ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к питательным композициям для недоношенных и/или с низкой массой тела при рождении детей, а также к отдаленным последствиям для здоровья таких композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Благодаря достижениям в области интенсивной терапии новорожденных, показатели выживаемости сильно недоношенных (рожденных в срок <32 недель беременности) и с очень низкой массой тела при рождении (VLBW; весящих <1500 грамм) детей значительно улучшились. Тем не менее различные факторы риска, связанные с преждевременным рождением и низкой массой тела при рождении, включая неонатальные инфекции и воспалительные реакции, отрицательно влияют на нормальные процессы созревания мозга у этих детей. Как следствие, наблюдаются масштабные различия в развитии мозга по сравнению с доношенными детьми, проявляющиеся в виде общего сокращения объемов серого и белого вещества, что определяют методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) (MRI), а также уменьшение целостности белого вещества, что определяют методом диффузионно-тензорной томографии (ДТТ) (DTI). К сожалению, эти неблагоприятные различия в развитии мозга, по-видимому, имеют место в детском и подростковом возрасте и увеличивают риск слабого развития двигательных, когнитивных и поведенческих способностей у сильно недоношенных/VLBW детей.
В продаже имеется множество детских молочных смесей для доношенных детей. Однако они не являются оптимальными для кормления недоношенных детей или детей с низкой массой тела при рождении, поскольку они не отвечают всем пищевым потребностям быстро растущего недоношенного ребенка. Аналогично, состав грудного молока не в полной мере отвечает их пищевым потребностям. Основной целью энтерального снабжения питательными веществами этих детей является достижение роста, аналогичного росту плода, в сочетании с достаточным функциональным развитием. Предпочтительным питанием для детей с низкой массой тела при рождении, таким образом, является обогащенное (фортифицированное) грудное молоко или, альтернативно, питательная смесь, разработанная специально для этих детей. Фортификаторы грудного молока (ФГМ) (HMF) и молочные смеси для недоношенных детей имеются в продаже. Как правило, ФГМ содержат кроме белка также и углеводы или жир, минералы и витамины. Как правило, молочные смеси для недоношенных детей имеют повышенную концентрацию белка. Энтеральное питание детей с очень низкой массой тела при рождении (VLBW) является проблемой, поскольку метаболические потребности высоки, а введение энтерального питания ограничено недоразвитостью желудочно-кишечного тракта.
Аминокислоту глутамин используют в питательных композициях для недоношенных детей. В статье Van den Berg et al., 2005, Am J Clin Nutr 81: 1397-1404, написано, что использование в качестве добавки глутамина снижает инфекционную заболеваемость у VLBL детей. В статье Van den Berg et al., 2007, Arch. Pediatrics & Adolescent Medicine, 161: 1095-1101, написано, что использование в качестве добавки глутамина снижает риск развития атопического дерматита в первый год жизни и в возрасте 6 лет. В статье Van Zwol et al., 2008, Acta Paediatrica, 97: 562-567, сообщается, что отсутствует эффект от добавки глутамина в питание для VLBW детей на показатели развития нервной системы в возрасте до 2 лет. В WO 2011/047107 раскрыто применение дипептида аргинин-глутамин для поддержания развития сетчатки, пищеварительной и/или нервной системы у новорожденного.
О влиянии на структурное развитие мозга и отдаленное функциональное развитие мозга до настоящего времени не сообщалось.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения обнаружили, что обогащенное глутамином питание для сильно недоношенных и/или VLBW детей в первый месяц после рождения имеет отдаленный эффект на степень развития мозга. В общей сложности 52 сильно недоношенных и/или VLBW ребенка, которые исходно принимали участие в рандомизированном контролируемом исследовании энтерального приема глутамина со дня 3 до дня 30 жизни, участвовали в данном исследовании по изучению отдаленных результатов в школьном возрасте, в среднем, в возрасте 8,6 лет (SD=0,3 года). Показатели развития мозга включали результаты измерения объема различных структур головного мозга, а также значения фракционной анизотропии (ФА) (FA) основных проводящих путей белого вещества, полученные методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), включая диффузионно-тензорную томографию (ДТТ), соответственно.
При изучении отдаленных результатов у доношенных детей в школьном возрасте наблюдали увеличенный объем корковых и подкорковых структур по сравнению с группой детей, родившихся недоношенными. Преимущественно, увеличенный объем корковых структур мозга и объем подкорковых структур мозга также наблюдали у детей, которые были рождены недоношенными и получали в первый месяц после рождения L-глутамин, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, не получавших L-глутамин. В частности, наблюдали значительное увеличение объема белого вещества, объема ствола мозга и объема гиппокампа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу для
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа
у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка, включающему введение обогащенной глутамином питательной композиции указанному ребенку с низкой массой тела при рождении и/или недоношенному ребенку.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к немедицинскому способу для
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа.
Предпочтительно обогащенную глутамином питательную композицию вводят в течение первых шести, предпочтительно первых четырех, более предпочтительно первых двух и наиболее предпочтительно по меньшей мере первого месяца после рождения ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Предпочтительно, увеличение объема и/или массы и улучшение роста объема и/или массы определяют у ребенка в возрасте от 4 до 12 лет.
Изобретение также относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для увеличения объема и/или массы мозга у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
В одном варианте осуществления увеличение объема и/или массы мозга предпочтительно представляет собой увеличение объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа.
Изобретение также относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для улучшения роста объема и/или массы мозга у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
В одном варианте осуществления улучшение роста объема и/или массы мозга предпочтительно представляет собой улучшение роста объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа.
Изобретение также относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Изобретение также относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для улучшения роста объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Предпочтительно, питательная композиция, содержащая глутамин, предназначена для использования в питании ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Более конкретно, изобретение относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для питания ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка с целью
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа.
Изобретение также относится к применению композиции, содержащей глутамин, в производстве обогащенной глутамином питательной композиции для использования с целью
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа
у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Изобретение также относится к применению композиции, содержащей глутамин, для производства обогащенной глутамином питательной композиции, предназначенной для питания ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка с целью
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа.
Изобретение также относится к применению глутамина для производства обогащенной глутамином питательной композиции, предназначенной для использования с целью
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа
у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Изобретение также относится к применению глутамина для производства обогащенной глутамином питательной композиции, предназначенной для питания ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка с целью
- увеличения объема мозга и/или массы мозга,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа.
Изобретение также относится к глутамину для применения с целью
- увеличения объема мозга и/или массы мозга у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа
у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка.
Изобретение также относится к глутамину для применения в питании ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка с целью
- увеличения объема и/или массы мозга у ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка,
- улучшения роста объема и/или массы мозга,
- увеличения объема и/или массы белого вещества, объема и/или массы ствола мозга, и/или объема и/или массы гиппокампа, и/или
- улучшения роста объема и/или массы белого вещества, роста объема и/или массы ствола мозга, и/или роста объема и/или массы гиппокампа.
В соответствии с настоящим изобретением, увеличение объема и/или массы, и/или улучшение роста объема и/или массы у ребенка с низкой массой тела при рождении и/или недоношенного ребенка происходит относительно объема и/или массы у детей с низкой массой тела при рождении и/или недоношенных детей, которым не вводили обогащенную глутамином питательную композицию.
Недоношенные и LBW дети
Настоящее изобретение относится к способу кормления ребенка, выбранного из группы, состоящей из детей с низкой массой тела при рождении (LBW детей), детей с очень низкой массой тела при рождении (VLBW детей), детей с экстремально низкой массой тела при рождении (ELBW), недоношенных (=родившихся раньше срока) детей и сильно недоношенных детей. LBW дети имеют при рождении массу тела менее 2500 грамм. VLBW дети имеют при рождении массу тела менее 1500 грамм. ELBW дети имеют при рождении массу тела менее 1000 грамм. Недоношенные дети рождаются до окончания 37-й недели беременности. Сильно недоношенные дети рождаются до окончания 32-й недели беременности. Предпочтительно, дети выбраны из группы ELBW, VLBW и сильно недоношенных детей.
Глутамин
Питательная композиция по настоящему изобретению содержит глутамин. На протяжении данного описания ее также называют питательной композицией, содержащей глутамин, или обогащенной глутамином питательной композицией. Глутамин в настоящем изобретении означает L-глутамин. Глутамин является одной из наиболее распространенных аминокислот в плазме и грудном молоке и считается условно незаменимым в питании недоношенных детей. Глутамин используется в качестве источника энергии и для синтеза нуклеотидов во всех быстро делящихся клеток, таких как клетки слизистой оболочки кишечника и некоторые иммунные клетки. В головном мозге глутамин является субстратом для нейротрансмиттеров и важным источником энергии для нервной системы. LBW или недоношенные дети, в частности VLBW и/или сильно недоношенные дети, могут быть особенно чувствительными к недостатку глутамина, поскольку снабжение глутамином при питании ограничено в первые недели после рождения. Более того, эндогенная способность синтезировать глутамин из глутамата еще не полностью развита у таких детей.
Предпочтительно, глутамин присутствует в легко усвояемой форме. Из-за недоразвитости кишечного тракта у LBW и/или недоношенного ребенка глутамин, присутствующий в интактном белке, менее легко усваивается. Вследствие этого глутамин предпочтительно присутствует в форме свободной аминокислоты и/или ди- и/или трипептидов, наиболее предпочтительно, глутаминовых дипептидов и/или свободного глутамина. Свободный глутамин и глутаминовый дипептид коммерчески доступны, например, от компании Ajinomoto, США. В одном варианте осуществления глутаминовый дипептид находится в форме дипептида из 2 остатков глутамина. В одном варианте осуществления глутаминовый дипептид находится в форме дипептида из одного остатка глутамина и одной аминокислоты, отличной от глутамина. Например, глутаминовый дипептид также может находиться в форме дипептида аланин-глутамин. Термин «свободный глутамин» в контексте данного изобретения означает форму одиночной аминокислоты. Сюда же относится одиночная аминокислота глутамин в форме соли.
Питательная композиция по настоящему изобретению содержит более высокие уровни глутамина, чем уровни, обычно присутствующие в белке грудного молока или в стандартной молочной смеси для недоношенных детей на основе белка из коровьего молока. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина в расчете на сухую массу питательной композиции. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина в расчете на 100 ккал. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на сухую массу питательной композиции. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал.
Суточная доза глутамина, предпочтительно свободного глутамина в расчете на кг массы тела, предпочтительно составляет от 0,01 до 0,5 г, более предпочтительно от 0,03 до 0,4 г, еще более предпочтительно от 0,07 до 0,35 г.
Питательная композиция
В одном варианте осуществления обогащенная глутамином композиция по настоящему изобретению представляет собой питательную композицию. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к питательным композициям, предназначенным для кормления LBW и/или недоношенных детей, более предпочтительно VLBW и/или сильно недоношенных детей.
В одном варианте осуществления обогащенная глутамином питательная композиция по настоящему изобретению представляет собой молочную смесь для недоношенных детей. Молочная смесь для недоношенных детей содержит все макро- и микроэлементы, необходимые недоношенным детям для обеспечения роста, аналогичного росту плода, в сочетании с достаточным функциональным развитием.
В одном варианте осуществления изобретение относится к питательной композиции, содержащей от 1,5 масс. % до 20 масс. % глутамина в расчете на сухую массу питательной композиции, и содержащей белок в таком количестве, что глутамин присутствует в количестве от 12 масс. % до 80 масс. % в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательная композиция представляет собой молочную смесь для недоношенных детей. Предпочтительно, глутамин находится в форме свободного глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида.
В предпочтительном варианте осуществления молочная смесь для недоношенных детей содержит от 5 до 25 масс. % белка, предпочтительно от 9 до 20 масс. %, более предпочтительно от 13 до 18 масс. % белка в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. В предпочтительном варианте осуществления молочная смесь для недоношенных детей содержит от 1,8 до 3,0 г белка, предпочтительно от 2,0 до 3,0 г, предпочтительно от 2,5 г до 2,6 г белка на 100 мл.
В предпочтительном варианте осуществления молочная смесь для недоношенных детей содержит от 6 до 30% белка, более предпочтительно от 10 до 20, еще более предпочтительно от 12 до 15% белка в расчете на общее количество калорий. В формулировке «% белка в расчете на общее количество калорий» учтено, что энергия 1 г белка составляет 4,0 ккал. Для определения количества белка в расчет следует принимать суммарно белки, пептиды и свободные аминокислоты, включая глутамин. Предпочтительно, содержание белка определяют методом Кьельдаля с использованием коэффициента пересчета 6,25, и предпочтительно с использованием коэффициента пересчета 6,38 в случае молочной смеси с преобладающим содержанием казеина.
Белок молочной сыворотки очень хорошо подходит в качестве источника белка для недоношенных детей с низкой массой тела. Однако, поскольку белок сладкой молочной сыворотки, как правило, имеет высокое содержание треонина, что может приводить к гипертреонинемии, предпочтительно, настоящая молочная смесь для недоношенных детей содержит белок кислой молочной сыворотки или белок сладкой молочной сыворотки, из которой хотя бы частично удален гликомакропептид (ГМП) (GMP). Настоящая молочная смесь для недоношенных детей предпочтительно содержит от 4,7 до 7,5 г треонина на 100 г аминокислот, предпочтительно от 3,9 до 4,6 г треонина на 100 г аминокислот. Предпочтительно, настоящая молочная смесь для недоношенных детей содержит негидролизованный белок, в целях уменьшения осмолярности восстановленной молочной смеси для недоношенных детей, что является полезным для LBW и/или недоношенных детей, особенно для VLBW и ELBW и/или сильно недоношенных детей. Белок в настоящей молочной смеси для недоношенных детей преимущественно является гидролизованным с целью повышения усвояемости и желудочно-кишечной переносимости. Это является особенно предпочтительным для LBW и/или недоношенных детей и, в частности, для VLBW и ELBW и/или сильно недоношенных детей, поскольку они имеют недоразвитый кишечный тракт с нарушенной способностью к перевариванию и усвоению. Преимущественно и предпочтительно, белок присутствует в молочной смеси для недоношенных детей в частично гидролизованной форме, что способствует лучшей растворимости и перевариванию, чем в случае интактного белка, без слишком сильного повышения осмолярности, как в ситуации с сильно гидролизованным белком или свободными аминокислотами. Частично гидролизованный белок по данному изобретению означает белок со степенью гидролиза от 3 до 20%. В предпочтительном варианте осуществления изобретения молочная смесь для недоношенных детей содержит белок со степенью гидролиза от 3 до 20%, предпочтительно от 5 до 18%, наиболее предпочтительно от 5 до 15%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения молочная смесь для недоношенных детей содержит казеин и/или белок молочной сыворотки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения молочная смесь для недоношенных детей содержит казеин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения молочная смесь для недоношенных детей содержит белок молочной сыворотки. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит белок молочной сыворотки и казеин, полученный не из грудного молока, а предпочтительно из молока коровы. Предпочтительно, массовое отношение (в расчете на сухую массу) казеина к белку молочной сыворотки составляет от 80/20 до 20/80, более предпочтительно от 40/60 до 50/50.
Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более 80 масс. %, более предпочтительно не более 50 масс. % глутамина в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более 20 масс. %, более предпочтительно не более 10 масс. % глутамина в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина в расчете на 100 ккал молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более 5 г, еще более предпочтительно не более 2 г глутамина в расчете на 100 ккал молочной смеси для недоношенных детей.
Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более 80 масс. %, более предпочтительно не более 50 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более 20 масс. %, более предпочтительно не более 10 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более 5 г, еще более предпочтительно не более 2 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал молочной смеси для недоношенных детей.
Молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению в готовой к употреблению жидкой форме содержит в предпочтительном варианте осуществления примерно от 70 до 90 ккал, предпочтительно от 75 до 85 ккал на 100 мл.
Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей имеет осмолярность ниже 450 мОсмоль/л, более предпочтительно ниже 400, еще более предпочтительно ниже 350. В частности, в питании для недоношенных детей слишком высокая осмолярность является недостатком.
Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит примерно от 3,5 до 5,5 г, предпочтительно от 3,9 до 5,0 г жира на 100 мл. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит примерно от 20 до 50 масс. %, предпочтительно от 26 до 35 масс. % жира в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит примерно от 3,5 до 7,0 г, более предпочтительно от 5,0 до 6,5 г, более предпочтительно от 5,3 до 5,8 г жира в расчете на 100 ккал молочной смеси для недоношенных детей. Жир предпочтительно представляет собой растительное масло. Предпочтительно, жировой компонент содержит полиненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью, такие как докозагексаеновая кислота и арахидоновая кислота. Эти жирные кислоты полезны для развития мозга и зрительной системы у недоношенных и/или LBW детей. Предпочтительно, жировой компонент содержит жирные кислоты со средней длиной цепи, предпочтительно по меньшей мере 10 масс. % и не более 40 масс. %. в расчете на общее количество жирных кислот. Жирные кислоты со средней длиной цепи более легко усваиваются недоношенными и/или LBW детьми.
Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит от 6 до 10 г, предпочтительно от 7 до 8 г усвояемых углеводов на 100 мл. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит от 40 до 80 масс. %, предпочтительно от 40 до 50 масс. % усвояемых углеводов в расчете на сухую массу молочной смеси для недоношенных детей. Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей содержит примерно от 5 до 20 г, более предпочтительно от 6 до 15 г, более предпочтительно от 7 до 10 г усвояемых углеводов в расчете на 100 ккал молочной смеси для недоношенных детей. Подходящими усвояемыми углеводами являются лактоза и мальтодекстрин.
Предпочтительно, молочная смесь для недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один неусвояемый олигосахарид. Преимущественно и наиболее предпочтительно, неусвояемый олигосахарид является водорастворимым (в соответствии с методом, описанным в статье L. Prosky et al., J. Assoc. Anal. Chem 71: 1017-1023, 1988). Неусвояемые олигосахариды, также называемые пребиотиками, не перевариваются в кишечнике под действием пищеварительных ферментов, присутствующих в верхних отделах пищеварительного тракта человека (тонком кишечнике и желудке), но вместо этого ферментируются кишечной микрофлорой человека. Например, глюкоза, фруктоза, галактоза, сахароза, лактоза, мальтоза и мальтодекстрины считаются усвояемыми. Преимущественно, неусвояемые олигосахариды дополнительно усиливают эффект присутствующего глутамина на объем или рост структур мозга. Неусвояемые олигосахариды стимулируют здоровое состояние кишечной среды, тем самым помогая поглощению глутамина.
Предпочтительно, неусвояемый олигосахарид имеет степень полимеризации (СП) (DP) от 2 до 200. Средняя СП неусвояемого олигосахарида предпочтительно ниже 200, более предпочтительно ниже 100, еще более предпочтительно ниже 60, наиболее предпочтительно ниже 40. Неусвояемый олигосахарид предпочтительно выбран из группы, состоящей из фруктоолигосахарида, такого как инулин, неусвояемого декстрина, галактоолигосахарида, такого как транс-галактоолигосахарид, ксилоолигосахарида, арабиноолигосахарида, арабиногалактоолигосахарида, глюкоолигосахарида, такого как гентиоолигосахарид и циклодекстрин, глюкоманноолигосахарида, галактоманноолигосахарида, маннанолигосахарида, хитоолигосахарида, сиалилолигосахарида, такого как 3-SL, 6-SL, LST a, b, c, DSLNT, S-LNH, DS-LNH, и фукоолигосахарида, такого как (не)сульфатированный фукоидан OS, 2-FL, 3-FL, LNFP I, II, III, V, LNnFPI, LNDH, а также их смесей, более предпочтительно, фруктоолигосахарида, такого как инулин, галактоолигосахарида, такого как транс-галактоолигосахарид, который содержит β-связи, и фукоолигосахарида и их смесей, еще более предпочтительно транс-галактоолигосахарида. Если неусвояемый олигосахарид представляет собой смесь, средние значения соответствующих параметров используют для обозначения границ по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к композиции с двумя различными неусвояемыми олигосахаридами, имеющими разные типы гликозидной связи, разную степень полимеризации и/или разный моносахаридный состав. Далее в настоящем документе два различных неусвояемых олигосахарида также называют неусвояемыми олигосахаридами A и B.
Предпочтительно, по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, еще более предпочтительно 90%, наиболее предпочтительно 98% всех моносахаридных единиц неусвояемого олигосахарида представляют собой моносахариды, выбранные из группы, состоящей из моносахаридов галактозы (gal), фруктозы (fru) и глюкозы (glu).
Предпочтительно, неусвояемый олигосахарид представляет собой олигосахарид, выбранный из группы, состоящей из β-галактоолигосахарида, α-галактоолигосахарида и галактана. В наиболее предпочтительном варианте осуществления неусвояемый олигосахарид A представляет собой β-галактоолигосахарид. β-галактоолигосахарид также иногда называют транс-галактоолигосахаридом. Предпочтительно, неусвояемый олигосахарид A включает галактоолигосахариды с β(1,4), β(1,3) и/или β(1,6) гликозидными связями и концевой глюкозой. Транс-галактоолигосахарид доступен, например, под торговым названием вивинал® GOS (Borculo Domo Ingredients, Зволле, Нидерланды), Bi2muno (Clasado), Cup-oligo (Nissin Sugar) и олигомат 55 (Yakult).
Предпочтительно, неусвояемый олигосахарид представляет собой фруктоолигосахарид. Фруктоолигосахарид в другом контексте может носить такие названия, как фруктополисахариды, олигофруктоза, полифруктоза, полифруктан, инулин, леван и фруктан, и может относиться к олигосахаридам, содержащим единицы фруктозы с β-связями, которые предпочтительно связаны β(2,1) и/или β(2,6) гликозидными связями, и предпочтительная СП составляет от 2 до 200. Предпочтительно, фруктоолигосахарид содержит концевую связанную β(2,1) гликозидной связью глюкозу. Предпочтительно, фруктоолигосахарид содержит по меньшей мере 7 единиц фруктозы, связанных β-связями. В следующем предпочтительном варианте осуществления в качестве неусвояемого олигосахарида B используют инулин. Инулин является таким фруктоолигосахаридом, в котором по меньшей мере 75% гликозидных связей представляют собой β(2,1) связи. Как правило, инулин имеет среднюю длину цепи от 8 до 60 моносахаридных единиц. Подходящий фруктоолигосахарид для использования в композиции по настоящему изобретению коммерчески доступен под торговым названием рафтилин® HP (Orafti). Другими подходящими источниками являются рафтилоза (Orafti), фибрулоза и фибрулин (Cosucra), а также фрутафит и фруталоза (Sensus).
Наиболее предпочтительной является смесь транс-галактоолигосахарида со средней СП ниже 10, предпочтительно ниже 6, и фруктоолигосахарида со средней СП выше 7, предпочтительно выше 11, еще более предпочтительно выше 20.
Если настоящая молочная смесь для недоношенных детей содержит галакто- и фруктоолигосахариды, массовое отношение предпочтительно составляет от 1/99 до 99/1, более предпочтительно от 1/19 до 19/1, еще более предпочтительно от 1 до 19/1.
Предпочтительно, настоящая молочная смесь для недоношенных детей содержит неусвояемые олигосахариды транс-галактоолигосахарид и фруктоолигосахарид.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к молочной смеси для недоношенных детей, в которой неусвояемый олигосахарид выбран из группы, состоящей из фруктоолигосахарида и галактоолигосахарида.
Настоящая питательная композиция предпочтительно содержит в общей сложности от 0,05 до 20 масс. % неусвояемых олигосахаридов, более предпочтительно от 0,5 до 15 масс. %, еще более предпочтительно от 1 до 10 масс. %, наиболее предпочтительно от 2,0 до 10 масс. % в расчете на сухую массу настоящей композиции В расчете на 100 мл, настоящая питательная композиция предпочтительно содержит в общей сложности от 0,01 до 2,5 масс. % неусвояемых олигосахаридов, более предпочтительно от 0,05 до 1,5 масс. %, еще более предпочтительно от 0,25 до 1,5 масс. % в расчете на 100 мл настоящей композиции.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к добавке на основе глутамина, подходящей для обогащения грудного молока, для обогащения грудного молока, обогащенного стандартным фортификатором грудного молока, или для обогащения стандартной молочной смеси для недоношенных детей. В контексте данного изобретения добавка не содержит все макро- и микроэлементы, необходимые недоношенным детям для достижения роста, аналогичного росту плода, в сочетании с достаточным функциональным развитием.
Стандартная молочная смесь для недоношенных детей и грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, содержат все макро- и микроэлементы, необходимые недоношенным детям для достижения роста, аналогичного росту плода, в сочетании с достаточным функциональным развитием. В стандартной молочной смеси для недоношенных детей, стандартном фортификаторе грудного молока, грудном молоке и грудном молоке, обогащенном стандартным фортификатором грудного молока, количество глутамина, более предпочтительно свободного глутамина или глутамина в форме дипептида, составляет менее 12 масс. % в расчете на общее количество белка, кроме того, количество глутамина составляет менее 1,5 масс. % в расчете на сухую массу, и, кроме того, количество глутамина составляет менее 0,3 г на 100 ккал. Состав стандартной молочной смеси для недоношенных детей аналогичен описанному выше, за исключением более низких количеств глутамина.
Добавка на основе глутамина по настоящему изобретению предпочтительно упакована в виде стандартной дозы. Предпочтительно, добавка на основе глутамина находится в контейнере. Контейнер может содержать более одной стандартной дозы, предпочтительно, контейнер содержит одну стандартную дозу. Предпочтительно, контейнер представляет собой саше. Также предпочтительно, контейнер представляет собой капсулу или ампулу. В предпочтительном варианте осуществления изобретения добавка на основе глутамина находится в контейнере в виде стандартной дозы, и в сухом виде, предпочтительно в виде порошка, и находится в количестве от 0,05 до 10 г, предпочтительно от 0,05 г до примерно 8 г порошка, предпочтительно от 0,1 до 4 г, еще более предпочтительно от 0,2 до 1 г порошка на контейнер. Предпочтительно, контейнер предоставляется с инструкциями по добавлению по меньшей мере части указанной добавки на основе глутамина в грудное молоко, в стандартную молочную смесь для недоношенных детей или в грудное молоко, обогащенное стандартным ФГМ. Предпочтительно, питательная добавка представляет собой восстанавливаемый порошок. Порошковые питательные добавки имеют то преимущество, что сводят к минимуму изменение объема молочной смеси для недоношенных детей или грудного молока.
В одном варианте осуществления изобретение относится к добавке на основе глутамина в форме порошка в стандартной дозе, содержащей по меньшей мере 15 масс. % глутамина в форме свободного глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида в расчете на сухую массу порошка.
Предпочтительно, добавка на основе глутамина по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в расчете на общее количество белка, еще более предпочтительно более чем 50 масс. %, наиболее предпочтительно более чем 75 масс. % глутамина в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, добавка на основе глутамина по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 масс. %, наиболее предпочтительно по меньшей мере 75 масс. % глутамина в расчете на сухую массу добавки. Предпочтительно, добавка на основе глутамина по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 5, более предпочтительно по меньшей мере 10, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 г глутамина в расчете на 100 ккал.
Предпочтительно, добавка на основе глутамина по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на общее количество белка, еще более предпочтительно более чем 50 масс. %, наиболее предпочтительно более чем 75 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, добавка на основе глутамина по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 масс. %, наиболее предпочтительно по меньшей мере 75 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на сухую массу добавки. Предпочтительно, добавка на основе глутамина по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 5, более предпочтительно по меньшей мере 10, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал.
В одном варианте осуществления добавка на основе глутамина содержит дополнительные компоненты, такие как белки без учета свободного глутамина, углеводы, жиры, минералы, такие как кальций, и/или витамины. В одном варианте осуществления добавка на основе глутамина содержит неусвояемые олигосахариды, описанные выше.
Предпочтительно, добавку на основе глутамина добавляют в грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит по меньшей мере 12 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательную добавку добавляют в грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина в расчете на сухую массу питательной композиции. Предпочтительно, питательную добавку добавляют в грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина в расчете на 100 ккал.
Предпочтительно, питательную добавку добавляют в грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит по меньшей мере 12 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательную добавку добавляют в грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит по меньшей мере 1,5 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс. % глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на сухую массу питательной композиции. Предпочтительно, питательную добавку добавляют в грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал.
Предпочтительно, добавка на основе глутамина содержит по меньшей мере 10 масс. % неусвояемых олигосахаридов в расчете на сухую массу добавки на основе глутамина, предпочтительно по меньшей мере 15 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 25 масс. %, или по меньшей мере 30 масс. % или по меньшей мере 40 масс. %, вплоть до максимально 50 масс. % неусвояемых олигосахаридов в расчете на сухую массу добавки на основе глутамина.
Предпочтительно, неусвояемые олигосахариды в добавке на основе глутамина по изобретению выбраны из группы, состоящей из фруктоолигосахарида и галактоолигосахарида.
Предпочтительно, добавка на основе глутамина содержит неусвояемые олигосахариды транс-галактоолигосахарид и фруктоолигосахарид.
Предпочтительно, настоящая питательная композиция содержит глутамин в сухом виде, предпочтительно в виде порошка. Этот порошок подходит для восстановления водой или другой водной фазой. Когда глутамин находится в порошковой форме, он преимущественно имеет более продолжительный срок годности. Глутамин, в частности свободный глутамин и глутаминовый дипептид, более стабилен при хранении в сухом виде.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения обогащенной глутамином питательной композиции, содержащей добавленный в питательную композицию глутамин. Предпочтительно, глутамин, который добавляют, находится в форме свободной аминокислоты глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида, предпочтительно в форме свободного глутамина и/или глутаминового дипептида. Предпочтительно, питательная композиция, в которую добавляют глутамин, представляет собой грудное молоко, стандартную молочную смесь для недоношенных детей или грудное молоко, обогащенное стандартным фортификатором грудного молока.
Применение
Настоящую питательную композицию вводят недоношенному и/или LBW ребенку энтерально или парентерально, более предпочтительно энтерально, более предпочтительно перорально с помощью бутылочки, даже более предпочтительно энтерально с помощью назогастральной питательной трубки. Энтеральное питание имеет то преимущество, что глутамин будет обеспечивать положительный эффект в желудочно-кишечном тракте, а также с точки зрения предотвращения кишечных инфекций и улучшения барьерной функции.
Питательную композицию, содержащую глутамин, предпочтительно вводят в течение первого месяца после рождения, более предпочтительно до тех пор, пока не будет достигнута масса тела 2500 г. Предпочтительно, композицию вводят ежедневно. Предпочтительно композицию вводят ежедневно в течение по меньшей мере одной недели, более предпочтительно 30 дней.
Авторы изобретения обнаружили, что обогащенное глутамином питание в первый месяц после рождения для сильно недоношенных и/или VLBW детей имеет отдаленные последствия на степень развития головного мозга. Преимущественно, увеличение объема корковых структур мозга и подкорковых структур мозга также наблюдали у детей, которые были рождены недоношенными и получали в виде добавки в первый месяц после рождения глутамин, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, не получавших глутамин. В частности, наблюдали статистически значимое увеличение объема белого вещества, объема ствола мозга и объема гиппокампа.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для увеличения объема мозга и/или массы мозга у недоношенных и/или LBW детей. Под увеличением объема мозга и/или массы мозга понимают увеличение до значения, более близкого к значению в контрольной группе доношенных детей. Альтернативно, под увеличением объема мозга и/или массы мозга понимают увеличение по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, не получавших питательную композицию, содержащую глутамин, по настоящему изобретению. Альтернативно, под увеличением массы мозга и/или объема мозга понимают также увеличение размера мозга или количества мозговой ткани.
В частности, увеличение объема и/или массы мозга означает увеличение объема и/или массы структур мозга, выбранных из группы, состоящей из корковых структур мозга, интракраниального объема, серого вещества, белого вещества и мозжечка, подкорковых структур мозга, ствола мозга, таламуса, скорлупы, хвостатого ядра, гиппокампа, бледного шара, миндалины, прилежащего ядра и мозолистого тела, более конкретно, белого вещества, ствола мозга и гиппокампа.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к питательной композиции, содержащей глутамин, применяемой для улучшения роста объема и/или массы мозга у недоношенных и/или LBW детей. Под улучшением роста объема мозга и/или массы мозга понимают усиление роста до значения, более близкого к значению в контрольной группе доношенных детей, таким образом, предпочтительно, усиление роста по сравнению с ростом в контрольной группе доношенных детей для достижения значения объема мозга и/или массы мозга, более близкого к значению в контрольной группе доношенных детей. Альтернативно, под улучшением роста объема и/или массы мозга у недоношенных и/или LBW детей понимают усиление роста по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, не получавших питательную композицию, содержащую глутамин, по настоящему изобретению. Под улучшением роста массы мозга и/или объема мозга также понимают улучшение структурного развития мозга. Под улучшением роста массы мозга и/или объема мозга также понимают стимуляцию роста массы мозга и/или объема мозга и стимуляцию структурного развития мозга. Под улучшением роста массы мозга и/или объема мозга также понимают усиление роста массы мозга и/или объема мозга и усиление структурного развития мозга.
В частности, улучшение роста объема и/или массы мозга означает улучшение роста объема и/или массы структур мозга, выбранных из группы, состоящей из корковых структур мозга, интракраниального объема, серого вещества, белого вещества и мозжечка, подкорковых структур мозга, ствола мозга, таламуса, скорлупы, хвостатого ядра, гиппокампа, бледного шара, миндалины, прилежащего ядра и мозолистого тела, более конкретно, белого вещества, ствола мозга и гиппокампа.
Установлено, что меньший общий объем мозга, объемы белого и серого вещества, а также меньшие объемы мозжечка, гиппокампа и мозолистого тела связаны с более низкими показателями IQ, согласно по меньшей мере одному исследованию, см. Allin et al., Brain 2001, 1: 60–6; Taylor et al., Dev Neuropsychol 2011, 1: 96–117; Parker et al., Brain 2008, 5: 1344–51; Allin et al., Arch Pediatr Adolesc Med 2007, 12: 1183–9; Martinussen et al., J Pediatr 2009, 6: 848–53; Narberhaus et al., Neuropsychologia 2008, 1: 111–6; Reiss et al., J Pediatr 2004, 2: 242–9; Yung et al., Pediatr Res 2007, 6: 732–6; Northam et al., Ann Neurol 2011, 4: 702–11.
В одном варианте осуществления питательная композиция, содержащая глутамин, по настоящему изобретению предназначена для улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей на более поздних этапах жизни у детей, рожденных недоношенными и/или с низкой массой тела при рождении. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция, содержащая глутамин, по настоящему изобретению предназначена для улучшения нейрокогнитивных функций на более поздних этапах жизни у детей, рожденных недоношенными и/или с низкой массой тела при рождении.
Эффекты на структуру и/или функционирование мозга, описанные выше, предпочтительно проявляются на более поздних этапах жизни. Описанные выше эффекты на мозг предпочтительно проявляются в школьном возрасте. Под школьным возрастом понимают возраст от 4 до 12 лет. Особенно важно, что наблюдаемые эффекты питательной композиции, содержащей глутамин, на мозг проявляются в школьном возрасте, поскольку тогда нейрокогнитивная функция более выражена.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей (тест «гусеница») у субъекта в возрасте от 4 до 12 лет, включающему введение питательной композиции, содержащей глутамин, по настоящему изобретению или добавки на основе глутамина по настоящему изобретению детям с низкой массой тела при рождении или недоношенным детям. В одном варианте осуществления способ улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей (тест «гусеница») является немедицинским способом. Предпочтительно, способ или немедицинский способ улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей (тест «гусеница») заключается в предоставлении питания для ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка. Предпочтительно, данное питание для ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка обеспечивают в первый месяц после рождения, предпочтительно в течение первого месяца после рождения. В предпочтительном варианте осуществления способ по изобретению предназначен для улучшения нейрокогнитивных функций на более поздних этапах жизни у детей, рожденных недоношенными и/или с низкой массой тела при рождении.
Изобретение также относится к питательной композиции по настоящему изобретению или добавке на основе глутамина по настоящему изобретению, предназначенной для питания ребенка с низкой массой тела при рождении или недоношенного ребенка с целью улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей (тест «гусеница») у ребенка в возрасте от 4 до 12 лет. Предпочтительно, питательная композиция содержит от 1,5 масс. % до 20 масс. % глутамина в расчете на сухую массу питательной композиции и содержит белок в таком количестве, что глутамин присутствует в количестве от 12 масс. % до 80 % масс. в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательная композиция представляет собой молочную смесь для недоношенных детей. Предпочтительно, глутамин в питательной композиции находится в форме свободного глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида, предпочтительно свободного глутамина и/или глутаминового дипептида. Предпочтительно, питательная композиция или добавка на основе глутамина дополнительно содержит неусвояемые олигосахариды, выбранные из группы, состоящей из галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов, предпочтительно в количестве, определенном выше. Предпочтительно, данное питание для ребенка с низкой массой тела при рождении и/или недоношенного ребенка предоставляют в первый месяц после рождения, предпочтительно в течение первого месяца после рождения. Предпочтительно, питательная композиция по настоящему изобретению или добавка на основе глутамина по настоящему изобретению предназначена для питания ребенка с низкой массой тела при рождении и/или недоношенного ребенка с целью улучшения нейрокогнитивных функций в возрасте от 4 до 12 лет.
Изобретение также относится к применению глутамина, или композиции, содержащей глутамин, для производства обогащенной глутамином питательной композиции, предназначенной для питания ребенка с низкой массой тела при рождении и/или недоношенного ребенка с целью улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей (тест «гусеница») у ребенка в возрасте от 4 до 12 лет. Предпочтительно, питательная композиция содержит от 1,5 масс. % до 20 масс. % глутамина в расчете на сухую массу питательной композиции и содержит белок в таком количестве, что глутамин присутствует в количестве от 12 масс. % до 80 % масс. в расчете на общее количество белка. Предпочтительно, питательная композиция представляет собой молочную смесь для недоношенных детей. Предпочтительно, глутамин в питательной композиции находится в форме свободного глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида, предпочтительно свободного глутамина и/или глутаминового дипептида. Предпочтительно, питательная композиция или добавка на основе глутамина дополнительно содержит неусвояемые олигосахариды, выбранные из группы, состоящей из галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов, предпочтительно в количестве, определенном выше. Предпочтительно, данное питание для ребенка с низкой массой тела при рождении и/или недоношенного ребенка предоставляют в первый месяц после рождения, предпочтительно в течение первого месяца после рождения. Предпочтительно, применение по настоящему изобретению предназначено для предоставления питания ребенку с низкой массой тела при рождении и/или недоношенному ребенку с целью улучшения нейрокогнитивных функций в возрасте от 4 до 12 лет.
В одном варианте осуществления ребенок с низкой массой тела при рождении или недоношенный ребенок является ребенком с очень низкой массой тела при рождении или сильно недоношенным ребенком. В одном варианте осуществления суточная доза глутамина, получаемого ребенком, составляет по меньшей мере от 0,01 до 0,5 г/кг массы тела, предпочтительно от 0,03 до 0,4, еще более предпочтительно от 0,07 до 0,35 г/кг массы тела. В одном варианте осуществления питательная композиция содержит галактоолигосахариды. В одном варианте осуществления питательная композиция представляет собой добавку на основе глутамина в виде порошка в стандартной дозе, содержащей по меньшей мере 15 масс. % глутамина в форме свободного глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида в расчете на сухую массу порошка. В одном варианте осуществления добавка на основе глутамина содержит по меньшей мере 10 масс. % неусвояемых олигосахаридов в расчете на сухую массу добавки на основе глутамина.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Влияние снабжения глутамином VLBW и/или сильно недоношенных детей на объем мозга на более поздних этапах жизни
Проводили рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое испытание. Для информации о подробном протоколе исследования см. статью van den Berg et al., 2004, Glutamine-enriched enteral nutrition in very low birth weight infants. Design of a double-blind randomised controlled trial [ISRCTN73254583], BMC Pediatrics 4: 17.
Вкратце: В испытании принимали участие младенцы с гестационным возрастом <32 недель и/или массой тела при рождении <1500 г. В общей сложности 52 сильно недоношенных и/или VLBW ребенка, принимавшие участие в рандомизированном контролируемом испытании по энтеральному введению глутамина в период со дня 3 до дня 30 жизни, принимали участие в этом исследовании по изучению отдаленных результатов, в среднем, в возрасте 8,6 лет (SD=0,3 года). 30 детей были в контрольной группе и 22 в группе приема глутамина. Также проводили сравнения с контрольной группой (n=52) детей, рожденных доношенными.
Питательная добавка с глутамином была в виде порошка и содержала в общей сложности 82 масс. % L-глутамина и 18 масс. % глюкозы (азот 15,5 масс./масс. %; 371 ккал/100 г), в то время как контрольный порошок с таким же содержанием азота содержал 100 масс. % L-аланина (азот 15,7 масс./масс. %, 435 ккал/100 г). Два порошка были неотличимы по внешнему виду, цвету и запаху. Со дня 3 до дня 30 жизни добавку вводили в возрастающих дозах до максимума 0,3 г/кг глутамина в сутки в группе приема глутамина. Изначально доза добавки была основана на весе при рождении. Через 2 недели дозу корректировали по фактическому весу. Два сотрудника из числа медицинского персонала ежедневно добавляли добавку в грудное молоко или в молочную смесь для недоношенных детей (ненатал®, Nutricia Nederland B.V., Зутермер, Нидерланды), по выбору родителей. В 100 мл ненатала® содержится 78 ккал, 2,1 г белка (казеин-белок молочной сыворотки в весовом отношении 40:60), 4,4 г жира и 7,5 г углевода. Ненатал® не содержит свободный глутамин и аланин или глутамин и аланин в форме дипептида. Методика протокола для введения парентерального и энтерального питания описана в статье van den Berg et al., 2004.
Все статистические анализы выполняли в соответствии с исходно назначенным лечением. Кроме того, выполняли альтернативный анализ по протоколу, исключая всех пациентов, которые не получали лечение по протоколу, что определяли как более 3 последовательных дней или более в общей сложности 5 дней на минимальном энтеральном питании или без применения добавки. P-значение <0,05 считали значимым (двусторонний критерий). Для анализа данных использовали программы SPSS 9.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и STAT 7.0 (Stat-Corp LP, Колледж Стейшн, Техас, США). Считали, что p-значение 0,1 или ниже представляет реальный эффект, тенденцию. Из-за небольшого размера групп учитывали также величину эффекта. Считали, что величина эффекта выше 0,4 представляет тенденцию.
Результаты:
Не наблюдали никаких статистически значимых различий между контрольной группой недоношенных детей и группой недоношенных детей, получавших добавку с глутамином, для последующего изучения отдаленных результатов, с точки зрения исходных характеристик, таких как возраст, социально-экономическое положение, этническая принадлежность, вес при рождении, гестационный возраст, окружность головы, HELLP синдром, BPD (бронхолегочная дисплазия), IVH (интравентрикулярное кровоизлияние) I/II степени, IVH III/IV степени, ROP (ретинопатия недоношенных) III/IV степени, баллы по шкале Апгар через 5 минут, способ родов, пол и выбывшие из исследования субъекты. В контрольной группе было больше случаев инфекции и в большей степени были использованы пренатальные кортикостероиды. Средний вес при рождении составлял 1186 (SD 336) грамм в контрольной группе и 1252 (SD 380) в группе приема глутамина. Гестационный возраст составлял 28,9 (SD 1,7) недель в контрольной группе и 29,4 (SD 1,7) в группе приема глутамина.
Объемы корковых структур мозга определяли методом МРТ, рассчитывали с использованием FSL программы «FAST» и корректировали с учетом возраста при МРТ-сканировании, пола и массы тела для гестационного возраста.
Объемы корковых структур мозга были значительно выше в контрольной группе доношенных детей, чем в группе недоношенных детей. То же относилось к интракраниальному объему, объему серого вещества, белого вещества и мозжечка. В группе недоношенных детей, дети из группы приема глутамина имели значительно больший объем белого вещества. Также наблюдалась тенденция к увеличению интракраниального объема и объема мозжечка, см. таблицу 1. Объемы корковых структур мозга в группе приема глутамина были выше, чем в контрольной группе, и были в большей степени сравнимы с показателями в контрольной группе доношенных детей.
Объемы корковых структур мозга у детей, рожденных недоношенными и получавших L-глутамин или контроль в течение первого месяца жизни
Объемы подкорковых структур мозга определяли методом МРТ, рассчитывали с использованием FSL программы «FAST» и корректировали с учетом возраста при МРТ-сканировании, пола и массы тела для гестационного возраста.
Объемы подкорковых структур мозга были значительно выше в контрольной группе доношенных детей, чем в группе недоношенных детей. То же относилось к объемам ствола мозга, таламуса, скорлупы, хвостатого ядра, гиппокампа, бледного шара, миндалины, прилежащего ядра и мозолистого тела. В группе недоношенных детей, дети из группы приема глутамина имели больший объем подкорковых структур и значительно больший объем ствола мозга и объем гиппокампа, а также наблюдалась тенденция к увеличению объемов других подкорковых структур мозга, см. таблицу 2. Объемы подкорковых структур мозга в группе приема глутамина были выше, чем в контрольной группе, и были в большей степени сравнимы с показателями в контрольной группе доношенных детей.
Объемы подкорковых структур мозга у детей, рожденных недоношенными и получавших L-глутамин или контроль в течение первого месяца жизни
Улучшенное развитие мозга, проявляющееся в школьном возрасте, характерно для улучшения нейрокогнитивных функций, развития поведенческих и/или двигательных способностей, улучшения нейрональной активации при прохождении теста на интерференцию или при прохождении теста на зрительно-пространственную рабочую память, улучшения зрительно-двигательных способностей (тест «гусеница»). В частности, полученные данные свидетельствуют об улучшенных нейрокогнитивных функциях. Данные фМРТ (функциональной МРТ) свидетельствуют о нейрональной активации, более сходной с таковой у доношенных детей, в группе детей, получавших глутамин, на более поздних этапах жизни.
Пример 2: Влияние снабжения глутамином VLBW и/или сильно недоношенных детей на объем мозга на более поздних этапах жизни
Интеллектуальное развитие определяли в той же группе детей, что и в примере 1, при помощи краткой формы шкалы Векслера для измерения интеллекта у детей, версии III (WISC-III), включая подтесты «словарный запас» и «конструирование блоков». 68 детей выполняли тесты. Результаты обоих подтестов сильно коррелировали (r 0·90) с всесторонним коэффициентом интеллекта (FSIQ). Показатели в баллах этого теста нормировали со средним значением 100 (SD 15). Имела место тенденция (p=0,12 при введении поправки на гестационный возраст и социально-экономический статус) к повышению IQ (показатель FSIQ WISC-III составлял 102, SD 17,7, n=30) в группе приема глутамина по сравнению с контрольной группой (FSIQ WISC-III 93,6, SD 17,2 n=34).
Пример 3: Молочная смесь для недоношенных детей, обогащенная глутамином
Молочная смесь для недоношенных детей в порошковой форме содержит на 100 г примерно 486 ккал, 15,1 г белка, 46,1 г усвояемых углеводов, 26,7 г жира и 4,8 г неусвояемых олигосахаридов. Кроме того, композиция содержит минералы, микроэлементы, витамины, L-карнитин, холин, мио-инозитол и таурин, как принято в данной области и в соответствии с руководством по питанию недоношенных детей. Для получения готовой к употреблению жидкой формы примерно 16,5 г порошка восстанавливают в воде до конечного объема 100 мл.
Белок содержит примерно 85 масс. % казеина и белка молочной сыворотки из коровьего молока в расчете на общее количество белка, в массовом отношении 1:1,5. Примерно 15 масс. % белка составляет свободный глутамин.
Неусвояемые олигосахариды представляют собой галактоолигосахариды (вивинал GOS) и фруктополисахариды (рафтилин HP) в массовом отношении 9:1.
Пример 4: Питательная добавка, обогащенная глутамином
Фортификатор грудного молока в порошковой форме, упакованный в саше, вмещающие примерно 2 г.
В расчете на 100 г порошка композиция содержит 361 ккал, 19 г белка, 71,5 г усвояемых углеводов, остальное составляют минералы, микроэлементы и витамины. Белок состоит из свободного глутамина.
Изобретение относится к питательным композициям для недоношенных и/или с низкой массой тела при рождении детей. Предложено применение глутамина или композиции, содержащей глутамин, для производства обогащенной глутамином питательной композиции, предназначенной для использования в питании вышеуказанных детей с целью улучшения нейрокогнитивных функций в возрасте от 4 до 12 лет. 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.
1. Применение глутамина или композиции, содержащей глутамин, для производства обогащенной глутамином питательной композиции, предназначенной для использования в питании ребенка с низкой массой тела при рождении и/или недоношенного ребенка с целью улучшения нейрокогнитивных функций в возрасте от 4 до 12 лет.
2. Применение по п. 1, где ребенок с низкой массой тела при рождении или недоношенный ребенок является ребенком с очень низкой массой тела при рождении или сильно недоношенным ребенком.
3. Применение по п. 1, где суточная доза глутамина, обеспечиваемая ребенку, составляет по меньшей мере от 0,01 до 0,5 г/кг массы тела, предпочтительно от 0,03 до 0,4, еще более предпочтительно от 0,07 до 0,35 г/кг массы тела.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где питательную композицию вводят ребенку в течение первого месяца после рождения.
5. Применение по любому из пп. 1-3, где питательная композиция представляет собой молочную смесь для недоношенных детей.
6. Применение по любому из пп. 1-3, где питательная композиция содержит от 1,5 мас.% до 20 мас.% глутамина в расчете на сухую массу питательной композиции, и содержит белок в таком количестве, что глутамин присутствует в количестве от 12 мас.% до 80 мас.% в расчете на общее количество белка.
7. Применение по любому из пп. 1-3, где глутамин в питательной композиции находится в форме свободного глутамина,
глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида, предпочтительно свободного глутамина и/или глутаминового дипептида.
8. Применение по любому из пп. 1-3, где питательная композиция дополнительно содержит неусвояемые олигосахариды, выбранные из группы, состоящей из галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов.
9. Применение по п. 8, где питательная композиция содержит по меньшей мере 0,5 мас.% неусвояемых олигосахаридов в расчете на сухую массу композиции.
10. Применение по п. 9, где питательная композиция содержит галактоолигосахариды.
11. Применение по любому из пп. 1-3, где питательная композиция представляет собой добавку на основе глутамина в виде порошка в стандартной дозе, содержащей по меньшей мере 15 мас.% глутамина в форме свободного глутамина, глутаминового дипептида и/или глутаминового трипептида в расчете на сухую массу порошка.
12. Применение по п. 11, где добавка на основе глутамина содержит по меньшей мере 10 мас.% неусвояемых олигосахаридов в расчете на сухую массу добавки на основе глутамина.
13. Применение по п. 12, где неусвояемые олигосахариды выбраны из галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов.
14. Применение по п. 6, где глутамин в питательной композиции находится в форме свободного глутамина и/или глутаминового дипептида и питательная композиция дополнительно содержит по меньшей мере 0,5 мас.% неусвояемых олигосахаридов, выбранных из галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов.
| WO 2011047107 A1, 21.04.2011 | |||
| US 20020106436 A1, 08.08.2002 | |||
| Опока | 1928 |
|
SU15709A1 |
