СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ Российский патент 2016 года по МПК A61B8/06 A61B10/02 G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, в частности гепатологии, и может быть использовано для ранней диагностики портальной гипертензии и прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени различной этиологии.

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) характеризуются диффузным поражением печеночной паренхимы с нарушением ангиоархитектоники органа и развитием портальной гипертензии, они имеют медленное, часто скрытое течение вплоть до формирования цирроза печени (ЦП), при котором появляются явные клинические признаки портальной гипертензии в виде асцита и варикозного расширения вен пищевода, но лечение на данном этапе бывает малоэффективным, и от осложнений портальной гипертензии (от кровотечений из варикозных вен пищевода) чаще всего погибают пациенты [1]. Это определяет важность распознавания портальной гипертензии на более ранней доклинической стадии для своевременной терапии и прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита.

Сведения о диагностической значимости инструментальных и лабораторных методов распознавания портальной гипертензии, свидетельствующей о трансформации хронического гепатита (ХГ) в цирроз печени, немногочисленны, противоречивы и чаще всего позволяют выявлять уже сформировавшийся цирроз печени, а не раннюю стадию трансформации хронического гепатита в цирроз [2].

Известен способ, предложенный Шкаловой Л.В. и Зайгановым В.Е. с соавт.(2010 г.) [8]. Он основан на измерении общего белка сыворотки крови (ОБ), размеров печени методом ультразвукового исследования (УЗИ). Далее рассчитывают Dп и Dл - диаметры «условных» сфер правой и левой долей печени по формуле: ИОФПП=(Пи×Dп³/6+Пи×Dл³/6)/ОБ, где Dп - диаметр «условной» сферы правой доли печени, см; - диаметр «условной» сферы левой доли печени, см; ОБ - общий белок сыворотки крови, г/л. При ИОФПП менее 30 см³/г×л прогноз проведения операции портосистемного шунтирования является благоприятным, ИОФПП более 30 см³/г×л является противопоказанием для проведения операции портосистемного шунтирования. Предложенный способ диагностики позволяет распознавать уже сформировавшийся цирроз печени, а не начальные стадии данного заболевания и предназначен для неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией для определения показаний или противопоказаний к портосистемному шунтированию. Однако данный метод не позволяет диагностировать цирроз печени на ранней стадии, а только уже при наличии явных признаков портальной гипертензии, когда масса паренхиматозной ткани значительно уменьшается и падает уровень общего белка, а размеры печени увеличиваются за счет фиброза. Кроме того, необходимо учитывать еще один факт - масса паренхиматозной ткани может уменьшаться не только при циррозе печени, но и при фульминантном течении гепатита, когда происходят массивные некрозы гепатоцитов, а портальная гипертензия не успевает сформироваться, следовательно, метод не распознает цирроз на ранней стадии.

Другой лабораторный метод диагностики цирроза печени, предложенный Калашниченко Н.В. с соавт (2011 г.) [7], основан на определении цветовых характеристик плазмы крови в видимом диапазоне и расчете цветовых характеристик, при определенных цифровых значениях которых диагностируют цирроз печени. Данный метод также не позволяет выявлять ранние признаки формирования цирроза печени, а косвенно оценивает снижение синтетической и дезинтоксикационной функций паренхимы печени, что может наблюдаться не только при циррозе печени, но и при фульминантном течении гепатита, и он не отражает степень нарушения сосудистой архитектоники печени по мере прогрессирования некротически-воспалительного и фибропластического процессов в органе.

В рутинной клинической практике о степени портальной гипертонии судят по диаметру (Д) воротной (ВВ) и селезеночной (СВ) вен, однако увеличение их размеров не всегда достоверно коррелирует с морфологической [4] и биохимической [5] активностью хронического гепатита и поэтому является малочувствительным признаком портальной гипертензии [6].

