СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ГАЛОГЕНФЕНИЛ-2,4,8-ТРИТИА-6-АЗА-1,3(1,4)-ДИБЕНЗОЦИКЛООКТАФАНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D285/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов общей формулы (1)

Циклические азот-, кислород- и серосодержащие макроциклы перспективны в качестве селективных лигандов (Eds. Y. Inoue, G.W. Gokel. Cation Binding by Macrocycles. Marcel Dekker. New York. 1990; R.M. Izatt, K. Pawlak, J.S. Bradshaw, R.L. Bruening. Chem. Rev., 1991, 91, 1721 p), для экстракции и разделения катионов металлов (А.Т. Yordanov, D.M. Roundhill. Coord. Chem. Rev., 1998, 170, 93 p; K. Gloe, H. Graubaum, M. Wust, T. Rambusch, W. Seichter. Coord. Chem. Rev., 2001, 222, 103 p), для транспорта ионов через мембраны (P. Bushlmann, Е. Pretsch, Е. Bakker. Chem. Rev., 1998, 98, 1593 р), в фоточувствительных системах (В. Valeur, I. Leray. Coord. Chem. Rev., 2000, 205, 3 p), выступают в роли межфазных катализаторов, моделирующих ферментативную активность (М.С. Feiters. In comprehensive Supramolecular Chemistry. Pergamon Press. Oxford. 1996, 9, 267 p).

Известен способ (К.К. Ellis, В. Wilke, Y. Zhang, S. Diver. A new method for the synthesis of imidazolidinone- and benzimidazalone-containing[2.2]cyclophanes. Organic Letters, 2000, 2, 24, 3785-3788) получения гетероциклофанов (2) взаимодействием производных бензо-1,4-диметантиола с 1,3-бис(метоксиметил)имидазолидин-2-оном при кипячении в хлористом метилене в присутствии 1% трифторуксусной кислоты с выходом 40%.

Известным способом не могут быть получены 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафаны формулы (1).

Известен способ (G.R. Khabibullina, V.R. Akhmetova, M.F. Abdullin, T.V. Tyumkina, L.M. Khalilov, A.G. Ibragimov. Multicomponent reactions of amino alcohols with CH₂O and dithiols in the synthesis of 1,3,5-dithiazepanes and macroheterocycles. Tetrahedron, 2014, 70, 3502-3509) получения 2-[18,32-бис(2-гидроксиэтил)-11,25,39-триокса-2,6,16,20,30,34-гексатиа-4,18,32-триазагептацикло[38.2.2.2^7,10.2^12,15.2^21,24.2^26,29.2^35,38]тетрапентаконта-1(43),7(54),8,10(53),12(52),13,15(51),21(50),22,24(49),26(48),27,29(47),35(46),36,38(45),40,41-октадекаен-4-ил]-1-этанола (3) с выходом 62% в смеси с побочным макрогетероциклом (4) циклоконденсацией моноэтаноламина с CH₂O и 4,4′-димеркаптодифенилоксидом (мольное соотношение 1:2:1) в растворе хлороформа за 4 ч.

Известным способом не могут быть получены 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафаны формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензциклооктафанов формулы (1).

Предлагается новый способ получения 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфенил(о,м,п-хлорфенил, о,м-фторфенил, о,м,п-бромфенил)амина с 4,4′-димеркаптодифенилсульфидом в присутствии катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария Sm(NO₃)₃*6H₂O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламин : 4,4′-димеркаптодифенилсульфид : Sm(NO₃)₃*6H₂O=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной (~20°C) температуре и атмосферном давлении в этиловом эфире уксусной кислоты в качестве растворителя в течение 6-8 ч, предпочтительно 7 ч. Выход соответствующих 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов общей формулы (1) составляет 74-87%. Реакция протекает по схеме:

6-Галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламинов и 4,4′-димеркаптодифенилсульфида, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевых продуктов (1). Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃*6H₂O больше 7 мол. % в расчете на исходный N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламин не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃*6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в этиловом эфире уксусной кислоты, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в реакцию с N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламинами вовлекается 4,4′-димеркаптодифенилсульфид в присутствии каталитических количеств Sm(NO₃)₃*6H₂O. Реакция идет с селективным образованием 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов формулы (1).

В известном способе макроцикл формулы (3) получают в смеси с побочным гетероциклом (4) трехкомпонентной конденсацией аминоэтанола с формальдегидом и 4,4′-димеркаптодифенилоксидом.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами,

Способ позволяет получать с высокой селективностью и выходами 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафаны формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами,

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 0.21 г (1 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-(о-фторфенил)амина и 0.25 г (1 ммоль) 4,4′-димеркаптодифенилсульфида, 5 мл этилового эфира уксусной кислоты, 0.02 г [5 мол. % в расчете на N,N-бис(метоксиметил)-N-о-фторфениламин] Sm(NO₃)₃*6H₂O, перемешивают при комнатной (~20°C) температуре 7 ч, выделяют 6-(2-фторфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафан (1) с выходом 79%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Спектральные характеристики 6-(2-фторфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.76 (с., 12Н, NCH₂S); 6.75-6.79 (м, 3Н, Ph); 6.85-6.88 (м, 3Н, Ph); 6.99-7.04 (м, 3Н, Ph); 7.06-7.09 (м, 3Н, Ph); 7.27 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.35 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 50.87 (NCH₂S); 114.09; 114.89, 114.74 (J=5 Hz); 118.68, 118.74 (J=15 Hz); 124.57; 132.38; 133.44; 133.83; 135.22; 151.13; 153.03 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(3-фторфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафана:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.76 (с., 12Н, NCH₂S); 6.77-6.80 (м, 3Н, Ph); 6.84-6.89 (м, 3Н, Ph); 6.99-7.04 (м, 3Н, Ph); 7.06-7.09 (м, 3Н, Ph); 7.27 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.35 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 50.87 (NCH₂S); 114.09; 114.89, 114.74 (J=5 Hz); 118.68, 118.73 (J=15 Hz); 124.54; 131.52; 133.30; 133.83; 135.22; 151.04; 153.03 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(2-хлорфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.77 (с., 12Н, NCH₂S); 6.76-6.80 (м, 3Н, Ph); 6.84-6.87 (м, 3Н, Ph); 7.21-7.23 (м, 3Н, Ph); 7.30-7.31 (м, 3Н, Ph); 7.28 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.34 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 50.88 (NCH₂S); 113.28; 119.15; 127.74; 129.39; 131.54; 133.12; 134.11; 134.19; 135.38; 141.00 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(3-хлорфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафан:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.69 (с., 12Н, NCH₂S); 6.54-6.57 (м, 3Н, Ph); 6.66-6.67 (м, 3Н, Ph); 6.79-6.80 (м, 3Н, Ph); 7.12-7.14 (м, 3Н, Ph); 7.26 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.34 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 50.83 (NCH₂S); 112.48; 114.09; 119.04; 130.30; 131.49; 133.54; 133.69; 135.62; 146.22; 146.70 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(4-хлорфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафан:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.71 (с., 12Н, NCH₂S); 6.60-6.63 (м, 6Н, Ph); 7.18-7.20 (м, 6Н, Ph); 7.26 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.34 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 51.21 (NCH₂S); 115.45; 129.21; 131.52; 132.06; 133.64; 135.01; 143.52; 144.98 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(2-бромфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.76 (с., 12Н, NCH₂S); 6.70-6.74 (м, 3Н, Ph); 6.83-6.85 (м, 3Н, Ph); 7.25-7.27 (м, 3Н, Ph); 7.44-7.48 (м, 3Н, Ph); 7.29 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.34 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 50.90 (NCH₂S); 113.40; 119.68; 128.41; 132.65; 131.57; 133.05; 134.20; 135.41; 141.95; 144.01 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(3-бромфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафан:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.69 (с., 12Н, NCH₂S); 6.58-6.61 (м, 3Н, Ph); 6.81-6.82 (м, 3Н, Ph); 6.94-6.95 (м, 3Н, Ph); 7.07-7.09 (м, 3Н, Ph); 7.29 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.35 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 50.81 (NCH₂S); 116.97; 119.90; 121.93; 130.59; 131.56; 133.48; 133.62; 135.10; 146.36; 147.79 (Ph).

Спектральные характеристики 6-(4-бромфенил)-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 4.70 (с., 12Н, NCH₂S); 6.56-6.58 (м, 6Н, Ph); 7.25-7.26 (м, 6Н, Ph); 7.29 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph); 7.33 (д, 12Н, J=10 Hz, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц): 51.07 (NCH₂S); 115.91; 128.45; 131.52; 132.08; 133.68; 135.07; 143.97; 145.87 (Ph).

Изобретение относится к способу получения 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов, которые могут найти применение в качестве селективных лигандов, для экстракции и разделения катионов металлов, межфазных катализаторов, моделирующих ферментативную активность. Технический результат: предложен новый способ получения 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов, позволяющий получать целевые соединения с высокой селективностью и выходами. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 6-галогенфенил-2,4,8-тритиа-6-аза-1,3(1,4)-дибензоциклооктафанов общей формулы (1)

отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфенил(о,м,п-хлорфенил, о,м-фторфенил, о,м,п-бромфенил)амины подвергают взаимодействию с 4,4′-димеркаптодифенилсульфидом в присутствии катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария Sm(NO₃)₃*6H₂O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-галогенфениламин : 4,4′-димеркаптодифенилсульфид : Sm(NO₃)₃*6H₂O = 1:1:(0.03-0.07) в этиловом эфире уксусной кислоты в качестве растворителя при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч.