Способ профилактики диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза Российский патент 2019 года по МПК A61K35/741 A61K31/29 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и может быть использовано в профилактике диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза.

В настоящее время не существует общепринятых мер профилактики диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза, поэтому мы взяли за прототип способ профилактики и лечения острой инфекционной диареи с помощью препарата висмута [1]. Этот способ имеет сильный уровень рекомендаций и высокий уровень доказательности [2] и обеспечивает 65% защиты от острой кишечной инфекции при использовании в качестве профилактики 2 таблеток препарата висмута 4 раза в день и - 40% защиты при использовании 1 таблетки 4 раза в день в течение трех недель [1]. Существует также профилактика острой антибиотикоассоциированной диареи с помощью пробиотиков, содержащих Saccharomyces Boulardii [3, 4].

Недостатки изолированного применения препаратов висмута и Saccharomyces Boulardii для профилактики развития диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза обусловлены сложностью патогенеза диареи у таких больных. Так, цитостатики напрямую повреждают эпителиальные клетки слизистой, подслизистого слоя и кровеносные сосуды желудочно-кишечного тракта. В свою очередь, нарушение целостности слизистой на фоне общей иммуносупрессии и, в частности, агранулоцитоза сопровождается активным размножением условно-патогенной микрофлоры, что сопровождается тяжелой диареей и возникновением нутритивных расстройств [5]. Препараты висмута обладают цитопротективными и антибактериальными эффектами, но не способны восстанавливать нормальную микрофлору кишечника. Пробиотик Saccharomyces Boulardii оптимизирует состав микрофлоры, но не обладает цитопротективным действием и, соответственно, не обеспечивает защиты слизистой кишечника от воздействия химиопрепаратов.

Целью изобретения является создание способа профилактики острой диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза.

Эта цель достигается тем, что у пациентов с острым миелобластным лейкозом, получающих химиотерапию, в первый день развития агранулоцитоза для профилактики возникновения острой диареи назначают по 1 таблетке висмута трикалия дицитрата 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови более 0,5×10⁹/л.

Это связано с тем, что проведение курсов индукционной или консолидирующей химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом всегда сопровождается развитием агранулоцитоза, что обеспечивает возникновение тяжелых и порой фатальных инфекционных осложнений [6]. Одним из наиболее частых осложнений агранулоцитоза является возникновение нейтропенического энтероколита, сопровождающегося острой диареей и тяжелой интоксикацией. Частота данного осложнения у пациентов с острым миелоидным лейкозом достигает 26% [7]. Существуют также данные о том, что острая диарея развивается не менее чем у 40% пациентов с острым миелобластным лейкозом, а вероятность возникновения острой диареи при применении одного курса химиотерапии превышает 33%) [8, 9]. Назначение висмута трикалия дицитрата по 1 таблетке 304,6 мг 4 раза в сутки у пациентов с острым миелобластным лейкозом, находящихся в агрануцитозе является патогенетически обоснованным. Так, висмут трикалия дицитрат обладает цитопротективным действием и, соответственно, обеспечивает защиту слизистой оболочки кишечника от воздействия химиопрепаратов. Кроме того, висмут трикалия дицитрат характеризуется антибактериальным эффектом [10], что позволяет ограничить размножение условно-патогенной кишечной микрофлоры в условиях агранулоцитоза.

Препарат Saccharomyces Boulardii позволяет дополнить положительный терапевтический висмута трикалия дицитрата. Это связано с тем, что Saccharomyces Boulardii является пробиотическим препаратом, обладающим свойством восстанавливать нормальную микрофлору кишечника [11]. Таким образом, сочетанное назначение висмута трикалия дицитрата и Saccharomyces Boulardii позволяет восстановить нормальный состав микрофлоры и защитить слизистую оболочку кишечника от повреждения цитостатическими средствами и бактериальных токсинов, накапливающихся при размножении условно-патогенной микрофлоры в условиях агранулоцитоза.

Назначение висмута трикалия дицитрата и Saccharomyces Boulardii у пациентов с остым миелоидным лейкозом с агранулоцитозом до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови более 0,5×10⁹/л связано с тем, что снижение уровня нейтрофилов менее 0,5×10⁹/л ассоциируется с высоким риском возникновения нейтропенического энтероколита [12]. Развитие миелотоксического агранулоцитоза у пациентов с острым миелоидным лейкозом всегда индуцируется курсами индукционной и консолидирующей терапии и наступает через несколько дней после начала курсового лечения.

Необходимым является назначение висмута трикалия дицитрата и Saccharomyces Boulardii у пациентов с острым миелоидным лейкозом уже в первый день развития агранулоцитоза на фоне проводимой химиотерапии. Это обосновывается тем, что развитие инфекционных осложнений может происходить уже в первые сутки возникновения агранулоцитоза [13]. Прием висмута трикалия по 1 таблетке 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки должен быть продолжен до выхода из агранулоцитоза, т.е. увеличения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови более 0,5×10⁹/л. При этом продолжительность миелотоксического агранулоцитоза у пациентов с острым миелоидным лейкозом, по данным литературных источников, в среднем составляет 23 дня (19-28 дней) [14]. Выбор дозы и режима дозирования висмута трикалия по 1 таблетке 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 2 капсулы - по 250 мг каждая 2 раза в сутки обосновывается тем, что данные препараты в аналогичной дозе показали свою эффективность и безопасность при длительном использовании [4, 10, 11, 12, 15]. Наши рекомендации также подтверждаются результатами проведенных исследований.

За неблагоприятный исход, свидетельствующий о недостаточной эффективности лечения, принимали клинические случаи острого миелоидного лейкоза на фоне агранулоцитоза, сопровождающиеся развитием острой диареи.

Обследованные нами пациенты с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза были разделены на IV группы. Во всех группах проводилась количественная оценка нежелательного исхода в виде острой диареи. Так, I группа (контрольная) - пациенты с острым миелоидным лейкозом, у которых профилактическая терапия острой диареи не проводилась; II группа пациентов, получающая общепринятое лечение острого миелоидного лейкоза с дополнительным назначением Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки до выхода пациента из состояния агранулоцитоза; III группа пациентов, получающая общепринятое лечение с дополнительным назначением висмута трикалия дицитрата по 304,6 мг 4 раза в сутки до выхода пациента из агранулоцитоза; IV группа пациентов, получающие общепринятое лечение острого миелоидного лейкоза с дополнительным назначением висмута трикалия дицитрата и Saccharomyces Boulardii - рекомендованный метод. Для анализа эффективности способов профилактики использовались стандартные статистические методы и базовые показатели доказательной медицины.

В контрольной группе обследовано 124 пациента. Из них у 49 - определялось развитие острой диареи. Во II группе находилось 56 больных. Развитие острой диареи наблюдалось у 12 лиц. В III группе - 58 больных. Развитие диарейного синдрома наблюдалось у 14 лиц. В IV группе пациентов, лечившихся по предложенному способу, наблюдалось 118 больных. Из них у 17 верифицировалась острая диарея.

Назначение Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки у пациентов с острым миелобластным лейкозом (И группа) в состоянии агранулоцитоза позволяет достоверно снизить частоту возникновение изучаемого неблагоприятного исхода - острой диареи. Так, в контрольной группе (I группа), где профилактическое лечение не проводилось, частота развития острой диареи составляла 40%, тогда как во II группе пациентов, получающей Saccharomyces Boulardii, острая диарея развивалась в 21% случаев. При этом снижение абсолютного риска составило 18%. Число больных, которых необходимо лечить данным методом для предотвращения одного случая развития острой диареи равно 6. Результаты оценки эффективности лечения с изолированным использованием висмута трикалия дицитрата (группа III) по сравнению с пациентами контрольной группы также характеризует меньшую частоту развития острой диареи: соответственно, 24% и 40%. Снижение абсолютного риска - 15%. Число больных, которое необходимо лечить данным способом для предотвращения одного случая острой диареи равно 7. В IV группе пациентов с острым миелобластным лейкозом, лечившихся предложенным способом, по сравнению с пациентами контрольной группы (группа 1), определялась меньшая частота развития острой диареи: соответственно, 14% и 40%. Наблюдалось снижение абсолютного риска на 25%. Число пациентов, которых необходимо лечить с помощью предложенного способа для предотвращения возникновения острой диареи у 1 больного, равно 4.

Приведенные данные показывают, что наиболее эффективным способом профилактики острой диареи является предлагаемая авторская методика.

Способ профилактики диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза, отличающийся тем, что у пациентов с острым миелобластным лейкозом, получающих химиотерапию, в первый день развития агранулоцитоза для профилактики развития острой диареи назначают по 1 таблетке висмута трикалия дицитрата 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови более 0,5×10⁹/л.

Данные рекомендации подтверждаются клиническим наблюдением.

Клинический пример. 14 сентября 2017 г пациент К., 51 год находился на стационарном лечении в гематологическом отделении с диагнозом острый миелобластный лейкоз (M1-FAB), группа высокого риска.

Предъявляет жалобы на выраженную слабость, одышку, появление синяков на коже живота, нижних и верхних конечностях, похудание. Считает себя больным с 5 сентября 2017 года, когда появились выше указанные жалобы. 11 сентября обратился к участковому терапевту. Был взят общий анализ крови, в котором обнаружено 82% бластных клеток. Общее состояние тяжелое. Госпитализирован в 1 гематологическое отделение клиник Самарского государственного медицинского университета. 12 сентября 2017 года проведена биопсия костного мозга, которая подтвердила диагноз острого миелобластного лейкоза. Принято решение назначать курс индукционной химиотерапии по схеме 7+3: 7-дневное введение цитарабина в дозе 100 мг/м² раза в сутки 7 дней в виде непрерывной в/в инфузии в сочетании с 3-дневным введением даунорубицина в дозе 60 мг/м². На пятый день первого цикла индукционной химиотерапии в общем анализе крови определялось снижение уровня нейтрофильных лейкоцитов 0,3×10⁹/л. Диагностирован агранулоцитоз. На шестой день цикла химиотерапии на фоне агранулоцитоза у пациента возникли жалобы на появление жидкого объемного стула до 4-6 раз в сутки с непереваренными остатками пищи, ухудшение общего состояния, повышение температуры тела до 38,3°С. Был поставлен диагноз: Нейтропенический энтероколит. Диарея 2 степени. Проведена диетотерапия, терапия антимикробными средствами, противодиарейными и ферментными препаратами. На четвертый день терапии температура нормализовалась, стул нормализовался. На 15 день после окончания первого курса химиотерапии в общем анализе крови нейтрофилов 0,8×10⁹/л. Через 21 день после окончания первого курса химиотерапии проведена пункция костного мозга. Заключение. В пунктате красного костного мозга обнаружено 7% бластных клеток. В связи с отсутствием достижения полной морфологической ремиссии заболевания принято решение о проведении второго курса индукционной химиотерапии. При исследовании общего анализа крови агранулоцитоз диагностирован на третий день применения курса индукционной химиотерапии. В связи с тем, что проведение первого курса индукционной терапии сопровождалось развитием агранулоцитоза и на его фоне - острой диареи, принято решение о профилактическом назначении в первый день агранулоцитоза предлагаемого нами способа профилактики диареи препаратом висмута трикалия дицитрата по 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в день. На пятнадцатый день после завершения второго курса индукционной химиотерапии диагностирован выход пациента из агранулоцитоза: достигнут уровень нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови 0,7×10⁹/л. Прием висмута трикалия дицитрата по 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в день с целью профилактики острой диареи отменен. Через 21 день после завершения 2 курса индукционной терапии была взята пункция костного мозга. Заключение. Бластных клеток 3%. Диагностирована полная морфологическая ремиссия острого миелобластного лейкоза. Развитием острой диареи предотвращено.

Пациенту рекомендована при проведении очередных курсов химиотерапии в случае наступления агранулоцитоза схема профилактики острой диареи по предложенному нами способу висмутом трикалия дицитрата по 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в день с первого дня развития агранулоцитоза до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов более 0,5×10⁹/л.

Способ может применяться в гематологических отделениях у пациентов, получающих химиотерапию по поводу острого миелолейкоза, находящихся в состоянии агранулоцитоза, для профилактики острой диареи.

Источники информации

1. DuPont H.L., Ericsson С.D., Johnson Р. С.et al. Prevention of traveler's diarrhea by the tablet formulation of bismuth subsalicylate // JAMA. - 1987. - Vol. 257. - P. 1347-1350.

2. Riddle M.S., Connor B.A., Beeching N.J. et al. Guidelines for the prevention and treatment of travelers' diarrhea: a graded expert panel report //Journal of Travel Medicine. - 2017. - Vol. 24 (1). - S. 63-80.

3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. - 2017 Jan. - Vol. 66(1). - P. 6-30.

4. Billoo A.G., Memon M.A., Khaskheli S.A. et al. Role of a probiotic (Saccharomyces boulardii) in management and prevention of diarrhoea // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 4557-4560.

5. Sonis S.T., Elting L.S., Keefe D. Perspectives on cancer therapy induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology and consequences for patients // Cancer Supplement. - 2004. - Vol. 100(9). - P. 1995-2025.

6. Sperr W.R., Herndlhofer S., Gleixner K. et al. Intensive consolidation with G-CSF support: Tolerability, safety, reduced hospitalization, and efficacy in acute myeloid leukemia patients ≥60 years // Send to Am J Hematol. - 2017 Oct. - Vol. 92(10). - E567-E574.

7. Machado N.O. Neutropenic enterocolitis: A continuing medical and surgical challenge // N Am J Med Sci. 2010 Jul; 2(7): 293-300.

8. Schalk E., Bohr U.R.M., B. et al. Clostridium difficile-associated diarrhoea, a frequent complication in patients with acute myeloid leukaemia // Ann Hematol. - 2010. - Vol. 89. - P. 9-14.

9. Shafey A., Ethier M-C, Traubici J. et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Enteritis, Typhlitis, and Colitis in Children With Acute Leukemia // Pediatr Hematol Oncol. - 2013. Vol. 35(7). - C. 514-517.

10. Fitzgerald J.A. Compositions, containing bismuth, for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders // Patent. No CA 2239433 A1, 1997.

11. Guarner F., Sanders M.E., Eliakim R. et al. Пробиотики и пребиотики // Глобальные практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации. - 2017. - 37 с.

12. Rodrigues F.G, Dasilva G., Wexner S.D. Neutropenic enterocolitis // World J Gastroenterol. - 2017 Jan 7; 23(1): 42-47.

13. Biswal S., Godnaik C. Incidence and management of infections in patients with acute leukemia following chemotherapy in general wards // Ecancermedicalscience. - 2013. - Vol. 7. - P. 310.

14. Buckley S.A., Othus M, Vainstein V, Abkowitz J.L. et al. Prediction of adverse events during intensive induction chemotherapy for acute myeloid leukemia or high-grade myelodysplastic syndromes // Am J Hematol. 2014 Apr; 89(4):423-8.

15. Kelesidis T. Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disorders // Therap Adv Gastroenterol. 2012 Mar; 5(2): 111-125.

16. Котельников Г.П., Шпигель A.C. Доказательная медицина научно-обоснованная медицинская практика // монография: изд-во СамГМУ. - 2000. - 116 с.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики острой диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза. Пациентам с острым миелобластным лейкозом, получающим химиотерапию, в первый день развития агранулоцитоза для профилактики развития острой диареи назначают по 1 таблетке висмута трикалия дицитрата 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови до уровня более 0,5×10⁹/л. Способ позволяет уменьшить вероятность развития диареи у пациентов, получающих химиотерапию по поводу острого миелолейкоза, находящихся в состоянии агранулоцитоза. 1 пр.

Способ профилактики диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза, отличающийся тем, что у пациентов с острым миелобластным лейкозом, получающих полихимиотерапию, в первый день развития агранулоцитоза для профилактики развития острой диареи назначают по 1 таблетке висмута трикалия дицитрата 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови более 0,5×10⁹/л.