КРАСЯЩЕЕ ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K31/525 A61K49/00 

Группа изобретений относится к диагностическим офтальмологическим методикам и, более конкретно, к применению рибофлавина и/или его производных для использования в таких методиках.

Хорошо известно, что измерение внутриглазного давления (ВГД) является фундаментальным шагом офтальмологической испытательной установившейся практики, так как увеличение его значения является основным фактором риска развития глаукомы и одним из основных параметров для диагностики заболевания вместе с анализом диска зрительного нерва и исследованием поля зрения. Кроме того, измерение ВГД обеспечивает полезную информацию для других заболеваний глаз, таких как увеит, и для всех пациентов, подвергающихся операции на глазу, таким образом считается, что заведенный контроль осуществляется во всех офтальмологических осмотрах.

Внутриглазное давление является результатом баланса между производством и оттоком внутриглазной жидкости (ВЖ) и зависит от ряда внутренних и внешних факторов (наследственности, расы, осевой длины глазного яблока, возраста, пола, системного артериального давления, положения тела, сезонных и циклических изменений, физической активности, толщины роговицы).

Измерение внутриглазного давления может быть осуществлено прямым (манометрия) или косвенным (тонометрия) способами. Глазная манометрия не используется в клинической практике, потому что она более инвазивная и имеет лишь ограниченное практическое применение. Между тем, глазная тонометрия является наиболее широко используемым способом в клинической практике. Она предусматривает непрямое измерение внутриглазного давления с помощью инструментов, называемых тонометрами, принцип которых основан на взаимосвязи между внутриглазным давлением и силой, необходимой для изменения естественной формы роговицы.

Тонометры фактически измеряют глазное напряжение, а не внутриглазное давление, причем глазное напряжение зависит как от внутриглазного давления, так и от сопротивления противоположно покрывающим мембранам. Поскольку существует взаимосвязь между напряжением и давлением, зная значение первого можно вывести значение последнего. На самом деле, на современном клиническом языке термины внутриглазное давление, напряжение глаза считаются эквивалентными, даже если они указывают на разные понятия.

В дальнейшем мы будем ссылаться только на аппланационные тонометры, которые измеряют силу, необходимую, чтобы сплющить постоянную область роговицы или оценить ширину сплющенной области по заранее определенной силе, поскольку настоящее изобретение относится к упомянутым аппланационным тонометрам.

Термином «аппланационный тонометр» в нижеследующем описании и в формуле изобретения обозначается любой тонометр, в котором использован принцип аппланационной тонометрии для определения внутриглазного давления.

Аппланационная тонометрия основана на том факте, что для того, чтобы сплющить поверхность площадью А роговицы, требуется средняя сила F, действующая на поверхность площадью А, чтобы сбалансировать внутриглазное давление (ВГД):

ВГД (Внутриглазное Давление)=F/А

Отсюда следует, что давление внутри идеальной сферы может стать известным путем измерения ширины области роговицы, сплющенной постоянной силой или путем оценки силы, необходимой для сплющивания известной площади роговицы. Таким образом, могут быть использованы два различных типа тонометров для аппланационной тонометрии: тип с переменной площадью и тип с переменной силой.

Прототипом тонометров с переменной площадью является тонометр Маклакова; затем были получены тонометры Халберга, Постер-Инглина, Барракуэра, которые имели ограниченное распространение. Самый известный и наиболее часто используемый аппланационный тонометр в мире является тонометром с переменной силой и, несомненно, самым известным из них является тонометр Гольдмана, который в настоящее время повсеместно используется и является международным стандартом для измерения ВГД.

Методика Гольдмана будет лучше понята со ссылкой на следующие чертежи, где

На Фиг. 1 показан тонометр Гольдмана.

На Фиг. 2 показан тонометр Гольдмана с Фиг. 1, установленный на основание щелевой лампы.

На Фиг. 3 показана втулка тонометра Гольдмана, приложенного к глазу пациента;

Фиг. 4 иллюстрирует принцип измерения внутриглазного давления тонометром Гольдмана.

На Фиг. 5 показаны полукруги, отображаемые тонометром Гольдмана в следующих случаях: а) избыточное использование флуоресцеина б) избыточная аппланационная сила с) недостаточная аппланационная сила г) правильно выровненный полукруг.

Фигуры 6а, 6b и 6с представляют собой три фотографии полукругов, отображаемых тонометром Гольдмана с использованием раствора рибофлавина в концентрации 0,1%.

Тонометр Гольдмана, представленный на Фиг. 1, включает сплющивающий элемент, состоящий из втулки, как правило, изготовленной из прозрачного пластика и содержащий призму, указанная втулка соединена со спиральной пружиной с помощью стержня. Значение силы, приложенной к роговице, можно варьировать с помощью градуированной боковой ручки, указанная сила выражена в граммах и обозначена маркировками на самой ручке.

Значение площади уплощенной центральной роговицы составляет 3,06 мм², и это постоянное значение фиксируется как стандарт для сравнения.

Методика исследования предусматривает поддержку инструмента на подходящем основании щелевой лампы, представленной на Фиг. 2. После анестезии роговицы в нижний конъюнктивальный мешок пациента прилагают согнутый конец полоски фильтровальной бумаги, пропитанной флуоресцеином, флуоресцентным веществом, которое служит для того, чтобы сделать более очевидным край уплощенной области путем наблюдения под синим светом. Как известно, это необходимо для правильного измерения глазного давления, чтобы определить с хорошей точностью края уплощенной области.

Пациент сидит напротив щелевой лампы и смотрит в точку отсчета, как показано на Фиг. 3. Щель лампы полностью открыта, и кобальтовый голубой фильтр расположен так, чтобы лучше визуализировать флуоресцеин, а именно, чтобы лучше визуализировать края уплощенной области. Затем световой луч ориентируют так, чтобы он проходил через прозрачную призму, а ручку устанавливают на выемку, соответствующую 10 мм рт.ст. Щель лампы перемещают вперед так, что призма осторожно входит в контакт с центральной частью роговицы, как показано на Фиг. 4.

Призма, содержащаяся в прозрачной пластиковой втулке, делит круглое изображение уплощенной поверхности роговицы на два полукруга, которые расположены один над другим. Затем через окуляр можно наблюдать два зеленых полукруга в блестящем синем поле.

На Фиг. 5 показаны изображения, полученные тонометром Гольдмана в разных случаях. Боковая ручка тонометра поворачивается таким образом, чтобы привести два полукруга в контакт с их внутренним углом. В зависимости от давления можно наблюдать различные аспекты полукругов: если они далеки, необходимо увеличить силу аппланации; если они перекрываются, необходимо повернуть ручку в противоположном направлении, чтобы уменьшить оказываемую силу. На Фиг. 5,a полукруги оказываются относительно толстыми из-за избыточного применения флуоресцеина; на Фиг. 5,b полукруги имеют адекватную толщину, но некорректно выровнены из-за избыточной аппланационной силы; на Фиг. 5,c аппланационной силы недостаточно, на Фиг. 5,d полукруг правильно выровнен. ВГД определяют путем умножения значения, указанного на ручке, на десять.

Толщина полукруга значительно варьируется в зависимости от количества введенного флуоресцеина и от влияния изменений прекорнеальной слезной пленки.

Недостатком, который ограничивает точность измерения давления, определяемого этой методикой, является то, что часто полукруги возникают расплывчатыми и/или неправильными, что не позволяет их правильное выравнивание, и затем делает измерение неточным и иногда даже ненадежным.

Исследования, проведенные изобретателями, предназначенные для повышения точности внутриглазного давления с использованием аппланационного тонометра, привели к обнаружению того, что применение флуоресцеина является главным препятствием, которое необходимо преодолеть для того, чтобы иметь более точные исследования. Было отмечено, что действительно в некоторых случаях флуоресцеин пачкает втулку тонометра, и/или не растворяется полностью, и/или не распространяется равномерно по слезной пленке, тем самым предотвращая правильную визуализацию полукругов.

Флуоресцеин используется в офтальмологической диагностике также для выявления любых повреждений на поверхности роговицы и для оценки состояния слезной пленки. Однако в этих методиках недостаток флуоресцеина проявляется в плохой резкости изображения в поражении и в невозможности обнаружения патологических состояний глубоких слезных слоев.

Объектом настоящего изобретения тем самым является обеспечение красящего вещества, которое может быть использовано в офтальмологической диагностике и не имеет указанных недостатков. Указанный объект обеспечивается веществом, основные признаки которого указаны в первом пункте, в то время как другие признаки определены в остальных пунктах формулы изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что рибофлавин и его сложные эфиры, а также их соли и гидраты, не являются вредными для человеческого глаза и, в то же время, имеют флуоресцентные свойства, которые применимы в различных методиках офтальмологической диагностики. Например, эти вещества применимы с аппланационным тонометром и систематически позволяют получать высокоочерченные края уплощенной поверхности роговицы.