Наиболее близким из аналогов предложенного способа является способ исследователя (Белавина И.А„ 2013 г.) [3]. Способ диагностики портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени, при котором проводят измерения показателей гемодинамики в воротной и селезеночной венах методом ультразвуковой допплерографии, по результатам анализов крови и биопсии ткани печени определяют лабораторные показатели биохимической и морфологической активности заболевания печени, затем дополнительно рассчитывают индекс застоя в воротной вене, характеризующий степень выраженности портальной гипертензии, а затем сопоставляют значения индекса с показателями биохимической и морфологической активности заболевания печени и устанавливают наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии заболевания.

Однако данный способ имеет недостаточную точность ранней диагностики портальной гипертензии из-за малого количества используемых показателей портального кровотока. Это снижает диагностическую значимость данного способа.

Технический результат, достигаемый в предлагаемом способе, состоит в том, что он позволяет повысить качество диагностики портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии до появления явных клинических признаков портальной гипертензии в форме асцита и варикозного расширения вен пищевода, прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность лечения.

Технический результат достигается тем, что в результате проведения анализов крови и биопсии ткани печени определяют показатели биохимической активности хронического заболевания печени, а также морфологической активности хронического заболевания печени по результатам биопсии печени, отличающийся тем, что дополнительно рассчитывают индекс застоя в селезеночной вене (ИЗ СВ) по формуле: ИЗ СВ=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения селезеночной вены (СВ), см², ЛСК СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене, и при умеренной активности хронического заболевания печени и превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,015 и индекса застоя в воротной вене более 0,039 или при высокой активности хронического заболевания печени, превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,018 и индекса застоя в воротной вене более 0,051 устанавливают наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии заболевания.

В предлагаемом способе предлагается определение биохимической и морфологической активности заболевания. Биохимическая и морфологическая активность являются проявлением активности хронического заболевания печени.

Способ включает в себя следующие операции: создание контрольной группы здоровых лиц с определением у них биохимических показателей и показателей гемодинамики в ВВ и СВ с помощью ультразвуковой допплерографии; у пациентов с заболеванием печени проведение анализов крови с целью определения степени биохимической активности (слабой, умеренной или высокой) и биопсии ткани печени с целью определения морфологической активности, а также проведение измерения показателей гемодинамики в ВВ и СВ с помощью ультразвуковой допплерографии, расчет индексов застоя в ВВ и СВ по формулам: ИЗ BB=S ВВ / ЛСК ВВ, где S ВВ - площадь поперечного сечения ВВ, см²; ЛСК ВВ - линейная скорость кровотока в воротной вене; ИЗ СВ=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения СВ, см², ЛСК СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене. Кроме того, способ включает проведение сопоставления значений индексов застоя в воротной и селезеночной венах с показателями биохимической и морфологической активности заболевания печени, что позволяет устанавливать наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии заболевания до появления явных клинических признаков портальной гипертензии в форме асцита и варикозного расширения вен пищевода, прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность лечения.

Диагноз хронического диффузного заболевания печени верифицировался на основании традиционных клинико-лабораторных показателей, серологических и молекулярно-генетических маркеров HBV-, HCV-инфекции и гистологического исследования ткани печени. Всем пациентам была выполнена допплеровская эхография печени и селезенки. Исследование проводили на аппаратах Aloka SSD2200, Aloka SSD1100 (Япония), допплерография портального кровотока - на аппарате Vivid Pro-7 (General Electric, USA) с использованием конвексных датчиков с частотой 2,5-5,0 МГц, полипозиционно, полипроекционно с продольным и поперечным сканированием в сагиттальной и фронтальной плоскостях.

Количественный анализ включал определение максимальной, минимальной и средней скорости кровотока в ВВ и СВ, а также определение конгестивного индекса или индекса застоя (ИЗ) в указанных сосудах по формулам: ИЗ BB=S ВВ / ЛСК ВВ, где S ВВ - площадь поперечного сечения ВВ в см²; ИЗ СВ (ИЗ СВ)=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения СВ в см².

Результаты допплерографического исследования сопоставлялись с лабораторными показателями биохимической активности, характеризующими функциональное и структурное состояние печени (уровнем аминотрансфераз, билирубина, альбумина, щелочной фосфатазы, альфа-фетопротеина) и с результатами морфологической активности ХДЗП, оцененной при прижизненном исследования ткани печени, полученной при биопсии органа (индексом гистологической активности (ИГА) по Knodell R.G [9] и уровнем фиброза (F) по Metavir).

