СИСТЕМА И СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ, НЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ К ГЕМАТОКРИТУ Российский патент 2018 года по МПК A61B5/145 G01N33/48 G01N27/416 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Методы обнаружения аналитов в физиологических жидкостях, например, крови или продуктах крови, приобретают все большее значение в современном обществе. Методы обнаружения аналитов используются в самых разнообразных целях, в том числе при клинических лабораторных исследованиях, анализе физиологических жидкостей в домашних условиях и т.п., когда результаты такого исследования играют значимую роль в диагностике и лечении различных заболеваний. К примерам таких аналитов относятся глюкоза при лечении диабета, холестерин и др. В ответ на растущую значимость определения аналитов разработаны различные протоколы определения аналитов, а также приборы для применения как в условиях клиники, так и в домашних условиях.

[0002] Одним из типов методов, применяющихся для обнаружения анализируемых веществ, является электрохимический метод. Для анализа жидкостей такими методами образец помещается в камеру электрохимической ячейки, в которой находятся два электрода, в частности, рабочий электрод и противоэлектрод. Аналит подвергают реакции с окислительно-восстановительным реагентом для образования окисляемого (или восстанавливаемого) вещества в количестве, соответствующем концентрации аналита. Затем количество окисляемого (или восстанавливаемого) вещества определяют электрохимически и соотносят с концентрацией аналита в исходном образце.

[0003] Такие системы подвержены неэффективности и/или погрешностям разного рода. Например, гематокрит или другие вещества могут оказывать влияние на результаты, полученные при использовании данного способа.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Заявитель обнаружил различные способы, позволяющие биосенсорной системе получать точные значения концентрации глюкозы в образцах жидкости, которые, как правило, нечувствительны к таким веществам как, например, гематокрит, или к любым другим факторам, оказывающим влияние на вязкость образца жидкости.

[0005] Один аспект настоящего изобретения предоставляет способ определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы. Система включает тест-полоску и измерительный прибор. Измерительный прибор содержит микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества тестовых напряжений к тест-полоске и измерения по меньшей мере значения переходного тока, вызванного электрохимической реакцией в измерительной камере тест-полоски. Способ может быть реализован путем: вставки тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора для соединения по меньшей мере двух электродов, связанных с измерительной камерой тест-полоски, со схемой измерения полоски; инициирования последовательности измерения после нанесения образца, причем инициирование заключается в: приложении первого напряжения, близкого потенциалу земли, к измерительной камере в течение первого промежутка времени; приложении второго напряжения к измерительной камере в течение второго промежутка времени после первого промежутка времени; смене второго напряжения на третье напряжение, отличное от второго напряжения, на третий промежуток времени после второго промежутка времени; переключении третьего напряжения на четвертое напряжение, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени после третьего промежутка времени; смене четвертого напряжения на пятое напряжение, отличное от четвертого напряжения, на пятый промежуток времени после четвертого промежутка времени; смене пятого напряжения на шестое напряжение, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени после пятого промежутка времени; смене шестого напряжения на седьмое напряжение, отличное от шестого напряжения, на седьмой промежуток времени после шестого промежутка времени; измерении по меньшей мере одного из следующих параметров: первое значение переходного тока измерительной камеры во время первого интервала, проксимального второму и третьему промежуткам времени; второе значение переходного тока во время третьего интервала, близкого к четвертому и пятому промежуткам времени; значение третьего переходного тока во время третьего интервала, близкого к пятому и шестому промежуткам времени; значение четвертого переходного тока во время четвертого интервала, близкого к шестому и седьмому промежуткам времени; и значение пятого переходного тока во время пятого интервала, близкого к концу седьмого промежутка времени; а также расчета концентрации глюкозы в образце, исходя по меньшей мере из одного из значений первого, второго, третьего, четвертого или пятого переходного тока таким образом, что погрешность концентрации глюкозы составляет менее ±10% для концентрации(-ий) глюкозы ниже 75 мг/дл при уровне гематокрита в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 60%.

[0006] Другой аспект изобретения предоставляет способ определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы, содержащей тест-полоску и измерительный прибор. Измерительный прибор содержит микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества тестовых напряжений к тест-полоске и измерения по меньшей мере значения переходного тока, вызванного электрохимической реакцией в измерительной камере тест-полоски. Способ может быть реализован путем: вставки тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора для соединения по меньшей мере двух электродов, связанных с измерительной камерой тест-полоски, со схемой измерения полоски; инициирования последовательности измерения после нанесения образца, причем инициирование включает: приложение нулевого потенциала к измерительной камере в течение первого промежутка времени; подачу множества напряжений на измерительную камеру в течение множества промежутков времени по завершении первого промежутка времени, причем по меньшей мере один милливольт во время одного промежутка времени противоположен по полярности напряжению в другой промежуток времени, следующий за таким одним промежутком времени, так что изменение полярности создает множество перегибов выходного сигнала переходного тока измерительной камеры; измерение амплитуд выходного сигнала переходного тока в непосредственной близости к соответствующим перегибам переходного тока, вызванным изменением полярности множества напряжений, или в непосредственной близости к интервалу, во время которого происходит затухание переходного тока; и вычисления концентрации глюкозы в образце, исходя из амплитуд переходного тока во время шага измерения.

[0007] Следующий аспект настоящего изобретения предоставляет систему измерения глюкозы, содержащую тест-полоску и измеритель, определяющие наличие аналита. Тест-полоска для определения аналита содержит подложку с нанесенным на нее реагентом и по меньшей мере два электрода, расположенных в непосредственной близости к реагенту в измерительной камере. Измеритель аналита содержит разъем порта для установки полоски, размещенный с возможностью соединения с двумя электродами, источник электропитания и микроконтроллер, находящийся в электрическом соединении с разъемом порта для установки полоски и источником электропитания таким образом, что при вставке тест-полоски в разъем порта и размещении образца крови в измерительной камере для химических трансформаций глюкозы, содержащейся в образце крови, микроконтроллер определяет концентрацию глюкозы в образце крови, исходя по меньше мере из первого, второго, третьего, четвертого или пятого значения тока из измерительной камеры, возникающего из-за приложения напряжений, при этом погрешность измерения концентрации глюкозы составляет менее ±10% для концентрации(-ий) глюкозы менее 75 мг/дл при гематокрите в диапазоне от приблизительно 20% до приблизительно 60%.

[0008] В каждом из описанных выше аспектов изобретения следующие элементы могут также комбинироваться с этими аспектами, описанными выше, для создания вариантов изобретения. Например, во время измерения тока в соответствующие моменты времени, ток, измеренный в каждый момент времени, может представлять собой суммирование тока в пределах каждого момента во времени. К примеру, первый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от приблизительно 0,8 с до приблизительно 1,1 с, а предпочтительнее от приблизительно 0,9 с до приблизительно 1 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; второй выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от приблизительно 2,5 с до приблизительно 2,6 с, а предпочтительнее от приблизительно 2,4 с до приблизительно 2,5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; третий выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от приблизительно 3,3 с до приблизительно 3,6 с, а предпочтительнее от приблизительно 3,4 с до приблизительно 3,5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; четвертый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от приблизительно 3,8 с до приблизительно 4,1 с, а предпочтительнее от приблизительно 3,9 с до приблизительно 4 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; пятый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от приблизительно 4,8 с до приблизительно 5,1 с, а предпочтительнее от приблизительно 4,9 с до приблизительно 5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; второе напряжение в системе может представлять собой напряжение, противоположное по полярности в сравнении с третьим, четвертым, пятым и седьмым напряжениями, и иметь такую же полярность, что и четвертое и шестое напряжение; каждое из напряжений от второго до седьмого могут составлять приблизительно один милливольт; расчет может быть выполнен с использованием уравнения следующего вида:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между вторым и третьим промежутками времени;

I_d может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между шестым и седьмым промежутками времени;

I_e может представлять собой значение тока, измеренное после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять приблизительно 203,9;

x₂ может составлять приблизительно -0,853;

x₃ может составлять приблизительно 20,21;

x₅ может составлять приблизительно -100,3; и

x₆ может составлять приблизительно 13,04; или же с использованием уравнения такого вида:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между вторым и третьим промежутками времени;

I_b может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между четвертым и пятым промежутками времени;

I_c может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между пятым и шестым промежутками времени;

I_d может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между шестым и седьмым промежутками времени;

I_e может представлять собой значение тока, измеренное после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять приблизительно -1,114;

x₂ может составлять приблизительно -1,930;

x₃ может составлять приблизительно 74,23;

x₄ может составлять приблизительно -1,449;

x₅ может составлять приблизительно 275,0; и

x₆ может составлять приблизительно 7,451; кроме того, расчет может быть выполнен с использованием уравнения такого вида:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между вторым и третьим промежутками времени;

I_b может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между четвертым и пятым промежутками времени;

I_c может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между пятым и шестым промежутками времени;

I_d может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между шестым и седьмым промежутками времени;

I_e может представлять собой значение тока, измеренное после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять приблизительно 1,190;

x₂ может составлять приблизительно 1,280;

x₃ может составлять приблизительно 5,905;

x₄ может составлять приблизительно 53,01;

x₅ может составлять приблизительно 2,473.

К тому же, расчет может быть выполнен с использованием уравнения следующего вида:

,

где:

g - концентрация глюкозы;

I_b может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между четвертым и пятым промежутками времени;

I_c может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между пятым и шестым промежутками времени;

I_e может представлять собой значение тока, измеренное после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять приблизительно 1,569;

x₂ может составлять приблизительно 2,080; и

x₃ может составлять приблизительно -2,661;

или же, расчет может быть выполнен с использованием уравнения следующего вида:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между вторым и третьим промежутками времени;

I_b может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между четвертым и пятым промежутками времени;

I_d может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к точке перегиба выходного сигнала переходного тока на основании изменения значений прилагаемого напряжения между шестым и седьмым промежутками времени;

I_e может представлять собой значение тока, измеренное после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять примерно 1,580;

x₂ может составлять примерно 0,142;

x₃ может составлять примерно 3,260; и

x₄ может составлять примерно 46,40.

[0009] Эти и другие варианты осуществления, их отличительные особенности и преимущества станут очевидными для специалистов в данной области при рассмотрении со ссылкой на следующее более подробное описание различных примеров осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами, кратко описанными в начале.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0010] Сопутствующие чертежи, включенные в настоящий документ и составляющие его неотъемлемую часть, иллюстрируют предпочтительные на сегодня варианты осуществления настоящего изобретения и, в сочетании с общим описанием выше и подробным описанием ниже, призваны разъяснить отличительные особенности настоящего изобретения (где одинаковые номера представляют одинаковые элементы).

[0011] На Фиг.1A представлена предпочтительная система измерения глюкозы в крови.

[0012] На Фиг.1B представлены различные компоненты, расположенные в измерительном приборе, показанном на Фиг.1A.

[0013] На Фиг.1C представлен вид в перспективе в собранном виде тест-полоски, подходящей для использования в системе и способах, раскрываемых в настоящем документе.

[0014] На Фиг.1D представлен вид в перспективе в разобранном виде с покомпонентным представлением тест-полоски, подходящей для использования в системе и способах, раскрываемых в настоящем документе.

[0015] На Фиг.1E представлен вид в перспективе в увеличенном виде проксимальной части тест-полоски, подходящей для использования в системе и способах, раскрываемых в настоящем документе.

[0016] На Фиг.2 представлен вид снизу одного варианта осуществления тест-полоски, раскрываемой в настоящем документе.

[0017] На Фиг.3 представлен вид сбоку тест-полоски, изображенной на Фиг.2.

[0018] На Фиг.4A представлен вид сверху тест-полоски, изображенной на Фиг.3.

[0019] На Фиг.4B представлен частичный вид сбоку проксимальной части тест-полоски, изображенной на Фиг.4A.

[0020] На Фиг.5 представлена упрощенная схема, показывающая измерительный прибор, электрически взаимодействующий с частями тест-полоски, раскрываемой в настоящем документе.

[0021] На Фиг.6A представлен график входного потенциала, приложенного к биологическому датчику, и выходного токового сигнала от биологического датчика во время последовательности измерения;

[0022] На Фиг.6B представлен график, изображающий соотношение между током и содержанием глюкозы (сплошная линия), а также между током и гематокритом (пунктирная линия) в зависимости от времени;

[0023] На Фиг.7 представлена возможная логическая блок-схема способов, описанных в настоящем документе;

[0024] На Фиг.8 изображены отклонения или погрешности для трех образцов S1, S2, S3 (имеющих разный уровень гематокрита) в сравнении со ссылочными величинами содержания глюкозы, полученными при первоначальной попытке расчета концентрации глюкозы;

[0025] На Фиг.9A изображены отклонения или погрешности для трех образцов S1, S2, S3 (имеющих разный уровень гематокрита) в сравнении со ссылочными величинами содержания глюкозы, полученными в результате применения первого, предложенного заявителем, способа расчета концентрации глюкозы, который в общем нечувствителен к гематокриту;

[0026] На Фиг.9В изображены отклонения или погрешности для трех образцов S1, S2, S3 (имеющих разный уровень гематокрита) в сравнении со ссылочными величинами содержания глюкозы, полученными в результате применения второго, предложенного заявителем, способа расчета концентрации глюкозы, который в общем нечувствителен к гематокриту;

[0027] На Фиг.9C изображены отклонения или погрешности для трех образцов S1, S2, S3 (имеющих разный уровень гематокрита) в сравнении со ссылочными величинами содержания глюкозы, полученными в результате применения третьего, предложенного заявителем, способа расчета концентрации глюкозы, который в общем нечувствителен к гематокриту;

[0028] На Фиг.9D изображены отклонения или погрешности для трех образцов S1, S2, S3 (имеющих разный уровень гематокрита) в сравнении со ссылочными величинами содержания глюкозы, полученными в результате применения четвертого, предложенного заявителем, способа расчета концентрации глюкозы, который в общем нечувствителен к гематокриту;

[0029] На Фиг.9E изображены отклонения или погрешности для трех образцов S1, S2, S3 (имеющих разный уровень гематокрита) в сравнении со ссылочными величинами содержания глюкозы, полученными в результате применения пятого, предложенного заявителем, способа расчета концентрации глюкозы, который в общем нечувствителен к гематокриту.

Варианты выполнения изобретения

[0030] Приведенное ниже подробное описание следует толковать с учетом чертежей, на которых одинаковые элементы на разных чертежах представлены под одинаковыми номерами. Приведенные чертежи, не обязательно выполненные в реальном масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить сферу действия настоящего изобретения. Подробное описание раскрывает принципы настоящего изобретения с помощью примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее описание позволит специалисту в данной области изготовить и применить предмет настоящего изобретения и включает ряд вариантов осуществления, адаптаций, вариаций, альтернативных вариантов и возможных применений для предмета настоящего изобретения, в том числе считающийся сегодня наилучшим вариантом реализации настоящего изобретения.

[0031] В настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» применительно к любым числовым значениям или диапазонам указывает на подходящий допуск на размер, который позволяет элементу или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем изобретении. Более конкретно, «примерно» или «приблизительно» может относиться к диапазону значений ±40% от приводимого значения, например, «примерно 90%» может относиться к диапазону значений от 81% до 99%. Кроме этого, в настоящем документе термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому человеку или животному и не предполагают ограничение области применения систем или способов только человеком, хотя применение субъекта изобретения пациентом, который является человеком, представляет собой предпочтительный вариант осуществления изобретения. Для целей настоящего документа термин «осциллирующий сигнал» относится к сигналу(-ам) напряжения или сигналу(-ам) тока, которые, соответственно, меняют полярность или изменяют направление тока, или являются разнонаправленными. Также при использовании в настоящем изобретении считается, что фраза «электрический сигнал» или «сигнал» включает сигнал постоянного тока, переменный сигнал или любой сигнал в пределах электромагнитного спектра. Считается, что термины «процессор», «микропроцессор» или «микроконтроллер» имеют одинаковое значение и взаимозаменяют друг друга. Кроме этого, в настоящем документе термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому человеку или животному и не предполагают ограничение области применения систем или способов только человеком, хотя применение субъекта изобретения пациентом, который является человеком, представляет собой предпочтительный вариант осуществления изобретения. Используемый в настоящей заявке термин «подача сигнала оповещения» и его вариации означает выдачу текстового, звукового или визуального сигнала либо любого их сочетания для пользователя.

[0032] На Фиг.1A показана система контроля диабета, включающая измерительный прибор 10 и биосенсор в форме тест-полоски для определения уровня глюкозы 62. Следует отметить, что измерительный прибор (блок измерения) может также называться блоком измерения аналита и контроля аналита, глюкометром, измерительным прибором и устройством для измерения аналита. В одном варианте осуществления блок измерения может быть совмещен с устройством для введения инсулина, дополнительным устройством для определения аналита и устройством для введения лекарственного препарата. Блок измерения может быть соединен с удаленным компьютером или удаленным сервером через кабель или с использованием соответствующей технологии беспроводной связи, такой как, например, GSM, CDMA, BlueTooth, WiFi и т.п.

[0033] Как показано на Фиг.1A, глюкометр или блок измерения 10 может включать корпус 11, кнопки (16, 18 и 20) интерфейса пользователя, дисплей 14 и отверстие 22 порта для полоски. Кнопки (16, 18 и 20) пользовательского интерфейса могут быть настроены для ввода данных, навигации меню и выполнения команд. Кнопка 18 интерфейса пользователя может иметь форму двухпозиционного переключателя. Данные могут включать значения концентрации аналита и/или информацию, связанную с повседневной жизнью пользователя. Информация, которая имеет отношение к повседневной жизни пользователя, может включать приемы пищи, лекарственных препаратов, медицинские осмотры, а также общее состояние здоровья и уровень физической нагрузки. Электронные компоненты прибора 10 могут быть расположены на схемной плате 34 в корпусе 11.

[0034] Фиг.1B изображает (в упрощенном схематическом виде) электронные компоненты, расположенные на верхней поверхности монтажной платы 34. Компоненты на верхней поверхности платы включают разъем 22 порта для установки тест-полоски, схему 35 на операционном усилителе, микроконтроллер 38, разъем 14a для подключения дисплея, ПЗУ 40, тактовый генератор 42 и первый беспроводной модуль 46. На нижней поверхности электронные компоненты могут включать соединитель аккумулятора (не показан) и порт 13 передачи данных. Микроконтроллер 38 может быть электрически соединен с разъемом 22 порта для полоски, схемой 35 на операционном усилителе, первым беспроводным модулем 46, дисплеем 14, ПЗУ 40, тактовым генератором 42, батареей, портом 13 передачи данных и кнопками (16, 18 и 20) интерфейса пользователя.

[0035] Схема 35 на операционном усилителе может включать два или более операционных усилителя, выполненных с возможностью обеспечения части функции стабилизации напряжения и функции измерения тока. Функция стабилизации напряжения может означать приложение тестового напряжения между по меньшей мере двумя электродами тест-полоски. Функция напряжения может относиться к измерению испытательного тока в результате примененного испытательного тока. Измерение тока может осуществляться с помощью преобразователя ток-напряжение. Микроконтроллер 38 может быть выполнен в виде микропроцессора комбинированного типа (MSP), такого как, например, Texas Instrument MSP 430. Микропроцессор TI-MSP 430 может также быть выполнен с возможностью выполнения части функции стабилизации напряжения и функции измерения тока. Кроме того, MSP 430 может также включать энергозависимую и энергонезависимую память. В другом варианте осуществления многие из электронных компонентов могут быть интегрированы вместе с микроконтроллером в виде специализированной интегральной микросхемы (ASIC).

[0036] Разъем 22 порта для полоски может быть выполнен с возможностью осуществления электрического соединения с тест-полоской. Разъем 14a дисплея может быть выполнен с возможностью подключения дисплея 14. Дисплей 14 может представлять собой жидкокристаллический дисплей для отображения измеренных уровней глюкозы и для облегчения ввода информации, относящейся к образу жизни пациента. Дисплей 14 может необязательно включать фоновую подсветку. К порту 13 передачи данных можно подключить соответствующий разъем, подсоединенный к соединительному кабелю, что позволяет подсоединить глюкометр 10 к внешнему устройству, такому как персональный компьютер. Портом 13 передачи данных может быть любой порт, который позволяет осуществлять передачу данных, например, последовательный порт, USB или параллельный порт. Тактовый генератор 42 может быть выполнен с возможностью отсчета текущего времени, привязанного к географическому району расположения пользователя, а также измерения времени. Блок измерения может быть выполнен с возможностью электрического соединения с источником питания, таким как, например, батарея.

[0037] На Фиг. 1C-1E, 2, 3 и 4B показаны различные виды примера тест-полоски 62, подходящей для применения в способах и системах, описанных в настоящем документе. В одном примере осуществления предложена тест-полоска 62, которая имеет удлиненный корпус, проходящий от дистального конца 80 к проксимальному концу 82, имеющий боковые края 56, 58, как представлено на Фиг.1C. Как показано на Фиг.1D, тест-полоска 62 также имеет первый электродный слой 66, второй электродный слой 64 и разделитель 60, расположенный между двумя электродными слоями 64 и 66. Первый электродный слой 66 может включать первый электрод 66, первый соединительный проводник 76 и первую контактную площадку 67, при этом первый соединительный проводник 76 электрически соединяет первый электрод 66 с первой контактной площадкой 67, как показано на Фиг. 1D и 4B. Следует отметить, что первый электрод 66 является частью первого электродного слоя 66, располагающегося непосредственно под слоем 72 реагента, как указано на Фиг. 1D и 4B. Аналогичным образом, второй электродный слой 64 может включать второй электрод 64, второй соединительный проводник 78 и вторую контактную площадку 63, при этом второй соединительный проводник 78 электрически соединяет второй электрод 64 со второй контактной площадкой 63, как показано на Фиг. 1D, 2 и 4B. Следует отметить, что второй электрод 64 является частью второго электродного слоя 64, который находится над слоем 72 реагента, как указано на Фиг.4B.

