1H), 5,99 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,20-7,36 (м, 4H), 7,60-7,75 (ушир.с, 1H), 11,85-12,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 379 [M+H]⁺.

МС(-): 377 [M-H]^-.

Структуры соединений примеров с 4-248 по 4-358 приведены ниже.

Таблица 17-1    

Таблица 1-2    

Таблица 17-3    

Таблица 17-4    

Таблица 17-5    

Таблица 17-6    

Таблица 17-7    

Примеры 4-359

6-{(Е)-1-[4-Хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1H)-он

(1) Трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (216 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (33,7 мг), три(2-фурил)фосфин (51,5 мг) и карбонат цезия (239 мг) прибавляли к раствору (5R)-5-[(E)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-хлорфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в справочном примере 4-43 (200 мг) в смеси 1,4-диоксан (3 мл)-вода (1 мл), и перемешивали смесь при внешней температуре 80°С в течение трех часов. Реакционный раствор оставляли остывать, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→7:3), получая (5R)-5-{(Е)-2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он в виде бесцветного масла (125 мг, 63%).

(2) К раствору (5R)-5-{(Е)-2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (63 мг) в 1,4-диоксане (1,25 мл) прибавляли 48%-ю бромоводородную кислоту (1,25 мл) и перемешивали смесь при 65°С в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0→9:1), получая 6-{(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-он в виде аморфного вещества желтого цвета (100 мг, 81%).

(3) К раствору 6-{(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-[(2R)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (100 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) прибавляли анизол (0,5 мл) и перемешивали смесь при 70°С в течение пяти часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=1:0→9:1) и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка бледно-желтого цвета (51,2 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,91-2,12 (м, 1H), 2,19-2,47 (м, 3H), 4,08-4,26 (м, 1H), 5,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,99-8,50 (м, 2H).

МС(+): 381 [M+H]⁺.

Примеры 4-360

6-{(Е)-2-[(2R)-5-Оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка бледно-желтого цвета (22,6 мг, 14% (три стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 4-359(1)-(3), за исключением того, что вместо (5R)-5-[(Е)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-хлорфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она использовали (5R)-5-{(Е)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он, полученный в справочном примере 4-44.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,93-2,12 (м, 1H), 2,21-2,48 (м, 3H), 4,06-4,20 (м, 1H), 5,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,74-7,84 (м, 3H), 7,97-8,16 (м, 1H), 8,26-8,46 (м, 1H).

МС(+): 415 [M+H]⁺.

Примеры 4-361

6-{(Е)-1-[4-Трет-бутилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного вещества светло-оранжевого цвета (37 мг, 40% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 4-359(1)(2), за исключением того, что вместо (5R)-5-[(Е)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-хлорфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она использовали (5R)-5-[(Е)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-трет-бутилфенил)этенил]пирролидин-2-он, полученный в справочном примере 4-42(2).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 1,81-1,92 (м, 1H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,14-2,23 (м, 1H), 3,87-3,93 (м, 1H), 5,53-5,65 (м, 1H), 6,40 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,73-7,76 (ушир.с, 1H), 7,93-8,42 (м, 2H), 11,48-11,61 (ушир.с, 1H), 12,72-12,93 (ушир.с, 1H).

МС(+): 403 [M+H]⁺.

Структуры примеров с 4-359 по 4-361 приведены далее.

Таблица 18    

Соединения примеров с 4-362 по 4-369 синтезировали, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 4-98, за исключением того, что вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты использовали соответствующие бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот ([4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]бороновую кислоту, [4-(циклопропилсульфамоил)фенил]бороновую кислоту, [4-(пропан-2-илсульфамоил)фенил]бороновую кислоту, {4-[(2-гидроксиэтил)сульфамоил]фенил}бороновую кислоту, 2-(4-хлор-3-этоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 4,4,5,5-тетраметил-2-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1,3,2-диоксаборолан, 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид, соответственно.

Пример 4-362

6-{(E)-1-[4-(Азетидин-1-илсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (52 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,54-0,65 (м, 2H), 0,93-1,03 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 4H), 2,23-2,34 (м, 2H), 2,37-2,44 (м, 1H), 3,21 (дквинт, J=13,5, 6,7 Гц, 2H), 3,45 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,09 (дд, J=6,4, 1,5 Гц, 1H), 5,65 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,69-5,74 (м, 1H), 6,58 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H).

МС(-): 438 [M-H]^-.

Пример 4-363

N-Циклопропил-4-{(E)-1-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (45 мг, 53% (две стадии)).

¹H ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,47-0,66 (м, 6H), 0,89-0,98 (м, 2H), 1,96-2,09 (м, 2H), 2,18-2,46 (м, 4H), 4,08-4,18 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,98-7,04 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,91-8,00 (м, 2H).

МС(+): 440 [M+H]⁺.

Пример 4-364

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N-(пропан-2-ил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (55 мг, 67% (две стадии)).

¹H ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,58-0,68 (м, 2H), 0,89-0,96 (м, 2H), 1,06 (дд, J=6,5, 1,5 Гц, 6H), 1,96-2,08 (м, 2H), 2,21-2,45 (м, 3H), 3,38-3,48 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 1H), 5,76 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38-7,47 (м, 2H), 7,89-7,99 (м, 2H).

МС(+): 442 [M+H]⁺.

Пример 4-365

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (52 мг, 33% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,56-0,60 (м, 2H), 0,81-0,86 (м, 2H), 1,82-2,24 (м, 5H), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,37-3,42 (м, 2H), 3,79-3,85 (м, 1H), 4,70-4,74 (м, 1H), 6,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,83-6,88 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС(-): 442 [M-H]^-.

Пример 4-366

6-{(E)-1-(4-Хлор-3-этоксифенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (40 мг, 25% (две стадии)).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,43-0,74 (м, 2H), 0,88-1,17 (м, 2H), 1,41-1,52 (м, 3H), 1,96-2,48 (м, 5H), 3,97-4,32 (м, 3H), 5,63-5,87 (м, 1H), 6,37-6,59 (м, 2H), 6,65-6,77 (м, 2H), 6,78-6,89 (м, 1H), 7,33-7,49 (м, 1H), 11,65-12,04 (ушир.с, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 4-367

3-Циклопропил-6-[(E)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}этенил]пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (29 мг, 25% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,60-0,67 (м, 2H), 0,92-0,97 (м, 2H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,25-2,46 (м, 3H), 4,05-4,15 (м, 1H), 5,81 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,63-7,70 (м, 2H), 8,13-8,21 (м, 2H).

