ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США №61/649253, поданной 19 мая 2012, описание которой включено в настоящем документе путем ссылки в полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Мочеточниковые стенты и другие медицинские устройства, такие как внутрипузырные устройства доставки лекарственного средства, описанные в опубликованной патентной заявке №2011/0152839 Cima и др., могут быть снабжены нитью для извлечения для того, чтобы облегчить извлечение устройства из пациента. Нитью для извлечения можно назвать привязанную нить, свободно висящую нить, свисающую нить, извлекаемую лигатуру, удаляемую нить, нить для выдергивания, хирургическую нить для выдергивания, или же хирургическую нить для выведения. В идеальном варианте нить для извлечения позволяет пациенту или врачу удалить устройство из мочеточника пациента через мочевой пузырь и мочеиспускательный канал без необходимости проведения цистоскопии.
Нить для извлечения, как правило, должна проходить через уретру пациента и за ее пределы на протяжении всего периода нахождения установленного устройства в пациенте для того, чтобы пациент или медицинский работник имели возможность захватить нить. Тем не менее, это может вызвать другие проблемы. Например, пациент может случайно потянуть за нить, например, во время или после мочеиспускания, которые могут вызвать боль в случае, если стент начнет смещаться в мочеточнике. Это также может привести к тому, что устройство может быть смещено или преждевременно выведено из пациента. В дополнение к этому, нить для извлечения может причинять дискомфорт пациенту, также она может препятствовать направлению потока мочи при мочеиспускании и/или может увеличивать риск инфекции, так как при этом создаются входные ворота для проникновения бактерий.
В патенте США №6258098 Taylor и соавт. описывают магнитную систему для извлечения стентов мочеточника вслепую. Ферромагнитный сферический элемент присоединяется к проксимальному концу стента мочеточника со свободно свисающей нитью. Когда стент введен, сферический элемент, соединенный со стентом, располагается в мочевом пузыре. Извлечение выполняется путем введения катетера в мочевой пузырь, снабженного магнитным наконечником из редкоземельного металла, который имеет очень сильное магнитное поле. Магнит притягивает сферический элемент и оказывает достаточное усилие на сферический элемент для того, чтобы вытащить наружу стент через мочеточник и мочеиспускательный канал при выведении катетера. В патенте США №4790809 Kuntz также описывает систему, в которой ферромагнитный элемент встроен в наконечник стента мочеточника. Все эти системы приспособлены для извлечения стентов, которые удерживаются в своих местах установки. В отличие от этого, свободно плавающее внутрипузырное устройство, скорее всего не будет полезным или легко может быть приспособлено для использования с такими магнитными системами. Например, свободно плавающее устройство может быть расположено в любом месте внутри мочевого пузыря и, возможно, в любой ориентации, что делает слепой поиск ферромагнитного наконечника гораздо более сложным, чем поиск стента, который в большинстве случаев будет находиться в известном местоположении и известной ориентации даже без цистоскопической визуализации. Кроме того, добавление таких больших ферромагнитных элементов, как описано в этих патентах, может привести к тому, что незакрепленное устройство переместится к шейке мочевого пузыря, при этом увеличивается риск преждевременного захвата ферромагнитного элемента в мочеиспускательном канале и случайного выведения устройства из мочевого пузыря.
По этой причине было бы желательно представить устройства и способы, которые облегчают селективное извлечение установленных урологических устройств из пациента, в то же время избегая при этом одного или более недостатков, связанных с общеизвестными нитями для извлечения и конструкциями.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Представлены улучшенные системы и способы для извлечения медицинских устройств из мочевого пузыря. В одном аспекте настоящего изобретения система содержит урологическое устройство, выполненное с возможностью контролируемого выхода одной или более нитей для извлечения, прикрепленных к урологическому устройству. В одном варианте реализации изобретения нить для извлечения имеет проксимальный конец, соединенный с урологическим устройством и противоположный дистальный конец, и выполнена в начальной ограниченной форме, которая, после установки медицинского устройства в мочевом пузыре пациента, изменяется и принимает свободную форму, в которой дистальный конец по меньшей мере одной нити для извлечения выступает в мочеиспускательный канал из мочевого пузыря для того, чтобы позволить извлечение медицинского устройства из мочевого пузыря, потянув при этом за по меньшей мере одну нить для извлечения. В одном конкретном варианте реализации изобретения устройство дополнительно содержит биоразлагаемый компонент, выполненный с возможностью (i) поддерживать по меньшей мере одну нить для извлечения в своей первоначальной ограниченной форме и (ii) позволять по меньшей мере одной нити для извлечения принимать свободную форму после расщепления биоразлагаемого компонента в естественных условиях. В еще одном конкретном варианте реализации изобретения биоразлагаемый компонент содержит множество полос, обернутых вокруг урологического устройства и прикрепляющих нить для извлечения к наружной поверхности урологического устройства. В конкретных вариантах реализации изобретения по меньшей мере часть по меньшей мере одной нити для извлечения в первоначальной ограниченной форме является свернутой спиралью. В конкретных вариантах реализации изобретения свернутая спиралью нить для извлечения содержит водорастворимое клеевое покрытие. Кроме того, в конкретных вариантах реализации изобретения система содержит гидродинамический колпачок на дистальном конце нити для извлечения, чтобы облегчить введение и прохождение через мочеиспускательный канал, а также чтобы облегчить выход дистального конца нити для извлечения из мочевого пузыря.
В еще одном аспекте настоящего изобретения система содержит урологическое устройство с нитью для извлечения, которая содержит ферромагнитный материал для того, чтобы облегчить эффективный магнитный захват нити для извлечения, например, с помощью магнитного соединения с магнитным наконечником катетера, вставленного сквозь мочеиспускательный канал пациента. В конкретном варианте реализации изобретения, ферромагнитная нить для извлечения является плавучей в моче внутри мочевого пузыря. Ферромагнитная нить для извлечения может быть или может не быть сконфигурирована таким образом, чтобы иметь начальную ограниченную форму, которая после установки медицинского устройства в мочевом пузыре пациента изменяется и принимает свободную форму, как описано выше.
В вариантах реализации изобретения, урологическое устройство, включающее одну или более комбинацию таких систем, представляет собой устройство доставки лекарственного средства. В конкретном варианте реализации изобретения, урологическое устройство содержит (i) корпус устройства, имеющий по меньшей мере один просвет резервуара для лекарственного средства, и (ii) лекарственную форму препарата, расположенную в по меньшей мере одном просвете резервуара для лекарственного средства, в котором устройство является эластично деформируемым от состояния сохранения формы для удержания урологического устройства в мочевом пузыре до состояния низкопрофильной формы для введения урологического устройства через мочеиспускательный канал пациента. В одном варианте реализации изобретения, урологическое устройство сконфигурировано таким образом, чтобы позволить дистальному концу нити для извлечения в ее свободной форме выступать из мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, когда устройство находится в состоянии сохранения формы, и тем самым позволить пациенту или врачу вытащить дистальный конец нити для извлечения, и привести устройство в состояние низкой формы профиля, что позволяет произвести извлечение устройства через мочеиспускательный канал пациента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 иллюстрирует вид сверху прототипа урологического устройства, которое может быть модифицировано, чтобы включить в себя варианты реализации изобретения систем извлечения, описанных в данном документе.
Фиг. 2 иллюстрирует вид сверху одного варианта реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, имеющего прикрепленную к нему нить для извлечения.
Фиг. 3А-3D иллюстрируют перспективные виды, иллюстрирующие различные варианты реализации изобретения для присоединения нити для извлечения к концевым фрагментам одного типа внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства.
Фиг. 3Е иллюстрирует вид в поперечном сечении концевого фрагмента с нитью для извлечения, установленной в просвете трубчатого корпуса одного варианта реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства.
Фиг. 4 иллюстрирует один вариант реализации изобретения устройства доставки лекарственного средства, имеющего короткую нить для извлечения, присоединенную к концу устройства доставки лекарственного средства в состоянии сохранения формы и состоянии низкого профиля формы для извлечения устройства через мочеиспускательный канал пациента.
Фиг. 5 иллюстрирует вид сверху одного варианта реализации изобретения урологического устройства, имеющего биоразлагаемый компонент в форме стержня с нитью для извлечения (и гидродинамическим колпачком) обмотанной вокруг него, для обеспечения контролируемого выхода нити для извлечения.
Фиг. 6А иллюстрирует вид сверху одного варианта реализации изобретения урологического устройства, имеющего свернутую спиралью нить для извлечения (и гидродинамический колпачок) закрытую биоразлагаемой капсулой для обеспечения контролируемого выхода нити для извлечения.
Фиг. 6В иллюстрирует вид сверху одного из вариантов реализации изобретения свернутой спиралью нити для извлечения, закрепленной в свернутой конфигурации с помощью множества областей биоразлагаемого клейкого вещества, нанесенного на спираль.
Фиг. 7 иллюстрирует вид сверху одного варианта реализации изобретения урологического устройства, имеющего биоразлагаемый компонент с встроенной нитью для извлечения и гидродинамическим колпачком для обеспечения контролируемого выхода нити для извлечения.
Фиг. 8 иллюстрирует вид сверху одного варианта реализации изобретения урологического устройства, имеющего биоразлагаемую капсулу, содержащую нить для извлечения и гидродинамический колпачок для обеспечения контролируемого выхода нити для извлечения.
Фиг. 9 иллюстрирует виды сверху одного варианта реализации изобретения урологического устройства, имеющего нить для извлечения с гидродинамическим колпачком, заключенную в сложенном положении вдоль наружной поверхности корпуса устройства с множеством биоразлагаемых компонентов кольцеобразной формы для обеспечения контролируемого выхода нити для извлечения.
Фиг. 10 иллюстрирует последовательность шагов для извлечения урологического устройства из мочевого пузыря, используя один вариант реализации изобретения системы извлечения, которая содержит ферромагнитную нить для извлечения и катетерное устройство с магнитным наконечником.
Фиг. 11 иллюстрирует две возможные конструкции нитей для извлечения, описанных в настоящем документе.
Фиг. 12 иллюстрирует несколько возможных конструкций нитей для извлечения, которые содержат ферромагнитный материал для использования с нитями для извлечения, описанными в настоящем документе.
Фиг. 13А-В иллюстрируют устройства доставки плацебо, имеющие свернутую спиралью нить для извлечения, закрытую биоразлагаемой капсулой. Устройство было выполнено и испытано в простой модели высвобождения in vitro, демонстрируя контролируемый выход нити для извлечения после расщепления биоразлагаемой капсулы.
Фиг. 14-15 иллюстрируют варианты реализации изобретения удлиненного, свернутого спиралью или изогнутого внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, в котором нить для извлечения прикреплена в средней части устройства или на конце устройства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Представлены урологические устройства и способы для извлечения устройства из пациента. Устройства и способ преимущественно включают один или более отличительных признаков для извлечения, которые позволяют удаление устройств из пациента без проведения цистоскопии, такой процедуры, которую пациенты всеми силами стараются избежать.
В предпочтительном варианте реализации изобретения устройства обеспечивается контролируемый выход нити для извлечения из мочеиспускательного канала, в результате чего удаление может быть выполнено в домашних условиях самим пациентом или медицинским работником путем простой процедуры в амбулаторных условиях. В другом варианте реализации изобретения устройство содержит плавающую магнитную нить для извлечения, которая соединяется с помощью магнита с концом катетера, вставленного через мочеиспускательный канал при слепой процедуре для того, чтобы вытащить нить для извлечения в и через уретру, с тем, чтобы нить для извлечения могла использоваться для извлечения устройства из пациента снова таким образом, что удаление может быть выполнено медицинским работником путем простой процедуры в амбулаторных условиях без проведения цистоскопии.
Урологическим устройством может быть фактически любое устройство, которое предназначено для временного терапевтического или диагностического использования в системе мочевыводящих путей и мочеполовой системе пациента. Неограничивающие примеры включают стенты мочеточника, устройства доставки лекарственных средств или их комбинации. В предпочтительном варианте реализации изобретения, урологическое устройство представляет собой одно из устройств, описанных в публикации заявки на патент США №2011/0152839 Cima и соавт.; публикации заявки РСТ WO 2012/019155 Taris Biomedical, Inc., и соавт.; публикации заявки на патент США №2012/0089122 Lee и соавт., публикации заявки РСТ WO 2012/018923 Taris Biomedical, Inc., и соавт.; публикации заявки на патент США №2010/0331770 Lee и соавт.; и публикации заявки на патент США №2011/0060309 Lee и соавт., которые включены в данное описание путем ссылки.
Нить для извлечения может быть изготовлена из любого подходящего материала и может содержать натуральные или синтетические волокна. Нить для извлечения может быть мононитью или комплексной нитью (например, плетеной, крученой, витой или тому подобной). Мононить является более предпочтительной, поскольку она приводит к снижению роста бактерий в связи с тем, что она имеет гладкую поверхность. Также является предпочтительным, чтобы нить была мягкой и имела относительно тонкий диаметр для того, чтобы свести к минимуму дискомфорт у пациента, но при этом обладала достаточно высоким пределом прочности на растяжение, чтобы противостоять разрыву при натяжении для выведения прикрепленного медицинского устройства из пациента. В вариантах реализации изобретения нить для извлечения содержит материал, выбранный из тех, которые известны в данной области для использования как нерассасывающийся шовный материал. Примерами таких основ для таких шовных материалов являются нейлон 6, полипропилен, шелк, хлопок, полиэстер, полиэстер / дакрон, нержавеющая сталь 316 и полимерные смеси, такие как поливинилиденфторид с поливинилиденфторид-полигексафторпропиленом, наряду с некоторыми другими. Нить для извлечения может быть окрашенной, прозрачной или иметь свой естественный цвет. Нить для извлечения может быть покрыта и/или пропитана антимикробным веществом, известным в данной области техники. Нить для извлечения может быть прикреплена к урологическому устройству с помощью различных средств, в том числе путем склеивания, привязывания нить сквозь или вокруг части устройства, или тому подобным.
Нить для извлечения может представлять собой одиночную нить или же может образовывать петлю. В данном контексте термины "конечная часть" или "дистальный конец" по отношению к части нити для извлечения означают либо одну нить или же петлю.
Устройства и способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в организме человека, будь то мужчина или женщина, взрослый или ребенок, или у других млекопитающих, например, для ветеринарного применения или для применения в животноводстве. Соответственно, термин "пациент", используемый в настоящем документе, может относиться к людям и другим млекопитающим.
Устройства и способы могут быть поняты согласно Фиг. 1-15, которые являются приводимыми в качестве примера и неисчерпывающими. Чертежи выполнены не в масштабе.
В варианте реализации изобретения первого типа (тип 1), устройство содержит длинную нить для извлечения, в результате чего после введения урологического устройства в тело пациента конечная часть нити для извлечения выступает наружу из мочеиспускательного канала пациента. Другая конечная часть нити для извлечения может быть прикреплена к урологическому устройству в различных местоположениях в зависимости от типа устройства и расположения установленного урологического устройства в теле пациента. Нить может представлять собой одиночную нить или же может образовывать петлю.
На Фиг. 1 показано одно приводимое в качестве примера урологическое устройство в виде эластично деформируемого устройства доставки лекарственного средства 10, которое описано в публикации заявки на патент №2012/0089122 Lee и соавт. Положение прикрепления нити для извлечения может быть различным, как например, в средней части (показано как "А" на Фиг. 1) или на любом конце (показано как "В" и "С" на Фиг. 1) корпуса 14 устройства 10. Нить может быть пришита к устройству 10. В одном варианте реализации изобретения, который показан на Фиг. 2, нить для извлечения прикреплена к проволочной форме 16 (то есть удерживающей конструкции) через отверстие 18 в боковой стенке просвета удерживающей конструкции 20, прилегающей к просвету резервуара для лекарственного средства 22, который изначально является корпусом для наполнения лекарственным средством (не показано). Нить для извлечения 12 может быть привязана или завязана, или же обернута вокруг проволочной формы 16.
В других вариантах реализации изобретения нить для извлечения 12 прикреплена на одной из конечных частей (В и С на Фиг. 1) устройства 10. В вариантах реализации изобретения один или оба конца просвета резервуара для лекарственного средства 22 являются закрытыми с концевым фрагментом, который содержит закупоривающую массу, закрепленную внутри концевого отверстия просвета резервуара для лекарственного средства. Концевой фрагмент может быть выполнен по существу из любого биологически совместимого материала.
Приводимый в качестве примера материал конструкции представляет собой силикон, в то время как могут быть использованы другие биологически совместимые полимеры и материалы.
Нить для извлечения может быть завязана узлом или петлей через отверстие в концевом фрагменте или в другой части урологического устройства. В качестве альтернативы нить для извлечения может быть герметизирована в концевом фрагменте или другой части урологического устройства. На Фиг. 3А-3D показаны четыре возможные варианта реализации изобретения, в которых нить для извлечения 12 прикреплена к концевым фрагментам 30, 31, 32 или 33. На Фиг. 3А показан концевой фрагмент 30, который имеет одно отверстие, проходящее перпендикулярно к продольной оси концевого фрагмента, и через которое продевается нить для извлечения 12. На Фиг. 3В показан концевой фрагмент 31, который имеет два отверстия, проходящие параллельно к продольной оси концевого фрагмента, и через которые продевается нить для извлечения 12. На Фиг. 3С показан концевой фрагмент 32, в котором проксимальная конечная часть нити для извлечения 12 является встроенной, например, герметизированной с дистальной конечной частью, выходящей из концевого фрагмента. На Фиг. 3D средняя часть нити встроена в концевой фрагмент 33 таким образом, что две нити для извлечения 12 выходят из концевого фрагмента 33. На Фиг. 3Е показан концевой фрагмент компонента, вставленного в конец большого просвета корпуса устройства доставки лекарственного средства.
