Способ прогнозирования эффективности терапии больных шизофренией атипичным нейролептиком оланзапином Российский патент 2019 года по МПК G01N33/48 G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности лечения больных шизофренией.

Проблема прогнозирования эффективности терапии до начала психофармакологического лечения, уточнение и индивидуализация показаний к назначению существующих антипсихотиков остается приоритетной в лечении больных шизофренией, в связи с тяжестью шизофренического процесса, необходимостью длительного, в большинстве случаев, пожизненного приема психотропных препаратов, а так же в связи с большим выбором дорогостоящих психотропных средств и особенностями индивидуального реагирования на них пациентов. [1, 2].

Успешная индивидуализация лечения психически больных возможна, по-видимому, на основе учета не только клинических показаний к назначению психотропного средства, но и более объективных иммунологических и биохимических прогностических критериев, которые тесно связанны с патогенетическими механизмами шизофрении.

Известен способ оценки эффективности лечения больных шизофренией с использованием коэффициента эффективности лечения, представляющего отношение суммы баллов показателей когнитивных функций (оценка вербальной памяти, рабочей памяти, кратковременной памяти, лексической системы и исполнительской функции) до и после лечения [3]. Недостатком его является отсутствие конкретных лабораторных критериев прогноза эффективности терапии больных шизофренией.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения шизофрении по активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ): высокая активность этих ферментов в момент обострения процесса повышает вероятность высокого терапевтического эффекта, определяемого по изменению балльной оценки тяжести психопатологических проявлений по шкале PANSS [4].

Известен способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичными нейролептиками по соотношению активности семикарбозидзависимой аминоксидазы (САО) в сыворотке крови к активности семикарбозидзависимой аминоксидазы (МАО) тромбоцитов [5].

Известен способ прогноза эффективности лечения атипичными нейролептиками больных шизофренией путем проведения клинико-биохимического исследования до начала лечения по исследованию активности аланиновой трансаминазы в сыворотке крови [6].

Описанные способы обладают следующими недостатками: в качестве прогностического маркера эффективности терапии используется только активность ферментов, а эффективность лечения определяется только по изменению балльной оценки тяжести психопатологических проявлений по шкале PANSS. Кроме того, в этих способах не учитывается назначение конкретного атипичного антипсихотика, а, как известно атипичные нейролептики представляют собой группу препаратов, гетерогенную с точки зрения как нейромедиаторных механизмов действия, спектра основных и дополнительных психотропных эффектов, так и нежелательных явлений. Некоторые из них характеризуются селективным сочетанным воздействием на серотониновые/дофаминовые рецепторы, в то время как другие обладают более широким рецепторным профилем либо являются специфическими антагонистами дофаминовых рецепторов. Клозапин и оланзапин, в частности, достаточно сильно блокируют также м-холинорецепторы.

Известен способ прогноза эффективности терапии атипичным антипсихотиком сероквелем по показателям системы иммунитета (натуральных киллеров CD16⁺ и иммуноглобулина А) [7].

Данный способ является наиболее близким к заявленному и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является то, что он дает возможность прогнозировать эффективность лечения больных шизофренией одним из атипичных антипсихотиков, в то время как в арсенале врачей-психиатров имеются и другие атипичные антипсихотики, которые входят в стандарт лечения больных шизофренией.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка критериев прогноза эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком оланзапином с использованием иммунологических и гормональных показателей крови.ьт

Поставленная задача решается путем определения иммунологических показателей и уровня кортизола в крови у пациента при поступлении в стационар перед назначением активного психофармакологического лечения, и при одновременном содержании Т-хелперов/индукторов (CD4⁺) более 41%, натуральных киллеров (CD16⁺) более 11%, а также повышении концентрации кортизола в сыворотке крови более 727 нмоль/л прогнозируют высокую эффективность нейролептической терапии оланзапином.

Новым в предлагаемом изобретении является использование иммунобиологических критериев эффективного назначения атипичного антипсихотика оланзапина, а именно Т-хелперов/индукторов (CD4⁺) более 41%, натуральных киллеров (CD16⁺) более 11%, уровня кортизола в сыворотке крови более 727 нмоль/л.

Предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет применять персонализированную реабилитационную тактику и способствует повышению эффективности терапии.

Выбор критериев прогноза эффективности лечения больных шизофренией (содержание Т-хелперов/индукторов, натуральных киллеров и уровня кортизола) осуществляли на базе анализа показателей, полученных при поступлении пациентов в стационар до назначения активного психофармакологического лечения. Анализируемую группу составили 28 больных шизофренией (13 женщин, 15 мужчин, средний возраст 28,3±5,0 лет; с длительностью заболевания от 1 до 13 лет; средняя продолжительность заболевания 5,8±3,6 лет) с диагнозом F20.00, F20.01, F20.02, F20.6 (по МКБ-10), проходивших курс лечения в отделении эндогенных расстройств клиники Научно-исследовательского института психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (Томск). Пациентам назначалось адекватное психическому состоянию лечение атипичным нейролептиком оланзапином (в дозах 10-20 мг/сут). Динамика улучшения состояния в ходе лечения оценивалась с использованием «Шкалы глобальной клинической оценки» CGI.

В результате проведенного исследования пациенты по шкале CGI были разделены на 2 полярные группы. 1-я группа (21 пациент) - с существенным улучшением психического состояния (в группе объединены пациенты со значительным и существенным улучшением психического состояния); 2-я группа (8 пациентов) - с незначительным улучшением психического состояния (в группе объединены пациенты с незначительным улучшением и отсутствием эффекта).

При определении иммунного статуса использовали комплекс стандартных иммунологических тестов [8, 9]. Концентрацию кортизола в сыворотке крови обследованных определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа в соответствии с инструкцией по применению наборов реактивов для иммуноферментного определения кортизола (ООО «Компания Алкор Био», Санкт-Петербург, Россия). В качестве контроля приняты данные иммунного статуса 200 практически здоровых людей г. Томска (региональные нормы).

В результате проведенного исследования были выявлены особенности иммунного статуса и уровня кортизола в сыворотке крови в группах больных шизофренией с разной эффективностью терапии по сравнению со здоровыми лицами (табл. 1), а также между группами пациентов с разной эффективностью лечения. Анализ данных иммунологического обследования показал (табл. 1), что наиболее выраженными особенностями иммунного статуса в первой группе пациентов (с существенным улучшением психического состояния) по сравнению со второй группой (незначительное улучшение) до назначения активной психофармакотерапии являются более высокие значения количества Т-хелперов/индукторов (CD4⁺), натуральных киллеров (CD16⁺) и уровня кортизола, что позволяет рассматривать их в качестве критериев прогноза эффективности терапии больных шизофренией.

Примечание: p₁ - достоверность различий по отношению к здоровым лицам,

р2 - достоверность различий между 1-й и 2-й группами больных шизофренией

Новые существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, не являющиеся очевидными для специалиста и явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области.

Идентичной совокупности признаков в изученной патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть широко использован в клинической практике, так как позволяет индивидуально подойти к назначению нейролептической терапии и повысить эффективность лечения больных шизофренией.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое в качестве изобретения техническое решение задачи соответствующим критериям «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Способ осуществляется следующим образом: у больных шизофренией при поступлении в стационар до назначения активной нейролептической терапии берут кровь, определяют значения CD4⁺, CD16⁺, а также концентрацию кортизола в сыворотке и прогнозируют эффективность лечения нейролептиком оланзапином.

В качестве иллюстрации приводим клинические примеры.

Пример 1. Пациентка П., 1986 г.р., 30 лет. Больна в течение 12 лет. Настоящая госпитализация в психиатрический стационар девятая по счету.

Психическое состояние при поступлении в клиники НИИ психического здоровья характеризовался аффективно-бредовым синдромом со специфическими эмоциональными расстройствами в виде гипомимии и парамимии, специфическими ассоциативными расстройствами в виде соскальзываний на латентные связи, паралогичности, мимо-ответов, шперрунгов, волевыми расстройствами, социальной изоляцией, снижением социальной и профессиональной продуктивности.

Соматическое состояние: гиперстенического телосложения, повышенного питания, кожные покровы бледные, на коже живота и бедер стрии. Видимые слизистые бледные, отеков нет, периферические лимфатические узлы не пальпируются. Дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца глухие, ритмичные, артериальное давление 140/860 мм. рт.ст., пульс 78 ударов в минуту. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Печень по краю реберной дуги.

Неврологическое состояние:: походка без особенностей, в позе Ромберга устойчива. Глазные щели одинаковые, фото-реакции живые. Сухожильные и периостальные рефлексы равные. Чувствительность сохранена. Патологических знаков нет.

Иммунологическое обследование перед назначением лечения: лейкоциты -7,4⋅10⁹/Л; лимфоциты - 29%; зрелые Т-лимфоциты (CD3⁺) - 75%; Т-хелперы/индукторы (CD4⁺) - 44%; цитотоксические Т-лимфоциты (CD8⁺) - 30%; натуральные киллеры (CD16⁺) - 14%; лимфоциты с маркерами поздней активации HLADR⁺ - 14%, В-лимфоциты CD20⁺ - 12%; IgM - 0,64 г/л; IgG - 12,84 г/л; IgA - 1,10 г/л, ЦИК - 74 ус.ед.; фагоцитарная активность лейкоцитов - 80%. Уровень кортизола в сыворотке крови - 752,4 нмоль/л.

Дмагноз. Шизофрения, параноидная форма, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом (F20.01). По шкале CGI, подшкала CGI-S: тяжесть заболевания - 5 (значительно выраженные психические нарушения). По клиническим показаниям назначен оланзапин 20 мг.

Резюме: Иммунобиологические показатели перед началом терапии соответствовали заявляемым в качестве предикторов прогноза высокоэффективной терапии (CD4⁺ - 44%, CD16⁺ - 14% кортизол 752,2 нмоль/л.), то есть лечение оланзапином должно быть эффективным. В ходе 6-недельного лечения оланзапином у пациентки наметилась положительная динамика психического состояния: стала активнее, редуцировалась психотическая симптоматика. По шкале CGI после 6 недель терапии по подшкале CGI-C: «Глобальная оценка динамики психического состояния» регистрировалось существенное улучшение психического состояния - 2, показатель эффективности терапии (подшкала глобального клинического впечатления) - умеренное улучшение 07 (побочное действие с умеренным влиянием на деятельность больного).

Пример 2. Пациент А., 1980 г.р. Болен в течение 13 лет. Наследственность психопатологически отягощена по линии отца и матери - шизофрения и умственная отсталость соответственно.

Психическое состояние при поступлении в клиники НИИ психического здоровья. Галлюцинаторно-бредовой симптоматики не обнаружено. Выражены эмоционально-волевые нарушения с преобладанием алогии, абулии - апатии, которые сформировались после перенесенного гебефренного эпизода шизофрении.

Соматическое состояние. Астенического телосложения, пониженного питания, кожные покровы бледные, на коже бедер стрии. Видимые слизистые бледные, отеков нет, периферические лимфатические узлы не пальпируются. Дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца глухие, ритмичные, артериальное давление 100/60 мм. рт.ст., пульс 78 ударов в минуту. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Печень по краю реберной дуги.

Неврологическое состояние. Походка без особенностей, осанка сутулая, в позе Ромберга устойчив. Глазные щели одинаковые, фото-реакции живые. Сухожильные и периостальные рефлексы, без четкого преобладания сторон. Чувствительность сохранена. Патологических знаков нет.

Лабораторные и инструментальные исследования не выявили выраженных отклонений от показателей нормы.

Иммунологическое обследование перед назначением лечения. Лейкоциты - 6,4⋅10⁹/Л; лимфоциты - 37%; зрелые Т-лимфоциты (CD3⁺) - 65%; Т-хелперы/индукторы (CD4⁺) - 38%; цитотоксические Т-лимфоциты (CD8⁺) - 20%; натуральные киллеры (CD16⁺) - 8%; лимфоциты с маркерами поздней активации HLADR⁺ - 11%, В-лимфоциты CD20⁺ - 6%; IgM - 1,50 г/л; IgG - 13,6 г/л; IgA - 1,80 г/л, ЦИК - 85 ус.ед.; фагоцитарная активность лейкоцитов - 86%. Уровень кортизола в сыворотке крови - 540,94 нмоль/л.

Диагноз: Резидуальная шизофрения (F20.5). По шкале CGI, подшкала CGI-S: тяжесть заболевания - 5 (значительно выраженные психические нарушения). Получал оланзапин 10 мг.

Резюме. Иммунобиологические показатели перед началом терапии не соответствовали заявляемым в качестве предикторов прогноза высокоэффективной терапии (CD4⁺ - 38; CD16⁺ - 8%; кортизол - 540,94 нмоль/л), то есть лечение оланзапином может быть не эффективным. В дальнейшем наблюдалось неблагоприятное течение заболевания с нарастанием негативных нарушений в клинической картине и низкой эффективностью в ходе антипсихотической терапии. У пациента отмечен низкий уровень клинических и социальных показателей, на фоне прогрессирующей утраты социальных навыков больной нуждается в постоянной опеке со стороны родителей. По шкале CGI после 6 недель терапии (подшкала CGI-C): «Глобальная оценка динамики психического состояния» регистрировалось незначительное улучшение психического состояния - 3; показатель эффективности терапии (шкала глобального клинического впечатления) -отсутствие улучшения 14 (побочное действие с незначительное влиянием на деятельность больного). То есть у пациента в ходе 6-недельного лечения оланзапином наблюдалось отсутствие улучшения, на фоне лечения клиническое состояние практически не изменилось.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 28 больных шизофренией, прост в осуществлении, и позволяет сократить сроки прогноза и целенаправленно проводить реабилитационные психофармакологические мероприятия, что способствует повышению эффективности терапии.

Источники информации

1. Гурович И.Я., Лобов Е.Б. Рисперидон (рисполепт) в повседневной практике лечения шизофрении: Фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование // Социальная и клиническая психиатрия. - 2004. - №3. - С. 44-53

2. Попов М.Ю. Фармакотерапия шизофрении: анализ объективных трудностей // Российский психиатрический журнал. - 2003. - №4. - С. 41-45.

3. Говорин Н.В., Панина А.Н. Нейрокогнитивные нарушения у больных параноидной шизофренией и их динамика при разных методах лечения // Забайкальский медицинский вестник. - 2007. - №1. - С. 9-14.

4. Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин А.М., Соколов Р.Е. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови // Журн. неврологии и психиатрии. - 2008. - №1. - С. 31-35.

5. Пат. 2417377 Российская Федерация, МПК G01N 33/68. Способ прогнозирования эффективности лечения атипичными нейролептиками больных шизофренией [Текст] / Э.Ю. Мисионжник, М.Г. Узбеков, А.Б. Шмуклер, И.Я. Гурович; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU), - №2010110337: заявл. 19.03.2010; Опубл. 27.04.2011. Бюл. №.12 - 5 с.

6. Пат. 2425378 Российская Федерация, МПК G01N 33/68. Способ прогнозирования эффективности лечения атипичными нейролептиками больных шизофренией [Текст] / Э.Ю. Мисионжник, М.Г. Узбеков, А.Б. Шмуклер, И.Я. Гурович; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU), - №2010129133: заявл. 14.07.2010; Опубл. 27.07.2011. Бюл. №.21 - 4 с.

7. Пат. 2289137 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком кветиапином (сероквелем) [Текст] / О.А. Лобачева, Т.П. Ветлугина, А.В. Семке, С.В. Евсеев; заявитель и патентообладатель ГУ Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU), - №2005114074: заявл. 11.05.2005; Опубл. 10.12.2006. Бюл. №.36 - 10 с.

8. Характеристика популяций иммунокомпетентньгх клеток, выявляемых с помощью моноклональньгх антител, у здоровых людей Западной Сибири / Ветлугина Т.П., Никифорова О.А., Черенько В.Б., Иванова С.А., Волкова Е.М., Лапшина Ю.М., Пытина Л.П., Мартыненко Л.И. // Методические рекомендации. - Томск, 2000. - 8 с.

9. Сизякина А.П., Андреева И.И. Справочник по клинической иммунологии. - Ростов н/Д: Феникс, 2005. - 448 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком оланзапином. Для этого больным шизофренией до начала терапии проводят анализ иммунного статуса и определение уровня кортизола в сыворотке крови и при одновременном содержании Т-хелперов/индукторов (CD4⁺) более 41%, натуральных киллеров (CD16⁺) более 11%, уровня кортизола в сыворотке крови более 727 нмоль/л прогнозируют высокую эффективность нейролептической терапии оланзапином. Изобретение обеспечивает расширение арсенала способов прогноза эффективности терапии больных шизофренией до назначения активного психофармакологического лечения нейролептическими средствами. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования эффективности терапии больных шизофренией атипичным нейролептиком оланзапином, путем определения общеклинических показателей, отличающийся тем, что перед назначением активного психофармакологического лечения у пациентов дополнительно проводят определение иммунного статуса, а также уровня кортизола в сыворотке крови, и при одновременном содержании Т-хелперов/индукторов (CD4⁺) более 41%, натуральных киллеров (CD16⁺) более 11% и уровне кортизола в сыворотке крови более 727 нмоль/л прогнозируют высокую эффективность нейролептической терапии оланзапином.