КОМПОЗИЦИЯ НОСИТЕЛЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/45 A61K47/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям носителя для доставки биологически активных соединений.

Уровень техники

В этом описании, в котором упоминаются или обсуждаются известные документы, акты или изделия, эта ссылка или обсуждение не свидетельствуют, что известные документы, акты или изделия или любая их комбинация на дату приоритета являются, публично доступными, общедоступными, частью известного уровня; или известно, что они подходят для решения любой проблемы, к которой относится это описание.

Доставка лекарственного средства является способом или процессом введения фармацевтического соединения для достижения терапевтического эффекта в людях и животных.

Были разработаны технологии доставки лекарственного средства для улучшения биодоступности, безопасности, срока действия, начала действия или выделения фармацевтического соединения.

При разработке технологии доставки лекарственного средства проблемы, которые вероятно могут возникать, включают совместимость системы доставки лекарственного средства и фармацевтического соединения, поддержания адекватного и эффективного срока действия, возможность побочных эффектов и переносимость и удобство применения пациентом. Как следствие, многие технологии доставки лекарственного средства не достигают желательного улучшения и требований.

Соответственно, существует необходимость в дополнительных системах доставки лекарственного средства, которые обеспечивают эффективную доставку лекарственного средства.

Раскрытие изобретения

Неожиданно было установлено, что композиция носителя, включающая фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов и относительно высокую концентрацию полярного протонного растворителя, может улучшить доставку биологически активного соединения.

Согласно первому аспекту изобретения предложена композиция носителя для доставки биологически активного соединения, включающая фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов и полярный протонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из ациклических спиртов, алкильных эфиров, кетонов и нитрилов, в которой концентрация полярного протонного растворителя составляет около 60-90% масс. общей концентрации композиции носителя.

Также предложено использование фосфатного соединения в качестве агента переноса электронов и полярного протонного растворителя для изготовления композиции носителя.

Кроме того, предложен способ изготовления композиции носителя, который включает стадию объединения фосфатного соединения в качестве агента переноса электронов и полярного протонного растворителя до достижения полной гомогенизации.

Концентрация полярного протонного растворителя находится в пределах около 60-90% масс., более предпочтительно около 65-85% масс., наиболее предпочтительно около 70-80% масс. В некоторых случаях подходящий диапазон может составлять около 50-60% масс., около 60-70% масс. или около 80-90% масс.

Концентрация полярного протонного растворителя находится в пределах около 60-90% масс., более предпочтительно около 65-85% масс., наиболее предпочтительно около 70-80% масс. В некоторых случаях подходящий диапазон может составлять около 50-60% масс., около 60-70% масс. или около 80-90% масс.

В одном осуществлении полярный протонный растворитель является ациклическим спиртом. Ациклические спирты могут быть выбраны из группы, состоящей из C₁-C₄ ациклических спиртов, полиолов C₁-C₄ ациклических спиртов, полимеров C₁-C₄ ациклических спиртов и сложных эфиров, алкильных сложных эфиров и их производных простых эфиров. В частности, ациклическим спиртом является этанол, н-пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля или этилацетат.

В одном осуществлении полярный протонный растворитель может быть кетоном. В частности, кетон может быть метилизобутилкетоном или ацетоном.

В одном осуществлении полярный протонный растворитель является нитрилом. В частности, нитрил может быть ацетонитрилом.

Агент переноса электрона может быть антиоксидантом или производным этого соединения. В предпочтительном осуществлении агент переноса электрона является гидроксихроманом, предпочтительно токолом, например, токоферолом или токотриенолом.

Фосфатные соединения токоферола могут быть выбраны из группы, состоящей из моно-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли моно-(токоферил)фосфата, монокалиевой соли моно-(токоферил)фосфата, динатриевой соли моно-(токоферил)фосфата, дикалиевой соли моно-(токоферил)фосфата, ди-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли ди-(токоферил)фосфата, монокалиевой соли ди-(токоферил)фосфата или их смеси.

Когда композиция носителя включает смесь моно-(токоферил)фосфата с ди-(токоферил)фосфатом, отношение предпочтительно составляет, по меньшей мере, 2:1, более предпочтительно около 4:1-1:4, наиболее предпочтительно около 6:4-8:2. В предпочтительных осуществлениях отношение около 6:4 или около 8:2.

Композиция носителя включает фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов в количестве предпочтительно около 0,01-20% масс., более предпочтительно около 0,01-10% масс., наиболее предпочтительно около 0,01-5% масс. или около 0,01-1% масс. общей концентрации композиции носителя. В одном осуществлении композиция носителя включает фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов в количестве около 0,01-2% масс., предпочтительно около 0,05-0,1% масс. или около 1% масс. В дополнительном осуществлении может быть использован диапазон около 5-10% масс. или около 10-15% масс.

Во втором аспекте изобретения предложен препарат, включающий композицию носителя и биологически активное соединение.

Также предложен способ получения препарата, который включает стадию добавления биологически активного соединения к композиции носителя.

В одном осуществлении биологически активное соединение является липофильным с величиной logР в диапазоне около 1-5. У биологически активного соединения также предпочтительно относительно низкая молекулярная масса и относительно низкая точка плавления.

Биологически активное соединение может присутствовать в количестве до около 30% масс. общей концентрации композиции носителя.

В третьем аспекте изобретения предложено использование композиции носителя для улучшения доставки биологически активного соединения, включенного в композицию носителя.

Также предложено использование композиции носителя для изменения свойств A.D.M.E. биологически активного соединения.

Кроме того, предложено использование композиции носителя, чтобы улучшить биодоступность биологически активного соединения в пациенте.

В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения патологического состояния пациента, которое включает введение эффективного количества биологически активного соединения в композиции носителя. Патологические состояния включают те, которых могут быть излечены биологически активным соединением, включенным в композицию носителя.

Осуществление изобретения

Композиция носителя настоящего изобретения включает фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов и относительно высокую концентрацию полярного протонного растворителя. Биологически активное соединение может быть введено в композицию носителя настоящего изобретения для создания препарата.

В этом описании, за исключением, где контекст требует иного, слова "содержат" "содержит" и "содержащий" означают "включают", "включает" и "включающий" соответственно, то есть, когда изобретение описано или определено, как включающее указанные признаки, различные осуществления этого же изобретения также могут включать дополнительные признаки.

Фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов

Термин "агент переноса электрона" относится к соединению, которое может быть фосфорилировано и которое, в нефосфорилированной форме может присоединять электрон для получения относительно устойчивого молекулярного радикала или может присоединять два электрона, чтобы обеспечить участие соединения в обратимой окислительно-восстановительной системе. Примеры агентов переноса электрона включают антиоксиданты и их производные.

Термин "антиоксидант" относится к молекуле, способной замедлять или предотвращать окисление других молекул. Окисление является химической реакцией, в которой происходит перенос электрона от вещества к окислителю. Реакции окисления могут давать свободные радикалы, которые инициируют цепные реакции, которые повреждают клетки. Антиоксиданты останавливают эти ценные реакции, удаляя свободно-радикальные интермедиаты, и ингибируют другие реакции окисления за счет их окисления. В результате антиоксиданты часто являются восстановителями.

Антиоксиданты обычно классифицируют как две широкие группы в зависимости от того растворимы ли они в воде (гидрофильные) или в липидах (гидрофобные). Аскорбиновая кислота (витамин С) является примером водорастворимого антиоксиданта. Каротины, токоферол (Витамин Е), ретинол (Витамин А), убихинон (восстановленная форма кофермента Q) и кальциферол (Витамин D) являются примерами антиоксидантов растворимых в липидах.

Каротины являются каротиноидамии, не содержащими кислорода. Основой каротиноидов являются каротины с одним или более атомов водорода, замещенными гидроксильной группой и/или несколькими парами атомов водорода, замещенных атомами кислорода. Термин "гидроксикаротиноиды" относится к каротинам, замещенным одной или более гидроксильных групп. Криптоксантин является примером гидроксикаротиноида: он близко связан с бета-каротином только с добавление гидроксильной группы.

Витамин Е существует в восьми различных формах, а именно, четыре токоферола и четыре токотриенола. Все представляют собой кольцо хромана с гидроксильной группой, которая может отдавать атом водорода на восстановление свободных радикалов и с гидрофобной боковой цепью, которая позволяет проникать в биологические мембраны. Такие производные Витамина Е могут быть классифицированы как "гидроксихроманы ". И токоферолы и токотриенолы существуют в альфа, бета, гамма и дельта формах, определяемых числом и положением метальных групп в кольце хромана. Токотриенолы отличаются от аналогичных токоферолов присутствием трех двойных связей в гидрофобной боковой цепи. Различные формы Витамина Е представлены формулой (I):

  R₁ R₂ R₃ α-токоферол CH₃ CH₃ CH₃ α-токотриенол CH₃ CH₃ CH₃ β-токоферол CH₃ Н CH₃ β-токотриенол CH₃ Н CH₃ γ-токоферол Н CH₃ CH₃ γ-токотриенол Н CH₃ CH₃ δ-токоферол Н Н CH₃ δ-токотриенол Н Н CH₃

Ретинол принадлежит к семейству химических соединений, известных как ретиноиды. Существует три группы ретиноидов. Первая группа ретиноидов включает ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота, Ретин-А), изотретиноин и алитретиноин. Вторая группа ретиноидов включает этретинат и его метаболит ацитретин. Третья группа ретиноидов включает тазаротен, бексаротен и адапален.

Убихинол является бензохинолом и восстановленной формой убихинона (кофермент Q₁₀).

Кальциферол (Витамин D) существует в нескольких формах. Двумя основными формами являются витамин D₂ (например, эргокальциферол) и витамин D₃ (например, кальцитриол, холикальциферол). Другие формы включают витамин D₁ (молекулярное соединение эргокльциферола с люмистерином, 1:1), витамин D₄ (22 - дигидроэргокальциферол) и витамин D₅ (сито кальциферол, полученный из 7 - дегидроситостерола.

Любой антиоксидант или его производное, описанные в заявке, должны быть подходящими для настоящего изобретения. Предпочтительные антиоксиданты и их производные выбраны из группы, состоящей из каротиноидов, гидроксихроманов, каротиноидов, ретиноидов, бензохинолов и кальцитриолов. Гидроксихроманы являются предпочтительными. Токолы, такие как токоферол в любой форме, являются наиболее предпочтительными.

Термин "фосфатное соединение" относится к фосфорилированному соединению, в котором ковалентная связь образована между атомом кислорода (обычно гидроксильной группы) соединения и атомом фосфора фосфата (PO₄): в этом контексте соединение является агентом переноса электрона.

Фосфатное соединение может быть моноэфиром фосфата, диэфиром фосфата, триэфиром фосфата, моноэфиром пирофосфата, диэфиром пирофосфата или солью, или их производным, или их смесью. Ди- и триэфиры могут включать тот же агент переноса электрона или различные агенты переноса электрона.

"Соли" включают соли металлов, такие как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, магния, калия и кальция. Соли натрия и калия являются предпочтительными.

"Производные" включают фосфатные соединения, где один или более протонов фосфата замещены заместителем. Некоторые не ограничивающие примеры производных включают производные фосфатидила, где протоны фосфата замещены амино-алкильной группой, производными сахара, где протон фосфата замещен сахаром, таким как глюкоза.

Термин "амино-алкильная группа" относится к группе, включающей амино(-NH₂) группу и алкильную группу. Термин "алкил" относится к прямой цепи, разветвленной цепи или циклическим углеводородным группам с 1-8 атомами углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил и октил. Наиболее предпочтительными являются производные фосфатидилхолина.

Когда агент переноса электрона является токоферолом, например, фосфатные соединения токоферола могут быть выбраны из группы, состоящей из моно-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли моно-(токоферил)фосфата, монокалиевой соли моно-(токоферил)фосфата, динатриевой соли моно-(токоферил)фосфата, дикалиевой соли моно-(токоферил)фосфата, ди-(токоферил)фосфата, мононатриевой соли ди-(токоферил)фосфата, монокалиевой соли ди-(токоферил)фосфата или их смеси.

Эти фосфатные соединения могут быть получены из альфа, бета, гамма или дельта формы токоферола или их комбинации.

Когда композиция носителя содержит смесь эфира монофосфата и эфир ди-фосфата, например, моно-(токоферил)фосфат и ди-(токоферил)фосфат, отношение предпочтительно составляет, по меньшей мере, 2:1, более предпочтительно около 4:1-1:4, наиболее предпочтительно около 8:2. Отношение может быть около 6:4 или около 8:2.

Композиция носителя включает фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов в количестве около 0,01-20% масс., более предпочтительно около 0,01-10% масс., наиболее предпочтительно около 0,01-5% масс. или около 0,01-1% масс. общей концентрации композиции носителя. Композиция носителя может включать фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов в количестве около 0,01-2% масс., предпочтительно около 0,05-0,1% масс. или около 1% масс. В дополнительном осуществлении диапазон около 5-10% масс. или около 10-15% масс. может быть подходящим.

Полярный протонный растворитель

Органические растворители могут быть разделены на неполярные или полярные апротонные растворители и полярные протонные растворители.

Органический растворитель настоящего изобретения является полярным протонным растворителем. "Протонный растворитель" является растворителем, в котором атом водорода связан с атомом кислорода или атомом азота как в гидроксильной группе или аминогруппе, соответственно. В более общем смысле, любой молекулярный растворитель, который содержит ион водорода, способный к диссоциации, можно считать протонным растворителем. Наоборот, "апротонный растворитель" не может давать ионы водорода.

Полярный протонный растворитель может быть ациклическим спиртом, алкильным сложным эфиром, кетоном или нитрилом. Нециклический спирт может быть выбран из группы, состоящей из ациклических спиртов C₁-C₄, включая полиспирты, полимеры и их производные (например, сложные эфиры, алкильные эфиры, простые эфиры). Некоторые примеры этого включают этанол, n-пропанол, изопропанол, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (например, PEG400), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и этилацетат.Кетон может быть выбран из группы, состоящей из метилизобутил кетона и ацетона. Нитрил может быть ацетонитрилом.

Композиция носителя может включать только один полярный протонный растворитель; однако, комбинация полярных протонных растворителей также может быть использована. Во избежание сомнений следует отметить, что единственная форма артиклей, в соответствии с использованием в описании для любых признаков, следует рассматривать как включающую множественные формы, если контекст явно не указывает иное.

В композиции носителя относительно высокая концентрация полярного протонного растворителя. Концентрация протонного растворителя составляет предпочтительно около 60-90% масс., более предпочтительно около 65-85% масс., наиболее предпочтительно около 70-80% масс. Концентрация полярного протонного растворителя может составлять около 70% масс. или около 80% масс. В некоторых случаях подходящий диапазон концентрации полярного протонного растворителя может составлять около 50-60% масс., около 60-70% масс. или около 80-90% масс.

Биологически активное соединение

Термин "биологически активное соединение" относится к любому химическому веществу, которое оказывает биологический эффект в людях или животных в медицинских, терапевтических, косметических и ветеринарных целях, и охватывает фармацевтические препараты, включая лекарственные препараты, лечебно-косметические средства, нутрицевтики и питательные вещества. Следует понимать, что некоторые из биологически активных соединений могут быть классифицированы больше чем в одном из этих классов.

Широкий диапазон биологически активных соединений может быть доставлен композицией носителя настоящего изобретения. Предпочтительно биологически активное соединение является липофильным, и имеет относительно низкую молекулярную массу и относительно низкую точку плавления.

Термин "липофильность" относится к способности химического соединения растворяться в жирах, маслах, липидах, и неполярных растворителях, таких как гексан или толуол. Липофильность биологически активного соединения может быть оценена его коэффициентом распределения в октанол/вода (величина logP), который, как полагают, аппроксимирует мембранную проницаемость.

Биологически активные соединения, проникающие трансдермально, должны иметь величину logP около 2,5-3,5. Было установлено, что биологически активные соединения с величиной logP в пределах этого диапазона и биологически активные соединения с величиной logP вне этого диапазона (выше или ниже) смешанные с композицией носителя настоящего изобретения, больше проникают трансдермально, то есть биологически активные соединения с величиной logP в пределах диапазона около 1-5. Поэтому, величина logP биологически активного соединения может быть в пределах диапазона около 1-2,5, в пределах диапазона около 2,5-3,5, и в пределах диапазона около 3,5-5.

Без обращения к теории полагается, что композиция носителя настоящего изобретения может изменить одно или более A.D.M.E. (Поглощение, Распределение, Метаболизм и Выделение) свойств биологического активного соединения для улучшения доставки биологического активного соединения. Чтобы быть эффективным биологическим активным соединением, биологически активное соединение должно обладать не только целевой активность, но также и соответствующими свойствами A.D.M.E., необходимыми, чтобы сделать его подходящим для использования в качестве биологически активного соединения.

"Относительно низкая молекулярная масса" относится к молекулярной массе менее около 1000 Дальтон, предпочтительно менее около 500 Дальтон, более предпочтительно около 200-300 Дальтон.

"Относительно низкая точка плавления" относится к точке плавления ниже 400°C.

Широкий диапазон биологически активных соединений может быть доставлен композицией носителя настоящего изобретения. Примеры включают, но не ограничены, сердечно-сосудистыми лекарственными препаратами, в частности, противогипертензивными средствами (например, блокаторы кальциевых каналов (или антагонисты кальция)) и антиаритмическими средствами; фармацевтическими препаратами против застойной сердечной недостаточности; инотропными агентами; вазодилятаторами; ингибиторами АПФ; диуретиками; ингибиторами карбоангидразы; сердечными гликозидами; ингибиторами фосфодиэстеразы; α блокаторами; β блокаторами; блокаторами натриевых каналов; блокаторами калиевых каналов; β-адренергическими антагонистами; ингибиторами агрегации тромбоцитов; ангиотензин II антагонистами; антикоагулянтами; тромболитическими средствами; для терапии кровотечения; для терапии анемии; ингибиторами тромбина; противопаразитарными средствами; антибактериальными средствами; противовоспалительными средствами, в частности, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAIDs), более точно СОХ-2 ингибиторами; стероидными противовоспалительными средствами; профилактическими противовоспалительными средствами; противоглаукомными средствами; стабилизаторами мастоцита; мидриатиками; средствами, воздействующими на дыхательную систему; фармацевтические препараты против аллергических ринитов; альфа-адренергическими антагонистами; кортикостероидами; фармацевтическими препаратами от хронических легочных болезней; ингибиторами ксантин-оксидазы; средствами от артрита; для лечения подагры; антагонистами аутокоидов; противомикобактериальными средствами; противогрибковыми средствами; антипротозойными средствами; глистогонными средствами; противовирусными средствами специально для дыхательных путей, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека и инфекционного гепатита; лечения лейкемии и ангиоматозы Капоши; противоболевьми средствами, в частности, болеутоляющие и анальгетики, опиаты, включая антагонисты опиатных рецепторов, частичные агонисты опиатных рецепторов, опиатные антагонисты или смешанные антагонисты-агонисты опиатных рецепторов; нейролептиками; фармацевтическими симпатомиметическими препаратами; адренергическими агонистами; средствами, воздействующими на накопление или выделение нейромедиатора; антихолинергическими фармацевтическими препаратами; антигеморроидальными средствами; средствами для предотвращения или лечения радиационного или химиотерапевтического воздействия; средствами liopgenisis*; лечением для снижения содержания жира; средствами против ожирения, такими как ингибиторы липазы; симпатомиметическими средствами; лечением желудочных язв и воспаления, такими как ингибиторы протонного насоса; простагландинами; ингибиторами VEGF (фактор роста эндотелия сосудов); антигиперлипидемическими средствами, в частности, статины; средствами, воздействующие на центральную нервную систему (CNS), такими как антипсихотики, антиэпилептики и (антиконвульсанты), психотропными средствами, стимуляторами, успокаивающими и гипнотическими средствами, антидепрессивными средствами; антипаркинсоническими фармацевтическими препаратами; гормонами и их фрагментами, такими как половые гормоны; антагонисты гормона роста; гормоны выделяющие гонадотропин и их аналоги; стероидные гормоны и их антагонисты; селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов; ростовыми факторами; антидиабетическими фармацевтическими препаратами, такими как гипергликемические средства; H1, Н2, Н3 и Н4 антигистаминами; средствами для лечения головной боли при мигрени; фармацевтическими препаратами против астмы; холинергическими антагонистами; глюкокортикоидами; андрогенами; антиандрогенами; ингибиторами биосинтеза адренокортикоидных стероидов; лечения остеопороза, такими как бифосфонаты; антитиреоидными фармацевтическими препаратами; солнцезазащитными средствами и фильтрами; агонистами цитокина; антагонистами цитокина; антираковыми средствами; антиальцгеймерными средствами; ингибиторами редуктазы HMGCoA; фибратами; ингибиторами абсорбции холестерина; средствами повышения содержания HDL холестерина; средствами снижения содержания триглицеридов; средствами против старения или морщин; антибактериальными средствами; средствами против прыщей; антиоксидантами; средствами для обработки волос и отбеливания кожи; терапевтическими средствами с небольшими молекулами для лечения, или предотвращения болезней человека и животных, таких как аллергия/астма, артрит, рак, диабет, ухудшение роста, сердечнососудистые болезни, воспаление, иммунологические нарушения, плешивость, боль, глазные болезни, эпилепсия, гинекологические нарушения, болезни CNS (дне), вирусные инфекции, бактериальные инфекции, паразитные инфекции, болезни GI (желудочного тракта), тучность, и болезни крови.

Специалист в данной области техники должен быть способен определить будет ли определенное биологически активное соединение подходящим для использования в композиции носителя настоящего изобретения. Некоторые определенные не ограничивающие примеры подходящих биологически активных соединений включают:

анестетики:

включающие амино-эфирные и амино-амидные анестетики, такие как бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, резерпин, гуанетидин, циклометикаин, диметокаин/ларокаин, пропоксикаин, прокаин/новокаин, пропаракаин, тетракаин/аметокаин; артикаин, бупивакаин, картикаин, цинкокаин/дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин/лигнокаин, мепивакаин, пиперокаин, прилокаин, ропивакаин, тримекаин, пропофол, галотан, энфлуран барбитураты, бензодиазепины, неостигмин и кетамин

алкилирующие препараты:

включающие кармустин, циклофосамид, ифосфамид, стрептозотоцин и мустраген

блокаторы кальциевых каналов:

включающие амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, килнидипин, клевидипин, кронидипин, дародипин, декснигулдипин, эфонидипин, элнадипин, элгодипин, фелодипин, флордипин, фурнидипин, иганидипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканилдипин, манидипин, месулдипин, никардипин, коринфар, нилудипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, олрадипин, оксодипин, палонидипин, пранидипин, сагандипин, сорнидипин, телудипин, тиамдипин, тромбодипин, ватанидипин, верапамил, галлопамил, бензотиазепин, дилтиазем, мибефрадил, бепредил, флуспирилен и фендилин

антиаритмические средства и антиангина:

включающие амиодарон, дизопирамид, ацетат флекаинида, сульфат хинидина, нитроглицерин, ранолазин, амиодарон, изосорбид и альтеплаза

антибактериальные, антибиотические средства и средства против прыщей:

включающие амоксициллин, ампициллин, азитромициин, бенетамин пенициллин, блеомицин, бензоилпероксид, циноксин, хлорамфеникол, даунорубицин, пликамицин, фторфинолоны, ципрофлоксацин, кларитромицин, клиндамицин, клиндесс, клофазимин, глюконат хлогексидина, клоксациллин, демеклоциллин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, метиндол, лимоциклин, миноциклин, налидиксовая кислота, фурадонин, пенициллин, рафимпицин, спирамицин, сульфацетамид натрия, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, цефалексин, цефдинир, триклозан, офлоксацин, ванкоцин, глибенкламид, мупироцин, цефпрозил, цефуроксим аксетил, норфлоксаци, изониазид, лупулон, D-пеницилламин, левофлоксацин, гатифлоксацин и триметоприм

средства против рака:

включающие доксорубицин, паклтаксул, доцетаксел, камптотецин, ацетат мегестрола, навельбин, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, 5-фтороурацил, тенипозид, винбластин, винкристин, цисплатин, колхицин, крбоплатин, прокарбазин и этопсид

антидепрессанты, нейролептики и успокаивающие средства:

включающие алпрозолам, амоксапин, бентазепам, бромазепам, клоразипин, клобазам, клотиазепам, диазепам, лоразепам, флунитразепам, флуразепам, лорметазепам, медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам, мапротилин, миансерин, нортриптилин, рисперидон, сертралин, тразодон, билоперидол, малеат тримипрамина флуоксетин, ондасетрон, мидазолам, хлопромазин, галоперидол, тризолам, клозапин, флуопромазин, деканоат флуфеназина, флуанизон, перфеназин, пимозид, прохлорпемазин, сульпирид, тиоридазин, парокситин, циталопрам, бупропион, фенелзин, оланзапин, дивалпрекс натрия и венлафксин

опиаты:

включающие атоисты и антагонисты опиатных рецепторов, соединения, проявляющие смешанную агонист/антагонист активность, и соединения, проявляющие частичную активность агониста, включая морфий, DepoMorphine**, эторфин, диацетилморфин, гидромофон, оксиморфон, леворфанол, метадон, левометадил, мепиридин, фентанил, суфентанил, альфентанил, кодеин, гидрокодон, оксикодо, тебаин, дезоморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин, этилморфин, петидин, метадон, трамадол, декстропропоксифен; налоксон и налтрексон; бупренорфин, налбуфин, буторфанол, пентазоцин и этилкетоциклазоцин

трициклические антидепруссанты:

включающие азатиоприн, амитриптилин, фамотидин, прометазин, пароксантин, окскарбазепин и миртазапин

противодиабетические средства:

включающие ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, метформин, толазамид, глибурин, глимепирид и толбутамид

противоэпилептические средства:

включающие хлоракон, карбамезепин, gapapentin*, тиагабин, вигабатригн, топирамат, клоназепам, этотоин, метотоин, месуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид фенобарбитон, фенитоин, феносуксимид, примидон, сультиамин, натрий фенитоин, моногидрат нитрофурантоина, габапентин, ламотригин, зонизамид, этосуксимид и вальпроевая кислота

снотворные/успокоительные средства и миорелаксанты:

включающие тартрат золпидема, амилобарбитон, барбитал, бутобарбитал, пентобарбитал, бротизолам, карбомал, хлордиазэпоксид, хлорметиазол, этинамат, меапробамат, метаквалон, циклобензапрен, циклобензаприн, тизанидин, баклофен, буталбитал, зопиклон, атракурий, тубокурарин и фенобарбитал

противогрибковые, противопротозойные и противопаразитарные средства:

включающие амфотерицин, нитрат бутоконазола, клотримазол, нитрат эконазола, флуконазол, флукотозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, нитрат сулконазола, терконазол, тиоконазол и ундеценовую кислоту; бензнидазол, клиохинол, дукоквинат, дийодгидроксихинолин, фуроат дилоксанида, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тербинафин, клотримазол, хлорохин, мефлохин, итраконазол, пириметамин, празиквантел, хинакрин, мебендазол и тинидазол

противогипертонические и сердечные терапевтические средств:

включающие кандесартан, гидралазин, клонидин, триамтерен, фелодипин, гемфброзил, фенофибрат, нифедикал, празозин, мекамиламин, доксазозин, добутамин и цилексетил

средства против мигрени:

включающие мезилат дигидроэрготамина, тартрат эрготамина, малеат метисегрида, малеат пизотифена и сукцинат суматриптана

мускариновые холиноблокаторы:

включающие атропин, бензогексол, бипериден, этопропазин, гиосциамин, бромид мепензолатм, оксибутинин, оксифенциклимин и тропикамид

противоопухолевые средства (или иммунодепрессанты):

включающие аминоглутетимид, амсакрин, имуран, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазин, цитрат тамоксифена, тестолактон, такролимус, меркаптопуринт и сиролимус

антипаркинсонические средства:

включающие мезилат бромокриптина, леводопа, толкапон, ропинирол, бромокриптин, гипогликемические средства, такие как сульфанилмочевины, бигуаниды, ингибиторы а-гликозидазы, тиазолидиндионы, каберголин, карбидопа и малеат лизурида

антитироидные средства:

включающие карбимазол и пропилтиоурацил

антивирусные средства:

включающие амантадин, ретиновир, цидофовир, ацикловир, фамцикловир, рибавирин, ампренавир, индинавир, римантадин и эфавирез, пенцикловир, ганцикловир, видарабин, абакавир, адефовир, ампренавир, делавирдинр, диданозин, ставудин, залцитабин, зидовудин, энфувиртид и интерферон

сердечные инотропные средства:

включающие амринон, милринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид С и медилазид

средства от гипо- и гиперлипидемии:

включающие фенофибрат, клофибрат, пробукол, эзетимиб и торцетрапиб

противовоспалительные средства:

включающие мелоксиман, триамцинолон, кромолин, недокромил, гидроксихлорокин, монтелукаст, зилеутон, зафирлукаст и мелоксикам

антигистаминные средства:

включающие феноксофенадин, хлоралгидрат, гидроксизин, прометазин, цетиризин, тагамет, циклизин, меклизин, дименгидрат, лоратадин, низатадин и прометазин

противоязвенные средства:

включающие омепразол, лансопразол, пантопразол и ранитидин

диуретики:

включающие гидрохлоротиазид, амилорид, ацетазоламид, фуросемид и торасемид

NSAIDs (нестероидные противовоспалительные средства):

включающие подгруппу арилкарбоновых кислот класса, который включает диклофенак, ацеклофенак, ацетаметацин, алклофенак, бромфенак, этодолак, индометацин, индометацин фарнезил, набуметон, оксаметацин, прооглуметацин, сулиндак и толметин; 2-арилпроионовую кислоту (profens) подгруппу класса, который включает алминопрофен, беноксапрофен, карпрофен, дексибупрофен, декскетопрофен, фенлбуфен, фенопрофен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, супрофен, таренфлурбил и тиапрофеновую кислоту; и N-арилантраниловую (фенаминовая кислота) кислоту подгруппу класса, который включает флуфенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту и толфенамовую кислоту; трометамин, целекоксиб, непафенак, аспирин, рофекоксиб, напроксен, сулиндак, пироксикам, фенилбутазон, толметин, метиндол, ацетаминофен (парацетамол), трамадол и пропоксифен

ретиноиды:

включающие первое поколение ретиноидов, таких как ретинол, ретиналь, третиноин (ретинойная кислота, Retin-A), изотретиноин и алитретиноин; второе поколение ретиноидов, таких как этретинат и его метаболит ацитретин; третье поколение ретиноидов, таких как тазаротен, бексаротен и адапален

гормоны и стероиды:

включающие адренокортикотропный гормон (АСТН), антидиуретический гормон (вазопрессин), предсердный натрийуретический фактор (ANF), беклометазон, кортизон, скополамин, допамин, адреналин, катехоламины, холецистокенин, цитрат кломифена, даназол, дексаметазон, диэтилстильбэстрол (DES), этинилэстрадиол, флудокортизон, финастерид, фолликулостимулирующий гормон, гастрин, гидроксипрогестерон, лептин, лютеинизирующий гормон, ацетат медрокиспрогестерон, местранол, хинестрол, метилтестостерон, нандролон, норэтистерон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, сопряженные эстрогены, оксандролон, окситоцин, преднизон, прогестерон, пролактин, protogalndins, соматостатин, станозолол, стибестрол, тироксин, фосфат преднизолона, триамцинолон, мифепристон ацетонид, будезонид, левотироксин, тестостерон, тестостерон ципионат, флуоксиместерон, фтуламид, фуроат мометазона, ципротерон, флурометалон, гозерелин, лейпрорелин, кальцитонин, галобетазол, гидрокортизол и тиболон

статины и производные:

включающие аторваститин, флувастатин, довастатин, нистатин, розувастатин, правастатин, орлистат и симвастатин

стимуляторы:

включающие амфетамин, фентермин, тирамин, эфедрин, метараминол, фенилэфрин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, никотин, кофеин и мазиндол

сосудосуживающие средства:

включающие десмопрессин

сосудорасширяющие средства:

включающие карведилол, теразозил, фентоламин и ментол

противоальцгеймерные средства:

включающие леветирацетам, левитирацетам и допензил

ингибиторы АСЕ:

включающие бензаприл, эналаприл, рамиприл, натрий фозинприл, лизиноприл, миноксидил, изосорбид, рамприл и хинаприл

антагонисты бета адренорецепторов:

включающие атенолол, тимолол, пиндоло, пропанолол гидрохлорид, бизопролол, эсмолол, сукцинат метопролола, метопролол и тартрат метопролола

антагонисты II ангиотензина:

включающие лозартан

ингибиторы агрегации тромбоцитов:

включающие абициксимаб, клопидрогел, тпрофибан и аспирин

спирты и фенолы:

включающие трамадол, трамадол гидрохлорид, аллопуринол, кальцитриол, цилостазол, соталол, urasodiol bromperidol*, дроперидол, флупентиксола деканоат, альбутерол, сульфат альбутерола, карисопродол, клобетазол, ропинирол, лабеталол и метокарбамол

кетоны и сложные эфиры:

включающие амиодерон, флутиказон, спиронолактон, преднизон, триазодон, дезоксиметазон, метил преднизон, бензонатат набуметон и буспирон

антирвотные средства:

включающие метоклопрамид

офтальмологические средства:

включающие дорзоламид, бримонидин, олопатидин, циклопентолат, пилокарпин и экотиопат

антикоагулянты и антитромботические средства:

включающие варфарин, эноксапарин и лепирудин

средства для лечения подагры:

включающие пробенецид и сульфинпиразон

средства для лечения COPD (хроническое обструктивное заболевание легких) и астмы:

включающие ипратропий

средства для лечения остеопороза:

включающие ралоксифен, памидронат и ризедронат.

Особенно предпочтительные биологически активные соединения включают ксикаин, диклофенак, кеторолак, прилокаин, галобетазол, гидрокортизол и их комбинации.

Следует понимать, что фармацевтически приемлемые производные биологически активных соединений включены в объем притязаний настоящего изобретения.

Термин "фармацевтически приемлемые производные" включает, но не ограничен, фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами, солями таких сложных эфиров, простых эфиров или любым другим производными, включая пролекарство и метаболиты, который при введении нуждающемуся пациенту, способны создавать, прямо или косвенно, биологически активное соединение как описано иначе в заявке.

В соответствии с использованием в описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые являются, по результатам тщательной медицинской проверки, подходящими для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и с соразмерным разумным отношением выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли имеются в известном уровне техники. Например, S.M. Berge, и др. детально описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотных солей присоединения являются солями аминогруппы, образованным с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота или при использовании других способов известного уровня техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфонат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гернисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, р-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний, и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и катионы амина, образованные с использованием противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низших алкилов и арилсульфонат.

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к сложным эфирам, которые гидролизируются in vivo, и включают те, которые легко разрушаются в человеческом организме с выделением исходного соединения или его соли. Подходящие сложно-эфирные группы включают, например, производные фармацевтически приемлемых алифатических карбоксильных кислот, в частности, алкановые. алкеновые, циклоалкановые и алкандиовые кислоты, в которых каждая алкильная или алкенильная часть преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Примеры определенных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" в соответствии с использованием в описании относится к тем пролекарствам биологически активных соединений, которые являются, по результатам тщательной медицинской проверки, подходящими для использования в контакте с тканями пациента без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., с соразмерным разумным отношением выгода/риск и эффективными при использовании по назначению, так же как цвиттерионной формы, при возможности, соединений изобретения. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро превращаются в организме в исходное соединение вышеуказанной формулы, например, при гидролизе в крови. Основательное обсуждение представлено в Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Пролекарства как Новые Системы Введения), Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed.., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Биологически активное соединение может присутствовать в количестве до около 30% масс. общей концентрации композиции носителя. Количество биологически активного соединения предпочтительно составляет до около 10% масс., более предпочтительно до около 6% масс., наиболее предпочтительно около 0,1-5% масс.

Композиция носителя улучшает доставку биологически активного соединения, изменяя свойства A.D.M.E. биологического активного соединения. Без обращения к теории полагается, что свойства A.D.M.E. биологического активного соединения изменены, потому что комбинация фосфатного соединения в качестве агента переноса электронов и относительно высокой концентрации полярного протонного растворителя изменяет растворимость биологически активного соединения в различных барьерах (кожа, слизистые мембраны, мускул и так далее). Это изменение растворимости влияет на время нахождения препарата в этих тканях и увеличивает или сокращает время от введения препарата до фазы удаления. Соответственно, композиция носителя настоящего изобретения может обеспечить преимущества:

- снижение побочных эффектов (то есть, минимизации необязательного системного эффекта);

- ограничение распределения биологически активного соединения определенными областями (например, направленная доставка препарата);

- улучшение переносимости пациентом (например, меньше используемое количество, меньше применение);

- улучшение эстетического ощущения (например, быстрое высыхание); и

- увеличение продолжительности действия и/или сокращение начала действия.

Композиция носителя настоящего изобретения также может улучшить биодоступность биологически активного соединения в пациенте.

Настоящее изобретение также может быть использовано в способе лечения патологического состояния пациента, которое включает назначение эффективного количества биологически активного соединения в композиции носителя настоящего изобретения. Патологические состояния включают те, для терапии которых может быть использовано биологически активное соединение, введенное в композицию носителя.

Термин "пациент" в соответствии с использованием в описании относится к любому животному с симптомами, связанными или вызванными патологическим состоянием, которое требует лечения биологически активным соединением. Животное может быть млекопитающим, предпочтительно человеком, или может быть нечеловеческим приматом или неприматами, такими как используется в тестировании экспериментальной модели на животном. Хотя, в частности, предполагалось, что рецептура изобретения является подходящей для использования в лечении людей, она также применима в ветеринарии, включая лечение комнатных животных, таких как собаки и кошки, и домашних животных, таких как лошади, пони, ослы, мулы, лама, альпака, свиньи, рогатый скот и овцы, или животные зоопарка, такие как приматы, кошачьи, псовые, полорогие жвачные и копытные животные.

В целом, термины "терапия", "лечение" и т.п. используются в описании для обозначения воздействие на пациента, ткань или клетку для получения желательного фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в плане полного или частичного предотвращения одного или большего количества патологических состояний и/или может быть терапевтическим в плане частичного или полного лечения от одного или большего числа патологических состояний.

Способы введения

Способы введения могут быть разделены в общих чертах на три категории по эффекту, а именно, "топический", где желательный эффект является местным, так что вещество применяется непосредственно там, где его действие является желательным, "энтеральный", где желательный эффект является системным (нелокальный) так, что вещество вводится через пищеварительный трактат, и "парентеральным", где желательный эффект является системным так, что вещество вводится не через пищеварительный тракт.

Управление США по контролю за продуктами и лекарствами признает 111 различных способов введения. Далее приведен не ограничивающий список примеров способов введения.

Примеры топических способов введения с местным эффектом, включают накожный (на кожу) и интравитреальный (в глаз).

Примеры энтеральных способов введения с системным (нелокальным) эффектом, включают любую форму введения, которая вовлекает любую часть желудочно-кишечного тракта, такую как оральная (в рот), интраназальная (в нос), ректальная (в прямую кишку) и влагалищная (во влагалище).

Примеры парентеральных способов введения инъекцией, инфузией или диализом с системным эффектом, включают внутривенный (в вену), внутриартериальный (в артерию), внутримышечный (в мускул), внутрисердечный (в сердце), подкожный (под кожу), чрескожный (иглой через прокол под кожу), внутрикожный (в кожу непосредственно), интратекальный (в спинной канал), внутрибрюшинный (инфузия или инъекция в брюшину), внутрипузырную инфузию (инфузия в мочевой пузырь), перидуральный (инъекция или инфузия в перидуральное место), трансдермальный или чрескожный (распространение через неповрежденную кожу), трансмукозальный (распространение через слизистую мембрану), инсуффляции (распространение через нос), ингаляции (распространение через рот), сублингвальный (под языком) и трансбуккальный (поглощенный через щеку рядом с пришеечной частью десны).

Рецептуры настоящего изобретения могут быть в любой подходящей форме введения (см., например, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. В. Lippincott Company, Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)). Примеры подходящих форм введения включают, но не ограничены, растворами, жидкостями, суспензиями, гелями, припарками, пластырями и кремами. Также рецептуры могут быть приготовлены и сохраняться в одной форме и вводится в другой, например, рецептура может сохраняться в жидкой форме и доставляться в форме пены. Рецептуры могут быть приготовлены любыми способами известного уровня техники фармакопеи, такими как описаны в Remington J. P., The Science and Practice of Pharmacy, ed. A. R. Gennaro, 20^th edition, Lippincott, Williams and Wilkins Baltimore, Md. (2000). Такие способы включают стадию объединения биологически активного соединения с носителем, и затем, при необходимости, формирования рецептуры в желательный продукт.

Получение композиции носителя

Композиция носителя настоящего изобретения может быть приготовлена различными способами.

Один способ приготовления композиции носителя включает объединение компонентов композиции носителя в подходящих количествах при перемешивании до достижении полной гомогенизации.

В предпочтительном способе фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов объединяют с полярным протонным растворителем и нагревают до 40°C до получения раствора. Водную фазу, обычно меньшего объема, нагревают до 40°C и затем добавляют по каплям к раствору для формирования композиция носителя. В некоторых случаях фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов, объединенное с полярным протонным растворителем, может быть добавлено по каплям к водной фазе. Конечный pH композиции носителя доведен для улучшения стабильности, например, добавлением гидроксида натрия. Композиция носителя обычно является от прозрачного до полупрозрачного раствора,

В зависимости от растворимости и стабильности биологически активного соединения, оно может быть растворено или в водной или в фазе растворителя.

Композиция носителя необязательно может дополнительно включать один или более наполнителей. Специалист в данной области техники должен понимать какие подходящие наполнители могли бы быть включены в композицию носителя или рецептуру настоящего изобретения. Выбор других наполнителей будет зависеть от характеристик биологически активного соединения и формы используемого введения. Примеры других наполнителей включают дополнительные растворители, такие как вода, загустители или гелирующие агенты, поверхностно-активные вещества, буфера, мягчители, подсластители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, отдушки, красители, ароматизирующие добавки, электролиты, модификаторы внешнего вида, пленкообразующие полимеры, пропелленты и т.п. Подходящие подсластители включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Подходящие агенты, вызывающие дезинтеграцию, включают кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, бентонит, альгиновую кислоту или агар. Подходящие гелирующие агенты включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и карбомер. Подходящие отдушки включают масло мяты, масло грушанки, вишни, апельсина или малины. Подходящие пропелленты включают бутан, диоксид углерода, этан, хлорфторутлеводороды, изобутан, азот, монооксид диазота, пропан, диметиловый эфир, изопентанол, пентан и их смеси, такие как Propellent A-46 (20% пропана и 80% изобутана). Относительно высокая концентрация органического растворителя может устранить необходимость в дополнительном консерванте, который следует добавлять; однако при необходимости подходящие консерванты, которые могут быть добавлены, включают бензоат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и бисульфит натрия.

Количество наполнителя или наполнителей, если присутствуют, предпочтительно составляет до около 10% масс., более предпочтительно до около 5% масс., наиболее предпочтительно до около 3% масс., и еще более предпочтительно или 0,01-3% масс., или 0,1-1% масс. общей концентрации композиции носителя.

Композиция носителя и рецептура настоящего изобретения, как было установлено, физически устойчивы, не имеют частиц размером более 300 нм. Отсутствуют спонтанное золь-гель превращение.

Краткое описание фигур

Примеры будут описаны со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых:

фиг.1 представляет трансдермальную доставку рецептур, содержащих оксикодон, в диффузионной ячейке Франца в лабораторных условиях;

фиг.2А и 2В представляют относительное поведение рецептур, содержащих оксикодон в зависимости от дозы;

фиг.3 представляет сравнительные результаты накопления на коже рецептур, содержащих ксикаин;

фиг.4 представляет сравнительные результаты накопления на коже рецептур, содержащих диклофенак; и

фиг.5 представляет сравнительные результаты накопления на коже рецептур, содержащих кеторолак.

Примеры

Различные осуществления/аспекты настоящего изобретения будут теперь описаны со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры.

Пример 1

Композицию носителя приготавливают согласно предпочтительному способу, описанному выше.

Каждая из пяти композиций носителя включает 1% масс. смеси моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 8:2 и воду, и следующие концентрации полярного протонного растворителя:

  % полярного протонного растворителя (i) Этанол 50% масс./об. (ii) Этанол 60% масс./об. (iii) Этанол 70% масс./об. (iv) Этанол 80% масс./об. (v) Этанол 90% масс./об.

Способ термического циклирования

Композиции носителя охлаждают до около 5°C в течение около 12 часов, и затем выдерживают при температуре около 30°C в течение около 12 часов за 3 цикла. Между каждым изменением температуры композиции носителя оставляют при комнатной температуре в течение 3 часов и проверяют на наличие мутности и осаждения.

  Прозрачность раствора Осадок (i) слегка мутный отсутствует (ii) прозрачный отсутствует (iii) прозрачный отсутствует (iv) прозрачный отсутствует (v) прозрачный отсутствует

Пример 2

Этот пример сравнивает чрескожную доставку оксикодона в лабораторных условиях, используя рецептуру настоящего изобретения (рецептура 2А) и рецептуру, которая включает низкую концентрацию полярного протонного растворителя (рецептура 2В). Детали состава каждой рецептуры следующие:

Рецептура 2А Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 70% масс. Оксикодон 5% масс. Молекулярная масса: 315,40 г/моль   Точка плавления: 218-220°С   Гидроксипропилцеллюлоза (НРС) Н 1% масс. QSdH₂O   Рецептура 2В Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 7:3 2% масс. Изопропанол 10% масс. Этанол 10% масс. Оксикодон 1,5% масс. Карбомер NF10 0,25% масс. QS (Остальное) d (дистиллированная) Н₂O

pH рецептуры 2А составляет 6. pH рецептуры 2В составляет 6,4.

Способ

Рецептуру 2А готовят предпочтительным вышеописанным способом. Рецептуру 2В готовят так же.

Толстую абдоминальную кожу крысы используют в вертикальных диффузионных ячейках Франца 12 мл (PermeGear, PA). Крыс умерщвляют асфиксией, используя CO₂ газ и брюшную область тщательно бреют и вырезают. Всю нижележащую жировую и соединительную ткань удаляют. Кожу замораживают между плотно прилегающими листами алюминиевой фольги и хранят при -20°C до начала экспериментирования.

PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) используют в диффузионных ячейках Франца в качестве исходного раствора (12 мл), и площадь поверхности диффузионных ячеек Франца составляет 1,77 см². Во время экспериментов ячейки выдерживают при 32°C. Используют минимальное дозирование (40 мкл) для оценки условий, которые будут использованы в организме. Конечный раствор регулярно отбирают в течение более 4 часов для определения чрескожного поглощения оксикодона и анализируют с использованием HPLC (ЖХВД). Результаты представлены на фиг.1. Результаты являются средним для n=8-10 диффузионных ячеек, проводимых через два различных дня. Отрезки представляют SEM (стандартная ошибка среднего).

Результаты

Установлено, что рецептура 2А с концентрацией полярного протонного растворителя 70% масс. может сохранять концентрацию оксикодона 5% масс.. Рецептура 2В с концентрацией полярного протонного растворителя 20% масс. с другой стороны, может сохранять максимальную концентрацию оксикодона только 1,5% масс.

Хотя обе рецептуры способны трансдермально переносить оксикодон, результаты показывают, что после 4 часов около 130 мкг оксикодона переносит рецептура 2А по сравнению с около 18 мкг, перенесенными рецептурой 2В.

Время высыхания рецептуры 2А приводит к быстрой скорости введения (то есть перенос), в дополнение к увеличенному общему количеству. Линейный перенос (J) чрескожного накопления оксикодона для рецептуры 2А составляет 40 мкг.ч/см², тогда как для рецептуры 2В составляет 5,54 мкг.ч/см².

Хотя и увеличенный перенос, и количество доставленного оксикодона могут быть частично приписаны увеличенной концентрации оксикодона (и последующей дозой), результаты, показывают, что у рецептуры 2А также более высокое бионакопление. Процент доставленного оксикодона, от общей использованной дозы, составляет около 8% для рецептуры 2А по сравнению с только около 8% для рецептуры 2В.

Заключение

Рецептура настоящего изобретения (рецептура 2А) обеспечивает увеличенную концентрацию оксикодона относительно рецептуры 2В. Рецептура 2А также проявляет лучшее чрескожное накопление оксикодона, и относительно скорости и относительно общего количества доставленного оксикодона, и более высокое бионакопление.

Пример 3

Этот пример является исследованием зависимости от дозы, которая сравнивает характеристики рецептуры настоящего изобретения (рецептура 3А) и водной рецептуры (рецептура 3В), чтобы определить их относительное поведение в зависимости от дозы. Детали содержания каждой рецептуры следующие:

Рецептура 3А Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 70% масс. Оксикодон 5% масс. Молекулярная масса: 315,40 г/моль   Точка плавления: 218-220°C   НРС Н 1% масс. QS dH₂O   Рецептура 3В Компоненты Количество Смесь мононатриевая соль моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 2:1 10,8% масс.

Оксикодон, HCl 0,7% масс. Молекулярная масса: 351,83 г/моль   Pemulen 0,7% масс. QS dH₂O

pH рецептуры 3А составляет 6. pH рецептуры 3В составляет 8.

Способ

Рецептуру 3А готовят предпочтительным вышеописанным способом. Рецептуру 3В готовят так же.

Толстую абдоминальную кожу крысы используют в вертикальных диффузионных ячейках Франца 12 мл (PermeGear, PA). Крыс умерщвляют асфиксией, используя CO₂ газ и брюшную область тщательно бреют и вырезают. Всю нижележащую жировую и соединительную ткань удаляют. Кожу замораживают между плотно прилегающими листами алюминиевой фольги и хранят при -20°C до начала экспериментирования.

PBS используют в Franz cell, в качестве исходного раствора (12 мл), и площадь поверхности Franz cells составляет 1,77 см². Во время экспериментов ячейки выдерживают при 32°C. Используют минимальное дозирование (20-60 мкл) для оценки условий, которые будут использованы в организме. Конечный раствор регулярно отбирают в течение более 4 часов для определения чрескожного накопления оксикодона и анализируют с использованием HPLC. Результаты представлены на фиг.2А и 2В.

Результаты

У рецептуры 3А увеличенный трансдермальный перенос по сравнению с рецептурой 3В. Использование высокой концентрации полярного протонного растворителя (рецептура3) позволяет вводить эквивалентное количество предпочтительной формы оксикодона (основание; 5% масс.).

При эквивалентных дозах 10-20 мкл/см², рецептура 3вводит вдвое больше оксикодона, чем рецептура В, обе рецептуры проявляют хорошую зависимость от дозы. При дозе 30 мкл/см² дальнейшее увеличение трансдермального введения отсутствует в случае рецептуры 3В. Зависимость от дозы наблюдается для рецептуры 3А даже при самой высокой дозе 30 мкл/см².

Заключение

Это исследование зависимости от дозы показывает, в частности, что рецептура настоящего изобретения (рецептура 3А) обеспечивает более широкий динамический диапазон в зависимости от дозы.

Пример 4

Этот пример сравнивает стабильность, накопление в коже и другие свойства рецептуры настоящего изобретения (рецептура 4А) и рецептуру с низкой концентрацией полярного протонного растворителя (рецептура 4В). Детали содержания каждой рецептуры следующие:

Рецептура 4А Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 8:21 1% масс. Этанол 80% масс. Ксикаин основание   Молекулярная масса: 234,34   Точка плавления: 68°C 5% масс. Гидроксипропилцеллюлоза (сорт GPHX, где G является характеристикой молекулярной массы, РНХ означает фармацевтическая). 3% масс. QS dH₂O     Рецептура 4В Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 2:1 1% масс. Этанол 30% масс. Основа ксикаина 1% масс. Молекулярная масса: 234,34   Точка плавления: 68°C   Карбомер (СР934) 1% масс. QS dH₂O

Способ

Рецептуру 4А готовят предпочтительным вышеописанным способом. Рецептуру 4В готовят так же.

Результаты

Результаты визуального контроля стабильности показывают, что после 3 дней хранения отсутствуют физические изменения в рецептуре 4А, тогда как осадок образуется в рецептуре 4В.

После 4 часов после введения имеется существенное накопление в коже для рецептуры 4А (мкг) по сравнению с рецептурой 4В, как показано на фиг.3.

Заключение

Результаты показывают, что рецептура настоящего изобретения (рецептура 4А) является стабильной и улучшает введение по сравнению с рецептурой 4В.

Пример 5

Этот пример сравнивает стабильность, накопление в коже и другие свойства рецептуры настоящего изобретения (рецептура 5А) и рецептуры с низкой концентрацией полярного протонного растворителя (рецептура 5В). Детали содержания каждой рецептуры следующие:

Рецептура 5А Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 70% масс. Диклофенак diethylamine 2% масс. Гидроксипропилцеллюлоза (сорт GPHX, где G является характеристикой молекулярной массы, РНХ означает фармацевтическая). 3% масс. QS dH₂O   Рецептура 5В Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 10% масс. Диклофенак диэтиламин 1% масс. Гидроксипропилцеллюлоза (сорт GPHX, где G является характеристикой молекулярной массы, РНХ означает фармацевтическая). 0,6% масс. QS dH₂O  

Способ

Рецептуру 5А диклофенака готовят предпочтительным вышеописанным способом. Рецептуру 5В готовят так же.

Результаты

Результаты визуального контроля стабильности показывают, что после 3 дней хранения отсутствуют физические изменения в рецептуре 5А, тогда как осадок образуется в рецептуре 5В.

После 4 часов после введения имеется существенное накопление в коже для рецептуры 5А (мкг) по сравнению с рецептурой 5В, как показано на фиг.4. Рецептуры 5А и 5В также сравнивают с коммерчески доступным продуктом, включающим Диклофенак Voltaren®.

Заключение

Результаты показывают, что рецептура настоящего изобретения (рецептура 5А) является стабильной с улучшенным введением по сравнению с рецептурой 5В.

Пример 6

Этот пример сравнивает стабильность, проникновение через кожу и другие свойства рецептуры настоящего изобретения (рецептура 6А) и рецептуры с низкой концентрацией полярного протонного растворителя (рецептура 6В). Детали содержания каждой рецептуры следующие:

Рецептура 6А Компоненты Количество

Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 70% масс. Кеторолак трометамин 2% масс. Гидроксипропилцеллюлоза (сорт GPHX, где G является характеристикой молекулярной массы, РНХ означает фармацевтическая) 3% масс. QS dH₂O     Рецептура 6В Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 10% масс. Кеторолак трометамин 2% масс. Гидроксипропилцеллюлоза (сорт GPHX, где G является характеристикой молекулярной массы, РНХ означает фармацевтическая), 0,6% масс. QS dH₂O  

Способ

Рецептуру 6А диклофенака готовят предпочтительным вышеописанным способом. Рецептуру 6В готовят так же.

С рецептурами также проводят тест проникновения через кожу, подобный примеру 2.

Результаты

Результаты визуального контроля стабильности показывают, что после 3 дней хранения отсутствуют физические изменения в рецептуре 6А, тогда как осадок образуется в рецептуре 6В.

После 4 часов после введения имеется существенное накопление в коже (мкг) для рецептуры 6А (мкг) по сравнению с рецептурой 6В, как показано на фиг.5.

Заключение

Результаты показывают, что рецептура настоящего изобретения (рецептура 6А) является стабильной с улучшенным введением по сравнению с рецептурой 6В.

Пример 7

Этот пример сравнивает стабильность и другие свойства рецептуры настоящего изобретения (рецептура 7А) и рецептуры с низкой концентрацией полярного протонного растворителя (рецептура 7В). Детали содержания каждой рецептуры следующие:

Рецептура 7А Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 6:4 1% масс. Изопропанол 70% масс. Фелодипин 1% масс. QS dH₂O

Рецептура 7В Компоненты Количество Смесь моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в отношении 2:1 1% масс. Изопропанол 10% масс. Фелодипин 1% масс. Гидроксипропилцеллюлоза (сорт GPHX, где G является характеристикой молекулярной массы, РНХ означает фармацевтическая). 3% масс. QS dH₂O  

Способ

Рецептуру 7А готовят предпочтительным вышеописанным способом. Рецептуру 7В готовят так же.

Результаты

Результаты визуального контроля стабильности показывают, что после 3 дней хранения отсутствуют физические изменения в рецептуре 7А, тогда как осадок образуется в рецептуре 7В.

После 4 часов после введения имеется существенное накопление в коже (мкг) для рецептуры 7А (мкг) по сравнению с рецептурой 7В.

Заключение

Результаты показывают, что рецептура настоящего изобретения (рецептура 7А) является стабильной с улучшенным введением по сравнению с рецептурой 7В.

Специалистам в данной области техники понятно, что многочисленные модификации могут быть осуществлены, не отступая от объема притязаний изобретения.

Композиция носителя настоящего изобретения включает смесь моно-(токоферил)фосфата с ди-(токоферил)фосфатом и (1-С4) ациклический спирт в качестве агента переноса электронов и относительно высокую концентрацию полярного протонного растворителя. Биологически активное соединение может быть включено в композицию носителя настоящего изобретения для создания рецептуры. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 пр., 14 табл., 6 ил.

1. Композиция носителя для доставки биологически активного соединения, содержащего смесь моно-(токоферил)фосфата с ди-(токоферил)фосфатом и (C1-C4) ациклический спирт, в которой концентрация полярного протонного растворителя (C1-C4) ациклического спирта составляет около 60-90 мас.% общей концентрации композиции носителя.

2. Композиция носителя по п. 1, в котором концентрация полярного протонного растворителя составляет около 65-85 мас.%, около 70-80 мас.%, или около 50-60 мас.%, или около 60-70 мас.%, или около 80-90 мас.%.

3. Композиция носителя по п. 1, в которой отношение в смеси моно-(токоферил)фосфата к ди-(токоферил)фосфатом составляет по меньшей мере 2:1 или около 4:1-1:4, или около 6:4-8:2.

4. Композиция носителя по п. 1, в которой фосфатное соединение в качестве агента переноса электронов присутствует в количестве около 0,01-20 мас.%, или около 0,01-10 мас.%, или около 0,01-5 мас.%, или около 0,01-2 мас.%, или около 5-10 мас.%, или около 10-15 мас.%, или около 0,05-0,1 мас.% или около 1 мас.% общей концентрации композиции носителя.

5. Применение смеси моно-(токоферил)фосфата и ди-(токоферил)фосфата в качестве агента переноса электронов и (C1-C4) ациклического спирта при приготовлении композиции носителя, в которой концентрация полярного протонного растворителя (C1-C4) ациклического спирта составляет около 60-90 мас.% общей концентрации композиции носителя.

6. Способ приготовления композиции носителя по п. 1, включающий стадию объединения смеси моно-(токоферил)фосфата с ди-(токоферил)фосфатом и (C1-C4) ациклического спирта до достижения полной гомогености.

7. Состав, включающий композицию носителя по п. 1 и биологически активное соединение.

8. Состав по п. 7, в котором биологически активное соединение является липофильным с величиной logP около 1-5.

9. Состав по п. 7, в котором биологически активное соединение обладает относительно низкой молекулярной массой и/или относительно низкой точкой плавления.

10. Состав по п. 7, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве до около 30 мас.% общей концентрации композиции носителя.

11. Состав по п. 10, в котором биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из ксикаина, диклофенака, кеторолака, прилокаина, галобетазола, гидрокортизона и их комбинаций.

12. Состав по п. 11, в котором биологически активное соединение присутствует в количестве до 5 мас.% общей концентрации композиции носителя.

13. Способ приготовления состава по п. 7, включающий стадию добавления биологически активного соединения к композиции носителя по п. 1.

14. Применение композиции носителя по п. 1 для улучшения доставки биологически активного соединения, включенного в композицию носителя, или изменения поглощения, распределения, метаболизма и выделения биологически активного соединения, или улучшения биодоступности биологически активного соединения для субъекта.