[0038] Как показано на Фиг. 1D и 4В, камера 61 для приема образца образована первым электродом 66, вторым электродом 64 и разделителем 60, расположенными вблизи дистального конца 80 тест-полоски 62. Первый электрод 66 и второй электрод 64 могут образовывать нижнюю и верхнюю стороны камеры 61 для приема образца соответственно, как показано на Фиг.4B. Открытая область 68 разделителя 60 может образовывать боковые стороны камеры 61 для приема образца наряду с верхней стенкой 164 и нижней стенкой 166, как показано на Фиг.4B. В одном аспекте камера 61 для приема образца может содержать порты 70, которые обеспечивают поступление образца и/или проход воздуха, как показано на Фиг. 1C-1E. Например, один из портов может быть предназначен для поступления жидкого образца, а другой порт может обеспечивать выход воздуха.

[0039] В одном примере осуществления камера 61 для приема образца (или измерительная ячейка или измерительная камера) может иметь небольшой объем. Например, камера 61 может иметь объем в диапазоне от примерно 0,1 микролитра до примерно 5 микролитров, от примерно 0,2 микролитра до примерно 3 микролитров или, предпочтительно, от примерно 0,3 микролитра до примерно 1 микролитра. Для получения небольшого объема образца вырезанный участок 68 может иметь площадь в диапазоне от примерно 0,01 см² до примерно 0,2 см², от примерно 0,02 см² до примерно 0,15 см² или, предпочтительно, от примерно 0,03 см² до примерно 0,08 см². Кроме того, первый электрод 66 и второй электрод 64 могут находиться друг от друга на расстоянии в диапазоне от примерно 1 микрона до примерно 500 микрон, предпочтительно в диапазоне от примерно 10 микрон до примерно 400 микрон и более предпочтительно в диапазоне от примерно 40 микрон до примерно 200 микрон. Относительно близкое расположение электродов может также создать возможность для протекания окислительно-восстановительного цикла, когда генерируемый у первого электрода 66 окисленный медиатор может диффундировать ко второму электроду 64 для восстановления и затем диффундировать обратно к первому электроду 66 для повторного окисления. Специалисты в данной области определят, что различные объемы, площади и/или межэлектродные расстояния находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

[0040] В одном варианте осуществления первый электродный слой 66 и второй электродный слой 64 могут представлять собой проводящий материал, изготовленный из такого материала, как золото, палладий, углерод, серебро, платина, оксид олова, иридий, индий или их комбинации (например, допированного индием оксида олова). Кроме того, электроды могут быть изготовлены путем нанесения проводящего материала на изолирующий лист (на Фиг. не показано) путем напыления, химического осаждения или трафаретной печати. В одном примере осуществления первый электродный слой 66 и второй электродный слой 64 могут быть изготовлены из напыленного палладия и напыленного золота, соответственно. Подходящие материалы для использования в качестве разделителя 60 включают различные изолирующие материалы, такие как, например, пластмассы (в частности, ПЭТ, ПЭТГ, полиимид, поликарбонат, полистирол), оксид кремния, керамика, стекло, адгезивы и их комбинации. В одном варианте осуществления разделитель 60 может быть выполнен в форме двухстороннего адгезива, нанесенного на противолежащие стороны листа полиэфира, при этом адгезив может быть чувствительным к давлению или термоактивируемым. Заявители отмечают, что различные иные материалы для изготовления первого электродного слоя 66, второго электродного слоя 64 и/или разделителя 60 находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

[0041] Либо первый электрод 66, либо второй электрод 64 могут выполнять функцию рабочего электрода, в зависимости от величины и/или полярности приложенного тестового напряжения. Рабочий электрод может измерять предельный тестовый ток, пропорциональный концентрации восстановленного медиатора. Например, если токоограничивающим носителем является восстановленный медиатор (например, ферроцианид), то он может быть окислен на первом электроде 66, при условии что тестовое напряжение относительно второго электрода 64 в достаточной степени превышает окислительно-восстановительный потенциал медиатора. В такой ситуации первый электрод 66 выполняет функцию рабочего электрода, и второй электрод 64 - функцию противоэлектрода/контрольного электрода. Заявители отмечают, что противоэлектрод/контрольный электрод можно называть просто контрольным электродом или противоэлектродом. После истощения всех запасов восстановленного медиатора у поверхности рабочего электрода окисление ограничивается, таким образом, измеряемый ток окисления пропорционален току восстановленного медиатора, диффундирующего из основного объема раствора к поверхности рабочего электрода. Термин «объем раствора» относится к части раствора, расположенной достаточно далеко от рабочего электрода, когда восстановленный медиатор не находится в пределах обедненной зоны. Следует отметить, что, если не указано иное, для тест-полоски 62 все потенциалы измерительного прибора 10 далее указаны относительно второго электрода 64.

[0042] Аналогичным образом, если тестовое напряжение значительно ниже, чем оксилительно-восстановительный потенциал медиатора, восстановленный медиатор может окисляться у второго электрода 64, давая предельный ток. В такой ситуации второй электрод 64 выполняет функцию рабочего электрода, а первый электрод 66 - функцию противоэлектрода/контрольного электрода.

[0043] Исходно процедура проведения анализа может включать введение некоторого количества жидкого образца в камеру 61 для приема образца через порт 70. В одном аспекте порт 70 и/или камера 61 для приема образца могут быть выполнены с возможностью заполнения камеры 61 для приема образца жидким образцом под действием капиллярных сил. Первый электрод 66 и/или второй электрод 64 могут быть покрыты слоем гидрофильного реагента для повышения капиллярности камеры 61 для приема образца. Например, на первый электрод и/или на второй электрод могут быть нанесены тиол-дериватизированные реагенты с гидрофильным фрагментом, таким как 2-меркаптоэтансульфоновая кислота.

[0044] Продолжая анализ вышеуказанной полоски 62, слой 72 реагента может включать глюкозодегидрогеназу (GDH) на основе кофактора PQQ и феррицианид. В другом варианте осуществления фермент GDH на основе кофактора PQQ может быть заменен на фермент GDH на основе кофактора FAD. При дозировании крови или контрольного раствора в реакционную камеру образца 61 происходит окисление глюкозы ферментом GDH_(ox) с одновременным превращением GDH_(ox) в GDH_(red), как показано на схеме химических превращений T.1 ниже. Следует отметить, что GDH_(ox) означает окисленное состояние GDH, а GDH_(red) означает восстановленное состояние GDH.

[0045]

T.1 D-глюкоза + GDH_(ox) → глюконовая кислота + GDH_(red)

[0046] Затем GDH_(red) регенерируется обратно в его активное окисленное состояние с помощью феррицианида (т.е. окисленного медиатора, или Fe(CN)₆^3-), как показано на схеме химических превращений T.2 ниже. В процессе регенерации GDH_(ox) в результате реакции происходит образование ферроцианида (т.е. восстановленного медиатора или Fe(CN)₆^4-), как показано на схеме T.2:

[0047]

T.2 GDH_(red) + 2Fe(CN)₆^3- → GDH_(ox) + 2Fe(CN)₆^4-

[0048] На Фиг.5 представлено упрощенное схематическое изображение, на котором показан измерительный прибор 100, взаимодействующий с первой контактной площадкой 67a, 67b и второй контактной площадкой 63. Вторую контактную площадку 63 можно применять для установления электрического соединения с измерительным прибором через U-образный вырез 65, как представлено на Фиг. 1D и 2. В одном варианте осуществления измерительный прибор 100 может включать разъем 101 второго электрода и разъемы (102a, 102b) первого электрода, блок 106 тестового напряжения, блок 107 измерения тока, процессор 212, блок памяти 210 и дисплей 202, как показано на Фиг.5. Первая контактная площадка 67 может иметь два выступа, обозначенных 67a и 67b. В одном примере осуществления разъемы 102a и 102b первого электрода по-отдельности соединены с выступами 67a и 67b соответственно. Разъем 101 второго электрода может соединяться со второй контактной площадкой 63. Измерительный прибор 100 может измерять сопротивление или целостность электрической цепи между выступами 67a и 67b для определения наличия электрического соединения между тест-полоской 62 и измерительным прибором 10.

[0049] В одном варианте осуществления измерительный прибор 100 может прикладывать тестовое напряжение и/или ток между первой контактной площадкой 67 и второй контактной площадкой 63. Как только измерительный прибор 100 распознает вставленную полоску 62, измерительный прибор 100 включается и переходит в режим обнаружения жидкости. В одном варианте осуществления при переходе в режим обнаружения жидкости измерительный прибор 100 пропускает постоянный ток величиной примерно 1 микроампер между первым электродом 66 и вторым электродом 64. Поскольку изначально тест-полоска 62 находится в сухом состоянии, измерительный прибор 10 фиксирует относительно большое напряжение. Когда жидкий образец заполнит зазор между первым электродом 66 и вторым электродом 64 в процессе дозирования, измерительный прибор 100 измерит падение измеряемого напряжения ниже предварительно определенного порогового значения, что приведет к автоматическому запуску процедуры измерения глюкозы измерительным прибором 10.

[0050] Заявитель выявил, что для получения точного и достоверного значения концентрации глюкозы форма сигнала или напряжение питания должно быть выбрано таким образом, чтобы обеспечивать стабильное значение переходного тока от биологического датчика. Это особенно важно, поскольку повторяемость точек в переходных состояниях, соотносимых с концентрацией глюкозы, должна быть как можно более высокой. К тому же, обеспечение такого переходного тока позволяет заявителю получить несколько независимых способов расчета величины концентрации глюкозы, которые являются практически нечувствительными к гематокриту образцов крови.

[0051] На Фиг.6A изображена конкретная форма сигнала (пунктирная линия, обозначенная как Vt), которая считается подходящей для осуществления задачи, поставленной заявителем для данного конкретного биологического датчика, а также образовавшийся в результате переходной ток (сплошная линия, обозначенная как I_t). Фиг.6B предоставляет понимание местонахождения корреляций (вертикальная ось) в рамках переходного тока в отношении глюкозы, а также гематокрита. Можно заметить, что как правило существуют области внутри отклика тока (т.е. переходного процесса), которые демонстрируют различную чувствительность к измеряемому аналиту (глюкозе), а также к присущим препятствиям (в данном случае, к гематокриту). Эти наблюдения позволяют заявителю разработать предлагаемый способ. А именно, заявитель выработал каждый способ таким образом, что результаты, получаемые из областей переходного процесса, чувствительным к гематокриту, могут быть использованы для корректировки результатов определения глюкозы, получаемых из областей, чувствительных к глюкозе. Можно отметить, что в переходном токе нет ни одной точки, которая не коррелирует с гематокритом, и в то же время дает максимальную корреляцию глюкозы. Следовательно, в каждом способе такие условия пытаются создать искусственно. Первоначально предполагалось использовать только устойчивые точки в рамках переходного выходного токового сигнала, то есть проводить измерения в выбранных точках, расположенных как можно дальше от пиков. В этом случае расстояние от пика до точки измерения справа от пика является значимым, поскольку то, что следует за точкой измерения, не имеет никакого отношения к устойчивости и повторяемости точки измерения.

[0052] При выработке нужного способа заявитель изначально использует форму сигнала Vt для получения переходного тока I_t, показанного на Фиг.6A, а также Уравнение A, имеющее следующий вид:

где:

g - концентрация глюкозы,

I_e может представлять собой значение тока, измеренное в непосредственной близости к окончанию измерения (т.е., примерно 4,9-5 секунд после инициирования последовательности измерения);

x₁=0,427, а

x₂=25,62.

[0053] Однако, при проведении испытаний, которые должны были подтвердить результаты, полученные заявителем в ходе первой попытки (с использованием Уравнения А), было обнаружено, что, как показано на Фиг.8, на концентрацию глюкозы оказывал большое влияние низкий (20%) и высокий (60%) гематокрит. В частности, как показано на Фиг.8, образцы 106 S1, S2, S3 с различными концентрациями глюкозы (75 мг/дл или выше и менее 75 мг/дл) при трех разных гематокритах (20%, 38% и 60%) были протестированы и сравнены с ссылочным (или фактическим) уровнем аналита (например, концентрацией глюкозы в крови) с помощью стандартного лабораторного анализатора, например, прибора Yellow Springs Instrument (YSI). Погрешность концентрации глюкозы g и коррелированная концентрация глюкозы определялись с помощью уравнения следующего вида:

где G_{ссылочное} меньше 75 мг/дл глюкозы

при целевой погрешности 15 мг/дл или 20%

для G_{ссылочное} больше или равняется 75 мг/дл глюкозы

при целевой погрешности 15 мг/дл или 10%

где:

Погрешность_абс. - абсолютная погрешность,

Погрешность_% - процентная погрешность,

G_{расчетное} - нескорректированная или скорректированная концентрация глюкозы g, и

G_{ссылочное} - ссылочная концентрация глюкозы.

[0054] Предполагалось, что, как показано на Фиг.8, концентрации глюкозы при 20% и 60% гематокрита будут испытывать сильное воздействие в результате присутствия гематокрита настолько, что измерения в образце S1 (при гематокрите 20%) и в образце S3 (при гематокрите 60%) будут выходить за пределы предпочтительного верхнего предела 802 и нижнего предела 804. Хотя выполнение измерений с помощью такого первоначального способа может быть удовлетворительным, считается, что если образцы содержат очень низкий (например, 20%) или высокий (например, 60%) гематокрит, применение первоначального способа, использующего Уравнение A может не давать требуемый результат.

[0055] Тем не менее, заявитель выработал различные способы, которые позволили преодолеть эту проблему недостаточной производительности системы при использовании первоначального способа, основанного на применении Уравнения A. В частности, как показано на Фиг.7, далее описывается способ 700 определения концентрации глюкозы с помощью биологического датчика, показанного на Фиг.1. На этапе 702, выполнение способа может быть начато со вставки пользователем тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора для соединения по меньшей мере двух электродов, связанных с измерительной камерой тест-полоски, со схемой измерения полоски. На этапе 704, пользователь размещает подходящий образец (например, физиологическую жидкость, кровь или контрольный раствор) в измерительной камере, инициируя таким образом последовательность измерения после нанесения образца на этапе 706. Этап 706 (как показано на Фиг.6A) содержит множество промежуточных этапов, задействованных в последовательности измерения, таких как, например, приложение нулевого потенциала V1 в течение первого промежутка времени t₁ к измерительной камере; подача множества напряжений (например, V2, V3, V4, V5, V6 и V7) к измерительной камере в течение множества промежутков времени (t₂, t₃, t₄, t₅, t₆ и t₇, как показано на Фиг.6A) после первого промежутка времени t₁, причем по меньшей мере один милливольт (например, V2 на Фиг.6A) в течение одного промежутка времени (например, t₂ на Фиг.6A) имеет противоположную полярность по сравнению с другим напряжением (например, V3 на Фиг.6A) в течение другого промежутка времени (например, t₃), следующего за упомянутым промежутком времени (например, t₂ на Фиг.6A), чтобы изменение полярности приводило к точке перегиба (например, I_a) выходного сигнала переходного тока It измерительной камеры. На этапе 708, который может выполняться параллельно или после промежуточных этапов, составляющих этап 706, таких как, например, измерение амплитуд (например, I_a, I_b, I_c, I_c и I_e, как показано на Фиг.6A) выходных значений переходного тока I_t в непосредственной близости к соответствующим перегибам переходного тока, вызванным изменением полярности множества напряжений, или амплитуды тока I_e в непосредственной близости к интервалу Δ5 во время затухания переходного тока I_t. Хотя предпочтительным является измерение амплитуды тока в определенный момент времени, на практике амплитуда тока измеряется в течение очень короткого интервала (например, Δ1…Δ4, см. Фиг.6A) во время перегиба переходного тока I_t и в течении заранее заданного интервала Δ5 в заранее заданный момент времени на этапе затухания переходного тока I_t. В предпочтительных вариантах осуществления интервалы Δ1…Δ4 могут принимать, как правило, одинаковые значения интервалов измерения. В альтернативных вариантах осуществления интервалы времени измерения Δ1…Δ5 могут принимать разные значения интервалов времени измерения. Как видно из Фиг.6A, второй, четвертый или шестой промежутки времени составляют примерно ½ секунды, в то время как третий, пятый или седьмой промежутки времени составляют примерно одну секунду. В альтернативном варианте, интервал времени для каждого промежутка времени t_1, t₂, t₃, t₄, t₅, t₆и t₇ может быть одинаковым.

[0056] На этапе 710 логическая схема продолжает вычисление концентрации глюкозы в образце, основываясь на амплитудах (I_a, I_b, I_c, I_cи I_e на Фиг.6A) переходного тока I_t на этапе измерения. Например, расчет концентрации глюкозы может быть выполнен с помощью Уравнения 1, которое имеет следующий вид:

где:

g - это концентрация глюкозы;

I_a - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения со второго на третий промежуток времени;

I_d - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с шестого на седьмой промежуток времени;

I_e - может представлять собой выходной ток, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять примерно 203,9;

x₂ может составлять примерно -0,853;

x₃ может составлять примерно 20,21;

x₅ может составлять примерно -100,3; и

x₆ может составлять примерно 13,04.

[0057] В качестве альтернативы расчет концентрации глюкозы может быть выполнен с помощью Уравнения 2, которое имеет следующий вид:

где:

g - это концентрация глюкозы;

I_a - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения со второго на третий промежуток времени;

I_b - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с четвертого на пятый промежуток времени

I_c - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с пятого на шестой промежуток времени;

I_d - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с шестого на седьмой промежуток времени;

I_e - может представлять собой выходной ток, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять примерно -1,114;

x₂ может составлять примерно -1,930;

x₃ может составлять примерно 74,23;

x₄ может составлять примерно -1,449;

x₅ может составлять примерно 275,0; и

x₆ может составлять примерно 7,451.

[0058] В еще одном варианте расчет концентрации глюкозы может быть выполнен с помощью Уравнения 3, которое имеет следующий вид:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения со второго на третий промежуток времени;

I_b - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с четверного на пятый промежуток времени;

I_c - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с пятого на шестой промежуток времени;

I_d - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с шестого на седьмой промежуток времени;

I_e - может представлять собой выходной ток, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять примерно 1,190;

x₂ может составлять примерно 1,280;

x₃ может составлять примерно 5,905;

x₄ может составлять примерно 53,01;

x₅ может составлять примерно 2,473.

[0059] В другом варианте расчет концентрации глюкозы на шаге 710 может быть выполнен с помощью Уравнения 4, которое имеет следующий вид:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_b - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с четвертого на пятый промежуток времени;

I_c - может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с пятого на шестой промежуток времени;

I_e - может представлять собой выходной ток, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять примерно 1,569;

x₂ может составлять примерно 2,080; и

x₃ может составлять примерно -2,661.

[0060] Далее расчет концентрации глюкозы может быть выполнен с помощью Уравнения 5, которое имеет следующий вид:

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a может представлять собой выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения со второго на третий промежуток времени;

I_b может представлять выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с четвертого на пятый промежуток времени;

I_d может представлять выходной ток, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения значений прилагаемого напряжения с шестого на седьмой промежуток времени;

I_e может представлять собой выходной ток, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ может составлять примерно 1,580;

x₂ может составлять примерно 0,142;

x₃ может составлять примерно 3,260; и

x₄ может составлять примерно 46,40.

[0061] Следует отметить, что множество напряжений V1 … V_N (где N ~ 2, 3, 4 … n), показанное на Фиг.6A, может содержать два напряжения равной амплитуды (т.е., 1 милливольт), но противоположной полярности. Более того, множество промежутков времени для соответствующих напряжений может содержать второй, третий, четвертый, пятый, шестой и седьмой промежутки времени, следующие за первым промежутком времени, при этом все промежутки времени могут быть одинаковыми или разными в зависимости от рабочих параметров системы биологического датчика. Во время измерения тока в соответствующие моменты времени ток, измеренный в каждый момент времени может представлять собой суммирование тока в пределах каждого момента во времени. К примеру, первый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 0,8 с до примерно 1,1 с, а предпочтительнее от примерно 0,9 с до примерно 1 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; второй выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 2,3 с до примерно 2,6 с, а предпочтительнее от примерно 2,4 с до примерно 2,5 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; третий выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 3,3 с до примерно 3,6 с, а предпочтительнее от примерно 3,4 с до примерно 3,5 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; четвертый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 3,8 с до примерно 4,1 с, а предпочтительнее от примерно 3,9 с до примерно 4 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; пятый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 4,8 с до примерно 5,1 с, а предпочтительнее от примерно 4,9 с до примерно 5,1 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы Суммирование выходного токового сигнала предпочтительно для увеличения точности полученных результатов. Более того, при суммировании частота измерения принимается равной примерно 20 Гц, что подразумевает, что в течение 5-секундного измерения тестируется 100 образцов тока, которые в настоящем документе называют переходным процессом, показанным на Фиг.6A.

[0062] Хотя этап 706, показанный на Фиг.7, был описан ранее, возможны и другие варианты, рассматриваемые как часть этого этапа. Например, в качестве составляющих этого основного этапа 706 для осуществления его задач могут использоваться другие промежуточные этапы. Так, промежуточные этапы могут содержать промежуточные этапы, на которых к измерительной камере в течение промежутка времени t₁ (Фиг.6A) подается напряжение V1, имеющее примерно заземляющий потенциал, что предоставляет задержку во времени, которая считается необходимой для инициирования электрохимической реакции. Следующий промежуточный этап может содержать подачу второго напряжения V2 к измерительной камере в течение второго промежутка времени t₂ (см. Фиг.6A) по окончанию первого промежутка времени t₁; смена второго напряжения V2 на третье напряжение V3, отличное от второго напряжения V2, на протяжение третьего промежутка времени t₃ после второго промежутка времени t₂; переключение третьего напряжения V3 на четвертое напряжение V4, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени t₄ после третьего промежутка времени; смена четвертого напряжения V4 на пятое напряжение V5, отличное от четвертого напряжения V4, на пятый промежуток времени t₅ после четвертого промежутка времени t₄; смена пятого напряжения V5 на шестое напряжение V6, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени t₆ после пятого промежутка времени t₅; смена шестого напряжения V6 на седьмое напряжение V7, отличное от шестого напряжения V6, на седьмой промежуток времени t₇после шестого промежутка времени. На этапе 708, который может выполняться параллельно с этапом 706, система выполняет измерение выходных сигналов тока в форме переходного процесса (I_t на Фиг.6A).

[0063] Этап 706 содержит промежуточные этапы, на которых, например, измеряется по меньшей мере один из следующих параметров: (a) первое значение переходного тока (I_a) на выходе из измерительной камеры во время первого интервала Δ1, проксимального второму и третьему промежуткам времени; (b) второе значение переходного тока (I_b) во время второго интервала Δ2, близкого к четвертому и пятому промежуткам времени; (c) третье значение переходного тока (I_c) во время третьего интервала Δ3, близкого к пятому и шестому промежуткам времени; (d) четвертое значение переходного тока (I_d) во время четвертого интервала Δ4, близкого к шестому и седьмому промежуткам времени; и (e) пятое значение переходного тока (I_e) во время пятого интервала, близкого к концу седьмого промежутка времени. Здесь следует отметить, что каждый из интервалов Δ1…Δ4 может содержать очень короткий период времени (например, 10 миллисекунд или менее), во время которого переходный ток изменяется так быстро, что невозможно продемонстрировать точку перегиба переходного процесса. К примеру, первый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 0,8 с до примерно 1,1 с, и предпочтительнее от примерно 0,9 с до примерно 1 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения V1; второй выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 2,3 с до примерно 2,6 с, а предпочтительнее от примерно 2,4 с до примерно 2,5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; третий выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 3,3 с до примерно 3,6 с, а предпочтительнее от примерно 3,4 с до примерно 3,5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; четвертый выходной сигнал тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 3,8 с до примерно 4,1 с, и предпочтительнее от примерно 3,9 с до примерно 4 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; пятое выходное значение тока может представлять собой сумму выходных значений тока от примерно 4,8 с до примерно 5,1 с, и предпочтительнее от примерно 4,9 с до примерно 5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения.

[0064] На этапе 710 выполняется расчет концентрации глюкозы в образце. Заявители отмечают, что такой расчет может применяться в составе по меньшей мере пяти различных способов (например, Уравнения 1-5), исходя из по меньшей мере одного из первого, второго, третьего, четвертого или пятого значения тока на выходе, чтобы погрешность измерения концентрации глюкозы составляла менее ±10% для 95% концентраций глюкозы менее 75 мг/дл при гематокрите в диапазоне от примерно 20% до примерно 60%, как показано в настоящем документе на Фиг.9A-9E.

[0065] Способы, описанные в настоящем документе, также были подтверждены путем определения погрешности или ошибки между расчетным и ссылочным результатами измерения глюкозы, которые в настоящем документе отображены на Фиг.9A-9E. Каждая из Фиг.9A - 9E будет описана отдельно далее. Следует отметить, что изобретение не ограничивается одним способом или одной отличительной особенностью, описанной в настоящем документе, но все или некоторые из способов (или отличительных особенностей) могут сочетаться любым подходящим способом до тех пор, пока каждый из таких способов сочетания действует с целью предполагаемого использования для определения глюкозы, которое практически не испытывает влияния физических характеристик образца (например, гематокрита).

[0066] Как показано на Фиг.9A, изучение погрешности этого числа было выполнено с помощью Уравнения 1 для примерно 106 образцов. На Фиг.9A показано, что образцы S1, S2, S3 с концентрацией глюкозы менее 75 мг/дл при уровне гематокрита 20%, 38% или 60%, соответственно, имели погрешность ±10%, которая определяется линией верхнего предела 902 и линией нижнего предела 904. Образцы S1, S2 и S3 находятся как правило в рамках верхнего предела 902 и нижнего предела 904, что указывает на то, что концентрации глюкозы не подверглись воздействию присутствия различных уровней гематокрита для способа, использующего Уравнение 1.

[0067] Аналогично, результаты 106 образцов были получены с помощью Уравнения 2 для Фиг.9B, из которого видно, что образцы S1, S2, S3 с концентрацией глюкозы менее 75 мг/дл при уровне гематокрита 20%, 38% или 60% соответственно, имели как правило погрешность в рамках ±10%, которая определяется линией верхнего предела 902 и линией нижнего предела 904. И опять, измерения образцов S1, S2 и S3 находятся в рамках верхнего предела 902 и нижнего предела 904, что указывает на то, что концентрации глюкозы не подверглись воздействию присутствия различных уровней гематокрита для способа, использующего Уравнение 2.

[0068] Подобно Фиг.9A и 9B, использование Уранения 3 для Фиг.9C, показывает, что измерение глюкозы в образце S3 с высоким уровнем гематокрита (например, 60%) выходят за рамки верхнего предела 902 и нижнего предела 904, что указывает на то, что концентрации глюкозы в образцах подверглись влиянию повышенного процентного содержания гематокрита.

[0069] Аналогично, применение Уравнения 4 показывает, что результаты подверглись некоторому влиянию гематокрита, что показано на Фиг.9D линией 912, присутствующего в средней (38%) и высокой (60%) концентрации гематокрита в оразцах группы S2 и S3.

[0070] И, наконец, применение Уравнения 5 показывает, что результаты подверглись незначительному влиянию высокого уровня гематокрита (например, 60%), как показано на Фиг.9E для образцов группы S3. Таким образом, осуществление способа по настоящему изобретению обеспечивает техническое усовершенствование измерения концентрации глюкозы, которое может быть выполнено с минимальными помехами, создаваемыми наличием в крови гематокрита.

[0071] Хотя расчет концентрации глюкозы продемонстрирован на основе пяти отдельных уравнений, другие варианты также используются. Например, логическое устройство может вычислять концентрацию глюкозы, применяя все пять уравнений с последующим вычислением среднего значения концентрации глюкозы, используя все пять полученных результатов. Или же система может предусматривать определение гематокрита, а при выявлении высоких или низких уровней гематокрита может выбирать только одно или более уравнений для вычисления концентрации глюкозы.

[0072] Хотя настоящее изобретение описано в виде конкретных вариаций и иллюстрирующих фигур, специалистам в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается описанными вариациями или фигурами. Кроме того, специалистам в данной области будет очевидно, что в тех случаях, когда описанные выше способы и стадии указывают на наступление определенных событий в определенном порядке, порядок определенных стадий можно модифицировать, а также что такие модификации соответствуют вариациям настоящего изобретения. Кроме того, некоторые стадии могут выполняться одновременно в виде параллельных процессов, по возможности, а также последовательно согласно описанию выше. Таким образом, в той мере, в какой возможны вариации настоящего изобретения, которые соответствуют сущности описания или эквивалентны изобретениям, перечисленным в формуле изобретения, настоящий патент призван охватывать все такие вариации.

Изобретение относится к обнаружению аналитов в биологических жидкостях. Способ определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы включает вставку тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора; инициирование последовательности измерения после нанесения образца, при этом инициирование содержит: приложение первого напряжения, близкого к потенциалу земли, к измерительной камере в течение первого промежутка времени; приложение второго напряжения к измерительной камере в течение второго промежутка времени; изменение второго напряжения на третье напряжение, отличное от второго напряжения, на третий промежуток времени; переключение третьего напряжения на четвертое напряжение, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени; смену четвертого напряжения на пятое напряжение, отличное от четвертого напряжения, на пятый промежуток времени; модифицирование пятого напряжения на шестое напряжение, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени; изменение шестого напряжения на седьмое напряжение, отличное от шестого напряжения, на седьмой промежуток времени, причем второе напряжение представляет собой напряжение, противоположное по полярности третьему, пятому и седьмому напряжениям и одинаковое по полярности с четвертым и шестым напряжениями, измерение по меньшей мере одного из: первого выходного переходного сигнала тока от измерительной камеры во время первого интервала, проксимального второму и третьему промежуткам времени; второго выходного переходного сигнала тока во время второго интервала, проксимального четвертому и пятому промежуткам времени; третьего выходного переходного сигнала тока во время третьего интервала, проксимального пятому и шестому промежуткам времени; четвертого выходного переходного сигнала тока во время четвертого интервала, проксимального шестому и седьмому промежуткам времени; и пятого выходного переходного сигнала тока во время пятого интервала, близкого к концу седьмого промежутка времени; вычисление концентрации глюкозы в образце исходя из по меньшей мере одного из первого, второго, третьего, четвертого или пятого выходных сигналов тока. Достигается повышение точности и эффективности анализа. 6 з.п. ф-лы, 20 ил.

1. Способ определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы, которая содержит тест-полоску и измерительный прибор, причем измерительный прибор имеет микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества тестовых напряжений к тест-полоске и измерения по меньшей мере выходного переходного сигнала тока, обусловленного электрохимической реакцией в измерительной камере тест-полоски, причем способ содержит:

вставку тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора для соединения по меньшей мере двух электродов, связанных с измерительной камерой тест-полоски, со схемой измерения полоски;

инициирование последовательности измерения после нанесения образца, при этом инициирование содержит:

приложение первого напряжения, близкого к потенциалу земли, к измерительной камере в течение первого промежутка времени;

приложение второго напряжения к измерительной камере в течение второго промежутка времени после первого промежутка времени;

изменение второго напряжения на третье напряжение, отличное от второго напряжения, на третий промежуток времени после второго промежутка времени;

изменение третьего напряжения на четвертое напряжение, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени после третьего промежутка времени;

изменение четвертого напряжения на пятое напряжение, отличное от четвертого напряжения, на пятый промежуток времени после четвертого промежутка времени;

изменение пятого напряжения на шестое напряжение, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени после пятого промежутка времени;

изменение шестого напряжения на седьмое напряжение, отличное от шестого напряжения, на седьмой промежуток времени после шестого промежутка времени,

причем второе напряжение представляет собой напряжение, противоположное по полярности третьему, пятому и седьмому напряжениям и одинаковое по полярности с четвертым и шестым напряжениями, причем изменение полярности создает множество перегибов выходного переходного сигнала тока измерительной камеры;

причем каждое из второго-седьмого напряжений составляет примерно один милливольт;

измерение по меньшей мере одного из:

первого выходного переходного сигнала тока от измерительной камеры во время первого интервала в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений со второго на третий промежутки времени;

второго выходного переходного сигнала тока во время второго интервала в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с четвертого на пятый промежутки времени;

третьего выходного переходного сигнала тока во время третьего интервала в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с пятого на шестой промежутки времени;

четвертого выходного переходного сигнала тока во время четвертого интервала в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с шестого на седьмой промежутки времени; и

пятого выходного переходного сигнала тока во время пятого интервала, близкого к концу седьмого промежутка времени;

вычисление концентрации глюкозы в образце исходя из по меньшей мере одного из первого, второго, третьего, четвертого или пятого выходных сигналов тока.

2. Способ по п. 1, в котором вычисление содержит использование уравнения вида:

,

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений со второго на третий промежутки времени;

I_d представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с шестого промежутка времени на седьмой промежуток времени;

I_e представляет собой выходной сигнал тока, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ составляет примерно 203,9;

x₂ составляет примерно -0,853;

x₃ составляет примерно 20,21;

x₅ составляет примерно -100,3 и

x₆ составляет примерно 13,04.

3. Способ по п. 1, в котором вычисление содержит использование уравнения вида

,

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений со второго на третий промежутки времени;

I_b представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с четвертого промежутка времени на пятый промежуток времени;

I_c представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с пятого промежутка времени на шестой промежуток времени;

I_d представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с шестого промежутка времени на седьмой промежуток времени;

I_e представляет собой выходной сигнал тока, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ составляет примерно -1,114;

x₂ составляет примерно -1,930;

x₃ составляет примерно 74,23;

x₄ составляет примерно -1,449;

x₅ составляет примерно 275,0 и

x₆ составляет примерно 7,451.

4. Способ по п. 1, в котором вычисление содержит использование уравнения вида

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений со второго на третий промежутки времени;

I_b представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с четвертого промежутка времени на пятый промежуток времени;

I_c представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с пятого промежутка времени на шестой промежуток времени;

I_d представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с шестого промежутка времени на седьмой промежуток времени;

I_e представляет собой выходной сигнал тока, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ составляет примерно 1,190;

x₂ составляет примерно 1,280;

x₃ составляет примерно 5,905;

x₄ составляет примерно 53,01 и

x₅ составляет примерно 2,473.

5. Способ по п. 1, в котором вычисление содержит использование уравнения вида

,

где:

g - концентрация глюкозы;

I_b представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с четвертого промежутка времени на пятый промежуток времени;

I_c представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с пятого промежутка времени на шестой промежуток времени;

I_e представляет собой выходной сигнал тока, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ составляет примерно 1,569;

x₂ составляет примерно 2,080 и

x₃ составляет примерно -2,661.

6. Способ по п. 1, в котором вычисление содержит использование уравнения вида

,

где:

g - концентрация глюкозы;

I_a представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений со второго на третий промежутки времени;

I_b представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с четвертого промежутка времени на пятый промежуток времени;

I_d представляет собой выходной сигнал тока, измеренный в непосредственной близости к точке перегиба выходного переходного сигнала тока вследствие изменения приложенных напряжений с шестого промежутка времени на седьмой промежуток времени;

I_e представляет собой выходной сигнал тока, измеренный после шестого промежутка времени, но менее чем через 10 секунд после запуска последовательности измерения;

x₁ составляет примерно 1,580;

x₂ составляет примерно 0,142;

x₃ составляет примерно 3,260 и

x₄ составляет примерно 46,40.

7. Способ по любому из пп. 2-6, в котором вычисление концентрации глюкозы выполняют так, чтобы погрешность в концентрации глюкозы составляла менее ±10% для концентраций глюкозы ниже 75 мг/дл при уровнях гематокрита в диапазоне от примерно 20% до примерно 60%.