Тип 1 варианта реализации изобретения, описанный выше, может не являться предпочтительным. То есть, несмотря на то, что имеющаяся нить для извлечения размещенная снаружи мочеиспускательного канала является полезной для того, чтобы помочь в извлечении без применения цистоскопического устройства, она обладает потенциалом для дискомфорта, риска инфицирования, непреднамеренного / преждевременного выведения устройства и разбрызгивания мочи, или же проблем с направлением потока мочи. Для того, чтобы преодолеть эти недостатки представлены дополнительные типы вариантов реализации изобретения устройства, как подробно описано ниже.
Во втором типе варианта реализации изобретения (тип 2), конечная часть нити для извлечения (которая может быть в виде петли) является свободной, но не выходит за пределы мочеиспускательного канала. Вследствие этого, конечная часть нити для извлечения должна быть захвачена медицинским работником в ходе минимально инвазивной процедуры, которая может быть слепой (без визуализации устройства или нити для извлечения) или же визуализирована с помощью цистоскопа. В одном подтипе, нить для извлечения является короткой по сравнению с типом 1. Устройство согласно Фиг. 4, например, может быть извлечено в вытянутом виде, когда нить была захвачена во время цистоскопического извлечения. Извлечение в вытянутом виде уменьшает возможный дискомфорт пациентов при прохождении устройства через мочеиспускательный канал. Во втором подтипе, нить для извлечения является магнитной и, предпочтительно, плавучей, и может быть легко захвачена и выведена в ходе слепой процедуры.
В третьем типе варианта реализации изобретения (тип 3), вся или часть (например, такая как конечная часть) нити для извлечения является намотанной, свернутой спиралью, инкапсулированной и/или иным образом ограничена в или на устройстве (то есть она не является свободной и не выходит из мочеиспускательного канала) до тех пор пока не станет желательным извлечение устройства. Таким образом, устройство предназначено для того, чтобы обеспечить контролируемый выход нити для извлечения из мочеиспускательного канала.
Один вариант реализации изобретения типа 3 устройства показан на Фиг. 5. В этом варианте реализации изобретения, корпус урологического устройства 54 содержит концевой фрагмент 51, а также нить для извлечения 52 в ограниченной форме, намотанную вокруг биоразлагаемого компонента в форме стержня 58. Проксимальный конец нити для извлечения 52 прикреплен к концевому фрагменту 51, а дистальный конец нити для извлечения прикреплен к гидродинамическому колпачку 56. После расправления устройства в теле пациента биоразлагаемый компонент 58 расщепляется. После того, как биоразлагаемый компонент 58 теряет достаточную целостность для того, чтобы соединять гидродинамический колпачок 56 и корпус урологического устройства 54 после заранее предопределенного периода, нить для извлечения 52 становится свободной, например, размотанной, как показано на нижней иллюстрации на Фиг. 5. Затем гидродинамический колпачок 56 захватывается в мочеиспускательный канал пациента. После того, как гидродинамический колпачок 56 вовлекается в мочеиспускательный канал, гидродинамическая сила, приложенная к колпачку 56 во время мочеиспускания будет затягивать гидродинамический колпачок 56 и дистальную конечную часть нити для извлечения 52 из мочеиспускательного канала, где она может быть легко захвачена, в связи с этим позволяя пациенту или лицу, осуществляющему уход, потянуть на себя урологическое устройство и вывести его из организма пациента.
В данном контексте термины "биоразлагаемый" или "биологически расщепляемый" означают, что устройство или его компонент (например, биоразлагаемый компонент, связанный с высвобождением нити для извлечения) расщепляется в естественных условиях с помощью растворения, ферментативного гидролиза, эрозии, резорбции или их комбинации. В одном варианте реализации изобретения это расщепление происходит сразу единовременно, чтобы не препятствовать предполагаемой кинетике высвобождения лекарственного средства из устройства. Например, значительная эрозия биоразлагаемой части может не возникать до тех пор, пока лекарственная форма препарата не будет существенно или полностью высвобождена.
В предпочтительном варианте реализации изобретения, гидродинамический колпачок 56 сконструирован таким образом, чтобы он был неплавучим (после расщепления биоразлагаемого компонента) и таким образом, чтобы он тонул в мочевом пузыре, облегчая при этом его вовлечение с потоком мочи в / через мочеиспускательный канал. Например, гидродинамический колпачок может быть выполнен из биологически совместимого полимера, металла, или их комбинации таким образом, что колпачок имеет плотность большую, чем приблизительно 1,0 г/мл.
Гидродинамический колпачок 56 может иметь, по существу, любую подходящую форму. В вариантах реализации изобретения, она является меньшей, чем 5 мм в ее наибольшем размере. Форма может быть цилиндрической, в форме пули, в форме луковицы, эллиптической, круглой, дугообразной формы, сферической, эллипсоидной, в форме полумесяца, в форме полукольца, фасолевидной формы, бананообразной формы, в форме пончика, или прямоугольной формы. Предусмотрены и другие формы. Гидродинамический колпачок может быть выполнен из любого подходящего биологически совместимого материала.
Гидродинамический колпачок не является обязательным и предусмотрены вариации урологического устройства, обеспечивающего контролируемый выход нити для извлечения без гидродинамического колпачка. Например, сама по себе нить для извлечения может быть достаточно не плавучей и/или может иметь форму на дистальной конечной части, которая способствует вовлечению с мочой в мочеиспускательный канал.
В еще одном варианте реализации изобретения устройства типа 3 нить для извлечения в ограниченной форме является встроенной или вставленной в корпус в биоразлагаемом компоненте. Например, как показано на Фиг. 7, корпус устройства 74 содержит нить для извлечения 72 с гидродинамическим колпачком 76, которые встроены в биоразлагаемый компонент 78 за исключением проксимальной конечной части 71 нити для извлечения 72, которая используется для прикрепления нити для извлечения к корпусу урологического устройства 74. После выбранного периода установки устройства в мочевом пузыре, биоразлагаемый компонент будет расщепляться и позволит нити для извлечения 72 и гидродинамическому колпачку 76 принять свободную, неограниченную форму, которая затем выходит с мочой через мочеиспускательный канал для того, чтобы облегчить выведение устройства из тела пациента.
Еще один тип 3 варианта реализации изобретения устройства показан на Фиг. 8. В рамках настоящего документа корпус устройства 84 содержит нить для извлечения 82 с гидродинамическим колпачком 86, которые заключены в биоразлагаемой капсуле 88, за исключением проксимальной конечной части 81 нити для извлечения 82, которая используется для прикрепления нити для извлечения к корпусу урологического устройства 84. После выбранного периода установки устройства в мочевом пузыре биоразлагаемая капсула будет расщепляться и распадаться, позволяя нити для извлечения 82 и гидродинамическому колпачку 86 принять свободную, неограниченную форму, которая затем выходит с мочой через мочеиспускательный канал для того, чтобы облегчить выведение устройства из тела пациента. В одном варианте реализации изобретения, воздух (или другой биологически совместимый газ) представлен в биоразлагаемой капсуле 88 с нитью для извлечения 82, который преимущественно может быть использован для того, чтобы способствовать плавучести всего устройства в мочевом пузыре до тех пор, пока биоразлагаемая капсула 82 не расщепится и разрушится, чтобы высвободить нить, гидродинамический колпачок и воздух.
В связи с тем, что нить для извлечения в предыдущих вариантах реализации изобретения, скорее всего, подвергается большой деформации в ее ограниченном положении (например, когда намотана или содержится в небольшом пространстве), нить для извлечения, в предпочтительном варианте реализации изобретения, состоит из такого шовного материала, как тонкий шелк или плетеный полиэстер, а не из такого шовного материала, как мононить нейлона или мононить полипропилена.
В дополнение, еще один вариант реализации изобретения устройства типа 3 показан на Фиг. 9. В рамках настоящего документа, корпус 94 устройства содержит нить для извлечения 92 с гидродинамическим колпачком 96. Проксимальный конец 91 нити для извлечения прикреплен к концу корпуса устройства, которое представляет собой устройство доставки лекарственного средства. Остальная часть нити для извлечения 92 является сложенной и закрепленной по длине устройства с четырьмя биоразлагаемыми компонентами 98. В зависимости, например, от конкретных форм и размеров корпуса устройства и биоразлагаемого компонента (ов) могут быть использованы менее или более биоразлагаемые компоненты. После выбранного периода установки устройства в мочевом пузыре, биоразлагаемые компоненты будут расщепляться, позволяя нити для извлечения 92 и гидродинамическому колпачку 96 принять свободную, неограниченную форму, которая может затем выйти с мочой через мочеиспускательный канал для того, чтобы облегчить выведение устройства из тела пациента. В этом варианте реализации изобретения, нить 92 подвержена относительно малой деформации, и такой шовный материал, как мононить является предпочтительным. Количество, форма и размещение биоразлагаемых компонентов 98 может изменяться. Гидродинамический колпачок является необязательным.
На Фиг. 9 также показано на виде сверху, что биоразлагаемые компоненты 98 могут быть однопросветного типа или мультипросветного типа. В однопросветном типе компонентов и корпус устройства, и нить для извлечения проходят через одиночный просвет (С1). В мультипросветном типе компонентов корпус устройства проходит сквозь большой просвет, а нить для извлечения может проходить либо сквозь большой просвет, или же сквозь малый просвет. Устройство 94 обладает способностью эластично деформироваться от состояния сохранения формы, показанного на верхней иллюстрации, для удержания урологического устройства в мочевом пузыре, до состояния низкого профиля формы для установки урологического устройства через мочеиспускательный канал пациента. Это более низкая форма профиля в катетере для установки или цистоскопе показана на нижней иллюстрации на Фиг. 9.
Конфигурация, в которой нить для извлечения является ограниченной, может повлиять на надежность, временные рамки и легкость, с которой размещается нить для извлечения после расщепления биоразлагаемого компонента. Например, нить должна быть в состоянии легко расправляться без запутывания самой с собой или урологическим устройством. На Фиг. 6А показан еще один вариант реализации изобретения устройства типа 3. В рамках настоящего документа, нить для извлечения 62 намотана по спирали и заключена внутри биоразлагаемой капсулы 68. Конец А нити для извлечения прикреплен к урологическому устройству 64, в то время как конец В нити для извлечения является свободным. После того, как биоразлагаемая капсула растворится или разложится в моче нить для извлечения 62 будет расправлена.
В еще одном варианте реализации изобретения биоразлагаемый компонент находится в форме биоразлагаемого и временно клейкого материала, который используется в процессе формирования нити для извлечения в ограниченную конструкцию. Например, как показано на Фиг. 6В, для облегчения процесса свертывания нити в спираль может быть использован вязкий водный раствор полисахарида. В рамках настоящего документа, как показано на Фиг. 6В, клейкий материал 69 применяется только на ограниченных участках свернутой в спираль нити для извлечения 62. В качестве альтернативы, клейкий материал может быть применен на всем протяжении, или, по существу, по всей нити до или после того, как нить складывают или свертывают в ограниченную форму. Нить имеет свойство быть прямой в определенных местах или на всем протяжении в зависимости от ее материала и толщины. Клейкий материал остается клейким в процессе свертывания нити и становится сухим или затвердевает после процесса свертывания.
В другом варианте реализации изобретения устройства типа 2 нить для извлечения представляет собой, или содержит, магнитную или ферромагнитную плавучую нить. Создание нити, которая является плавучей в моче, позволяет уменьшить или избежать оседания нити в нижней части мочевого пузыря и потенциального выведения в результате воздействия гидродинамических сил во время мочеиспускания, что в свою очередь может вызвать дискомфорт у пациента, инфекцию, возможное фиксирование устройства в шейке мочевого пузыря, приводящее к воспалению за счет постоянного контакта со стенкой мочевого пузыря. В одном варианте реализации изобретения нить для извлечения, и преимущественно только нить для извлечения, является магнитно связанной с магнитом наконечника катетера. После того, как нить вышла, она может быть захвачена пациентом или медицинским работником для того, чтобы полностью вытащить устройство из пациента.
Следует отметить, что магнитная сила, необходимая для того, чтобы вытащить нить через мочеиспускательный канал, является, как правило, значительно меньшей, чем сила, необходимая для того, чтобы вытащить непосредственно само устройство. В связи с этим, размер ферромагнитного элемента, необходимого для получения требуемой магнитной силы для извлечения является также меньшим. Это позволяет уменьшить размер ферромагнитного элемента, сохраняя при этом достаточное магнитное притяжение магнитом для того, чтобы извлечь нить.
Более того, в предпочтительном варианте реализации изобретения, магнитный компонент, связанный с нитью для извлечения, распространяется на значительную часть нити для извлечения, а не только на ее конец, что преимущественно повышает вероятность и легкость магнитного присоединения нити к магниту наконечника катетера при слепой процедуре (в связи с тем, что ферромагнитные элементы / нить будут рассредоточены в нескольких местоположениях по всему мочевому пузырю), по сравнению со слепой процедурой, в которой магнитным является только конец нити для извлечения или урологического устройства.
Фиг. 10 показывает последовательность иллюстраций, показывающих выполнение процесса извлечения в одном из вариантов реализации изобретения. На первой (верхней) иллюстрации, урологическое устройство, например, устройство доставки лекарственного средства, находится в нижней части мочевого пузыря, в то время как плавучая нить для извлечения плавает в направлении верхней части мочевого пузыря, оставаясь вдали от области шейки мочевого пузыря, где она может быть затянута в мочеиспускательный канал. На второй иллюстрации катетер с магнитным наконечником введен в мочевой пузырь через мочеиспускательный канал, а магнит является магнитно соединенным с нитью для извлечения, которая содержит ферромагнитный материал. Затем катетер с магнитным наконечником и часть соединенной нити для извлечения выводятся из мочевого пузыря. В заключение, нить выведена наружу через мочеиспускательный канал и вытянута к устройству для извлечения из мочевого пузыря через мочеиспускательный канал.
На Фиг. 11 показаны два типа конструкции нити для извлечения. В верхней части иллюстрации нить является пустотелой. То есть нить имеет кольцеобразную форму с просветом, который может быть заполнен одним или предпочтительно несколькими ферромагнитными элементами (не показаны), которые имеют такие размеры, чтобы соответствовать просвету. В нижней части иллюстрации нить является сплошной. Она не имеет просвета. В таких вариантах реализации изобретения ферромагнитные элементы являются диспергированными в материале, формирующем нить. Например, нить может быть выполнена из синтетического полимера, который расплавляют и затем экструдируют в одно или более волокон. Ферромагнитный материал может быть смешан / диспергирован в расплавленном материале перед экструзией.
На Фиг. 12 показано некоторое количество потенциальных конфигураций нити с ферромагнитными элементами. Выбор конфигурации для реализации изобретения зависит от того, какая сила на самом деле необходима для того, чтобы вытащить нить из мочеиспускательного канала, а также от того, какие конфигурации отвечают этому требованию. Ферромагнитные элементы не обязательно должны быть расположены вдоль всей длины нити. Например, они могут быть расположены вдоль только части нити, если очевидно, что конкретная часть нити прикрепляется к магниту.
Нити для извлечения с контролируемым выходом или магнитные плавучие системы нити для извлечения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы практически с любым типом фиксированного или свободно плавающего медицинского устройства, которое установлено в мочевом пузыре или через мочевой пузырь пациента. Конкретные, неограничивающие примеры включают стенты мочеточника и внутрипузырные устройства доставки лекарственных средств, такие как незафиксированные, или свободно плавающие, устройства доставки лекарственных средств. В другом варианте реализации изобретения, урологическое устройство представляет собой диагностическое устройство или визуализирующее устройство, такое как описано в патенте США №2010/0076261 Neeman и соавт. В одном варианте реализации изобретения магнитная плавучая нить для извлечения выполнена с возможностью контролируемого выхода.
Местоположение, в котором нить для извлечения прикреплена к урологическому устройству, оказывает влияние на усилие отрыва. Например, в вариантах реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, если нить присоединена в средней части (как на Фиг. 14) или по меньшей мере в месте, где устройство имеет форму мостовидной дуги поперек внутреннего отверстия мочеиспускательного канала, необходимо будет больше силы (для сгибания устройства) для введения устройства в мочеиспускательный канал по сравнению со случаем, когда нить прикреплена к концу устройства или, когда устройство не имеет форму мостовидной дуги поперек отверстия мочеиспускательного канала (как на Фиг. 15). Вариант реализации изобретения согласно Фиг. 14 является предпочтительным в том случае, когда нить выступает из мочеиспускательного канала в течение всего периода лечения для того, чтобы предотвратить случайное извлечение устройства.
Системы нити для извлечения, описанные выше, могут быть использованы с различными имплантируемыми урологическими устройствами. Дополнительное описание вариантов реализации изобретения таких устройств приведено ниже.
В одном варианте реализации изобретения, урологическое устройство представляет собой устройство доставки лекарственного средства, предназначенное для введения через мочеиспускательный канал и удержания в свободно плавающем состоянии в мочевом пузыре. В одном варианте реализации изобретения устройство содержит часть резервуара для лекарственного средства, часть удерживающей конструкции и часть нити для извлечения. Устройство имеет относительно расширенную форму, пригодную для удержания в мочевом пузыре, но обладает способностью эластично сжиматься для того, чтобы принять форму относительно низкого профиля для установки через канал инструмента для установки, такого как цистоскоп или катетер. После установки (то есть высвобождения в мочевом пузыре), устройство принимает относительно расширенную форму для того, чтобы удерживать устройство доставки лекарственного средства.
В другом варианте реализации изобретения, урологическое устройство представляет собой стент мочеточника, который содержит часть нити для извлечения на конце или находящейся вблизи конца стента мочевого пузыря. В одном варианте реализации изобретения устройство стент мочеточника также содержит, по меньшей мере, одну часть устройства доставки лекарственного средства, связанной с частью стента мочеточника, например, с одним из концов стента. В конкретных вариантах реализации изобретения часть устройства доставки лекарственного средства расположена на конце, находящемся около мочевого пузыря для того, чтобы доставить лекарственное средство локально в мочевой пузырь, несмотря на то, что конец, находящийся около почки может быть также связан с частью устройства доставки лекарственного средства, или оба конца могут быть связаны с отдельными компонентами доставки лекарственных средств, независимо от того, будут ли концы стента прямые или свернутыми. Часть устройства доставки лекарственного средства может также проходить вдоль всего или некоторой части центрального корпуса стента мочеточника в некоторых вариантах реализации изобретения.
Для целей данного описания, термины, такие как "относительно расширенная форма", "относительно высокая форма профиля" или "сохранение формы", как правило, обозначает любую форму, пригодную для удержания устройства в предназначенном месте имплантации, в том числе, но не ограничиваясь этим, спиральную форму или форму кренделя, которая подходит для удержания устройства в мочевом пузыре. Аналогичным образом, такие термины, как «относительно низкая форма профиля", "низкопрофильная форма" или "форма для установки" обычно обозначают любую форму, пригодную для установки устройства доставки лекарственного средства в организме, в том числе линейную или удлиненную форму, которая подходит для установки устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для установки, расположенного в просвете организма, таком как мочеиспускательный канал. В вариантах реализации изобретения, устройство доставки лекарственного средства может естественно принимать относительно расширенную форму и может быть деформировано, либо вручную, либо с помощью внешнего устройства, в форму относительно низкого профиля для введения в организм пациента. После установки устройство может самопроизвольно или естественно возвращаться в начальную, относительно расширенную форму для удержания в организме.
В одном варианте реализации изобретения устройство доставки лекарственного средства содержит трубку или стенку, которая определяет просвет резервуара для лекарственного средства и трубку или стенку, которая определяет просвет удерживающей конструкции. Лекарственная форма препарата, которая содержит одну или более твердых единиц лекарственного средства (например, таблетки или капсулы), содержащих один или более лекарственных препаратов, помещается в просвет резервуара для лекарственного средства. Концевые заглушки закрывают концы просвета резервуара для лекарственного средства и/или просвета удерживающей конструкции. В одном варианте реализации изобретения нить для извлечения выполнена с возможностью присоединения к одному или обоим концам устройства. В другом варианте реализации изобретения нить для извлечения функционально связана с самой удерживающей конструкцией или с трубкой(ами), определяющей просвет резервуара для лекарственного средства и/или просвет удерживающей конструкции.
Просвет удерживающей конструкции заполнен удерживающей конструкцией (иногда называемой "проволочная форма"), которая является упругой проволокой. В одном случае, удерживающая конструкция содержит проволоку из нитинола. Удерживающая конструкция сконфигурирована таким образом, чтобы спонтанно вернуться в состояние сохранения формы, такой как, иллюстрированная форма "кренделя" или другая спиральная форма. Например, удерживающая конструкция имеет предел упругости и модуль, которые позволяют устройству быть введенным в организм в форме относительно низкого профиля, а также позволяют устройству возвращаться к относительно расширенной форме после введения внутрь организма, и препятствуют устройству принимать форму относительно низкого профиля в организме в ответ на воздействие прогнозируемых сил, таких как гидродинамических сил, связанных с сокращением мышцы детрузора и мочеиспусканием. Таким образом, устройство удерживается в организме после имплантации, при этом ограничивается или предотвращается его случайное изгнание.
Материал, используемый для формирования корпуса устройства доставки лекарственного средства, является достаточно эластичным или гибким для того, чтобы позволить изменение формы устройства от формы для установки до формы для удержания. Материал, используемый для формирования корпуса устройства, также является водопроницаемым или пористым, чтобы растворяющая жидкость проникала в часть резервуара с лекарственным средством для растворения единицы лекарственного средства после имплантации устройства. Например, может быть использован силикон или другой биологически совместимый эластомерный материал.
В одном варианте реализации изобретения, в котором устройство доставки лекарственного средства предназначено для имплантации в мочевом пузыре, устройство доставки лекарственного средства предназначено для введения в мочевой пузырь через мочеиспускательный канал с помощью цистоскопа. Таким образом, устройство имеет размеры и форму, чтобы соответствовать узкому цилиндрическому каналу инструмента для установки, такому как катетер или цистоскоп. Как правило, цистоскоп для взрослого человека имеет наружный диаметр от приблизительно 5 до 7 мм, и рабочий канал, имеющий внутренний диаметр от приблизительно 2,4 мм до приблизительно 2,6 мм. В других вариантах реализации изобретения цистоскоп имеет рабочий канал с большим внутренним диаметром, таким как внутренний диаметр 4 мм или более. Таким образом, устройство является относительно небольшим по размеру. Например, когда устройство эластично деформируется в форму относительно низкого профиля, то устройство для взрослого пациента имеет общий наружный диаметр, который составляет приблизительно 3,75 мм или менее, например, приблизительно 2,6 мм или менее. Предполагается, что для педиатрических больных размеры устройства будут меньше.
Общая форма внутрипузырного устройства позволяет устройству переориентироваться в мочевом пузыре таким образом, чтобы уменьшить его соприкосновение или контакт со стенкой мочевого пузыря. Устройство также является достаточно небольшим в состоянии сохранения формы для того, чтобы позволить внутрипузырную мобильность. В частности, устройство при развертывании является достаточно небольшим для того, чтобы перемещаться внутри мочевого пузыря, как например, свободно или беспрепятственно перемещаться по всему мочевому пузырю при наполненном мочевом пузыре, что облегчает переносимость устройства пациентом. Свободное передвижение устройства также облегчает равномерно распределенную доставку лекарственного средства на всем протяжении мочевого пузыря, в отличие от конкретного местоположения в мочевом пузыре, расположенном вблизи от выходного отверстия. Тем не менее, устройствам, которые в других случаях свободно перемещаются в мочевом пузыре, может быть затруднено свободное передвижение при пустом мочевом пузыре, и все же устройство все еще может быть переносимым пациентом, если является в достаточной степени сжимаемым.
В некоторых вариантах реализации изобретения устройство не является по меньшей мере частично биоразлагаемым. Подходящие материалы конструкции могут содержать силикон для использования в медицине, натуральный латекс, политетрафторэтилен (PTFE), вспененный PTFE, полилактид-ко-гликолевую кислоту (PLGA), полиглицериновый себацинат (PGS), нержавеющую сталь, нитинол, элгилой (неферромагнитный металлический сплав), полипропилен, полиэтилен, поликарбонат, сложный полиэфир, нейлон, или их комбинации. После высвобождения лекарственной формы устройство и/или удерживающая конструкция удаляются, по существу, целыми или несколькими частями. В некоторых вариантах реализации изобретения устройство является частично биоразлагаемым таким образом, что устройство при частичной эрозии распадается на неразлагаемые куски, достаточно маленькие для того, чтобы могли быть выведены из мочевого пузыря. Полезные биологически совместимые разлагаемые и неразлагаемые материалы конструкции являются известными в данной области техники.
В большинстве случаев, устройство доставки лекарственного средства содержит по меньшей мере одну часть резервуара для лекарственного средства. В вариантах реализации изобретения, часть резервуара для лекарственного средства содержит часть корпуса устройства, которая образует по меньшей мере один просвет резервуара для лекарственного средства, в котором находится лекарственная форма препарата по меньшей мере одного лекарственного средства. Часть резервуара для лекарственного средства ограничена боковой стенкой. Просвет резервуара для лекарственного средства содержит эластичную трубку, такую как полимерная трубка. В одном варианте реализации изобретения просвет резервуара для лекарственного средства устройства содержит удлиненную трубку. Внутренняя часть трубки определяет один или более резервуаров для лекарственного средства и лекарственная форма препарата заключена в резервуар(ы) для лекарственного средства. В других вариантах реализации изобретения просвет резервуара для лекарственного средства представляет собой форму, отличающуюся от трубки.
Часть резервуара для лекарственного средства может быть выполнена с возможностью действовать в качестве осмотического насоса. В таком варианте реализации изобретения трубка выполнена из водопроницаемого материала, такого как силикон, или трубка имеет пористую структуру, или то и другое. После имплантации вода или моча проникает через стенку трубки, одно или более отверстий, выполненных в трубке, или одну или более проходящих пор, сформированных в пористой трубке. Вода поступает в резервуар и впитывается лекарственной формой препарата. Растворенное лекарственное средство распределяется с контролируемой скоростью из резервуара через одно или более отверстий за счет осмотического давления в резервуаре. Скорость поступления лекарственного средства и эффективность работы осмотического насоса зависят от параметров устройства, таких как площадь поверхности трубки; проницаемость для жидкости материала, используемого для формирования трубки; формы, размера, количества и расположения отверстий; и профиля растворения лекарственной формы препарата, наряду с некоторыми другими факторами. Скорость поступления лекарственного средства может быть рассчитана с помощью физико-химических параметров, определяющих конкретную систему доставки лекарственного средства, в соответствии с давно известными правилами. В некоторых вариантах реализации изобретения, устройство изначально показывает равномерную скорость высвобождения, а впоследствии скорость высвобождения уменьшается и становится неравномерной скоростью высвобождения, в этом случае общий профиль высвобождения лекарственного средства может быть определен первоначальной равномерной скоростью высвобождения и общей полезной нагрузкой.
В альтернативном варианте реализации изобретения устройство действует, по существу, за счет использования диффузии лекарственного средства из трубки через (i) одно или более дискретных отверстий, сформированных в стенке трубки, или проходящих пор, сформированных в стенке пористой трубки, или (ii) через стенку самой трубки, которая может быть проницаемой для лекарственного средства, или (iii) через концевой фрагмент или стенку, расположенную на одном или обоих концах трубки, или (iv) их комбинации. В вариантах реализации изобретения, в которых диффузия происходит через стенку, отверстия или проходящие поры не включены. В других вариантах реализации изобретения устройство функционирует за счет использования комбинации осмоса и диффузии.
Часть резервуара для лекарственного средства сформирована из эластомерного материала, который позволяет эластичную деформацию устройства для его введения в организм пациента, например, во время его установки с помощью инструмента для установки, такого как цистоскоп или катетер. Например, трубка эластично деформируется вместе с удерживающей конструкцией для проведения внутрипузырной имплантации. В одном варианте реализации изобретения часть резервуара для лекарственного средства изготовлена из материала, который является одновременно и эластомерным, и водопроницаемым. Одним из материалов, который является одновременно и эластомерным и водопроницаемым, является силикон, в то же время могут быть использованы другие биологически совместимые материалы.
Корпус устройства или его компонент может быть выполнен из нерассасывающегося материала. Например, он может быть сформирован из силиконовой трубки для медицинских изделий. Другие примеры подходящих нерассасывающихся материалов включают синтетические полимеры, выбранные из полиэфира, полиакрилата, полиметакрилата, поливинилпирролидона, поливинилацетата, полиуретана, целлюлозы, ацетата целлюлозы, полисилоксана, полиэтилена, PTFE и других фторированных полимеров, полисилоксанов, их сополимеров и их комбинаций.
Корпус устройства или его компонент может быть выполнен биоразлагаемым. Это является целесообразным для включения в состав нити для извлечения параллельно с полностью биоразлагаемым устройством, например, в тех случаях, когда пациент испытывает неожиданные побочные эффекты от устройства или лекарственного средства, тогда является желательным извлечение устройства, не дожидаясь конца периода лечения. В вариантах реализации изобретения, корпус устройства, биоразлагаемый компонент, используемый для удержания нити для извлечения, или тот и другой, могут быть изготовлены из биоразлагаемого полимера или биорассасывающегося полимера. Примеры таких подходящих материалов включают в себя синтетические полимеры, выбранные из полиамидов, полиэфиров, полиэфирамидов, полиангидридов, полиортоэфиров, полифосфазенов, псевдополиаминокислот, ПГС - полимеров, их сополимеров, и их смесей. В предпочтительном варианте реализации изобретения рассасывающиеся синтетические полимеры выбраны из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, поликапролактона и их смесей. Другие отверждаемые биологически рассасывающихся эластомеры включают производные поликапролактона (PC), аминоспиртовые полиэфирамиды (PEA) и полиоктандиолцитрат (РОС).
Корпус устройства может также быть сконфигурирован таким образом, чтобы поддерживать состояние сохранения формы без, или по меньшей мере в независимости от удерживающей конструкции. Например, корпус устройства может содержать "несущую конструкцию", которая удерживает устройство в его состоянии сохранения формы. "Несущая конструкция" может быть более толстой и/или крепкой частью материала, из которого формируется часть резервуара для лекарственного средства. "Несущая конструкция" может проходить поперечно длине части резервуара для лекарственного средства, либо линейно, спирально или же искривленно. В конкретном варианте реализации изобретения корпус устройства сформирован из материала, который обрабатывают или изменяют таким образом, что устройство является деформируемым от состояния сохранения формы до состояния формы для установки. Например, материал, используемый для формирования части резервуара для лекарственного средства "запоминает" и спонтанно принимает относительно расширенную форму при воздействии тепла на устройство, например, при воздействии температуры тела при введении в мочевой пузырь. В некоторых случаях нагревание вызывает перекрестное сшивание по меньшей мере части полимерного материала таким образом, что устройство способно сохранять состояние сохранения формы при установке в мочевом пузыре.
В некоторых вариантах реализации изобретения устройство доставки лекарственного средства содержит одно или более отверстий, или отверстий для распределения лекарственного средства, например, посредством осмоса, диффузии, или их комбинации, наряду с некоторыми другими. Отверстия могут быть расположены вдоль трубки для того, чтобы обеспечить проход для высвобождения лекарственной формы препарата. Апертуры или отверстия могут быть расположены на боковой стенке или на конце трубки.
Лекарственная форма препарата может содержать практически любое терапевтическое, профилактическое или диагностическое средство, например, то, которое используется для высвобождения локально в мочевом пузыре или мочеточнике для местного или регионального лечения. Лекарственная форма препарата может состоять только из лекарственного средства, либо могут быть включены одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Лекарственное средство может быть биологическим. Лекарственное средство может быть метаболитом. В данном контексте термин "лекарственное средство" со ссылкой на любое конкретное лекарственное средство, описанное в настоящем документе, включает его альтернативные формы, такие как солевые формы, формы свободной кислоты, формы свободного основания, сольваты и гидраты. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества являются известными в данной области и включают смазывающие вещества, модификаторы вязкости, поверхностно-активные вещества, осмотические агенты, разбавители и другие неактивные ингредиенты состава, предназначенные для облегчения обработки, стабильности, диспергируемости, смачиваемости, и/или кинетики высвобождения препарата.
Устройство доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения боли. Могут быть использованы разнообразные анестетики, анальгетики и их комбинации. Анестетик может быть аналогом кокаина. В конкретных вариантах реализации изобретения анестезирующее вещество представляет собой аминоамид, аминоэфир, или их комбинации. Типичные примеры аминоамидов или анестетиков класса амидов включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Типичные примеры аминоэфиров или анестетиков класса эфиров включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, гексилкаин, ларокаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, прокаин, пропаракаин, пропоксикаин, проксиметакин, ризокаин и тетракаин. Эти анестетики, как правило, являются слабыми основаниями и могут быть изготовлены в виде соли, такой как гидрохлорид, для того, чтобы сделать их водорастворимыми, в то же время анестетики могут быть также использованы в форме свободного основания или в форме гидрата. Также могут быть использованы другие анестетики, такие как лонтокаин. Препарат также может представлять собой антимускариновое соединение, которое проявляет обезболивающее действие, такое как оксибутинин или пропиверин. Лекарственное средство может также содержать другие лекарственные препараты, описанные в настоящем документе, по отдельности или же в сочетании с анестетиком.
Обезболивающее средство может быть опиоидным. Типичные примеры опиоидных агонистов включают альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфин, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Предполагаются другие опиоидные лекарственные средства, такие как агонисты опиоидных рецепторов мю, каппа, дельта и агонисты ноцицептивных рецепторов.
Обезболивающее средство может быть наркотическим или ненаркотическим веществом. Типичные примеры анальгетиков включают ацетаминофен, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, метадон, морфин, никоморфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пропоксифен, пиридиум (феназопиридин), тебаин, трамадол, алициловый спирт, феназопиридина гидрохлорид, ацетилсалициловая кислота, флуфенизал, ибупрофен, индопрофен, индометацин и напроксен. Обезболивающее вещество может быть выбрано, например, из неопиоидных анальгетиков, нестероидных анальгетиков, опиоидных анальгетиков и салицилатов, наряду с некоторыми другими.
Устройство для доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний, таких как IС/BPS (интерстициальный цистит / болевой синдром мочевого пузыря), а также радиационного цистита, простатита, уретрита, послеоперационных болей и мочекаменной болезни. Неограничивающие примеры конкретных препаратов для этих условий включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, хондроитин сульфат, сулодексид), пентозанполисульфат натрия (PPS), диметилсульфоксид (DMSO), оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак, или их сочетания. При мочекаменной болезни лекарственное средство (а) может быть выбрано для лечения боли и/или для способствования растворению почечных камней. Другие примеры лекарственных средств, которые могут быть использованы в лечении IC/BPS, включают антагонистов нейротрофического ростового фактора моноклональные антитела (МАВ), таких как танезумаб и модуляторов субъединицы альфа-2-дельта кальциевых каналов, таких как PD-299685 или габапентин.
Устройство для доставки лекарственного средства может быть использовано совместно с размещением стента мочеточника, например, для лечения боли, императивного позыва к мочеиспусканию или частого мочеиспускания в результате размещения стента мочеточника. Неограничивающие примеры конкретных лекарственных средств для такого лечения включают антимускариновые соединения, α-блокаторы, наркотические препараты и феназопиридин, наряду с некоторыми другими.
Устройство доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения недержания мочи, частоты позывов или императивных позывов, в том числе ургентного недержания мочи и нейрогенного характера, а также тригонита. Лекарственные средства, которые могут быть использованы, включают антихолинергические препараты, спазмолитические средства, антимускариновые соединения, агонисты бета-2 рецепторов, альфа адренергетики, противосудорожные средства, ингибиторы обратного захвата норадреналина, ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы кальциевых каналов, вещества, открывающие калиевые каналы и миорелаксанты. Типичные примеры подходящих препаратов для лечения недержания мочи включают оксибутинин, S-оксибутинин, эмепрониум, верапамил, имипрамин, флавоксат, атропин, пропантелин, толтеродин, роциверин, кленбутерол, дарифенацин, теродилин, троспиум, гиосциамин, пропиверин, десмопрессин, вамикамид, клидиния бромид, дицикломина гидрохлорид, гликопирролат, аминоспирта эфир, ипратропия бромид, мепензолата бромид, метскополамина бромид, скополамина гидробромид, тиотропия бромид, фезотеродина фумарат, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), ланперизон (Nippon Kayaku Co., Japan), инаперизон, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), Z D-6169 (Zeneca Co., United Kingdom), и стилония йодид.
Устройство доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения рака мочевого тракта, такого как рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. Препараты, которые могут быть использованы, включают антипролиферативные вещества, цитотоксические вещества, химиотерапевтические вещества или их комбинации. Типичные примеры лекарственных средств, которые могут быть пригодны для лечения рака мочевыводящего тракта включают бациллы Кальмета-Герена (BCG) вакцины, цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, микобактериальный комплекс клеточной стенки-ДНК (МСС), метотрексат, винбластин, тиотепа, митомицин, фторурацил, леупролид, диэтилстильбэстрол, эстрамустин, мегестролацетат, ципротерон, флутамид, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (т.е. SERM, такие как тамоксифен), токсины ботулизма и циклофосфамид. Лекарственное средство может быть биологическим, и оно может содержать моноклональное антитело, ингибитор TNF, антилейкин, или тому подобное. Лекарственное средство также может быть иммуномодулятором, таким как агонист TLR, в том числе имиквимод или другой агонист TLR7. Лекарственное средство также может быть ингибитором киназы, такой как фактора роста фибробластов рецептора 3 (FGFR3)-селективный ингибитор тирозинкиназы, ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы(PI3K), или ингибитор митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), наряду с некоторыми другими, или их комбинациями. Другие примеры включают целекоксиб, эрлотиниб, гефитиниб, паклитаксел, полифенон Е, валрубицин, неокарциностатин, апазиквон, белиностат, ингенол мебутат, уроцидин (МСС), проксиниум (VB 4845), ВС 819 (BioCancell Therapeutics), гемоцианин лимфы улитки, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), уроканиновая кислота, OGX 427 (OncoGenex), и SCH 721015 (Schering-Plough). Другие внутрипузырные способы лечения рака включают небольшие молекулы, такие как апазиквон, адриамицин, AD-32, доксорубицин, эпирубицин, доксетаксель, гемцитабин, HTI-286 (аналог гемиастерлина), идарубицин, γ-линоленовая кислота, митоксантрон, меглумин и тиотепа; большие молекулы, такие как активированные макрофаги, активированные Т-клетки, EGF-декстран, НРС доксорубицин, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-молочный альбумин, р53 аденовектор, TNFα; комбинации, такие как эпирубицин + BCG, IFN + фармарубицин, доксорубицин + 5-FU (оральный), BCG + IFN, и токсин коклюша + цистэктомия; активированные клетки, такие как макрофаги и Т-клетки; внутрипузырные инфузии, такие как IL-2 и доксорубицин; химиосенсибилизаторы, такие как BCG + антифибринолитики (параметилбензойная кислота или аминокапроновая кислота) и доксорубицин + верапимил; диагностические средства / визуализации, такие как гексиламинолевулинат, 5-аминолевулиновая кислота, идоксуридин, HMFG1 Mab + Tc99m; и средства для управления локальной токсичности, например, формалин (геморрагический цистит).
Устройство доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения инфекций, связанных с мочевым пузырем, простатой и мочеиспускательным каналом. Для лечения таких инфекций могут быть введены антибиотики, антибактериальные, противогрибковые, антипротозойные, антисептические, противовирусные и другие противоинфекционные вещества. Типичные примеры препаратов для лечения инфекций включают митомицин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, метанамин, нитрофурантоин, ампициллин, амоксициллин, нафциллин, триметоприм, сульфаниламидный препарат триметоприм/сульфаметоксазол, эритромицин, доксициклин, метронидазол, тетрациклин, канамицин, пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды.
Устройство доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения фиброза мочеполовой области, такой как мочевой пузырь или матка. Типичные примеры препаратов для лечения фиброзной опухоли включают пентоксифиллин (аналог ксантина), антиTNF, антиTGF вещества, аналоги GnRH, экзогенные прогестины, антипрогестины, селективные модуляторы рецептора эстрогена, даназол и нестероидные противовоспалительные препараты.
Устройство доставки лекарственного средства может быть использовано для лечения синдрома нейрогенного мочевого пузыря. Типичные примеры препаратов для лечения синдрома нейрогенного мочевого пузыря включают анальгетики или анестетики, такие как лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин и ропивакаин; антихолинергические средства; антимускариновые соединения, такие как оксибутинин или пропиверин; ваниллоидные, такие как капсаицин или резинифератоксин; антимускариновые, такие, которые действуют на М3 мускариновые рецепторы ацетилхолина (mAChRs); спазмолитики, в том числе агонисты GABAB, такие как баклофен; нейротоксины; капсаицины; альфа-адреноблокаторы; противосудорожные; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как амитриптилин; и антагонисты фактора роста нервов. В различных вариантах реализации изобретения, лекарственное средство может быть таким, которое действует на афференты мочевого пузыря или таким, которое действует на эфферентную холинергическую передачу, как описано Reitz и др, Spinal Cord 42:267-72 (2004).
Препарат может быть выбран из тех, которые известны для лечения недержания мочи вследствие неврологической гиперактивности детрузора и/или низкой податливости детрузора. Примеры таких видов лекарственных средств включают релаксанты мочевого пузыря (например, оксибутинин (антимускариновое вещество с выраженным миорелаксантным действием и местным анестетическим действием), пропиверин, импратроприум, тиотропиум, троспиум, теродилин, толтеродин, пропантелин, оксифенциклимин, флавоксат и трициклические антидепрессанты; лекарственные средства для блокирования нервов, иннервирующих мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (например, ваниллоиды (капсаицин, резинифератоксин), ботулинический токсин) или препараты, которые модулируют силу сокращения детрузора, рефлекс мочеиспускания, диссинергию сфинктера детрузора (например, агонисты GABAb (баклофен), бензодиазепины). В другом варианте реализации изобретения лекарственное средство выбрано из тех, которые известны для лечения недержания мочи вследствие неврологической недостаточности сфинктера. Примеры таких лекарственных средств включают альфа-адренергические агонисты, эстрогены, бета-адренергические агонисты, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). В еще одном варианте реализации изобретения лекарственное средство выбрано из тех, которые известны для облегчения опорожнения мочевого пузыря (например, альфа-адренергические антагонисты (фентоламин) или холинергические средства). В еще одном варианте реализации изобретения лекарственное средство выбрано из группы антихолинергических средств (например, дицикломин), блокаторов кальциевых каналов (например, верапамил) тропановых алкалоидов (например, атропин, скополамин), ноцицептин / орфанин FQ, и бетанехол (например, агонист м3 мускариновых рецепторов, холиновый эфир).