МС(+): 453 [M+H]⁺.

Пример 4-368

2-Хлор-4-{(E)-1-(5-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (32 мг, 21% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,59 (тд, J=5,6, 3,7 Гц, 2H), 0,83-0,86 (м, 2H), 1,82-1,88 (м, 1H), 1,95-2,01 (м, 1H), 2,03-2,15 (м, 2H), 2,17-2,23 (м, 1H), 3,81 (дт, J=9,7, 6,5 Гц, 1H), 5,39-5,57 (м, 1H), 6,51 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H).

МС(-): 432 [M-H]^-.

Пример 4-369

4-{(E)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-фторбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (28 мг, 19% (две стадии)).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,57-0,61 (м, 2H), 0,83-0,86 (м, 2H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,98 (тт, J=8,5, 5,3 Гц, 1H), 2,04-2,15 (м, 2H), 2,16-2,24 (м, 1H), 3,83 (дт, J=9,5, 6,6 Гц, 1H), 5,36-5,54 (м, 1H), 6,50 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,82-6,89 (м, 1H), 7,20 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=10,7 Гц, 1H), 7,78-7,84 (м, 2H).

МС(-): 416 [M-H]^-.

Пример 4-370 и 4-371

6-{1-[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

(R,S) Смесь указанного в заголовке соединения получали, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и справочных примерах 4-207 и 4-208, за исключением того, что вместо 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты использовали [3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту. Смесь разделяли при помощи CHIRALPAK IB (40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=50:50), получая один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (75 мг, 43% (три стадии)) и другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (19 мг, 11% (три стадии)).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,60-0,67 (м, 2H), 0,95-0,99 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 1H), 2,08-2,14 (м, 1H), 2,16-2,40 (м, 5H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,99-4,04 (м, 1H), 6,00 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 12,23-12,35 (м, 1H).

МС(+): 441 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 4,461 мин.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,58-0,66 (м, 2H), 0,98-1,07 (м, 2H), 1,75-1,83 (м, 1H), 2,12-2,18 (м, 1H), 2,21-2,41 (м, 5H), 3,55-3,61 (м, 1H), 4,09-4,14 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,81 (ушир.с, 1H), 13,26-13,36 (м, 1H).

МС(+): 441 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 9,686 мин.

Примеры 4-372 и 4-373

6-{1-(4-Хлорфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-он

(1) (5R)-5-{(E)-2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде масла желтого цвета (218 мг), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 4-359(3), за исключением того, что использовали (5R)-5-{(E)-2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он, полученный в примерах 4-359(1).

(2) К раствору (5R)-5-{(E)-2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-она (122 мг) в метаноле (3 мл) прибавляли 10%-й палладий-активированный уголь (60 мг) и уксусную кислоту (2 мл) в потоке газообразного водорода, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, а затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали из органического слоя при пониженном давлении, получая сырой продукт (5R)-5-{2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этил}пирролидин-2-он в виде масла желтого цвета (77 мг).

(3) (R,S) Смесь указанного в заголовке соединения (43 мг) получали, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-98(2), за исключением того, что использовали (5R)-5-{2-(4-хлорфенил)-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этил}пирролидин-2-он. Смесь разделяли при помощи CHIRALPAK IB (40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80), получая один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (11 мг) и другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (12 мг).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 2,25-2,41 (м, 1H), 2,65-3,01 (м, 5H), 4,06-4,17 (м, 1H), 4,53-4,63 (м, 1H), 7,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,87-7,95 (м, 4H), 8,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,61-8,95 (ушир.с, 2H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 6,944 мин.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,75-1,91 (м, 1H), 2,14-2,41 (м, 5H), 3,45-3,58 (м, 1H), 3,93-4,06 (м, 1H), 6,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 4H), 7,87 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,03-8,37 (ушир.с, 2H).

МС(+): 383 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 17,841 мин.

Примеры 4-374 и 4-375

6-{2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-он

(R,S) Смесь указанного в заголовке соединения получали, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примерах 4-359(1)(3) и 4-372(2)(3) последовательно, за исключением того, что вместо (5R)-5-[(Е)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-(4-хлорфенил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в справочном примере 4-43, использовали (5R)-5-{(Е)-2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-он, полученный в справочном примере 4-44. Смесь разделяли при помощи CHIRALPAK IB (40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=20:80), получая один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (15 мг) и другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (20 мг).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,67-1,86 (м, 1H), 2,09-2,53 (м, 5H), 3,47-3,67 (м, 1H), 4,02-4,17 (м, 1H), 6,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,60-7,67 (м, 2H), 7,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 2H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 6,124 мин.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,77-1,93 (м, 1H), 2,16-2,42 (м, 5H), 3,47-3,59 (м, 1H), 4,07-4,18 (м, 1H), 6,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 2H), 7,57-7,67 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,10-8,34 (ушир.с, 2H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 50:50 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 15,900 мин.

Пример 4-376

6-{(Е)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-он

(1) (5R)-5-{(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-он получали в виде аморфного вещества светло-желтого цвета (275 мг, 43% (три стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в справочном примере 4-43 и примере 4-359(1)(3), за исключением того, что вместо (5R)-5-[(Е)-2-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)этенил]-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она, полученного в справочном примере 4-28, использовали (5R)-5-[(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-(трибутилстаннил)этенил]пирролидин-2-он, полученный в справочном примере 4-45.

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка желтого цвета (32 мг, 55%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-98(2), за исключением использования (5R)-5-{(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-он.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,02-1,09 (м, 2H), 1,10-1,18 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 1H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,15-2,24 (м, 1H), 2,87-2,95 (м, 1H), 3,79-3,87 (м, 1H), 5,49-5,64 (ушир.с, 1H), 6,52 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,76-7,82 (м, 1H), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,95-8,07 (ушир.с, 1H), 8,22-8,39 (ушир.с, 1H), 11,53-11,80 (ушир.с, 1H), 12,77-12,97 (ушир.с, 1H).

МС(+): 451 [M+H]⁺

Примеры 4-377 и 4-378

6-{1-[4-(Циклопропилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}-3-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-он

(1) К раствору (5R)-5-{(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этенил}пирролидин-2-она, полученного в примере 4-376(1) (175 мг) в метаноле (3 мл) прибавляли 10%-й палладий-активированный уголь (175 мг) и концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл) в потоке газообразного водорода, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение пяти часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, а затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали из органического слоя при пониженном давлении, получая сырой продукт (5R)-5-{2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этил}пирролидин-2-он в виде бесцветного аморфного вещества (129 мг, 73%).

(2) (R,S) Смесь указанного в заголовке соединения (84 мг) получали, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-98(2), за исключением использования (5R)-5-{2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-2-[6-метокси-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этил}пирролидин-2-она. Смесь разделяли при помощи CHIRALPAK IB (40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=15:85), получая один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (30 мг) и другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (23 мг).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,88-0,95 (м, 2H), 0,99-1,05 (м, 2H), 1,48-1,58 (м, 1H), 1,91-2,10 (м, 4H), 2,20-2,28 (м, 1H), 2,69-2,78 (м, 1H), 4,03 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,16-6,31 (ушир.с, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66-7,73 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83-8,27 (ушир.с, 2H), 11,52-11,90 (ушир.с, 1H), 12,45-12,86 (ушир.с, 1H).

МС(+): 453 [M+H]⁺

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 30:70 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 8,061 мин.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,93-1,01 (м, 2H), 1,04-1,11 (м, 2H), 1,58-1,69 (м, 1H), 1,99-2,17 (м, 4H), 2,26-2,34 (м, 1H), 2,76-2,83 (м, 1H), 4,10 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,22-6,36 (ушир.с, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,70-7,77 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,89-8,09 (ушир.с, 1H), 8,12-8,35 (ушир.с, 1H), 11,45-11,78 (ушир.с, 1H), 12,55-12,94 (ушир.с, 1H).

МС(+): 453 [M+H]⁺

CHIRALPAK IB 4,6×250 мм 5 мкм (DAICEL), гексан:этанол = 30:70 об./об., 40°C, 1,0 мл/мин, 210 нм, Rt = 14,495 мин.

Пример 4-379

6-{(Е)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этенил}-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка бледно-оранжевого цвета (9 мг), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-360, за исключением использования трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,81-2,11 (м, 1H), 2,15-2,63 (м, 5H), 2,94-3,16 (м, 2H), 3,49-3,83 (м, 3H), 3,98-4,10 (м, 1H), 5,54-5,75 (м, 1H), 6,51-6,59 (м, 1H), 6,61-6,72 (м, 1H), 7,13-7,24 (м, 1H), 7,31-7,46 (м, 2H), 7,61-7,81 (м, 3H).

МС(+): 430 [M+H]⁺.

Структуры соединений примеров с 4-362 по 4-379 приведены далее.

Таблица 19-1    

Таблица 19-2    

Примеры 4-380 и 4-381

4-{1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этил}бензонитрил

Один диастереомер (А) указанного в заголовке соединения получали в виде твердого вещества белого цвета (72 мг, 21% (три стадии)), последовательно осуществляя ту же реакцию, что и в примерах 4-354 и 4-355, за исключением использования 4-цианофенилбороновой кислоты, разделяя смесь методом препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB (20 мм в.д. × 250 мм L, Diacel Chemical Industries, LTD.), 40°С, скорость потока: 10 мл/мин, этанол:гексан=30:70) и концентрируя фракцию, элюированную со временем удерживания 23 минуты. Фракцию, элюированную со временем удерживания 46 минут, концентрировали, получая другой диастереомер (В) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (28 мг, 8% (три стадии)).

Диастереомер (А);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,56-0,70 (м, 2H), 0,85-1,05 (м, 2H), 1,63-1,83 (м, 1H), 2,00-2,50 (м, 6H), 3,35-3,55 (м, 1H), 4,05-4,20 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70-7,86 (ушир.с, 1H), 12,30-12,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 348 [M+H]⁺.

МС(-): 346 [M-H]^-.

Диастереомер (В);

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,55-0,69 (м, 2H), 0,95-1,20 (м, 2H), 1,65-1,95 (м, 1H), 2,10-2,50 (м, 6H), 3,54-3,66 (м, 1H), 4,15-4,25 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,00-8,12 (ушир.с, 1H), 13,15-13,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 348 [M+H]⁺.

МС(-): 346 [M-H]^-.

Пример 4-382

3-Циклопропил-6-{(Е)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-1-[4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 25% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования 4-бром-1-(пропан-2-илсульфонил)бензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,66 (м, 2H), 0,92-1,02 (м, 2H), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,07-2,45 (м, 5H), 3,20-3,34 (м, 1H), 4,00-4,10 (м, 1H), 5,54 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 2H), 12,56-12,77 (ушир.с, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

МС(-): 425 [M-H]^-.

Пример 4-383

4-{(Е)-1-(5-Циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-2-метилбензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (39 мг, 54%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-278, за исключением использования 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-метилбензонитрила, полученного в справочном примере 5-46.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,85-1,10 (м, 2H), 2,02-2,55 (м, 5H), 2,58 (с, 3H), 4,00-4,15 (м, 1H), 5,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,63 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,70-7,80 (ушир.с, 1H), 12,20-13,20 (ушир.с, 1H).

МС(+): 360 [M+H]⁺.

Пример 4-384

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-{4-[2-(метилсульфонил)этил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (46 мг, 24% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289(2), за исключением использования 4,4,5,5-тетраметил-2-{4-[2-(метилсульфонил)этил]фенил}-1,3,2-диоксаборолана (см. US 2006043289).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,58-0,61 (м, 2H), 0,81-0,86 (м, 2H), 1,86-2,24 (м, 5H), 2,93 (с, 3H), 3,02-3,08 (м, 2H), 3,45-3,57 (м, 2H), 3,83-3,88 (м, 1H), 5,31-5,48 (ушир.с, 1H), 6,40 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,77 (с, 1H), 11,32-11,45 (ушир.с, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

МС(-): 425 [M-H]^-.

Пример 4-385

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-{4-[(3-гидроксипропил)сульфонил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (11 мг, 5% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования {3-[(4-бромфенил)сульфонил]пропокси}(трет-бутил)диметилсилана, полученного в справочном примере 5-48.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,58-0,59 (м, 2H), 0,82-0,85 (м, 2H), 1,69-2,27 (м, 7H), 3,33-3,38 (м, 2H), 3,44 (кв., J=5,7 Гц, 2H), 3,78-3,85 (м, 1H), 4,66 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,34-5,42 (ушир.с, 1H), 6,50 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,80-6,88 (ушир.с, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 11,45-11,57 (ушир.с, 1H).

МС(+): 443 [M+H]⁺.

МС(-): 441 [M-H]^-.

Пример 4-386

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-[3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (90 мг, 38% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289(2), за исключением использования 3-фтор-4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,51-0,71 (м, 2H), 0,92-1,10 (м, 2H), 2,00-2,54 (м, 5H), 3,31 (с, 3H), 4,00-4,13 (м, 1H), 5,63 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,04-7,25 (м, 3H), 7,98-8,12 (м, 1H), 12,06-12,42 (ушир.с, 1H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

МС(-): 415 [M-H]^-.

Пример 4-387

6-{(Е)-1-[3-Хлор-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (36 мг, 14% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования 4-бром-2-хлор-1-(пропан-2-илсульфонил)бензола, полученного в справочном примере 5-47.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,78 (м, 2H), 0,90-1,15 (м, 2H), 1,25-1,50 (м, 6H), 2,00-2,60 (м, 5H), 3,70-3,95 (м, 1H), 3,95-4,23 (м, 1H), 5,58 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,66 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 8,16 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 12,20-12,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 461 [M+H]⁺.

МС(-): 459 [M-H]^-.

Пример 4-388

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-[3-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]- 2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

К раствору 3-циклопропил-6-{(Е)-1-[3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-она, полученного в примере 4-386, (10 мг), в метаноле (0,5 мл), прибавляли 28%-й раствор метилата натрия в метаноле (14 мкл), после чего смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Реакционный раствор оставляли остывать до комнатной температуры. Затем прибавляли 3-циклопропил-6-{(Е)-1-[3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он (50 мг), метанол (3 мл) и 28%-й раствор метилата натрия в метаноле (80 мкл), после чего смесь перемешивали при 70°С в течение двух часов. Реакционный раствор оставляли остывать до комнатной температуры и затем прибавляли 28%-й раствор метилата натрия в метаноле (1 мл), после чего смесь перемешивали при 70°С в течение одного часа. Реакционный раствор оставляли остывать до комнатной температуры, а затем к реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (метанол:этилацетат=1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (40 мг, 65%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,57-0,76 (м, 2H), 0,95-1,12 (м, 2H), 2,04-2,57 (м, 5H), 3,30 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 4,05-4,20 (м, 1H), 5,65-5,80 (м, 1H), 6,44-6,69 (м, 2H), 6,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,88-6,93 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,40-11,89 (ушир.с, 1H).

МС(+): 429 [M+H]⁺.

МС(-): 427 [M-H]^-.

Пример 4-389

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-{4-[(циклопропилметил)сульфонил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 21% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования 1-бром-4-[(циклопропилметил)сульфонил]бензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,14-0,27 (м, 2H), 0,53-0,71 (м, 4H), 0,92-1,15 (м, 3H), 2,01-2,19 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 3H), 3,09 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,99-4,12 (м, 1H), 5,62 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,53 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 2H), 11,30-11,68 (ушир.с, 1H).

МС(+): 439 [M+H]⁺.

МС(-): 437 [M-H]^-.

Пример 4-390

6-{(Е)-1-[4-(Циклопентилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (29 мг, 11% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования 1-бром-4-(циклопентилсульфонил)бензола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,48-0,72 (м, 2H), 0,93-1,19 (м, 2H), 1,50-2,53 (м, 13H), 3,45-3,63 (м, 1H), 3,99-4,14 (м, 1H), 5,61 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,58 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 2H), 11,77-12,22 (ушир.с, 1H).

МС(+): 453 [M+H]⁺.

МС(-): 451 [M-H]^-.

Пример 4-391

6-{(Е)-1-[3-хлор-4-(циклопентилсульфонил)фенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 25% (две стадии)), осуществляя ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования 4-бром-2-хлор-1-(циклопентилсульфонил)бензола, полученного в справочном примере 5-49.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,70 (м, 2H), 0,93-1,10 (м, 2H), 1,53-2,52 (м, 13H), 3,96-4,21 (м, 2H), 5,60 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,31 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 12,17-12,53 (ушир.с, 1H).

МС(+): 487 [M+H]⁺.

МС(-): 485 [M-H]^-.

Пример 4-392

2-Хлор-5-{(Е)-1-(5-(циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (64 мг, 34% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-278, за исключением использования 2-хлор-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрила, полученного в справочном примере 5-50.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,45-0,70 (м, 2H), 0,80-1,06 (м, 2H), 1,92-2,55 (м, 5H), 3,90-4,13 (м, 1H), 5,52 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,40-7,52 (м, 1H), 7,52-7,65 (м, 2H), 8,15-8,35 (ушир.с, 1H), 12,60-13,11 (ушир.с, 1H).

МС(+): 380 [M+H]⁺.

МС(-): 378 [M-H]^-.

Пример 4-393

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (29 мг, 27% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-278, за исключением использования 2-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, полученного в справочном примере 5-51.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,65 (м, 2H), 0,88-1,40 (м, 2H), 2,05-2,50 (м, 5H), 3,88 (с, 3H), 4,10-4,24 (м, 1H), 5,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,61 (т, J=75,3 Гц, 1H), 6,75-6,90 (м, 3H), 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,53 (ушир.с, 1H), 12,30-12,55 (ушир.с, 1H).

МС(+): 417 [M+H]⁺.

МС(-): 415 [M-H]^-.

Пример 4-394

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-[4-(дифторметокси)-3-метилфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (64 мг, 55% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-278, за исключением использования 2-[4-(дифторметокси)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, полученного в справочном примере 5-52.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,53-0,67 (м, 2H), 0,85-1,08 (м, 2H), 2,05-2,50 (м, 5H), 2,31 (с, 3H), 4,05-4,24 (м, 1H), 5,63-5,74 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56 (т, J=74,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,96-7,15 (м, 3H), 7,21-7,40 (ушир.с, 1H), 12,10-12,60 (ушир.с, 1H).

МС(+): 401 [M+H]⁺.

МС(-): 399 [M-H]^-.

Пример 4-395

3-Циклопропил-6-{(Е)-1-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, 41% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-278, за исключением использования 2-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, полученного в справочном примере 5-53.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,40-0,70 (м, 2H), 0,80-1,05 (м, 2H), 2,00-2,50 (м, 5H), 4,00-4,20 (м, 1H), 5,60 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,60 (т, J=73,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,90-7,10 (м, 2H), 7,20-7,35 (м, 1H), 7,70-7,90 (ушир.с, 1H), 12,43-13,00 (ушир.с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

МС(-): 403 [M-H]^-.

Пример 4-396

6-{(Е)-1-{3-Хлор-4-[(циклопропилметил)сульфонил]фенил}-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]этенил}-3-циклопропилпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 14% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и примере 4-289, за исключением использования 4-бром-2-хлор-1-[(циклопиропилметил)сульфонил]бензола, полученного в справочном примере 5-54.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,22-0,34 (м, 2H), 0,51-0,73 (м, 4H), 0,95-1,12 (м, 3H), 2,07-2,53 (м, 5H), 3,41 (д, J=7,4 Гц, 2H), 4,00-4,15 (м, 1H), 5,61 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,86 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,95-12,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 473 [M+H]⁺.

МС(-): 471 [M-H]^-.

Структуры соединений примеров с 4-380 по 4-396 приведены далее.

Таблица 20-1    

Таблица 20-2    

Пример 5-1

(Е)-6-{[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он и (Z)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

[Формула 276]

(1) К раствору [3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил]-(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метанона, полученного в справочном примере 1-40 (700 мг), в ацетонитриле (7 мл), прибавляли 48%-ю бромоводородную кислоту (7 мл) при комнатной температуре, и перемешивали смесь при 95°С в течение одного часа. Реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=50:1), получая 6-[3-хлор-4-(метилсульфанил)бензоил]-3-метилпиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества светло-желтого цвета (632 мг, 95%).

(2) К раствору 6-[3-хлор-4-(метилсульфанил)бензоил]-3-метилпиридин-2(1Н)-она (32 мг) в смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1, 1 мл) последовательно прибавляли воду (0,32 мл) и Oxone(R) (201 мг) при охлаждении льдом, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного часа. Прибавляли еще Oxone(R) (201 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение двух часов. Прибавляли еще Oxone(R) (201 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. Отдельно к раствору 6-[3-хлор-4-(метилсульфанил)бензоил]-3-метилпиридин-2(1Н)-она (300 мг) в смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1, 10 мл) последовательно прибавляли воду (3 мл) и Oxone(R) (3,135 мг) при охлаждении льдом, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционным растворам добавляли воду. Реакционные растворы объединяли и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1→50:1), получая 6-[3-хлор-4-(метилсульфонил)бензоил]-3-метилпиридин-2(1Н)-он (258 мг, 70%) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.

(3) К раствору 6-[3-хлор-4-(метилсульфонил)бензоил]-3-метилпиридин-2(1Н)-она (220 мг) в н-бутаноле (2 мл) прибавляли О-циклопентилгидроксиламин (0,3 мл) при комнатной температуре, и перемешивали при микроволновом облучении при 200°С в течение двух часов. Добавляли еще О-циклопентилгидроксиламина (0,3 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь при микроволновом облучении при 200°С в течение трех часов. К реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:1) и дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:этилацетат=50:1→25:1). Полученный менее полярный продукт получали в виде порошка в растворе этилацетата/гексана, и в результате фильтрования получали (Е)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (95 мг, 34%). Более полярный продукт получали в виде порошка в растворе этилацетат/гексан, и в результате фильтрования получали (Z)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (36 мг, 13%).

(Е)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,51-1,66 (м, 4H), 1,70-1,90 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 4,78-4,87 (м, 1H), 5,72 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,57-9,72 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

(Z)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,52-1,83 (м, 4H), 1,84-2,08 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 4,83-5,00 (м, 1H), 5,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,22-7,35 (м, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 10,17-10,52 (ушир.с, 1H).

МС(+): 409 [M+H]⁺.

Пример 5-2

(Е)-6-{[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он и (Z)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

[Формула 277]

(Е)-6-{[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он (45,7 мг, 17%) и (Z)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он (27,4 мг, 10%) получали в виде твердых веществ белого цвета, осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 5-1(3), за исключением использования 6-[3-хлор-4-(метилсульфанил)бензоил]-3-метилпиридин-2(1Н)-она, полученного в примере 5-1(1).

(Е)-6-{[3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,50-1,70 (м, 4H), 1,70-1,89 (м, 4H), 2,17 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,52 (с, 3H), 4,78 (квинтет, J=4,1 Гц, 1H), 5,84 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,24-7,29 (м, 1H), 9,61-9,78 (ушир.с, 1H).

МС(+): 377 [M+H]⁺.

(Z)-6-{[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенил](циклопентилоксиимино)метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,54-1,79 (м, 4H), 1,79-2,08 (м, 4H), 2,18 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,50 (с, 3H), 4,80-4,92 (м, 1H), 6,01 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,0, 0,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,05-10,17 (ушир.с, 1H).

МС(+): 377 [M+H]⁺.

Пример 5-3

(Е)-6-{(Циклопентилоксиимино)[4-(метилсульфонил)фенил]метил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он

[Формула 278]

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (67,5 мг, 39% (три стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 5-1, за исключением использования (6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)[4-(метилсульфанил)фенил]метанона, полученного в справочном примере 1-36.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45-1,90 (м, 8H), 2,17 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,14 (с, 3H), 4,75-4,90 (м, 1H), 5,71 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 8,00-8,07 (м, 2H), 9,60-9,90 (ушир.с, 1H).

МС(+): 375 [M+H]⁺.

Пример 6-1

6-[(1Е)-1-(4-трет-бутилфенил)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 279]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (5 мг, 26%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-4.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 4,29 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,48 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 318 [M+H]⁺.

Пример 6-2

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 280]

(1) Суспензию гидрида натрия (чистота: 60%, 60 мг) в тетрагидрофуране (1,0 мл) прибавляли к раствору 2-оксазолидинона (153 мг) в тетрагидрофуране (1,0 мл) при охлаждении льдом, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Прибавляли к ней 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридин, полученный в справочном примере 4-5 (303 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→3:2), получая 3-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,3-оксазолин-2-он в виде порошка светло-коричневого цвета (298 мг, 98%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (148 мг, 52%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 3-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,3-оксазолин-2-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 3,56-3,66 (м, 2H), 3,99 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,27-4,36 (м, 2H), 6,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,43 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 10,36-10,67 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 6-3

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 281]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (3 мг, 21%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 2-пирролидинона вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,91-2,08 (м, 2H), 2,36 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,40 (т, J=7,1 Гц, 2H), 4,01 (д, J=6,5 Гц, 2H), 5,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,57-10,70 (м, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

Пример 6-4

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(2-оксопиперидин-1-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 282]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (6 мг, 24%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 2-пиперидинона вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,73-1,81 (м, 4H), 2,33-2,44 (м, 2H), 3,10-3,19 (м, 2H), 4,07 (д, J=6,5 Гц, 2H), 6,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,24 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 6-5

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(морфолин-4-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 283]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (54 мг, 69%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования морфолина вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,35-2,55 (м, 4H), 3,06 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,63-3,82 (м, 4H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,41 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,02-9,30 (ушир.с, 1H).

МС(+): 387 [M+H]⁺.

Пример 6-6

1-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]азепан-2-он

[Формула 284]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (4 мг, 16%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования ε-капролактама вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,59-1,80 (м, 6H), 2,49-2,58 (м, 2H), 3,17-3,26 (м, 2H), 4,08 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,22 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

Пример 6-7

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 285]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (27 мг, 30%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 1,1-диоксидо-1-изотиазолидина вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,28-2,41 (м, 2H), 3,11-3,20 (м, 2H), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,75 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,43 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 421 [M+H]⁺.

Пример 6-8

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 286]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (57 мг, 63%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования пирролидина вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,75-1,85 (м, 4H), 2,48-2,63 (м, 4H), 3,22 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,15-6,21 (м, 1H), 6,47 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 6-9

1-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]пирролидин-2,5-дион

[Формула 287]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (50 мг, 52%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования сукцинимида вместо 2-оксазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,68 (с, 4H), 4,22 (д, J=6,2 Гц, 2H), 6,08-6,17 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,44-7,54 (м, 3H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 6-10

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-феноксипроп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 288]

(1) N,N,N',N'-Тетраметилазодикарбодиимид (104 мг) прибавляли к раствору (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-4 (199 мг), фенола (63 мг) и трибутилфосфина (189 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) при охлаждении льдом, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=19:1), получая 6-[(1Е)-1-(4-трет-бутилфенил)-3-феноксипроп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридин в виде масла желтого цвета (212 мг, 87%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (3 мг, 2%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 6-[(1Е)-1-(4-трет-бутилфенил)-3-феноксипроп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 4,59 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,48 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,79-6,85 (м, 2H), 6,96 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,33 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 394 [M+H]⁺.

Пример 6-11

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(2-оксопиридин-1(2Н)-илпроп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2,5-дион

[Формула 289]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (103 мг, 59%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-10, за исключением использования 2-гидроксипиридина вместо фенола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 4,61 (д, J=6,5 Гц, 2H), 6,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,44 (т, J=6,7 Гц, 1H), 6,59 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,30-7,36 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H).

МС(+): 395 [M+H]⁺.

Пример 6-12

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-4-(1,1-диоксид-1,2-тиазолидин-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 290]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (2 мг, 2%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-10, за исключением использования (3Е)-4-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-10, вместо (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола и использования 1,1-диоксид-1-изотиазолидина вместо фенола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,27-2,34 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 2H), 3,10 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,12-3,17 (м, 4H), 6,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,30 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,05-9,16 (ушир.с, 1H).

МС(+): 435 [M+H]⁺.

Пример 6-13

1-[(3Е)-4-(4-Трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]пирролидин-2,5-дион

[Формула 291]

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (102 мг, 59%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-10, за исключением использования (3Е)-4-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-10, вместо (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола и использования сукцинимида вместо фенола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,42-2,52 (м, 2H), 2,64 (с, 4H), 3,62 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,21 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 413 [M+H]⁺.

Пример 6-14

6-[(Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)этенил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 292]

(1) Раствор 6-[(Е)-2-бром-1-(4-трет-бутилфенил)этенил]-3-хлор-2-метоксипиридина, полученного в справочном примере 4-7 (109 мг), 2-пирролидона (73 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (11 мг), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (22 мг) и карбоната цезия (329 мг) в толуоле (3 мл) перемешивали при внешней температуре 130°С в течение четырех часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1→1:1), получая 1-[(1Е)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-он в виде порошка желтого цвета (82 мг, 75%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (11 мг, 15%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 1-[(1Е)-2-(4-трет-бутилфенил)-2-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)этенил]пирролидин-2-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,85-1,98 (м, 2H), 2,44 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H).

МС(+): 371 [M+H]⁺.

Пример 6-15

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

[Формула 293]

(1) К раствору (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-еновой кислоты, полученной в справочном примере 4-6 (137 мг), в N,N-диметилформамиде (2 мл), прибавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (80 мг) и 1-гидроксибензотриазол (61 мг), и перемешивали смесь в течение 15 минут. После этого добавляли пиперидин (50 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом. Его последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1→1:1), получая (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он в виде бесцветного масла (63 мг, 40%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (23 мг, 38%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,33 (с, 9H), 1,67-1,76 (м, 4H), 3,23-3,31 (м, 2H), 3,34-3,42 (м, 2H), 6,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

Пример 6-16

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

(1) К раствору 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина (123 мг) в ацетонитриле (2 мл) прибавляли 1-метил-2-имидазолидинон (80 мг) и карбонат калия (135 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Реакционный раствор выливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1→0:10), получая 1-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-3-метилимидазолидин-2-он в виде масла желтого цвета (13 мг, 10%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка зеленого цвета (3 мг, 22%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 1-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-3-метилимидазолидин-2-она.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,38 (с, 9H), 2,81 (с, 3H), 3,23-3,34 (м, 4H), 3,91 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,33-9,53 (ушир.с, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 6-17

2-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он

(1) 2-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион получали в виде порошка серого цвета (184 мг, 69% (две стадии)), последовательно осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 1-94(1) и 1-1(2), за исключением использования (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-4, вместо (3Е)-4-(5-циклопропил-6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(метилсульфанил)фенил]бут-3-ен-1-ола, полученного в примере 1-92(2).

(2) К суспензии 2-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (50 мг) в метаноле (2 мл) прибавляли боргидрид натрия (52 мг) при охлаждении льдом, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при охлаждении льдом, при этом добавляли к нему боргидрид натрия (50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, доводили до рН 12 или более 1М раствором гидроксида натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0→9:1), а затем получали в виде порошка в этилацетате. Выпавшие кристаллы выделяли фильтрованием и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (11 мг, 23%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 4,34 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 6,11 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,43 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,58 (м, 6H), 7,84 (д, J=6,8 Гц, 1H).

МС(+): 433 [M+H]⁺.

Пример 6-18

1-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]азокан-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка светло-серого цвета (3 мг, 2% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-16, за исключением использования азокан-2-она вместо 1-метил-2-имидазолидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,41-1,54 (м, 6H), 1,74-1,88 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 3,33-3,42 (м, 2H), 4,03 (д, J=6,5 Гц, 2H), 6,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,29 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 427 [M+H]⁺.

Пример 6-19

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

(1) Раствор N-метилпирролидона (0,7 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, при этом к нему прибавляли по каплям раствор диизопропиламида лития (2,2 М, 0,5 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К ней медленно, по каплям, прибавляли раствор 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина (182 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали смесь при -78°С в течение одного часа. Добавляли воду к реакционному раствору, который затем нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→0:10), получая 3-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-метилпирролидин-2-он в виде бесцветного масла (176 мг, 93%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (112 мг, 66%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 3-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1-метилпирролидин-2-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 1,52-1,70 (м, 1H), 2,19-2,36 (м, 2H), 2,55-2,75 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 3,18-3,36 (м, 2H), 5,96-6,04 (м, 1H), 6,39-6,50 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 6-20

3-Хлор-6-[(1Е)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-(2-оксопирролидин-1-ил)проп-1-ен-1-ил]пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (8 мг, 5% (три стадии)), последовательно осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 6-3 и 1-2, за исключением использования 6-{(1Е)-3-бром-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-3-хлор-2-метоксипиридина, полученного в справочном примере 4-12, вместо 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина, полученного в справочном примере 4-5.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,08-1,19 (м, 2H), 1,38-1,47 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,33-2,43 (м, 2H), 2,51-2,58 (м, 1H), 3,45 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,97 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,54 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 2H), 10,78-11,02 (ушир.с, 1H).

МС(+): 433 [M+H]⁺.

Пример 6-21

3-Хлор-6-[(1Е)-1-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)проп-1-ен-1-ил]пиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (61 мг, 37% (три стадии)), последовательно осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 6-2 и 1-2, за исключением использования 6-{(1Е)-3-бром-1-[4-(циклопропилсульфанил)фенил]проп-1-ен-1-ил}-3-хлор-2-метоксипиридина, полученного в справочном примере 4-12, вместо 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина, полученного в справочном примере 4-5.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,08-1,17 (м, 2H), 1,39-1,47 (м, 2H), 2,48-2,60 (м, 1H), 3,74 (дд, J=8,7, 7,3 Гц, 2H), 3,97 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,33 (дд, J=8,9, 7,1 Гц, 2H), 5,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,77 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,40-7,54 (м, 3H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 2H).

МС(+): 435 [M+H]⁺.

Пример 6-22

3-Хлор-6-{(1Е)-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]проп-1-ен-1-ил}пиридин-2(1Н)-он

(1) 6-[(1Z)-3-Бром-1-йодпроп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридин получали в виде масла красного цвета (2,3 г, 100%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в справочном примере 4-5, за исключением использования (2Z)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-3-йодпроп-2-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-3.

(2) 3-[(2Z)-3-Бром-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,3-оксазолидин-2-он получали в виде масла светло-коричневого цвета (225 мг, 18%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2(1), за исключением использования 6-[(1Z)-3-бром-1-йодпроп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина.

(3) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (32 мг, 25% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 4-98(1)(2), за исключением использования 4-изопропилфенилбороновой кислоты и 3-[(2Z)-3-бром-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,3-оксазолидин-2-она, в атмосфере азота.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,96 (квин., J=7,2 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,99 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,26-4,36 (м, 2H), 5,93-6,02 (м, 1H), 6,41-6,51 (м, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

Пример 6-23

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

(1) Раствор (3Е)-4-(4-трет-бутил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-еннитрила, полученного в справочном примере 4-13 (101 мг), в изопропаноле (3 мл) перемешивали при 105°С, при этом прибавляли к нему по каплям 50%-й раствор гидроксиламина (0,1 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение двух часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, а затем растворитель выпаривали при пониженном давлении.

К раствору остатка в 1,4-диоксане (3 мл) прибавляли карбонилдиимидазол (72 мг) и перемешивали смесь при 120°С в течение 30 минут. Прибавляли еще карбонилдиимидазола (55 мг) и перемешивали смесь при 140°С в течение 30 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, а затем добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0→9:1), получая 3-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(2Н)-он в виде масла оранжевого цвета (73 мг, 62%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (1 мг, 2%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 3-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(2Н)-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 3,62 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,52 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 386 [M+H]⁺.

Пример 6-24

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-4-гидроксибут-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (33 мг, 34%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования (3Е)-4-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-10.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,39-2,51 (м, 2H), 2,94-3,08 (м, 1H), 3,74-3,86 (м, 2H), 5,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,57 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,39-11,66 (ушир.с, 1H).

МС(+): 332 [M+H]⁺.

Пример 6-25

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка светло-коричневого цвета (13 мг, 14% (две стадии)), последовательно осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в справочном примере 4-5 и примере 6-2, за исключением использования пирролидина вместо NaH и 2-оксазолидинона и использования (3Е)-4-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-10.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 1,87-1,98 (м, 4H), 2,48-2,62 (м, 2H), 2,75-3,07 (м, 6H), 5,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,54 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,39-7,52 (м, 3H).

МС(+): 385 [M+H]⁺.

Пример 6-26

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-4-феноксибут-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка светло-коричневого цвета (4 мг, 2% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-17(1), за исключением использования фенола вместо изоиндолин-1,3-диона и использования (3Е)-4-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-10.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 2,56-2,67 (м, 2H), 4,03 (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,85-6,90 (м, 2H), 6,96 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 408 [M+H]⁺.

Пример 6-27

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бут-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (15 мг, 31% (три стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-(17)(1)(2), за исключением использования сукцинимида вместо изоиндолин-1,3-диона и использования (3Е)-4-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола, полученного в справочном примере 4-10.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 1,85-2,01 (м, 2H), 2,31-2,45 (м, 4H), 3,07-3,16 (м, 2H), 3,34-3,43 (м, 2H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

Пример 6-28

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-фенилпроп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка (17 мг, 18% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 4-98, за исключением использования фенилбороновой кислоты и 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридина, полученного в справочном примере 4-5.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 3,47 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,11-7,22 (м, 4H), 7,28-7,34 (м, 3H), 7,43-7,53 (м, 3H).

МС(+): 378 [M+H]⁺.

Примеры 6-29 и 6-30

6-[1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пропил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

(R,S) Смесь указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (46 мг), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примерах 4-209 и 4-(210(1)(2)(3), за исключением использования 4-изопропилфенилбороновой кислоты и 3-[(2Z)-3-бром-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1,3-оксазолидин-2-она, полученного в примере 6-22(2). Ее разделяли методом хиральной ВЭЖХ (CHIRALCEL OD-Н, 40°С, скорость потока: 8 мл/мин, смесь этанол:гексан=34:66, 210 нм), получая один энантиомер (А) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (18 мг, 33%, Rt=11,5 мин), а другой энантиомер (В) указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного аморфного вещества (18 мг, 33%, Rt=14,5 мин).

Диастереомер (А)

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 2,22-2,40 (м, 2H), 3,17-3,41 (м, 2H), 3,47-3,59 (м, 2H), 3,81-3,90 (м, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 6,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

Диастереомер (В)

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 2,26-2,41 (м, 2H), 3,18-3,40 (м, 2H), 3,48-3,59 (м, 2H), 3,82-3,90 (м, 1H), 4,17-4,33 (м, 2H), 6,16 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

Пример 6-31

3-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 43% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 1-метилурацила.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 3,39 (с, 3H), 4,64 (д, J=5,9 Гц, 2H), 5,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,07-6,15 (м, 2H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,42-7,51 (м, 3H), 8,76-8,93 (ушир.с, 1H).

МС(+): 426 [M+H]⁺.

МС(-): 424 [M-H]^-.

Пример 6-32

1-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]пиримидин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (42 мг, 42% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 2(1Н)-пиримидинона.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 4,66 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=6,3, 4,0 Гц, 1H), 6,68 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,78 (дд, J=6,6, 3,0 Гц, 1H), 8,51-8,62 (м, 1H), 11,46-11,95 (ушир.с, 1H).

МС(+): 396 [M+H]⁺.

МС(-): 394 [M-H]^-.

Пример 6-33

2-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]пиридазин-3(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 62% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 3(2Н)-пиридазинона и использования карбоната калия вместо гидрида натрия.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 9H), 4,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,43 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,14-7,28 (м, 3H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,74-7,82 (м, 1H), 8,93-9,50 (ушир.с, 1H).

МС(+): 396 [M+H]⁺.

МС(-): 394 [M-H]^-.

Пример 6-34

3-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]пиримидин-4(3Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (32 мг, 40% (две стадии)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2, за исключением использования 4(3Н)-пиримидинона и использования карбоната калия вместо гидрида натрия.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 4,59 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,45 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,56 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,87 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 10,06-10,42 (ушир.с, 1H).

МС(+): 396 [M+H]⁺.

МС(-): 394 [M-H]^-.

Пример 6-35

N-[(2Е)-3-(4-Трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]ацетамид

(1) 6-[(1Е)-3-Бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридин, полученный в справочном примере 4-5, при комнатной температуре (79 мг) прибавляли к раствору фталимида калия (45 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при охлаждении льдом, и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая 2-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион в виде твердого вещества белого цвета (98 мг, колич.).

(2) К раствору 2-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (98 мг) в этаноле прибавляли моногидрат гидразина (13 мкл). После этого смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение трех часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор соли, после чего экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-амина.

(3) К раствору (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-амина в пиридине (1 мл) прибавляли уксусный ангидрид (21 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору прибавляли 1 М хлороводородную кислоту, после чего экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:1), получая N-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]ацетамид в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета (50 мг, 67%(две стадии).

(4) Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 25%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования N-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]ацетамида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,01 (с, 3H), 4,07 (д, J=5,3 Гц, 2H), 5,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,14-6,32 (ушир.с, 1H), 6,46 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,85-12,12 (ушир.с, 1H).

МС(+): 359 [M+H]⁺.

МС(-): 357 [M-H]^-.

Пример 6-36

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)проп-2-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

(1) 4-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-1-ен-1-ил]-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (66 мг, 39%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 6-2(1), за исключением использования 4-метил-2-пиразолин-5-она и использования карбоната калия вместо гидрида натрия. Получали также смесь 6-{(1Е)-1-(4-трет-бутилфенил)-3-[(4-метил-1Н-пиразол-5-ил)окси]проп-1-ен-1-ил}-3-хлор-2-метоксипиридина и 2-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она (90 мг, 54%).

(2) Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (29 мг, 75%), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования 4-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,27 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 2,42-2,60 (м, 2H), 5,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,24 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,04-7,10 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,41-7,49 (м, 3H), 9,67 (с, 1H), 11,60-11,80 (ушир.с, 1H).

МС(+): 398 [M+H]⁺.

МС(-): 396 [M-H]^-.

Пример 6-37

6-[(1Е)-1-(4-Трет-бутилфенил)-3-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлорпиридин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 10% (две стадии: выход из расчета на 6-[(1Е)-3-бром-1-(4-трет-бутилфенил)проп-1-ен-1-ил]-3-хлор-2-метоксипиридин)), осуществляя, по существу, ту же реакцию, что и в примере 1-1(2), за исключением использования смеси 6-{(1Е)-1-(4-трет-бутилфенил)-3-[(4-метил-1Н-пиразол-5-ил)окси]проп-1-ен-1-ил}-3-хлор-2-метоксипиридина и 2-[(2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она, полученного в примере 6-36(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 1,92 (д, J=0,7 Гц, 3H), 4,53 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,37 (т, J=6,7 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41-7,49 (м, 3H).

МС(+): 398 [M+H]⁺.

МС(-): 396 [M-H]^-.

Структуры соединений примеров с 6-16 по 6-37 приведены далее.

Таблица 21-1    

Таблица 21-2