Неожиданно также было обнаружено, что вещества в соответствии с настоящим изобретением остаются на глазной поверхности примерно в 10 раз дольше по сравнению с флуоресцеином. Это позволяет с успехом применять вещества в соответствии с настоящим изобретением также для других диагностических целей, таких как выделять более четким образом поверхность области газа, которая может быть повреждена, например, из-за язв роговицы, инфекций, травм, поражения из-за инородных тел, путем применения щелевой лампы и вставки кобальтового синего фильтра. Действительно, большая сохраняемость веществ на поражении в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с флуоресцеином, например в случае язвы роговицы, позволяет определить границы язвы и ее глубину. Таким образом, может быть определена интенсивность воспаления в плане степени и глубины, так как границы и форма хорошо определены.

Рибофлавин и его сложные эфиры, а также их соли и гидраты, также могут быть использованы для выполнения тестов для оценки состояния слезной пленки. Как это хорошо известно, слезная пленка состоит из трех слоев: наружного слоя липидной природы, водного слоя и глубокого слизистого слоя. Необходимо, чтобы слезная пленка находилась в отличном состоянии для того, чтобы пациент чувствовал себя хорошо.

Чтобы оценить состояние слезной пленки, обычно измеряют в BUT (время разрыва) слезной пленки, которое представляет собой параметр, характеризующий стабильность слезной пленки. В настоящее время это измерение осуществляется путем вливания капли флуоресцеина на поверхность глаза и исследования глаза с помощью щелевой лампы (кобальтовый синий свет Вуда).

Заявители отметили, что флуоресцеин позволяет оценить только разрыв самой поверхностной части внешнего липидного слоя, тогда как рибофлавин и его сложные эфиры, их соли и гидраты также могут распространяться в глубокий слой слезной пленки. Следовательно, путем проведения теста BUT в соответствии с уровнем техники, но с использованием раствора рибофлавина и/или его сложных эфиров, солей и гидратов вместо флуоресцеина возможно обладать информацией о всей слезной пленке, а не только о ее внешнем слое.

Рибофлавин и его сложные эфиры, соли и гидраты также могут быть использованы для проведения так называемых тестов Turn Over и Black Line. Тест Turn Over состоит в ожидании отвода флуоресцентного вещества из слезных менисков для того, чтобы вычислить время, необходимое прекорнеальным жидкостям для полного обновления. Тест Black Line состоит в применении флуоресцентного вещества и обнаружении линии темного цвета, которая видна при открывании глаз после мигания. С учетом толщины Back Line могут быть сделаны выводы о состоянии слезной пленки. Заявители отметили, что при использовании в этих тестах рибофлавина и его сложных эфиров, а также их солей и гидратов, вместо флуоресцеина возможно получать более точные измерения благодаря большей стойкости веществ в соответствии с изобретением на поверхности глаза по сравнению с флуоресцеином.

В клинической диагностической практике рибофлавин и его сложные эфиры, а также их соли и гидраты, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением для того, чтобы проверить защитное качество слезной пленки, проверить целостность глазных поверхностей, проверить, являются ли глазные структуры водонепроницаемыми, например, в случае катаракты, глаукомы, заживлении глазных ран, проверить надлежащий подбор жестких и газопроницаемых контактных линз, а также для осуществления подбора контактных линз. Другими словами, вещество согласно настоящему изобретению может быть использовано в диагностических целях, таких как, например, обнаружение аномальной выработки слез (сухой глаз), коротких разрывов в слезной пленке (измерения времени разрыва), утончения по сравнению с нормальным слезным мениском, блокированных слезных протоков, потери целостности конъюнктивы и/или роговицы, повреждения, травмы, инфекции, истирания, эпителиальных эрозий, прерывистого поверхностного кератита, язв, отеков роговицы, инфекционного кератита (герпетического, акантомебного), швов, которые не являются водопроницаемыми (Seidel sign), инородных тел, таких как металл, стекло, камень, ресницы или пыль в передней поверхности глаза, инородных тел на или внедренных в хрящ века и/или в роговицу.

Большая устойчивость веществ в соответствии с изобретением по сравнению с флуоресцеином делает эти вещества подходящими для достижения более медленной и более высокой точности оценки контакта между линзами и роговицей. С другой стороны, флуоресцеин, будучи более жидким, создает мазки и легче удаляется иногда без удовлетворительного определения края контактных линз.

В соответствии с настоящим изобретением, таким образом, обеспечивается новое вещество для диагностического применения в офтальмологии, такого как измерение внутриглазного давления аппланационным тонометром, состоящее из рибофлавина и/или его сложных эфиров, и/или их солей и гидратов. Среди сложных эфиров рибофлавина предпочтительно используется рибофлавин-5-фосфат.

Среди солей и гидратов указанных сложных эфиров можно упомянуть натриевую соль 5-фосфатного эфира рибофлавина и гидрат натриевой соли рибофлавин-5-фосфата следующей формулы:

Предпочтительно, для диагностических целей измерения внутриглазного давления используется раствор рибофлавина и/или его сложных эфиров, и/или их солей, и/или их гидратов, таких как рибофлавин-5-фосфат, в концентрации от 0,01% до 0,5%, более предпочтительно от 0,1% до 0,4%, еще более предпочтительно от 0,25% до 0,35%. Предпочтительная концентрация составляет, например, 0,3%. В настоящем описании и в формуле изобретения концентрации в процентах следует понимать как г/100 мл.

Для других диагностических целей предпочтительно используется раствор рибофлавина и/или его сложных эфиров, их солей и гидратов, таких как рибофлавин-5-фосфат в концентрации от 0,08% до 0,3%.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретение относится к аппликатору рибофлавина и/или его сложных эфиров, их солей и гидратов, который заключается в полосе фильтровальной бумаги с концом, смоченным рибофлавином и/или его сложными эфирами, солями и гидратами, типа, в настоящее время используемого для нанесения флуоресцеина на поверхности роговицы, когда давление измеряется аппланационным тонометром.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретение относится к способу измерения внутриглазного давления, включающему этапы:

а) введение водного раствора рибофлавина и/или его сложных эфиров, солей и гидратов в глаз пациента;

б) определение внутриглазного давления с использованием аппланационного тонометра.

ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В оставшейся части этого описания сделана ссылка на рибофлавин и тонометр Гольдмана, но это применяется mutatis mutandis также для других веществ в соответствии с изобретением и к любому другому аппланационному тонометру, такому как тонометры Маклакова, Хальберга, Постер-Инглина или Барракуэра.

Во всех тестах, проведенных изобретателями с тонометром Гольдмана с использованием рибофлавина вместо флуоресцеина, были показаны неожиданно правильные округлые полукруги с углами постоянной толщины и по существу без смазывания, что обеспечило высокоточное и воспроизводимое измерение внутриглазного давления.

Вещества в соответствии с изобретением безусловно не вредны для человеческого глаза, не вызывают побочные эффекты, иногда были записаны для флуоресцеина. Они имеют типичный желтый цвет, что позволяет видеть края уплощенной роговицы через кобальтовый синий фильтр любого тонометра Гольдмана. Следовательно, можно использовать вещество в соответствии с изобретением без необходимости модифицировать тонометры Гольдмана, доступные в настоящее время.

Не желая ограничивать изобретение теорией, изобретатели полагают, что отображаемая превосходная четкость полукругов с использованием веществ в соответствии с изобретением может быть объяснена тем фактом, что указанные вещества легко и равномерно распространяются по слезной пленке и не загрязняют втулку тонометра Гольдмана, которая находится в контакте с роговицей.

Следует отметить, что толщина полукругов относительно мало изменяется как функция от введенного вещества, так что можно использовать растворы указанных веществ с концентрацией в 10 раз выше и по-прежнему получать высокую точность измерений. Так же как и для флуоресцеина, чем больше количество рибофлавина применяется, тем больше будет толщина отображаемых полукругов. Однако в отличие от флуоресцеина даже в случае «избыточного» использования веществ в соответствии с настоящим изобретением полукруг будет хорошо определен, таким образом позволяя надлежащее измерение внутриглазного давления.

Предпочтительно, будет использоваться водный раствор вещества в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией по меньшей мере 0,01% для того, чтобы иметь полуокружности с минимальной толщиной, что позволяет легкое наблюдение. В испытаниях, проведенных с высокой концентрацией водных растворов рибофлавина (0,5%), получены относительно толстые, но четко определенные полукруги, которые привели к достаточно точному измерению глазного давления.

Хорошие результаты были получены с водным раствором вещества в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией между 0,03% и 0,3%.

В предпочтительных концентрациях только одна капля раствора вещества в соответствии с настоящим изобретением является достаточной для измерения внутриглазного давления.

Предпочтительно, чтобы раствор вещества в соответствии с настоящим изобретением был распределен в одноразовые контейнеры.

Однако возможно реализовать аппликаторы вещества в соответствии с настоящим изобретением аналогичные тем, которые в настоящее время используются для флуоресцеина. Они будут состоять из полосы фильтровальной бумаги для офтальмологического использования, снабженной частью, например одним концом, пропитанной веществом в соответствии с настоящим изобретением.

ПРИМЕР 1

Трех пациентов дважды подвергали измерению внутриглазного давления для того, чтобы проверить достоверность применения рибофлавина при измерении внутриглазного давления с аппланационным тонометром. Одну каплю 0,3% раствора рибофлавина вводили каждому пациенту после введения анестезирующих глазных капель (0,2% гидрохлорида оксибупрокаина). Впоследствии измеряли внутриглазное давление тонометром Гольдмана. Затем через 15 минут после промывания глаза физиологическим раствором (0,9% NaCl) в целях сравнения проводили новое измерение тем же способом, но с использованием стандартного окрашивания полосками флуоресцеина (Haag Streit).

Данные пациентов и результаты измерений показаны ниже:

1) пациент М.Т., мужчина, 82 года, тон глаз обычно в пределах.

Измерение с рибофлавином: п.г. (правый глаз): 17 мм рт.ст., л.г. (левый глаз): 16 мм. рт.ст.

Измерение с флуоресцеином: п.г: 17 мм рт.ст., л.г.: 16 мм. рт.ст. (среднее из трех измерений)

2) пациент G.D.L., женщина, 28 лет, страдает от хронической открытоугольной глаукомы, в давлении терапевтический баланс.

Измерено с рибофлавином: п.г. 18 мм.рт.ст., л.г. 18 мм.рт.ст.

Измерено с флуоресцеином: п.г. 18 мм.рт.ст., л.г. 18 мм.рт.ст.

3) Пациент A.S., женщина, 46 лет, недавно выявлена гипертония

Измерено с рибофлавином: п.г. 24 мм.рт.ст., л.г. 25 мм.рт.ст.

Измерено с флуоресцеином: п.г. 24 мм.рт.ст., л.г. 24,7 мм.рт.ст.

Как было показано, измерения значений, полученных в миллиметрах ртутного столба, проведенные с применением раствора рибофлавина, являются по существу идентичными и/или совместимыми с результатами, полученными с применением флуоресцеина, но при лучшем выполнении как в плане четкости, так и в плане изображения полукругов, которые не появляются смазанными. Кроме того, обнаруживается лучшая очистка элемента уплощения тонометра, который после измерения не загрязнен остатками рибофлавина, как это происходит в случае применения флуоресцеина.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для применения в офтальмологическом диагностическом способе. В офтальмологическом диагностическом способе применяют вещества, выбранные из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов. Офтальмологический диагностический способ представляет собой способ измерения внутриглазного давления аппланационным тонометром, способ измерения времени разрыва слезной пленки и способ диагностики поражений поверхности роговицы. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность офтальмологической диагностики. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 пр.

1. Применение вещества, выбранного из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов, в офтальмологическом диагностическом способе.

2. Применение по п. 1, где офтальмологический диагностический способ представляет собой способ измерения внутриглазного давления аппланационным тонометром.

3. Применение по п. 1, где офтальмологический диагностический способ представляет собой способ измерения времени разрыва слезной пленки.

4. Применение по п. 1, где офтальмологический диагностический способ представляет собой способ обнаружения поражений поверхности роговицы.

5. Применение по любому из пп. 1-4, в котором вещество выбрано из группы, состоящей из рибофлавина, 5'-фосфатного сложного эфира рибофлавина, натриевой соли 5'-фосфатного сложного эфира рибофлавина и гидратов натриевой соли 5' сложного эфира рибофлавина.

6. Применение водного раствора, содержащего вещество, выбранное из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов, в офтальмологическом диагностическом способе, причем водный раствор содержит указанное вещество в количестве от 0,01% до 0,5%.

7. Применение по п. 6, где водный раствор содержит указанное вещество в количестве от 0,1% до 0,4%.

8. Применение по п. 7, где водный раствор содержит указанное вещество в количестве от 0,25% до 0,35%.

9. Полоска фильтровальной бумаги для применения в офтальмологическом диагностическом способе, содержащая часть, импрегнированную веществом, выбранным из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов.