АППАРАТ, КАРТРИДЖ И МЕТОД ИССЛЕДОВАНИЯ ПАРАМЕТРОВ ГЕМОСТАЗА Российский патент 2018 года по МПК G01N33/49 

[0001] Данное изобретение было сделано при правительственной поддержке в рамках реализации грантов R43HL088850 и R44HL088850. Изобретение удостоено премии Национального Института сердца, легких и крови (в составе Национальных Институтов здравоохранения США). Правительство США обладает определенными правами на данное изобретение.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0002] Заявка имеет приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов, серийный номер 61/729,349, поданной 15 марта 2014 года и озаглавленной «Аппарат, картридж и метод изучения параметров гемостаза», раскрытие информации о которой, тем самым, в явно выраженной форме включено здесь посредством ссылки.

Область технического применения

[0003] Настоящий патент относится к исследованию параметров гемостаза, и, в частности, к картриджам, предназначенным для подготовки и проведения исследований образцов крови.

Уровень техники

[0004] Кровь представляет собой жидкость, беспрепятственно циркулирующую по ненарушенным сосудам и капиллярам организма. Однако при травме, сопровождающейся нарушением целостности сосудов или капилляров, происходит быстрое свертывание крови в травмированной области. Данное свойство решает двойную задачу - сначала остановить кровотечение, а затем стимулировать заживление раны. Точное измерение показателей способности крови пациента к своевременному и эффективному свертыванию и последующему лизированию тромба имеет решающее значение для успешного выполнения целого ряда хирургических и медицинских процедур. Кроме того, точное измерение параметров нарушений гемостаза имеет особое значение для проведения эффективного лечения пациентов, страдающих нарушениями свертывания крови.

[0005] Гемостаз является результатом сложных биохимических процессов, в ходе которых кровь переходит из жидкого состояния в гелеобразное состояние. При определении параметров гемостаза весьма ценным показателем является состояние тромба, как, например, его прочность и другие механические свойства. Так, если прочность тромба превышает силу трения циркулирующей крови, то тромб может прилипнуть к поврежденной стенке сосуда (например, при нарушении целостности сосудистой системы после операции) с последующей остановкой кровотечения в этом месте. Если такой же тромб образуется в неповрежденной (т.е., закрытой) сосудистой системе, то он будет затруднять кровоток и, в зависимости от своего расположения, может вызвать сердечный приступ, ишемический инсульт, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ).

[0006] В соответствии с патентом США №8,236,568 (заявитель), озаглавленным «Метод анализа гемостаза»; патентом США №7,879,615 (заявитель), озаглавленным «Анализатор гемостаза и метод его применения» и патентом США №7,261,861 (заявитель), озаглавленным «Анализатор гемостаза и метод его применения», раскрытие информации о которых, тем самым, в явно выраженной форме включено здесь посредством ссылки, приводится описание аппаратуры и методик для анализа параметров гемостаза на основе наблюдения резонансного отклика образца на динамическое возбуждение. Анализатор параметров гемостаза, в соответствии с идеями этих патентов, действует по следующему принципу: поскольку гемостаз способствует переводу образца крови из жидкого состояния в гелеобразное состояние, а вязкоупругие свойства тромба крови, сформированного в результате коагуляции, определяются собственной частотой колебаний образца, то измерение изменений собственной частоты колебаний образца крови в процессе коагуляции обеспечивает возможность получения параметров гемостаза образца крови. В соответствии с этим принципом, анализатор параметров гемостаза измеряет изменения собственной частоты колебаний образца крови в процессе коагуляции и лизирования тромба, обеспечивая тем самым возможность получения данных о параметрах гемостаза образца крови. Анализатор, сконструированный для измерения параметров гемостаза таким способом, обычно включает в себя контейнер для хранения образцов крови, устройство для встряхивания образцов и устройство для возбуждения колебаний, которое вызывает резонансную вибрацию образца крови при замене контейнера, а также датчик для измерения полученной амплитуды движения образца крови.

[0007] Описанный выше запатентованный метод анализ параметров гемостаза предусматривает вибрацию образца крови с целью возникновения резонансных колебаний. Поскольку кровь переходит из жидкого состояния в гелеобразное состояние, характеризующееся образованием по существу обескровленной поперечно-структурированной системы, которая в равновесном состоянии останавливает кровоток, то собственная частота колебаний образца крови возрастает. Следовательно, измерение изменений собственной частоты колебаний образца крови при возбуждении в процессе коагуляции крови и лизирования тромба обеспечивает получение данных о параметрах гемостаза.

Краткое описание чертежей

[0008] На фиг. 1 представлено изображение картриджа для испытания образцов в соответствии с описанным здесь вариантом осуществления настоящего изобретения.

[0009] На фиг. 2 представлено схематическое изображение анализатора гемостаза, составной частью которого может являться картридж, изображенный на фиг. 1

[0010] На фиг. 3 представлено изображение картриджа для испытания образцов в соответствии с описанным здесь альтернативным вариантом осуществления настоящего изобретения.

[0011] На фиг. 4 представлено изображение блока с фиксированным образцом (вид спереди), в соответствии с описанным здесь вариантом осуществления.

[0012] На фиг. 5 представлено изображение блока с фиксированным образцом (вид сзади), изображенного на фиг. 4.

[0013] На фиг. 6 представлено изображение блока с фиксированным образцом (вид спереди), в соответствии с описанным здесь вариантом осуществления.

[0014] На фиг. 7 представлено изображение картриджа для испытания образцов в соответствии с описанным здесь вариантом осуществления настоящего изобретения.

Сущность изобретения

[0015] Картридж для испытания образцов может включать в себя участок подготовки образцов, в который входит блок обработки текучей среды, а также участок испытаний образцов, в который входит блок фиксации образцов. Участок испытаний образцов может быть соединен с участком для подготовки образцов путем гидравлической связи между блоком обработки текучей среды и блоком фиксации образцов. Блок фиксации образцов фиксирует испытуемый образец таким образом, чтобы возбудить его колебания с целью получения отклика резонансной вибрации на колебательное возбуждение, прилагаемое к картриджу. Блок фиксации образцов позволяет также вести наблюдение над образцами, колебания которых возбуждаются резонансной вибрацией.

[0016] Картридж может быть присоединен к участку подготовки образцов таким образом, чтобы колебания блока фиксации образцов могли возбуждаться независимо от участка подготовки образцов. Например, блок фиксации образцов может быть присоединен к участку подготовки образцов посредством подвешивающих элементов.

[0017] Картридж может быть собран из компонентов. Например, конструкция картриджа может быть слоистой, содержащей ряд отдельных слоев, соединенных друг с другом.

[0018] Блок обработки жидкой среды в составе картриджа может включать в себя множество функционально упорядоченных каналов для жидкой среды и по меньшей мере один клапан, сильфон и резервуар. Реагент может находиться в любом (одном или более) канале для текучей среды, клапанном узле, сильфоне, резервуаре или других конструктивных элементах блока обработки текучей среды и, соответственно, в любых комбинациях перечисленных конструктивных элементов.

[0019] Клапанный блок картриджа может представлять собой гидрофобную поверхность с дренажными отверстиями, которая расположена на внутренней поверхности каналов или других конструктивных элементов, контактирующих с текучей средой. Другой вариант клапанного блока может быть оснащен гибкой мембраной, расположенной внутри каналов.

[0020] Блок фиксации образца может быть кольцевидным.

[0021] Метод исследования параметров гемостаза может включать в себя введение образца крови в конструктивный элемент блока обработки текучей среды, содержащий реагент, например, в каналы. Образец текучей среды может быть обработан путем пропускания части текучей среды через блок обработки текучей среды таким образом, чтобы он мог контактировать с реагентом. Обработанный участок затем передается в блок фиксации образцов в составе блока обработки текучей среды. В ходе исследования генерируется возбуждение колебаний обработанного участка с тем, чтобы получить данные о параметрах гемостаза (как минимум, об одном из них).

[0022] Реагент может находиться в каналах блока обработки текучей среды, а обработка образца может осуществляться в процессе пропускания части текучей среды через канал.

[0023] Блок обработки текучей среды может включать в себя насос для перекачивания части текучей среды, находящейся в пределах блока. Насос может также использоваться для перекачивания образца к блоку фиксации образцов.

[0024] Блок обработки текучей среды может включать в себя первый и второй каналы, соответствующие первому и второму исследованиям или анализам. При таком конструктивном расположении процесс обработки образца может включать в себя прохождение первой части образца крови через первый канал и прохождение второй части образца крови через второй канал. Аналогичным образом, первый и второй участки могут быть присоединены к первому и второму блокам фиксации образцов. Может проводиться одновременное исследование нескольких участков обработки образцов, например, возбуждением колебаний участка обработки образцов с целью генерирования резонансных колебаний. Возбуждение колебаний образца может быть достигнуто подачей импульса возбуждения в картридж, содержащий блок обработки жидкой среды и блок фиксации образцов, либо подачей импульса возбуждения только в ту часть картриджа, в которой установлен блок фиксации образцов,

[0025] Обобщенные данные о параметрах гемостаза могут включать в себя, по меньшей мере, один из следующих параметров: продолжительность первоначального тромбообразования, скорость тромбообразования, максимальная прочность тромба, продолжительность лизирования тромба и степень лизирования тромба в заранее оговоренное время после достижения максимальной прочности тромба, например, спустя 30 минут. Данные могут передаваться другим пользователям или на другие блоки обработки по информационной сети. В качестве альтернативы, данные также могут отображаться в графическом виде.

Задача, решаемая за счет заявленного изобретения, заключается в том, что в устройствах для исследований из предшествующего уровня техники образец содержится в открытых чашечках или подобных открытых структурах, в которых реагенты могут загрязняться, испаряться и неправильно дозироваться, и при этом требуется прямой контакт с образцом для проведения измерений. Закрытая же структура картриджа позволяет размещать образец в закрытом пространстве, что исключает загрязнение, расплескивание и испарение. Кроме того, участок для подготовки образцов обеспечивает правильное дозирование реагентов. Наконец, заявленная структура, позволяющая вести непрямое наблюдение над образцом, находящимся в резонансе, позволяет избежать нежелательного влияния на результаты измерений, которое оказывает прямой контакт с образцом.

Подробное описание

[0026] В соответствии с вариантами, описанными в настоящем документе, картридж для исследования образцов может быть использован для проведения различных исследований вязкоупругих образцов, таких как образцы цельной крови или компонентов крови. Картридж включает в себя участок обработки образцов, который имеет гидравлическое соединение с блоком фиксации образцов. В одном из вариантов исполнения подвешивающие элементы, такие как консоль, кронштейн, консольная балка или аналогичные элементы, фиксируют или удерживают в подвешенном состоянии блок фиксации образцов по отношению к участку обработки образцов, объединяя их в единую структуру. Участок обработки образцов может быть жестко зафиксирован таким образом, чтобы обеспечить прочное соединение с источником пневматического привода, а также интерфейсом пользователя, тогда как блок фиксации образцов может быть переведен в состояние динамического возбуждения с целью возбуждения колебаний блока фиксации образцов картриджа, другого участка картриджа или картриджа в целом. Соответственно, в результате такого возбуждения достигается динамическое, резонансное возбуждение колебаний образца, расположенного в пределах блока фиксации образцов. Исследование образцов с возбужденными колебаниями позволяет получить данные об изменении их упругих свойств. Эти данные могут соответствовать параметрам гемостаза, таким, как время первоначального тромбообразования, скорость образования тромба, максимальная прочность тромба и степень лизирования тромба.

[0027] На фиг. 1 представлено изображение картриджа 10 для испытания образцов, который включает участок 12 обработки образцов, участок 14 фиксации образцов и подвешивающие элементы, такие, как консоль 16, которая структурно, механически соединена с участком 14 фиксации образцов и участком 12 обработки образцов. Консоль 16, изображенная в консольной конфигурации, обеспечивает деятельность участка 14 фиксации образцов в качестве упруго подвешенной массы по отношению к участку 12 обработки образцов, а также возникновение колебаний в ответ на колебательное возбуждение, приложенное к картриджу 10. Другие конструктивные элементы, такие, как пружинное устройство, многорычажные подвешивающие элементы, жесткий или полужесткий каркас или элементы, и тому подобное, соединены между собой механически, что обеспечивает относительное, динамическое перемещение участка фиксации образцов к участку обработки образцов. Следует иметь в виду относительно малое смещение, т.е., необходимо вызвать колебания образца. В некоторых вариантах исполнения возможно непосредственное соединение участка 12 обработки образцов и участка 14 фиксации образцов, что обеспечивает их функционирование в качестве единого целого.

[0028] Участок 12 обработки образцов может включать в себя отверстие 18, через которое образец 100 в жидком состоянии может быть введен в участок 12 обработки образцов. Отверстие 18 может быть самозапечатывающимся (например, с использованием диафрагменного или иного автоматического механизма запечатывания) таким образом, чтобы образец после однократного введения в картридж 10 не смог вытечь или просочиться из корпуса картриджа. Отверстие 18 сообщается с резервуаром 20, в который первоначально поступает образец. Участок 12 обработки образцов дополнительно включает в себя каналы, сквозные отверстия, камеры для отходов, проходы и аналогичные конструктивные элементы 22; сильфон или насос 24 и клапаны 26 для управления перемещением образца 100 или его части через участок 12 обработки образцов, в ответ на срабатывание сильфона 24 с целью подготовки образца 100 для исследования.

[0029] Пневматическое усилие, которое можно осуществить с помощью избыточного давления, воздействия вакуума или их комбинации (предпочтительнее воздействие вакуума) может быть приложено непосредственно к образцу 100, с целью его перемещения в картридж 10 и для манипуляций различными элементами картриджа 10. В иллюстрированном варианте исполнения, усилие вакуумного воздействия прилагается к центральному отверстию 19, что сопровождается перемещением образца 100 в промежуточную зону 20 и далее, с перемещением образца 100 в сильфон 24. Образец 100 попадает на гидрофобные отверстия 28, что позволяет обеспечить тщательный контроль объема образца в текучем состоянии только и исключительно в соответствии с геометрической конфигурацией. Отсутствует, как таковая, необходимость контролировать время загрузки или иным образом активно измерять объем образца 100, что позволяет упростить конструкцию и облегчить использование картриджа 10.

[0030] Приложение воздействия вакуума к сильфону 24 и срабатывание отдельных клапанов 26 вызывает перемещение участка образца 100 из промежуточной зоны 20 через первый канал 22' в его полость. Первый канал 22' может содержать реагент для исследования в жидкой, гелеобразной, лиофилизированной, высушенной или другой приемлемой форме, который восстанавливается, а затем смешивается с участком образца 100, и так уже втянутой через первый канал 22' в его полость. Цикличное срабатывание сильфона 24 обеспечивает перемешивание образца и реагента многократным прохождением образца 100 через первый канал 22' в его полость. Последующее управление клапаном 26 и срабатывание сильфона 24 обеспечивает соединение обработанного участка образца 100 с блоком 14 фиксации образцов через второй канал 22'.

[0031] Срабатывание сильфона 24 сопровождается прохождением участка образца 100 через картридж 10, которое не ограничивается срабатыванием сильфона в двоичном режиме. Приложение усилия пневматического давления и/или воздействия вакуума к сильфону 24 по специально сконструированным профилям, например наклонным планкам, сводам и т.п., обеспечивает достаточно контролируемый способ изучения параметров потока текучей среды в пределах участка обработки образцов 12 для ограничения гидравлического смещения в каналах 22, способствует активации образца и, кроме того, помогает избежать образования пузырьков. Пневматические входы в картридж 10 и сильфон 24 благодаря изменениям сечения потока за пределами устройства отфильтровывают пульсации, вызванные широтно-импульсной модуляцией (ШИМ) работы соленоидного клапана, управляющего сильфоном 24.

[0032] Восстановление реагента и его смешивание с образцом 100 может быть достигнуто введением реагента или нескольких реагентов в различные точки внутри картриджа 10 и воздействия участка образца 100 на реагенты. Реагенты могут находиться практически в любых других местах: лунках, каналах, сквозных отверстиях, камерах, сильфоне и фиксаторах образцов, расположенных внутри картриджа 10, где реагенты будут контактировать с участком образца 100. Помимо этого, реагенты могут находиться в блоке хранения образцов 30. Например, гепариназа может находиться в промежуточной зоне 20 или другой зоне резервуара для хранения образца в картридже 10. Участок образца 100 затем может втягиваться в промежуточную зону 20 и оставаться в контакте с гепариназой на время, достаточное для восстановления лиофилизированной гепариназы и нейтрализации гепарина натрия в образце 100. Это произойдет до втягивания образца 100 в сильфон и его прохождения через лунку с реагентом, т.е., по каналу 22', где обрабатываемый образец 100 будет контактировать с другими реагентами. Зоны локализации реагентов могут располагаться практически в любой точке картриджа, и, кроме того, реагент может находиться в блоке 30 хранения образцов. Таким образом, следует иметь в виду, что, в соответствии с различными вариантами изобретения, в картридж 10 может вводиться множество различных реагентов, которые могут находиться в любой комбинации в самых разных точках картриджа.

[0033] Патенты США: №6.613.573, озаглавленный «Метод и устройство для мониторинга антитромбоцитарных средств»; №6.787.363, озаглавленный «Метод и устройство для контроля параметров гемостаза и кровообращения»; №6.797.519, озаглавленный «Метод и устройство для диагностики параметров гемостаза»; №6.890.299, озаглавленный «Метод и устройство для мониторинга параметров гемостаза в приборах с синтетической поверхностью»; №7.179.652, озаглавленный «Протокол мониторинга ингибирования тромбоцитов»; №7.524.670, озаглавленный «Протокол стратификации риска возникновения ишемических эпизодов и эффективного индивидуализированного лечения»; №7.811.792, озаглавленный «Протокол и устройство для определения гепарин-индуцированной тромбоцитопении»; №7.939.329, озаглавленный «Протокол стратификации риска возникновения ишемических эпизодов и эффективного индивидуализированного лечения»; №8.008.086, озаглавленный «Протокол мониторинга прямого ингибирования тромбина» и №8.076.144, озаглавленный «Протокол стратификации риска возникновения ишемических эпизодов и эффективного индивидуализированного лечения», раскрытие информации о которых, таким образом, явно включено в данное описание посредством ссылки, описывают целый ряд возможных реагентов и соответствующих анализов и протоколов. Реагентами могут быть описанные в данных патентах или другие реагенты, которые могут быть использованы, и (или) протоколы могут быть использованы для выполнения других исследований.

[0034] Блок 14 фиксации образцов соединяется со вторым каналом 22 и включает в себя блок 30 хранения образцов для фиксации или хранения участка образца 100 в процессе исследования участка образца 100. Например, блок 14 фиксации образцов может включать в себя кольцевое пространство, цилиндр, крышку или аналогичный блок 30 хранения образцов, что обеспечивает готовность поверхности образца к резонансному возбуждению или околорезонансным колебаниям под контролем чувствительного датчика. Один блок 30 хранения образцов включает в себя ограждающую стенку, оставляющую две поверхности образца открытыми для воздействия резонансного возбуждения или околорезонансных колебаний. Образец может вводиться в блок 14 фиксации образцов через боковое отверстие в ограждающей стенке. Таким образом, блок фиксации образцов содержит отверстие, расположенное на участке боковой стенки блока фиксации образцов, находящееся в сообщении с блоком фиксации образцов. В вышеуказанных патентах США: №8.236.568; №7.879.615 и №7.261.861 описана возможность применения нескольких дополнительных блоков 30 хранения образцов, которые предполагается использовать в качестве составной части какого-либо устройства для применения в варианте картриджа 10.

[0035] Картридж 10, предназначенный для исследования образца 100, может использоваться в устройстве 102 для исследования параметров гемостаза. На фиг. 2 схематически изображены элементы аппарата 102: генератор колебаний, устройство для встряхивания или аналогичный задающий генератор 104, датчик/детектор 106, процессор 108, пользовательский интерфейс 110 и коммуникационный канал 112. В комплект устройства входит блок электропитания (не изображен). Генерирующий блок задающего генератора 104 может быть выполнен в форме катушки, пьезоэлектрического устройства, электродвигателя, акустического преобразователя или любого другого устройства, способного вызвать резонансное возбуждение образца 100 в пределах блока 14 фиксации образцов прямой стимуляцией блока 14 фиксации образцов или опосредованной его стимуляцией возбуждением колебаний картриджа 10 или участка картриджа 10, либо их комбинацией. Датчик 106 может быть выполнен в форме оптического/лазерного устройства. Пользовательский интерфейс 110 может быть выполнен в форме аппаратных кнопок, сенсорного экрана или любого другого соответствующего интерфейса, способного обеспечить пользователю выбор и инициирование протокола исследования, а также просмотра или изменения записи или передачи результатов. Процессор 108 эффективно связывает эти функциональные элементы и облегчает передачу сообщений по коммуникационному каналу 112, который может представлять собой беспроводной или проводной сетевой интерфейс на основании любого соответствующего протокола. Так, например, коммуникационный канал 112 может быть использован для обмена результатами данных с удаленной базой данных с целью анализа и диагностической интерпретации, а также для получения результатов анализа данных и их отображения в графической форме через пользовательский интерфейс 110.

[0036] Картридж 10 помещается в устройство 102 для исследования параметров гемостаза. Образец 100 крови, такой как свежая цельная кровь, компоненты крови и тому подобное, вводятся через отверстие 20 в резервуар 18, находящийся в корпусе картриджа 10. Устройство 102 способно осуществлять выборочное применение пневматических механизмов, таких как вакуумное втягивание в выбранное положение поверхности 32 картриджа 10 или распределительных клапанов, установленных в корпусе картриджа 10, в рамках предварительно утвержденного протокола исследования с целью обработки участка образца 100 его смешиванием с реагентом и последующей передачей в блок 14 фиксации образцов.

[0037] Картридж 10 может быть изготовлен с помощью лазерной резки или высечки штампом из слоев материала, соединенных друг с другом, с целью изготовления функциональных элементов: клапанов 26, сильфона 24, каналов 22 и зон/резервуаров 18 для хранения текучей среды. Картридж 10 также может быть собран из слоев материала, изготовленных методом литья под давлением или горячего тиснения, которые затем были ламинированы, скреплены или иным образом собраны вместе. Отдельные слои могут быть изготовлены различными способами, в зависимости от последовательности сборки корпуса.

[0038] Материалы для каждого слоя выбираются из соответствующего ассортимента. Для картриджей, изготовленных с помощью лазерной резки или высечки штампом из слоев материала, соединенных друг с другом, структурные слои могут быть изготовлены из соответствующей пластмассы, такой, как полиэтилентерефталат (ПЭТФ), двухосно-ориентированная полипропиленовая пленка (ДОПП), циклические олефиновые полимеры ЦОП) или циклические сополимеры олефина (ЦСО). Клеящий состав для ламинирования может приобретаться отдельно или вместе со структурными слоями. Гибкие мембранные слои, из которых формируются клапаны, сильфон и т.п., могут быть изготовлены из полиуретана, силикона, полипропилена (ПП) или полиэтилена (ПЭ). Если слои составляются из нескольких видов материалов, то в процессе их обработки могут быть использованы обычные методы преобразования.

[0039] Для уменьшения стоимости материала, используемого при изготовлении картриджа и облегчения процесса автоматической установки мембран в готовый картридж 10, можно выбрать гидрофобный материал для мембран с размерами, соответствующими шаблону готового изделия. Для контроля параметров скорости и объема кровотока в картридже и в сильфоне можно использовать материалы различной толщины и с разными размерами пор. Каналы, ведущие к мембранам, могут быть малообъемными, что позволяет уменьшить потери образца или реагента. В настоящей заявке это делается для снижения потери крови и предотвращения ошибок при определении концентрации реагента. Другие каналы могут иметь больший объем, что позволяет улучшить контактную способность образца в пределах картриджа, например, в блоке 14 фиксации образцов.

[0040] В одном из вариантов сечение канала, соединяющего участок для подготовки образцов и блок 14 фиксации образцов, может составлять 0,017 квадратных миллиметров (или больше), что позволяет увеличить скорость перемещения обрабатываемого образца к блоку фиксации образцов без значительного смещения показателей активации тромбоцитов в образце, либо непреднамеренной активации в результате смещения и воздействия реагентов. Можно использовать сечение размером 0,20 квадратных миллиметров или больше, например, 0,30 квадратных миллиметров.

[0041] На фиг. 3 представлено изображение картриджа 200, который может использоваться для исследований образцов, таких, как параметры гемостаза образцов цельной крови или образцов ее компонентов. Картридж 200 имеет характеристики, аналогичные картриджу 10, но, в отличие от него, может использоваться для одновременного проведения нескольких исследований. Это означает, что каждый канал картриджа может содержать различные реагенты и, следовательно, принимать участие в проведении различных исследований, либо может быть настроен для проведения дополнительных исследований. В ходе анализа возможно проведение нескольких исследований. Картридж 200 настроен для проведения от 1 до 4 (четырех) исследований одновременно. Однако можно использовать любую комбинацию из этих четырех исследований. Картридж 200 может быть изготовлен таким образом, чтобы можно было выполнить практически любое количество исследований, как показано на фиг. 1 и фиг. 3, демонстрирующих по меньшей мере одно исследование с использованием картриджа и 4 (четыре) исследования с использованием картриджа. Картридж может быть изготовлен таким образом, чтобы можно было выполнить 2-3 исследования, либо более 4 (четырех) исследований одновременно. Канал или каналы картриджа могут использоваться для исследований определенных характеристик гемостаза. Результаты этих исследований могут быть использованы для определения таких параметров гемостаза, как активность тромбоцитов, определение показателей риска возникновения ишемических эпизодов, и тому подобное, указанных в вышеупомянутых патентах США. Картридж 200 может быть настроен таким образом, чтобы не только обеспечить проведение нескольких исследований, но и провести эти исследования с множеством различных образцов или их комбинациями.

[0042] Как показано на фиг. 3, картридж 200 позволяет выполнить 4 (четыре) исследования одновременно: исследования А, В, С и D. Каждое исследование с использованием картриджа 200 включает в себя участок 212 обработки образцов, блок 214 фиксации образцов и подвешивающие элементы, например, консоль 216, которая структурно, механически соединяет блок 214 фиксации образцов и участок 212 обработки образцов. Элементы соответствующих исследований указаны с помощью буквенных-обозначений А, В, С и D. Множество консолей 216, изображенных на консольной конфигурации, обеспечивает деятельность блока 214 фиксации образцов в качестве упруго подвешенной массы относительно участка 212 обработки образцов, а также возникновение колебаний в ответ на колебательное возбуждение, приложенное к блоку 214 фиксации образцов и (или) картриджу 200. Другие конструктивные элементы, такие, как пружинное устройство, многорычажные подвешивающие элементы, жесткий или полужесткий каркас или элементы, и т.п., соединены между собой механически, что обеспечивает относительное динамическое перемещение участка фиксации образцов к участку обработки образцов. Следует иметь в виду относительно малое смещение, что приводит к необходимости вызвать колебания образца. В некоторых вариантах исполнения возможно непосредственное соединение участка 212 обработки образцов и блока 214 фиксации образцов с образованием единого целого.

[0043] Участок 212 обработки образцов может включать в себя общее отверстие для загрузки образцов через камеру подачи или коллектор, либо отдельные отверстия 218, через которые образец 100 в жидком состоянии может быть введен в участок 212 обработки образцов. Отверстия 218 могут быть самозапечатывающимися таким образом, чтобы образец после однократного введения в картридж 200 не смог вытечь или просочиться из корпуса картриджа. Отверстия 218 сообщаются с соответствующими резервуарами, в которые первоначально поступают образцы. Участок 212 обработки образцов дополнительно включает в себя каналы, сквозные отверстия, камеры для отходов, проходы и аналогичные конструктивные элементы 222; сильфоны или насосы 224 и клапаны 226 для управления перемещением образца 100 или его части через участок 212 обработки образцов в ответ на срабатывание сильфона 224 с целью подготовки образца 100 для исследования. Приложение воздействия вакуума к сильфону 224 и срабатывание отдельных клапанов 226 вызывает перемещение участка образца 100 из резервуара 220 через первый канал 222' в его полость и в сильфон 224. Первый канал 222' может содержать реагент для исследования в жидкой, гелеобразной, лиофилизированной, высушенной или другой приемлемой форме, который восстанавливается, а затем смешивается с образцом, и так уже втянутым через первый канал 222' в его полость. Цикличное срабатывание сильфона 224 обеспечивает перемешивание образца и реагента путем многократного прохождения образца 100 через первый канал 222' в его полость. Последующее управление клапаном 226 и срабатывание сильфона 224 обеспечивает соединение обработанного участка образца 100 с блоком 214 фиксации образцов и блоком 230 хранения образцов через второй канал 222'. Для хранения образцов предусмотрены специальные камеры в корпусе картриджа.

[0044] Картридж 200, предназначенный для исследования образца 100, может использоваться в устройстве с целью проведения того исследования или тех исследований, для которых предназначен картридж, а также формирования отчетов о соответствующих результатах.

[0045] На фиг. 4 и 5 изображен блок 300 фиксации образцов, который может быть использован в любом из картриджей 10 или 200 в качестве соответствующих блоков 30 и 230 фиксации образца. В блоке 300 фиксации образцов установлен корпус 302 кольцевого пространства с передним концом 304 и задним концом 306. Передний конец 304 имеет поверхность 308, в пределах которой формируется выступ 310 по всей окружности. Жидкий образец, такой как цельная кровь или компоненты крови, вводится в блок фиксации образцов 300, например, через боковое отверстие (не показано) и поступает в корпус 302 за счет контролируемого сжатия или активации сильфона 224 в направлении переднего конца 304. Кольцевое пространство 302 заполняется с целью обеспечения контакта всех внутренних поверхностей с образцом, затем объем образца в кольцевом пространстве сводится к форме выпуклой поверхности 312 (изображено пунктиром), простирающейся от переднего конца 302. Именно эта выпуклая поверхность 312, наблюдаемая, как образец в кольцевом пространстве 302, воспроизводит резонансные колебания в результате стимуляции картриджа 10/200. Диаметр выступа 310 также помогает установить оптимальный объем образца, наряду с другими геометрическими параметрами картриджа и контролем блоков обработки жидкой среды, воспроизводящими резонансные колебания, устраняя потребность в сложных процессах калибровки.

[0046] Несмотря на то, что возможно наблюдать всю выпуклую поверхность 312, наблюдение только за участком свободной поверхности может быть достаточным для получения необходимого результата. Например, достаточно провести наблюдение за центральной частью выпуклой поверхности 312.

[0047] На фиг. 6 представлено изображение блока 400 фиксации образцов, который может быть использован в любом из картриджей 10 или 200 в качестве соответствующих блоков 30 и 230 фиксации образцов. В блоке 400 фиксации образцов имеется корпус 402 кольцевого пространства с передним концом 404 и задним концом 406. Передний конец 404 имеет поверхность 408, в пределах которой формируется краевая структура 410 всей окружности. Краевая структура 410 может быть совершенно плоской, то есть все точки краевой структуры 410 находятся, по существу, в одной плоскости. Жидкий образец, такой, как цельная кровь или компоненты крови вводится в боковое отверстие 412 и поступает в корпус 402 за счет контролируемого сжатия или активации сильфона 224 в направлении переднего конца 404. Кольцевое пространство 402 заполняется с целью обеспечения контакта всех внутренних поверхностей с образцом, затем объем образца в кольцевом пространстве сводится к форме выпуклой поверхности 412 (изображено пунктиром), простирающейся от переднего конца 402. Именно эта выпуклая поверхность 412, наблюдаемая как образец в кольцевом пространстве 402, воспроизводит резонансные колебания в результате стимуляции картриджа 10/200. Таким образом, блок фиксации образцов содержит торцевую поверхность с кромкой и объем образца определяется по меньшей мере диаметром кромки.

[0048] Несмотря на то, что блоки 300 и 400 изображены в виде круговых цилиндров, блок фиксации образцов не ограничен в своей форме. В конструкции блока фиксации образцов требуется только стеновая структура, например, стена 314 или стены 414 соответствующих блоков 300 и 400, достаточная для хранения образцов, но образец должен иметь, как минимум, две свободные поверхности, обеспечивающие наблюдение резонансных колебаний образца. Например, блок фиксации образцов может быть овальной, призматической, конической или практически любой другой подходящей конструкции и геометрической формы, что позволяет возбуждать резонансные колебания образца и вести наблюдение за перемещениями образца в ответ на возбуждение колебаний.

[0049] На фиг. 7 представлено изображение картриджа 500, который является аналогом картриджа 10 в том отношении, что он настроен для проведения одного исследования, хотя он может быть настроен для проведения нескольких исследований, таких, как в случае с картриджем 200. Картридж 500 для исследования образцов включает в себя участок 512 обработки образцов и участок 514 фиксации образцов в пределах корпуса 516.

[0050] Участок 512 обработки образцов может включать в себя отверстие 518, через которое жидкий образец 100 (например, ранее описанный образец) может быть введен в участок 512 обработки образцов. Отверстие 518 может быть самозапечатывающимся (например, с использованием диафрагменного или иного автоматического механизма запечатывания) таким образом, чтобы образец после однократного введения в картридж 500 не смог вытечь или просочиться из корпуса картриджа. Отверстие 518 сообщается с резервуаром 520, в который первоначально поступает образец. Участок 512 обработки образцов дополнительно включает в себя каналы, сквозные отверстия, камеры для отходов, проходы и аналогичные конструктивные элементы 522; сильфон или насос 524 и клапаны 526 для управления перемещением образца 100 или его части через участок 512 обработки образцов, в ответ на срабатывание сильфона 524 с целью подготовки образца 100 для исследования.

[0051] Пневматическое усилие, которое можно осуществить с помощью избыточного давления, воздействия вакуума или их комбинации (предпочтительнее воздействие вакуума), может быть приложено непосредственно к образцу 100, с целью его перемещения в картридж 500 и для манипуляций различными элементами картриджа 500. В иллюстрированном варианте исполнения усилие вакуумного воздействия прилагается к центральному отверстию 519, что сопровождается перемещением образца 100 в промежуточную зону 520 и далее с перемещением образца 100 в сильфон 524. Образец 100 попадает на гидрофобные отверстия 528, что позволяет обеспечить тщательный контроль объема образца в жидком состоянии только и исключительно в соответствии с геометрической конфигурацией корпуса. Как и у картриджей 10 и 200, отсутствует необходимость контролировать время загрузки или иным образом активно измерять объем образца 100, что упрощает конструкцию и облегчает использование картриджа 500. Таким образом, объем исследуемого образца рассчитывается с учетом объема блока фиксации образцов или объема блока обработки текучей среды. Кроме того, образец, подготовленный по методике, описанной выше, соединяется с блоком 514 фиксации образцов.

[0052] Для возбуждения колебаний образца 100 в пределах картриджа 500 может быть приложено возбуждение колебаний ко всему картриджу 500. Стрелки «А», «В» и «С» указывают на одно или несколько возбуждений колебаний картриджа, а, следовательно, и образца, вращательное возбуждение колебаний картриджа или их комбинацию. Возбуждение колебаний картриджа 500 вызывает соответствующие возбуждение колебаний образца 100 до возникновения резонанса, который, в свою очередь, подлежит наблюдению в целях получения характеристик гемостаза.

[0053] Хотя некоторые устройства сконструированы в соответствии с идеями изобретения и методами, которые были описаны в настоящем документе, сфера охвата данного патента ими не ограничивается. В целом, устройство и методы его применения обеспечивают получение первичных, непрерывных и точных результатов измерений, как жидкой крови, так и крови после перехода в гелеобразное состояние. Наблюдение за повышением резонансной частоты образца обеспечивает непосредственное измерение упругих свойств материала и соответствующих характеристик гемостаза.

[0054] Настоящий патент охватывает все примеры идеи изобретения, явно подпадающие под действие прилагаемых пунктов патентной заявки, либо буквально, либо в рамках доктрины эквивалентов.

Группа изобретений относится к области исследования параметров гемостаза. Картридж для исследования образцов содержит участок для подготовки образцов, включающий в себя блок обработки текучей среды; участок испытаний образцов, включающий в себя блок фиксации образцов, блок фиксации образцов, фиксирующий испытуемый образец таким образом, чтобы возбудить его колебания с целью получения отклика резонансной вибрации на колебательное возбуждение, прилагаемое к картриджу, и позволяющий вести наблюдение над образцами, колебания которых возбуждаются резонансной вибрацией. Причем участок испытаний образцов соединен с участком для подготовки образцов посредством канала для текучей среды, обеспечивающего гидравлическую связь между блоком обработки текучей среды и блоком фиксации образцов. При этом блок фиксации образцов присоединен к участку для подготовки образцов таким образом, чтобы колебания блока фиксации образцов могли возбуждаться независимо от участка для подготовки образцов. Также раскрывается применение картриджа для исследования гемостаза. Группа изобретений обеспечивает получение первичных, непрерывных и точных результатов измерений гемостаза. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 7 ил.

1. Картридж для исследования образцов, содержащий:

участок для подготовки образцов, включающий в себя блок обработки текучей среды;

участок испытаний образцов, включающий в себя блок фиксации образцов, причем участок испытаний образцов соединен с участком для подготовки образцов посредством канала для текучей среды, обеспечивающего гидравлическую связь между блоком обработки текучей среды и блоком фиксации образцов;

блок фиксации образцов, фиксирующий испытуемый образец таким образом, чтобы возбудить его колебания с целью получения отклика резонансной вибрации на колебательное возбуждение, прилагаемое к картриджу, и позволяющий вести наблюдение над образцами, колебания которых возбуждаются резонансной вибрацией;

где блок фиксации образцов присоединен к участку для подготовки образцов таким образом, чтобы колебания блока фиксации образцов могли возбуждаться независимо от участка для подготовки образцов.

2. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что канал для текучей среды содержится в подвешивающем элементе.

3. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок обработки текучей среды содержит множество функционально упорядоченных каналов для текучей среды и по меньшей мере один клапан, сильфон и резервуар.

4. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок обработки текучей среды содержит реагент.

5. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок обработки текучей среды содержит один или несколько реагентов.

6. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок обработки текучей среды содержит канал для текучей среды и реагент, находящийся в этом канале.

7. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок обработки текучей среды содержит канал для текучей среды и клапан, а также имеет гидрофобное покрытие этого канала.

8. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок обработки текучей среды содержит канал для текучей среды и клапан, а также имеет гибкую мембрану этого канала.

9. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что форма блока фиксации образцов может быть кольцевидной.

10. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что канал, соединяющий участок для подготовки образцов и блок фиксации образцов, имеет площадь сечения более 0,017 квадратных миллиметров.

11. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что канал, соединяющий участок для подготовки образцов и блок фиксации образцов, имеет площадь сечения более 0,2 квадратных миллиметра.

12. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что объем исследуемого образца рассчитывается с учетом объема блока фиксации образцов.

13. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что объем исследуемого образца рассчитывается с учетом объема блока обработки текучей среды.

14. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что геометрия блока обработки текучей среды определяет объем образца.

15. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок фиксации образцов содержит отверстие, расположенное на участке боковой стенки блока фиксации образцов, находящееся в сообщении с блоком фиксации образцов.

16. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок фиксации образцов содержит выступ и объем образца крови определяется по меньшей мере диаметром рельефа.

17. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок фиксации образцов содержит торцевую поверхность с кромкой и объем образца определяется по меньшей мере диаметром кромки.

18. Картридж по п. 1, отличающийся тем, что блок фиксации образцов содержит круглый, овальный, призматический или конический цилиндр.

19. Применение картриджа по любому из пп. 1-18 для исследования гемостаза.