В одном варианте реализации изобретения лекарственное средство находится в твердой или полутвердой форме, например, чтобы уменьшить общий объем лекарственного средства, и, таким образом, уменьшить размеры устройства и/или для сохранения лекарственного средства в стабильной форме во время хранения и перед высвобождением. Полутвердая форма может представлять собой, например, эмульсию или суспензию; гель или пасту. Твердая форма представляет собой твердое лекарственное средство, которым заполняют резервуар для лекарственного средства (например, просвет корпуса). Единица лекарственного средства является твердым, дискретным объектом, который, по существу, сохраняет выбранную приданную форму (при температуре и давлении, которым устройство доставки обычно будет подвергаться в процессе сборки, хранения и обработки перед имплантацией). Единицы лекарственного средства могут быть в форме таблеток, капсул, гранул или шариков, несмотря на то, что возможны и другие конфигурации.
Настоящее описание дополнительно иллюстрируется следующим неограничивающим примером.
Пример 1
В качестве нити для извлечения был использован зеленый плетеный шовный материал из полиэстера размера 5-0 ETHIBOND EXCEL™ (Ethicon Endo-Surgery Inc.). В качестве репрезентативного урологического устройства было использовано устройство доставки плацебо (силиконовая трубка с удерживающей конструкцией в форме кренделя). Один конец нити для извлечения был прикреплен к концу устройства. Затем нить была намотана по спирали или спирально, и была свернута, так что она может быть ограничена в плоскости (Фиг. 13А и 13В). Затем сверху сложенной нити был помещен биоразлагаемый колпачок. В частности, был использован колпачок желатиновой капсулы (размер 4), как показано на Фиг. 13А и 13В, несмотря на то, что можно было бы использовать другие разлагаемые полимеры, такие как PLGA.
В качестве испытательного аппарата была использована простая модель мочеиспускания, который состояла из воронки (объем 16 унций) и латексной трубки (с внутренним диаметром 6,35 мм и длиной 23 см). Устройство доставки лекарственного средства с колпачком / сложенной нитью для извлечения было помещено внутрь воронкообразной части, которая была заполнена водой, в то время как один конец трубки из латекса был зажат.Трубка разжималась при опорожнении воронки таким образом, чтобы воронка опорожнялась только под действием силы тяжести. В связи с тем, что желатиновая капсула растворилась, сложенная нить стала разматываться в воде. После повторения шагов заполнения и опорожнения несколько раз нить для извлечения появилась в конце трубки. Таким образом, этот эксперимент показал контролируемый выход нити для извлечения.
Публикации, цитируемые в данном описании и материалы, из которых они процитированы в связи с этим, включены в настоящем документе путем ссылки. Модификации и вариации способов и устройств, описанных в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области из предшествующего подробного описания. Такие модификации и вариации предназначены для внесения в объем прилагаемой формулы изобретения.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к улучшенным системам и способам для извлечения медицинских устройств из мочевого пузыря. Медицинское устройство содержит урологическое устройство и по меньшей мере одну нить для извлечения, прикрепленную к урологическому устройству, имеющую проксимальный конец, соединенный с урологическим устройством, и противоположный дистальный конец. По меньшей мере один биоразлагаемый компонент поддерживает указанную по меньшей мере одну нить для извлечения в первоначальной форме, в которой указанная по меньшей мере одна нить для извлечения намотана, и/или свернута спиралью, и/или инкапсулирована, и/или ограничена в или на указанном урологическом устройстве. После выбранного времени установки медицинского устройства в мочевом пузыре пациента указанный по меньшей мере один биоразлагаемый компонент расщепляется, обеспечивая переход указанной по меньшей мере одной нити для извлечения в свободную форму, в которой дистальный конец указанной по меньшей мере одной нити для извлечения, вовлекаясь в мочеиспускательный канал во время мочеиспускания через мочеиспускательный канал, оказывается протянут через мочеиспускательный канал, обеспечивая возможность извлечения медицинского устройства из мочевого пузыря, потянув за нить для извлечения. Способ извлечения урологического устройства из пациента включает захватывание по меньшей мере одной нити для извлечения вышеуказанного медицинского устройства, установленного в мочевом пузыре пациента; и извлечение наружу по меньшей мере одной нити для извлечения и прикрепленного урологического устройства через мочеиспускательный канал пациента. Изобретения облегчают селективное извлечение установленных урологических устройств из пациента, в то же время избегая при этом недостатков, связанных с общеизвестными нитями для извлечения и конструкциями. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 21 ил.
1. Медицинское устройство, содержащее:
урологическое устройство; и
по меньшей мере одну нить для извлечения, прикрепленную к урологическому устройству, имеющую проксимальный конец, соединенный с урологическим устройством, и противоположный дистальный конец,
по меньшей мере один биоразлагаемый компонент, который поддерживает указанную по меньшей мере одну нить для извлечения в первоначальной форме, в которой указанная по меньшей мере одна нить для извлечения намотана, и/или свернута спиралью, и/или инкапсулирована, и/или ограничена в или на указанном урологическом устройстве,
при том что после выбранного времени установки медицинского устройства в мочевом пузыре пациента, указанный по меньшей мере один биоразлагаемый компонент расщепляется, обеспечивая переход указанной по меньшей мере одной нити для извлечения в свободную форму, в которой дистальный конец указанной по меньшей мере одной нити для извлечения, вовлекаясь в мочеиспускательный канал во время мочеиспускания через мочеиспускательный канал, оказывается протянут через мочеиспускательный канал, обеспечивая возможность извлечения медицинского устройства из мочевого пузыря, потянув за нить для извлечения.
2. Медицинское устройство по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый компонент содержит по меньшей мере часть нити для извлечения в первоначальной ограниченной форме.
3. Медицинское устройство по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый компонент содержит множество полос, обернутых вокруг урологического устройства и прикрепляющих нить для извлечения к наружной поверхности урологического устройства.
4. Медицинское устройство по п. 3, отличающееся тем, что по меньшей мере одна нить для извлечения представляет собой мононить.
5. Медицинское устройство по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере часть по меньшей мере одной нити для извлечения в первоначальной ограниченной форме является свернутой спиралью.
6. Медицинское устройство по п. 5, отличающееся тем, что свернутая спиралью нить для извлечения содержит водорастворимое клеевое покрытие.
7. Медицинское устройство по п. 5, отличающееся тем, что по меньшей мере одна нить для извлечения состоит из шелка или плетеного полиэстера.
8. Медицинское устройство по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что урологическое устройство содержит внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства.
9. Медицинское устройство по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что урологическое устройство содержит стент мочеточника.
10. Медицинское устройство по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что урологическое устройство содержит (i) корпус устройства, имеющий по меньшей мере один просвет резервуара для лекарственного средства, и (ii) лекарственную форму препарата, расположенную в по меньшей мере одном просвете резервуара для лекарственного средства, в котором урологическое устройство является эластично деформируемым от состояния сохранения формы для удержания урологического устройства в мочевом пузыре до состояния низкопрофильной формы с возможностью введения урологического устройства через мочеиспускательный канал пациента.
11. Медицинское устройство по п. 10, отличающееся тем, что урологическое устройство сконфигурировано с возможностью позволить дистальному концу нити для извлечения в свободной форме выступать из мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, когда урологическое устройство находится в состоянии сохранения формы с возможностью позволить пациенту или врачу вытащить дистальный конец нити для извлечения и привести урологическое устройство в состояние низкой формы профиля, что позволяет произвести извлечение урологического устройства через мочеиспускательный канал пациента.
12. Медицинское устройство по п. 1, дополнительно содержащее:
гидродинамический колпачок, прикрепленный к дистальному концу указанной по меньшей мере одной нити для извлечения.
13. Медицинское устройство по п. 12, отличающееся тем, что указанная по меньшей мере одна нить для извлечения и гидродинамический колпачок не являются плавучими в моче.
14. Медицинское устройство по п. 1, отличающееся тем, что:
урологическое устройство представляет собой внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства, содержащее просвет резервуара для лекарственного средства, который вмещает лекарственную форму препарата; и причем
указанный по меньшей мере один биоразлагаемый компонент расщепляется, обеспечивая высвобождение указанной по меньшей мере одной нити для извлечения, после того, как лекарственная форма препарата в значительной степени или полностью высвобождена.
15. Медицинское устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один биоразлагаемый компонент выполнен в форме биоразлагаемого колпачка или биоразлагаемой капсулы, где содержится указанная нить для извлечения.
16. Медицинское устройство по п. 13, отличающееся тем, что дистальный конец указанной по меньшей мере одной нити для извлечения соединен с гидродинамическим колпачком, имеющим плотность, большую чем 1,0 г/мл.
17. Способ извлечения урологического устройства из пациента, включающий: захватывание по меньшей мере одной нити для извлечения медицинского устройства по любому из пп. 1-16, установленного в мочевом пузыре пациента; и извлечение наружу по меньшей мере одной нити для извлечения и прикрепленного урологического устройства через мочеиспускательный канал пациента.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что этап захвата включает захватывание дистальной конечной части нити для извлечения, которая выступает из мочеиспускательного канала пациента.
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| US 5599291 A1, 04.02.1997 | |||
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| EA 201070703 A1, 30.12.2010 | |||
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
