ИНСЕКТИЦИДНЫЙ АГЕНТ Российский патент 2015 года по МПК C07D493/22 C07H19/01 C07H17/08 A01N43/90 

Изобретение относится к области инсектицидных средств, а именно к неизвестному ранее инсектицидному агенту - 5-О-сукциноиливермектину формулы:

Инсектицидное средство формулы I может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных.

В настоящее время более 50 видов насекомых и клещей обладают резистентностью к инсектицидам, и это является сегодня основной проблемой при применении синтетических препаратов. С учетом актуальности данной проблемы, при ФАО в 1985 г. создан и успешно работает специальный Комитет противодействия резистентности к инсектицидам (1КАС) для выявления и устранения трудностей, связанных с возникновением резистентности в природных условиях. Из-за резистентности ежегодно мировое сообщество тратит дополнительно на сохранение сельскохозяйственной продукции не менее 4 млрд долл. США [Рославцева С.А. Современные воззрения на биохимические механизмы резистентности // Агрохимия, 1994, №10, с.143-148; Рославцева С.А. Резистентность к инсектоакарицидам членистоногих, имеющих эпидемиологическое и санитарно-гигиеническое значение. - М.: "Компания Спутник", 2006, 129 с.].

В настоящее время половина известных резистентных насекомых и клещей в мире обладает устойчивостью к двум и более классам инсектицидов, а 17 - уже к инсектицидам из пяти классов: хлорорганическим соединениям (ХОС), циклодиеновым, фосфорорганическим (ФОС), карбаматам и пиретроидам [Сундуков О.В. Резистентность вредителей сельскохозяйственных культур к пестицидам // Тр. ВИЗР. М., Агропромиздат, 1991, с. 59-64]. Степень резистентности может быть настолько велика, что совершенно исключает возможность какого бы то ни было дальнейшего применения того или иного препарата. Известны случаи, когда устойчивость членистоногих успевает развиться еще в процессе испытания нового препарата до начала его промышленного выпуска [Амирханов Д.В., Соколянская М.П. // Активность ферментов детоксикации на начальной стадии формирования резистентности к инсектицидам у комнатной мухи // Агрохимия, 1992, №10 с.115-120].

Резистентность к ивермектину свойственна насекомым. В 1999 г. было отмечено возникновение ивермектинрезистентных популяций у мух Diptera: Muscidae. Хотя резистентность к ивермектину по сравнению с пиретроидами была относительно невысокой: лишь трехкратной против 1450-кратной у пиретроидов, сделан вывод о необходимости смены препаратов для преодоления устойчивости к ним [Byford R.L. et at. // Int. J. Parasitol. 1999. 29]. Было показано, что существует определенная резистентность у мух Drosophila к ивермектину. Чувствительность к ивермектину мух Drosophila melanogaster и D. simulans была приблизительно одинаковой, но заметно зависела от территории обитания [Windelspecht М. et al. // J. Econ. Entomol. 1998. 91]. Отмечали случаи развития устойчивости у домашних мух Musca domestica к абамектину [Scott J.G. et al. // Experientia. 1991. 47]. Были продемонстрированы случаи развития резистентности у рыжих тараканов [Cochran D.G. // J. Econ. Entomol. 1994. 87. 11].

Резистентность у насекомых в виду отсутствия препаратов нового поколения пытаются преодолевать путем увеличения дозы ивермектиновых препаратов в 2 раза и более, использованием комбинаций сразу двух или нескольких веществ разной химической природы и созданием новых авермектиновых производных.

В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента агентов, обладающих высокой инсектицидной активностью.

Наиболее близким к заявленному инсектицидному агенту формулы I по структуре и свойствам является ивермектин В формулы:

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента агентов, обладающих высокой инсектицидной активностью.

Поставленная задача достигается предлагаемым новым инсектицидным агентом - 5-О-сукциноиливермектином формулы I.

Способ получения 5-О-сукциноиливермектина формулы I заключается в том, что ивермектин В формулы II подвергают взаимодействию с янтарным ангидридом в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа.

Процесс можно проводить при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

В качестве органического растворителя преимущественно используют пиридин либо смесь диметилформамида (ДМФА) и пиридина.

В качестве катализатора аминного типа используют, например, триэтиламин, диметиламинопиридин.

Предлагаемый инсектицидный агент - 5-О-сукциноиливермектин формулы I обладает инсектицидной активностью и его можно использовать в качестве инсектицидного средства.

В литературе имеется упоминание о 5-О-сукциноиливермектине и отмечено, что это вещество может быть использовано в качестве гаптена для иммуногенного продуцирования специфических моноклональных антител. Однако свойства 5-О-сукциноиливермектина не описаны, не приводится способ его получения, и нет доказательства его строения [J.V. Samsonova, G.A. Baxter, S.R.H. Crooks, A.E. Small, C.N. Elliott. Determination of ivermectin in bovine liver by optical immunobiosensor Biosensors and Bioelectronics, 2002 (17), p.523-529].

He приводятся также никаких данных, позволяющих предположить, что 5-О-сукциноиливермектин формулы I может обладать инсектицидной активностью и его можно использовать в качестве инсектицидного агента. Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

К раствору вещества ивермектина В (300 мг) в пиридине (10 мл) прибавляют янтарный ангидрид (300 мг) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (DMAP). Реакционную смесь перемешивают (контроль по ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме. Получают 350 мг продукта I. Выход (92%). Найдено (%): С 64,34; Н 7,63. C₅₂H₇₈O₇. Вычислено (%): С 64,27; H 7,84. В масс-спектре имеется пик молекулярного иона 975 [М+Н]⁺.

Пример 2. Аналогично примеру 1, но процесс проводят в среде смеси ДМФА и пиридина при температуре 15-20°C, получают продукт I с выходом 87%.

Пример 3. Аналогично примеру 1, но процесс проводят в присутствии каталитического количества триэтиламина, получают продукт I с выходом 75%.

Доказательство структуры продукта I основано на данных ¹Н -ЯМР-спектра (появление дополнительного сигнала в области 2,75 м.д., который соответствует сигналам протонов -CH₂-групп сукцинатного фрагмента), ИК-спектроскопии (наличие в спектре в области 3440 см^-1 сигнала кислотной ОН-группы). В масс-спектрометре, полученном методом эмиссии, имеется пик молекулярного иона 975 [М+Н]⁺. Элементный анализ соответствует расчетным данным.

Оценку инсектицидной активности 5-О-сукциноиливермектина (гемисукцинат иверкмектин) проводили с помощью метода топикального нанесения ацетоновых растворов инсектицида. В качестве эталонного инсектицида был использован коммерчески доступный 97% ивермектин. Растворы инсектоакарицидов определенного объема с помощью микродозатора наносили на среднеспинку мух, среднегрудь клопов и тараканов. Параллельно ставили 2 контрольных варианта. В первом на членистоногих наносили растворитель без инсектицида, во втором - членистоногих оставили без обработки. Все опыты ставили в 3 повторностях, в каждой по 10-20 особей. В период проведения опытов температура воздуха в помещении составляла 21-23°C, относительная влажность - 55-60%.

Насекомых после нанесения растворов инсектицидов и его высыхания помещали в чистые сосуды. Сосуды с насекомыми размещали в условиях постоянной температуры (22±2°C) и освещенности или при комнатной температуре и естественной освещенности. Учет результатов опытов проводили через 24 часа. К живым относили особей, способных к направленному передвижению, а особей, неподвижных или с резкими нарушениями координации - к мертвым.

При проведении экспериментов использовали не менее 5 концентраций. Полученные результаты обрабатывали с помощью пробит-анализа, строя кривую регрессии «концентрация-гибель» или «доза-гибель». По кривой регрессии рассчитывали показатели СК50,% (СД50, мкг/г), СК95,% (СД95, мкг/г), ДК,% (2хСК95), ДД, мкг/г (диагностическая доза). Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программы STATISTICA 10.

В таблице представлены усредненные данные из трех параллельных опытов.

Для имаго комнатных мух 5-О-сукциноиливермектин инсектицидная активность выше, чем ивермектина, величины СК50 различаются значительно. Значения СК50 и СК95 для этих двух соединений в отношении рыжих тараканов близки между собой, и различия статистически недоказуемы. Кроме того, на основе полученных данных нами были рассчитаны диагностические концентрации (ДК), которые могут быть применены для установления доли резистентных к этому соединению особей у популяций, собранных с объектов и подтверждения или опровержения возможности использования 5-О-сукциноиливермектина (гемисукцината иверкмектина) на этих объектах.

Таким образом, показано, что гемисукцинат ивермектина оказывал большее инсектицидное воздействие на насекомых или сопоставимое в сравнении с ивермектином. Высокая инсектицидная активность гемисукцината ивермектина для комнатных мух и синантропных тараканов позволяет использовать его для разработки средств борьбы не только с тараканами, но и с мухами.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в создании нового высокоэффективного инсектицидного агента, представляющего собой соединение - 5-О-сукциноиливермектин формулы I, устойчивого к действию солнечного света, который в дальнейшем можно использовать в качестве высокоэффективного инсектицидного средства для борьбы с насекомыми в меньших концентрациях по сравнению известными средствами в том числе и с ивермектином.

Изобретение относится к области антипаразитарных средств, а именно к неизвестному ранее инсектицидному агенту, представляющему собой соединение - 5-О-сукциноиливермектин формулы 1, который может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных в качестве компонента для инсектицидных средств. Это соединение получают путем взаимодействия ивермектина В с янтарным ангидридом в среде органического растворителя, например в пиридине либо в смеси диметилформамида и пиридина, в присутствии катализатора аминного типа, такого, например, как триэтиламин, диметиламинопиридин. Технический результат изобретения заключается в создании нового высокоэффективного инсектицидного агента, представляющего собой 5-О-сукциноиливермектин формулы I, устойчивого к действию солнечного света, который в дальнейшем можно использовать для борьбы с насекомыми в меньших концентрациях. 1 табл., 3 пр.

Инсектицидный агент, представляющий собой 5-О-сукциноиливермектин формулы: