Настоящее изобретение относится к составу в форме водной суспензии частиц кортикостероидного лекарственного средства для ингаляционного введения, который характеризуется оптимальным распределением частиц по размеру.
Изобретение также относится к способам получения и применения указанного состава, а также к наборам, его содержащим.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ ингаляционного введения лекарственных средств применяется уже многие годы и играет важную роль при лечении заболеваний, препятствующих нормальной работе дыхательных путей, таких как астма и хронический бронхит.
Преимуществом ингаляции по сравнению с введением через другие системы является, в том числе, то, что лекарственное средство высвобождается непосредственно в месте действия, предотвращая, таким образом, общие побочные эффекты, увеличивая скорость клинической реакции и повышая терапевтический индекс.
Среди разных типов лекарственных средств, которые вводят для лечения респираторных заболеваний путем ингаляции, важнейшую роль играют нерастворимые или плохо растворимые в воде кортикостероиды, такие как беклометазон дипропионат (БДП), мометазон фуроат, флунизолид, будезонид, флутиказон пропионат и другие. Указанные лекарственные средства можно вводить путем ингаляции суспензии микронизированных частиц в водной фазе, которая, как правило, содержит также поверхностно-активные вещества и/или другие эксципиенты.
Эффективность такой формы введения зависит от того, насколько значительное количество частиц достигает места действия.
Одним из наиболее важных параметров для обеспечения эффективного проникновения в нижние дыхательные пути пациента, т.е. в бронхиолы и альвеолы, является размер частиц, который должен составлять несколько микрон.
Частицы большего размера не являются эффективными, поскольку они остаются в полости ротовой части глотки и, таким образом, не способны достичь терминальных отделов дыхательных путей; они также могут способствовать проявлению побочных эффектов местного характера или абсорбироваться через слизистые оболочки щек и вызывать общие побочные эффекты.
Для обеспечения правильного введения и, соответственно, для достижения терапевтической эффективности важно, чтобы распределение частиц в суспензии было гомогенным и не формировались сгустки. Указанные сгустки безусловно снижают эффективность ингаляции, поскольку частицы с диаметром, превышающим 5-6 мкм не могут достичь необходимого места действия. Формирование сгустков, в особенности "пирогов", т.е. наборов высококомпактных суспендированных частиц, также может вызывать проблемы при распределении и, таким образом, нарушать однородность доз при заполнении композицией контейнеров, что снижает терапевтическую эффективность введения лекарства, так как доза может поставляться из емкости ингалятора пациента в нагнетательный баллон не полностью.
При изготовлении состава также было бы полезно увеличить смачиваемость лекарственного средства таким образом, чтобы увеличить скорость его дисперсии в водной фазе; этот шаг часто отнимает много времени.
Кроме того, согласно законам и директивам по регуляции качества и безопасности ингаляционных фармацевтических составов необходимым требованием, которому они должны соответствовать, является стерильность.
Современной тенденцией является получение ингаляционных составов, не содержащих консервантов и бактериостатических веществ и включающих минимальное число эксципиентов, поскольку, как было указано в литературных источниках, некоторые из этих веществ могут вызывать аллергическую реакцию или вызывать раздражение слизистых оболочек дыхательных путей.
Однако некоторое ограниченное число эксципиентов может быть использовано для получения физически стабильных составов.
Все эти проблемы были разрешены с помощью состава по настоящему изобретению, характеризующемуся очень узким и четко заданным распределением суспендированных частиц по размеру.
В WO 00/25746, WO 03/086347 и WO 2004/054545 заявители описали способы получения водных суспензий кортикостероидов для ингаляций, но в указанных документах не обозначено распределение суспендированных частиц по размеру, которое соответствовало бы характеристикам, описанным ниже и содержащимся в формуле настоящего изобретения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к беспропеллентному стерильному фармацевтическому составу для ингаляционного введения, включающему микронизированные частицы кристаллического кортикостероида, суспендированные в водном растворе, причем i) объемный диаметр не более чем 10% указанных суспендированных частиц [d(v, 0,1)] составляет менее 0,6 микрон; ii) объемный диаметр не более чем 50% указанных частиц [d(v, 0,5)] составляет от 1,5 микрон до 1,9 микрон; iii) объемный диаметр по меньшей мере 90% указанных частиц составляет менее 4,7 микрон, и где указанные частицы имеют четкий диапазон размера, который описывается как [d(v, 0,9)-d(v, 0,1)]/d(v, 0,5) и составляет от 1,7 до 2,2 микрон.
Во втором варианте осуществления изобретение относится к получению указанного выше состава.
В третьем варианте осуществления изобретение также относится к емкости, заполненной составом по изобретению.
В четвертом варианте осуществления изобретение относится к применению состава по изобретению для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
В пятом варианте осуществления изобретение относится к способу профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), который включает ингаляционное введение эффективного количества состава по изобретению.
В шестом варианте осуществления изобретение относится к применению состава по изобретению при изготовлении лекарственных средств для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
В седьмом варианте осуществления изобретение относится к набору, содержащему:
a) емкость со стандартной дозой состава по изобретению; и
b) ингалятор.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины "активное лекарственное средство", "активный ингредиент", "активный", "активное вещество", "активное соединение" и "терапевтическое средство" применяются в тексте в качестве синонимов.
Термин "кортикостероиды" относится к классу активных ингредиентов, имеющих кольцевую систему гидрогенизированного циклопентопергидрофенантрена, которые наделены противовоспалительной активностью.
Выражение "беспропеллентный" означает, что состав не получают в смеси с любыми из широко используемых аэрозольных пропеллентов, таких как гидрофторуглероды, углеводороды, сжатые газы и т.п.
Выражение "нерастворимый или плохо растворимый в воде" означает, что активный ингредиент имеет такую растворимость в воде, как это описано в Европейской Фармакопее, 4-е издание, 2003, стр.2891.
Термин "распыление" обозначает получение очень мелких жидких капель для ингаляции в легкие с помощью соответствующих приборов, которые называются ингаляторами.
Термин "стерильный" относится к продукту, который соответствует критерию стерильности в соответствии с Европейской Фармакопеей (Европейская Фармакопея, 1998, главы 2.6.1 и 5.1.1). Дальнейшие инструкции по стерильности конечного продукта включают Фармакопею США 23/NF18, 1995, стр. 1686-1690 и 1963-1975.
В настоящей заявке размер частиц количественно определяется лазерной дифракцией за счет измерения параметра «диаметр» эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр. Объемный диаметр (ОД) связан с массовым диаметром (МД) через плотность частиц (предполагается, что размер частиц не влияет на их плотность). Распределение размера частиц описывается: i) срединным объемным диаметром (СОД), который соответствует диаметру 50% частиц [d(v, 0,5)], и ii) ОД (МД) 10% и 90% частиц в микронах [d(v, 0,1) и d(v, 0,9)].
При аэрозолизации размер частиц выражается через массовый аэродинамический диаметр (МАД) и через срединный массовый аэродинамический диаметр (СМАД), отражающий распределение частиц по размеру. МАД отражает способность частиц к передвижению будучи суспендированными в воздушном потоке. СМАД отражает массовый аэродинамический диаметр 50% частиц по массе.
В контексте описания составов суспензий выражение "физически стабильный" относится к составам, в которых за длительный период времени не происходит существенного увеличения размера частиц и существенно не меняется кристаллическая морфология активных ингредиентов; такие составы легко повторно диспергируют и во время повторного диспергирования осадок выпадает не настолько быстро, чтобы предотвратить восстановление дозировки активного ингредиента.
Выражение "вдыхаемая доля" относится к проценту активных частиц, которые достигнут глубоких частей легких пациента.
Вдыхаемую долю, которую также называют фракцией мелкодисперсных частиц, оценивают путем in vitro применения соответствующих аппаратов, таких как Multistage Cascade Impactor или Multi Stage Liquid Impinger (MLSI), согласно способам, описанным в известных Фармакопеях.
Ее вычисляют путем измерения соотношения между введенной дозой и массой мелкодисперсных частиц (ранее вычисляли дозу мелкодисперсных частиц)
Выпущенную дозу рассчитывают исходя из количества активного ингредиента, которое осаждается на фильтре; введенную дозу рассчитывают из кумулятивного осаждения в аппарате, в то время как массу мелкодисперсных частиц рассчитывают по осаждению на фильтре (AF) на стадии 3 (S3), что соответствует частицам с размером менее 6,4 микрон.
Термин "профилактика" относится к способу снижения риска возникновения заболевания.
Термин "лечение" относится к способу получения полезных или желаемых результатов, в том числе клинических результатов. Полезные или желаемые клинические результаты включают в качестве неограничивающих примеров смягчение или улучшение одного или нескольких симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. предотвращение ухудшения) состояния заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессии заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), как обнаруживаемые, так и не обнаруживаемые. Термин также может означать продление времени жизни по сравнению с ожидаемым временем жизни без лечения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стерильный беспропеллентный фармацевтический состав по изобретению для ингаляционного введения включает суспендированные в водной фазе микронизированные кристаллические частицы нерастворимого или плохо растворимого в воде кортикостероида.
Преимущественно кортикостероид выбран из группы, включающей беклометазон дипропионат, будезонид, флунозолид, мометазон фуроат, циклезонид, флутиказон или их сложные эфиры, такие как фуроат или пропионат.
Предпочтительно кортикостероид представляет собой беклометазон дипропионат (БДП), который может находиться в безводной форме или в форме моногидрата.
В конкретном варианте осуществления кристаллический БДП находится в безводной форме, тогда как в другом конкретном варианте осуществления БДП находится в форме моногидрата.
Inter alia, две формы обычно различают по образцам порошковой рентгеновской дифрактометрии.
Суспендированные микронизированные частицы лекарственного средства характеризуются выбранным четким и точно заданным распределением частиц по размеру, причем i) объемный диаметр не более чем 10% указанных суспендированных частиц [d(v, 0,1)] составляет менее 0,6 микрон, предпочтительно он составляет 0,7 микрон или менее; ii) объемный диаметр не более чем 50% указанных частиц [d(v, 0,5)] составляет от 1,5 микрон до 1,9 микрон, предпочтительно он составляет от 1,6 до 1,8 микрон; и iii) объемный диаметр по меньшей мере 90% указанных частиц составляет менее 4,7 микрон, предпочтительно он составляет 4,0 микрон или меньше.
Диапазон, соответствующий ширине распределения суспендированных частиц по размеру, должен составлять от 1,2 до 2,2, предпочтительно он составляет от 1,5 до 2,1, еще более предпочтительно он составляет от 1,8 до 2,1 микрон.
Согласно Chew et al, J Pharm Pharraceut Sci, 2002, 5, 162-168, этот диапазон соответствует [d(v, 0,9)-d(v, 0,1)]/d(v, 0,5).
Преимущественно объемный диаметр практически всех суспендированных частиц составляет от 6 до 0,4 микрон, предпочтительно от 5,5 до 0,45 микрон.
Размер частиц активного вещества определяется за счет измерения эквивалентного диаметру сферы параметра, который называется объемным диаметром, с помощью лазерной дифракции так, как это описано выше, предпочтительно применяя аппарат Malvern, доступный в Malvern Instruments Ltd.
Состав по изобретению характеризуется гомогенным распределением частиц, а также имеет более высокий уровень физической стабильности по сравнению с составами известного уровня техники, поскольку его частицы оседают медленнее и менее подвержены образованию агломератов.
Водная фаза, как правило, содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из увлажнителей, агентов изотоничности и, необязательно, стабилизаторов и/или буферов для регулирования рН.
Увлажнитель может быть выбран из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 80, и сорбитанмонолаурата. Агентом изотоничности, как правило, является хлорид натрия.
При наличии в составе стабилизатора его выбирают из комплексообразователей, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или ее соль, конкретно, динатриевая соль, тогда как буфер может быть лимоннокислым или фосфатным.
Преимущественно рН состава находится в промежутке от 3,5 до 6,0.
Согласно характеристикам размера частиц и, в частности, из-за большой величины их площади поверхности, обратно пропорциональной распределению частиц по размеру, частицы кортикостероида оказываются более смачиваемыми и легче диспергируют; поэтому состав по изобретению можно получать хорошо известными в данной области способами. Например, его можно получать в турбоэмульгаторе, аппарате, который часто применяют в данной области техники.
Как правило, процесс получения включает следующие этапы:
а) в подходящем резервуаре приготавливают водный раствор с нужными эксципиентами, затем переносят его в турбоэмульгатор, снабженный турбиной, которая приспособлена для гомогенизации суспензии, и, необязательно, механической мешалкой;
b) активный ингредиент в форме микронизированных частиц добавляют в водный раствор;
c) суспендированные частицы активного ингредиента гомогенизируют путем перемешивания.
Преимущественно состав получают, используя турбоэмульгатор в соответствии с условиями, описанными в WO 00/25746, или более предпочтительно в вакууме в соответствии с условиями, указанными в WO 03/086374.
Состав по изобретению должен быть стерильным. Указанные требования по стерильности могут быть выполнены разными способами.
Например, состав можно стерилизовать, подвергая полученную из нестерильного микронизированного активного ингредиента водную суспензию паровой стерилизации в соответствии с условиями, указанными в ЕР 1599233.
Альтернативно, состав можно получать в асептических условиях, используя с самого начала стерильные микронизированные частицы кортикостероида.
В свою очередь, микронизированный стерильный кортикостероид можно получать, подвергая изначальный порошок вначале микронизации, а затем сухожаровой стерилизации или стерилизации облучением.
Предпочтительно, если активный ингредиент является микронизированным БДП, он должен быть стерилизован путем обработки гамма-лучами в соответствии с условиями, указанными в WO 00/25746. В другом случае микронизированный кортикостероид можно стерилизовать в соответствии с условиями, указанными в ЕР 1032396, способом, также известным как тиндализация.
Микронизированный стерильный кортикостероид также можно получать, подвергая изначальный порошок стерилизации за счет облучения гамма- или бета-лучами, а затем стерильной микронизации в соответствии с условиями, указанными в WO 2007/062685.
Микронизацию, как правило, проводят путем измельчения, используя традиционные гидравлические мельницы, такие как струйная мельница. Для достижения желаемого размера частиц специалист в данной области сможет в зависимости от типа устройства и размера партии подобрать подходящие для работы мельницы параметры, в том числе давление и скорость подачи материала.
Предпочтительно микронизацию проводят без использования влаги, более предпочтительно с использованием инертного газа, такого как азот.
Преимущественно микронизированные частицы кортикостероида имеют удельную площадь поверхности, составляющую от 5,5 до 9,0 м2/г, предпочтительно от 6,5 до 8,0 м2/г. Удельную площадь поверхности измеряют при помощи способа адсорбции азота Брунауэра-Эммета-Теллера (BET) в соответствии с методиками, известными в данной области.
В дополнительном варианте осуществления микронизированные стерильные частицы кортикостероида желаемого размера можно получать за счет кристаллизации, за которой следует микронизация, причем обе процедуры проходят в асептических условиях.
Концентрация активного ингредиента в фармацевтических составах по изобретению зависит от типа используемого кортикостероида, характера и тяжести заболевания и особенностей (веса, пола, возраста) пациента.
Как правило, указанная концентрация составляет от 0,01 до 0,1% масс./об.
В случае с БДП предпочтительно она составляет 0,04% масс./об., тогда как в случае будезонида она составляет от 0,025 до 0,05% масс./об.
Состав по изобретению также может включать один или несколько дополнительных активных ингредиентов, суспендированных или растворенных в водной фазе.
Дополнительные активные ингредиенты, которые можно преимущественным образом использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, включают бета2-антагонисты короткого или длительного действия, такие как сальбутамол (альбутерол), фенотерол, салметерол и формотерол или их соли, и антихолинергические лекарственные средства, такие как ипратропий бромид.
В предпочтительном варианте осуществления состав может включать сальбутамол в форме сульфата, растворенного в водной фазе.
Состав по изобретению можно помещать в подходящие контейнеры, такие как многодозовые ампулы или предпочтительно однодозовые ампулы для однократного приема. Указанные ампулы могут быть сделаны из стекла или пластиковых материалов. Пластиковые материалы для получения однодозовых ампул включают, в качестве неограничивающих примеров, полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, полипропилен и сложные полиэфиры.
Однодозовые ампулы можно предварительно стерилизовать или предпочтительно заполнять асептически с применением технологии "выдувание-наполнение-запаивание".
Преимущественно объем однодозовых ампул может составлять 1 мл, 2 мл, 2,5 мл, 3 мл, 4 мл или 5 мл предпочтительно 2 мл.
Соответственно, данное изобретение также относится к ампуле, заполненной составом по изобретению.
Составы по изобретению предназначены для ингаляционного введения с применением подходящих аппаратов, известных как ингаляторы.
Для состава по изобретению можно использовать любой ингалятор.
Распыление капель указанными ингаляторами может проходить за счет любых известных специалистам в данной области способов, включая в качестве неограничивающих примеров способы с применением сжатого воздуха (струйный способ), ультразвуковых волн или вибрации.
Как правило, введение состава происходит с помощью струйных ингаляторов в сочетании с подходящими компрессорами, такими как LC PLUS® или LC Sprint® (Pari GmbH, Германия).
Таким образом, изобретение также относится к набору, содержащему однодозовую ампулу, заполненную описанным в настоящем документе фармацевтическим составом, и ингалятор.
Введение состава по изобретению может быть показано для профилактики и/или лечения широкого спектра заболевания, включая респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и астмы всех типов.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Состав стерильной суспензии, включающий в качестве активного ингредиента микронизированный безводный БДП
Состав по изобретению получили, начиная со стерилизации подходящего микронизированного безводного БДП гамма-излучением при 3,17 кГр в соответствии с WO 00/25746.
Состав поместили в однодозовые ампулы с применением технологии "выдувание-наполнение-запаивание".
Композиция состава приведена в Таблице 1.
Эффективность распыления оценивали с помощью ингалятора LC Sprint® (Pari GmbH, Германия) в Многоступенчатом Жидкостном Импинжере (МСЖИ) в соответствии со способами, описанными в Европейской Фармакопее.
Вдыхаемая доля БДП составила приблизительно 24%, причем СМАД частиц составил 7,5 микрон (СГО1)±1,8).
1)СГО - стандартное геометрическое отклонение.
ПРИМЕР 2: Анализ размеров частиц в препаратах, полученных в соответствии с Примером 1
Пространственные характеристики частиц измеряли, используя методы микроскопии и аппарат Malvern.
В исследованиях такого типа для определения распределения частиц по размеру в суспензии используется дифракция лазерного луча при взаимодействии с частицами. Исследуемым параметром является выраженный в мкм объемный диаметр 10%, 50% и 90% частиц, который отмечается как d(v, 0,1), d(v, 0,5) и d(v, 0,9), соответственно, при вычислениях считается, что геометрическая форма частиц эквивалентна сфере. Также вычисляют диапазон размеров частиц, который составляет d(v, 0,9)-d(v, 0,1)]/d(v, 0,5).
Результаты, приведенные в таблице 2, необходимы для сравнения с результатами, касающимися суспензий, полученных описанным в WO 03/086347 способом.
Как можно видеть, в составе по изобретению распределение частиц по размеру более узкое.
ПРИМЕР 3: Состав стерильной суспензии, включающей в качестве активных ингредиентов безводный микронизированный БДП и сальбутамол
Состав получили так, как это описано в Примере 1, и поместили в однодозовые ампулы с применением технологии "выдувание-наполнение-запаивание".
Композиция состава приведена в Таблице 3.
Эффективность распыления оценивали с помощью ингалятора LC Sprint® (Pari GmbH, Германия) в Многоступенчатом Жидкостном Импинжере (МСЖИ) в соответствии со способами, описанными в Европейской Фармакопее.
Вдыхаемая доля БДП составила приблизительно 24%, в то время как вдыхаемая доля сальбутамола оказалась приблизительно 36%.
СМАД частиц БДП составил 6,7 микрон (СГО±2,0), а СМАД частиц сальбутамола составил 5,5 микрон (СГО±2,2).
Группа изобретений относится к медицине, конкретно к беспропеллентному стерильному фармацевтическому составу для ингаляционного введения в легкие для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, выбранных из астмы и хронического обструктивного заболевания легких, содержащему суспендированные в водном растворе микронизированные частицы беклометазона дипропионата моногидрата, который характеризуется оптимальным распределением частиц по размеру. Описан способ получения стерильного состава и набор. Способ обеспечивает доставку значительного количества частиц до места действия. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.
1. Беспропеллентный стерильный фармацевтический состав для ингаляционного введения в легкие для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, выбранных из астмы и хронического обструктивного заболевания легких, содержащий суспендированные в водном растворе микронизированные частицы беклометазона дипропионата моногидрата в концентрации 0,04% масс./об., где i) объемный диаметр не более чем 10% указанных суспендированных частиц [d(v,0,1)] составляет менее 0,7 микрон; ii) объемный диаметр не более чем 50% указанных частиц [d(v,0,5)] составляет от 1,6 микрон до 1,9 микрон; iii) объемный диаметр по меньшей мере 90% указанных частиц [d(v,0,9) равен или составляет менее 4,7 микрон, и где указанные частицы имеют диапазон размера частиц, который описывается как [d(v,0,9)-d(v,0,1)]/d(v,0,5) и составляет от 1,5 до 2,2 микрон, где указанный объемный диаметр определен лазерной дифракцией.
2. Состав по п. 1, где объемный диаметр не более чем 50% суспендированных частиц составляет от 1,6 до 1,8 микрон.
3. Состав по п. 1 или 2, где объемный диаметр по меньшей мере 90% суспендированных частиц равен или составляет менее 4,0 микрон.
4. Состав по п. 3, где диапазон размера частиц составляет от 1,5 до 2,1 микрон.
5. Состав по п. 1 или 2, где удельная площадь поверхности микронизированных частиц беклометазона дипропионата моногидрата составляет от 5,5 до 9,0 м2/г.
6. Состав по п. 5, где удельная площадь поверхности микронизированных частиц беклометазона дипропионата моногидрата составляет от 6,5 до 8,0 м2/г.
7. Состав по п. 1, где водный раствор включает один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из увлажнителей, агентов изотоничности и, необязательно, стабилизаторов и/или буферов для регулирования рН.
8. Состав по п. 7, где увлажнитель выбран из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80 и сорбитанмонолаурат.
9. Состав по п. 7 или 8, где агентом изотоничности является хлорид натрия.
10. Состав по п. 1, также включающий один или несколько дополнительных активных ингредиентов, суспендированных или растворенных в водной фазе.
11. Состав по п. 10, где дополнительным активным ингредиентом является сальбутамол сульфат.
12. Состав по п. 1 или 2, где микронизированные частицы беклометазона дипропионата моногидрата стерилизованы гамма-лучами или сухожаровой стерилизацией.
13. Набор для ингаляционного введения в легкие состава по любому из пп. 1-12, включающий:
(a) однодозовую ампулу, заполненную составом по любому из пп. 1-12; и
(b) ингалятор.
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| НАЗАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2004 |
|
RU2373925C2 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