Для оценки роли индексов застоя в воротной и селезеночной венах для диагностики портальной гипертензии при ХГВ и ХГС сопоставили частоту появления клинических, лабораторных и допплерографических показателей у больных с выраженными признаками структурной перестройки печени, у кого ИГА превышал 8 баллов (переход слабой активности в умеренную) и фиброз превышал 2 балла, свидетельствующие о значительном паренхиматозном повреждении, воспалении и наличии множественных портопортальных и портоцентральных септ (табл. 1).

При этом было выявлено, что клинических признаков портальной гипертензии в виде асцита и варикозного расширения вен не было ни у одного больного, увеличение АЛАТ больше нормы было у 39 (58,2%) больных при ХГВ и у 32 (66,6%) при ХГС; повышение билирубина - у 17 (25,3%) и 12 (25%) соответственно. В то же время увеличение ИЗ СВ выше такового у здоровых лиц было у 53 (79,1%) при ХГВ и 38 (79,2%) при ХГС; ИЗ ВВ - у 48 (71,6%) и 35 (72,9%) соответственно.

О значимой роли ИЗ ВВ и СВ в распознавании портальной гипертензии и прогрессировании ХГ свидетельствовали и другие факты. Отмечался достоверный рост данных показателей по мере роста клинико-морфологической активности ХГВ (табл. 2). При ХГВ слабой активности (СА) ИЗ СВ составил 0,012±0,0036, при умеренной (УА) - 0,015±0,0004 (р<0,05) и при высокой активности (ВА) и 0,018±0,0031 (р<0,05); ИЗ ВВ - 0,035±0,005; 0,039±0,004 (р<0,01) и 0,051±0,003 (р<0,05) соответственно. Таким образом, по мере увеличения степени активности ХГВ ИЗ СВ возрастал в 1,5 раза, а ИЗ ВВ - в 1,4 раза.

Отмечалась достоверная прямая корреляционная связь ИЗ СВ и ИЗ ВВ с основными лабораторными (АЛАТ, АСАТ, билирубин) и гистологическими показателями активности (ИГА, фиброз) при ХГВ (табл. 3).

Подобные же закономерности выявлялись у пациентов ХГС: рост индексов застоя по мере роста активности некротически-воспалительного процесса (табл. 4) и тесная связь их с лабораторными и гистологическими показателями (табл. 5). При ХГС слабой активности ИЗ СВ составил 0,010±0,0026, при УА - 0,015±0,0028 (р<0,05) и при ВА - 0,022±0,0081 (р<0,05); ИЗ ВВ - 0,037±0,009; 0,038±0,001 (р>0,01) и 0,051±0,002 (р<0,05) соответственно (табл. 4). Таким образом, по мере увеличения степени активности ХГС ИЗ СВ возрастал в 2 раза, а ИЗ ВВ - в 1,37 раза.

Таким образом, выявленное достоверное повышение ИЗ СВ и ИЗ ВВ уже при умеренной активности ХГВ и ХГС по сравнению с таковыми при слабой активности ХГВ и ХГС, а также выявленные тесные прямые корреляционные зависимости ИЗ СВ и ИЗ ВВ от показателей печеночно-клеточного воспаления и, что особенно важно, от морфологической активности и фиброза свидетельствуют о важной диагностической роли этих перфузионных показателей в раннем доклиническом распознавании портальной гипертензии и формирующегося цирроза печени. Согласно таблицам №2 и №4 в случаях превышения индекса застоя в селезеночной вене более 0,015 при умеренной биохимической и морфологической активности, более 0,018 при высокой биохимической и морфологической активности устанавливают наличие портальной гипертензии.

Предлагаемый способ позволяет повысить качество диагностики портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии. Это было подтверждено в клинических исследованиях, проведенных Петрозаводским государственным университетом.

Способ оценки индекса застоя селезеночной (ИЗ СВ) и воротной вены (ИЗ ВВ) для ранней диагностики портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени апробирован на 115 пациентах хроническими гепатитами различной этиологии: 67 пациентах хроническим гепатитом В (ХГВ) и 48 хроническим гепатитом С (ХГС). Исследования проведены на базе Отделенческой клинической больницы на станции Петрозаводск.

Способ оценки индексов застоя воротной и селезеночной вен позволяет извлечь максимально возможную информацию о раннем формировании портальной гипертензии из ультразвуковой допплерографии спленопортального кровотока уже на стадии гепатита задолго до появления классических признаков портальной гипертензии в виде асцита, варикозного расширения вен пищевода.

Источники информации

1. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, М.С. Томкевич [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №1, - С. 20-28.

2. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.Н. Коновалова, В.Т. Ивашкин // Клиническая медицина. - 2009. - №11. - С. 41-45.

3. Белавина И.А. Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени: автореф. дисс…канд. мед. наук / И.А. Белавина. - Петрозаводск, 2013. - 21 с.

4. Камалов Ю.Р. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени / Ю.Р. Камалов, В.А. Сандриков. - М.: Миклош, 2008. - С. 17-27, 42-64, 66-77.

5. The relationship of endoscopy, portal Doppler US flowmetry, and biochemical tests in cirrhosis / S. Siringo, L. Bolondi, S. Gaiani [et al.] // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 11-18.

6. Тухбатуллин M.Г. Возможности комплексной эхографии в диагностике активности хронических гепатитов / М.Г. Тухбатуллин, Л.А. Емелькина // Медицинская визуализация. - 2007. - №6. - С. 97-101.

7. Способ диагностики цирроза печени путем определения цветовых характеристик плазмы крови человека [Текст]: заявка 201115009714, Рос. Федерация / Калашченко Н.В., Дезорцев С.В., Доломатов М.Ю., Арасланов Т.Р. - Заявл. 08.12.11; опубл. 10.11.13.

8. Способ неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией [Текст]: заявка 2008137048/14, Рос. Федерация / Шкалова Л.В., Зайганов В.Е., Буянова Е.Н., Вельский В.А. // - Заявл. 15.09.10; опубл. 20.03.10.

9. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asumptomatic chronic active hepatitis / R. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black [et al.] // Hepatology. - 1981. - Vol. 6. - P. 431-435.

Изобретение относится к медицине, а в частности к гепатологии и ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для диагностики портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени. Проводят биохимические анализы крови. Проводят биопсию ткани печени. На основании их результатов устанавливают степень активности хронического заболевания печени. Осуществляют измерение показателей гемодинамики в воротной и селезеночной венах методом ультразвуковой допплерографии. Вычисляют индекс застоя в воротной вене по формуле. Рассчитывают индекс застоя в селезеночной вене по формуле. При умеренной активности хронического заболевания печени и превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,015 и индекса застоя в воротной вене более 0,039 или при высокой активности хронического заболевания печени и превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,018 и индекса застоя в воротной вене более 0,051 устанавливают наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии. Способ позволяет повысить качество диагностики портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии до появления ее клинических признаков, прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность лечения за счет комплексной оценки лабораторных, гистологических показателей и показателей гемодинамики в воротной и селезеночной венах. 5 табл.

Способ диагностики портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени, включающий проведение биохимических анализов крови, биопсии ткани печени, на основании результатов которых устанавливают степень активности хронического заболевания печени, также осуществляют измерение показателей гемодинамики в воротной и селезеночной венах методом ультразвуковой допплерографии, на основании которых вычисляют индекс застоя в воротной вене, отличающийся тем, что дополнительно рассчитывают индекс застоя в селезеночной вене (ИЗ СВ) по формуле: ИЗ СВ=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения селезеночной вены (СВ), см², ЛСК СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене, и при умеренной активности хронического заболевания печени и превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,015 и индекса застоя в воротной вене более 0,039 или при высокой активности хронического заболевания печени и превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,018 и индекса застоя в воротной вене более 0,051 устанавливают наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии.