КОМПОЗИЦИОННЫЙ ЭНТЕРОСОРБЕНТ МНОГОЦЕЛЕВОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Российский патент 2019 года по МПК B01J20/12 A61K33/00 A61K31/7016 

Изобретение относится к области использования природных сорбентов, в частности, к новому энтеросорбенту на основе глины лечебной Ундоровской природного минерального сырья, обладающего высокими сорбционными свойствами в отношении различных токсикантов, продуктов обмена веществ и может быть использовано для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний, при лечении и профилактике токсикозов, кишечных инфекций и предназначено для проведения лечебно-профилактических мероприятий по защите организма человека в районах повышенного риска заражения солями тяжелых металлов и патогенными микроорганизмами.

Одной из важных проблем современности стала интоксикация организма, возникающая при отравлениях. Современная медицина применяет различные методы выведения из организма эндогенных (т.е. внутреннего происхождения) и чужеродных (поступивших извне) веществ. Исследования последних лет показали высокую эффективность сорбционных методов детоксикации организма, среди которых и энтеросорбция - метод, основанный на способности специальных веществ- сорбентов, связывать и выводить из желудочно-кишечного тракта различные экзогенные вещества, микроорганизмы и их токсины, промежуточные и конечные продукты обмена веществ.

Энтеросорбенты (ЭСБ) - препараты медицинского назначения, обладающие высокой сорбционной емкостью, не разрушающиеся в ЖКТ и способные связывать экзо- и эндогенные вещества путем адсорбции, ионообмена или комплексообразования. На сегодняшний момент детоксикация организма с помощью метода энтеросорбции является как самостоятельным методом лечения энтеральных интоксикаций, так и входит в состав комплексной терапии при различных заболеваниях (ОРВИ, расстройства пищеварения, кишечные инфекции, отравления токсическими веществами, аллергические заболевания). В отличие от инвазивных методов, энтеросорбция основана на пероральном приеме лекарственных средств, способных адсорбировать в пищеварительном тракте токсические вещества эндо- и экзогенного происхождения. Она является одним из наиболее эффективных и безопасных методов.

В России зарегистрировано 14 фармацевтических субстанций, на основе которых создано 32 лекарственных препарата с адсорбционным действием. Тем не менее, не все из них нашли широкое применение в клинической практике, поэтому проблема поиска новых лекарственных средств с энтеросорбционными свойствами является актуальной.

Достаточно перспективным в этом отношении является минеральное сырье, а именно глины. Они обладают хорошим адсорбционным действием, а также имеют множество лечебно-профилактических эффектов, обусловленных физико-химическими свойствами и строением составляющих глины минералов. Глины - важные для многих отраслей народного хозяйства природные материалы, достаточно доступны и изучены. Месторождения глин, как правило, находятся в экологически чистых зонах. Высокая степень дисперсности, сорбционно-адгезивные свойства глинистых материалов, а также богатый минеральный состав определяют их лечебное действие. В настоящее время различные типы глин из разных месторождений нашли широкое применение в косметологии, курортологии и других отраслях медицины, к примеру, при снятии различных интоксикаций.

Известные энтеросорбенты можно объединить в следующие группы:

1. Углеродные адсорбенты на основе активированного угля (уголь активированный, карболен, карбоктин, гастросорб, Белосорб-П, Увосорб, Энсорал, Карбодон), гранулированных углей (марки СКН, СКТ-6А, СУГС, СКАН и др.) и углеволокнистых материалов (ваулен, актилен).

2. Ионообменные материалы или смолы (кайексилит, холестирамин).

3. Энтеросорбенты на основе лигнина (полифепан, лигносорб).

4. Производные поливинилпирролидона (энтеродез, энтеросорб).

5. Энтеросорбенты растительного происхождения (растительные слизи, слизь алтея, камедь гуары, семена подорожника, смесь высушенных дикоростущих плодов яблонь и груш, корень цикория, семена тыквы).

6. Другие (белая глина, алюминия гидроокись, альмагель, гастал, сукральфат, силикагели, цеолиты).

В результате патентно-информационного поиска были отобраны следующие источники информации

Широкое распространение в настоящее время для связывания в содержимом кишечнике патогенных микроорганизмов и токсических продуктов их распада получил способ с использованием в качестве энтеросорбентов активных углей, имеющих также высокую сорбционную емкость при связывании токсинов органического и минерального происхождения. / Медяник B.C. Сравнительная оценка ископаемых углей используемых в качестве сырья для производства углеродных сорбентов. П Препринт ИУУ СО РАН. 1999. №2 (Вып.6) - 14 с./

К числу недостатков способа с использованием сорбентов на основе активных углей следует отнести высокую устойчивость к истиранию, что может привести к нарушению целостности слизистой кишечника и приживлению в ней мельчайших частиц сорбента и его гидрофобность. Из-за низкой пластичности даже мелкодисперсного порошка активного угля его прямой контакт со слизистой кишечника зачастую невозможен. Это приводит к сохранению на ее поверхности токсических веществ и патогенных микроорганизмов с дальнейшим их проникновением в клетки организма, что снижает эффективность способа при выведении из организма теплокровных токсинов различной природы и патогенных микроорганизмов. Кроме того, энтеросорбенты на основе активных углей недостаточно эффективны для удаления из организма микроорганизмов и ионов тяжелых металлов.

Большое значение имеют сорбенты на основе кремнийсодержащего природного минерального сырья.

Известен энтеросорбент на основе кремнеземсодержащего минерального сырья (РФ №2319488), отличающийся тем, что в качестве минерального сырья он содержит осадочную опал-кристобалитовую породу Зикеевского месторождения Калужской области, содержащую не более 15 мас. % глинистых минералов группы монтмориллонита и не более 10 мас. % минералов группы слюд. Энтеросорбент имеет степень помола 0,1-1,0 мм. Опал-кристобалитовые породы являются главным компонентом тонкопористых пород осадочного происхождения (опок, трепелов) с остатками глобулярий. Опал представляет собой твердый гидрогель диоксида кремния, а кристобалит - продукт раскристаллизации опала. Такие породы обычно содержат также минералы группы глин, слюд, гидрослюд (суммарно до 30%), примеси кварца, кальцита и, возможно, полевых шпатов. Адсорбционные свойства опал-кристобалитовых пород известны, например, из патентов РФ №№2189650, 2219138. Однако в опубликованных источниках отсутствуют сведения о влиянии опал-кристобалитов на метаболическую и тканевую токсемию, а также сведения, касающиеся возможности использования для энтеросорбции пород, содержащих глинистые и слюдистые минералы. Установлено, что содержание глин группы монтмориллонита в энтеросорбенте не должно превышать 15 мас. %, так как минералы данной группы обладают высокой набухаемостью в жидкостях, и при их содержании выше 15% возникают трудности при энтеросорбции через зонд. Содержание минералов группы слюд должно быть ограничено 10 мас. %, так как при стандартной степени помола сырья (0,1-1 мм) края слюдяных пластинок оказываются достаточно острыми, что может вызвать различные проблемы в организме.

Описан сорбент Полисорб ВП, представляющий собой высокочистый (не менее 92% основного вещества) высокодисперсный кремнезем, который производится в Челябинской области /Справочник. Ветеринарные препараты в России. Т.1 / Под ред. Кленова И.Ф. и др. // ООО «Сельхозиздат», Москва - 2004. - С. 526-527/. Размер частиц не более 0,090 мм, удельная поверхность не менее 150 м²/г. В просвете желудочно-кишечного тракта Полисорб ВП связывает и выводит из организма эндогенные и экзогенные токсические вещества различной природы, включая микроорганизмы и микробные токсины, антигены, кормовые аллергены, соли тяжелых металлов, радионуклиды. Приготовление водных взвесей препарата Полисорб ВП, срок хранения которых 2 суток, и расчет дозы препарата на массу тела делает способ применения Полисорба несколько трудоемким.

Известен энтеросорбент микроорганизмов (РФ №2423984) на основе кремнийсодержащего минерального сырья. В качестве кремнийсодержащего минерального сырья он содержит шунгитсодержащую породу со среднестатистическим медианным размером частиц 15,0⋅10^-6 м, содержащую 20-50 мас. %, диоксида кремния. Шунгитсодержащее минеральное сырье представляет собой докембрийские горные породы с силикатной минеральной основой, насыщенные углеродным (шунгитовым) веществом в некристаллическом состоянии. Шунгитсодержащее минеральное сырье из Зажогинского месторождения с содержанием углерода 25.3 мас. %, оксида кремния 37.2 мас. %,

Известен энтеросорбент - шивыртуин, изготовленный из кремнеземсодержащего сырья, содержащий суммарно 60-80% клиноптилолита и монтмориллонита, а также примеси кварца и биотита (РФ №2122868). Энтеросорбент проявляет сорбционную активность в отношении микроорганизмов, ослабляет диффузию токсинов, стимулирует миграцию лейкоцитов в рану. Из выявленных недостатков существенны для хирургии поглощение витамина D, кроме того, шивыртуин способствует росту грибов рода Candida в просвете пищеварительного тракта, что нивелируется добавлением соответствующих препаратов (нистатин или леворин).

Известен способ энторособции (РФ 2016574), заключающийся в использовании природного дисперсного минерала - монтмориллонита или клиноптилолита в суточной дозе 0,1-1,0 г на кг массы тела.

Наиболее близким к заявляемому изобретению и на этом основании выбранный в качестве прототипа является композиционный сорбент многоцелевого использования (РФ №2471549) со способностью поглощения экзо- и эндотоксинов Escherichia coli и Salmonella enteritidis, а также катионов тяжелых металлов Fe³⁺ и Си²⁺ из жидких сред, представляющий собой продукт обогащения монтмориллонитсодержащей глины, содержащей также иллит, кварц, кальцит и мусковит, в виде частиц с размером не более 10 мкм, Он обладает возможностью поглощения из жидких сред также катионов Cr³⁺ и Cr⁶⁺, при этом содержание монтмориллонита составляет 71-82 мас. %, удельная поверхность от 73,57 до 118 м² /г, общий объем пор от 0,2 до 0,28 см³ /г, а ξ - потенциал равен - 25,7±0,2 мВ.

Задача изобретения заключается в расширении ассортимента экологически чистых энтеросорбентов многоцелевого использования обладающих высокими сорбционными свойствами в отношении широкого спектра токсических веществ на основе отечественного сырья, увеличение стабильности потребительских свойств, отсутствие патогенных микроорганизмов при хранении в течение 1 года, возможность создания удобного в применении препарата в форме порошка и гранул.

Технический результат: способность предложенного энтеросорбента поглощать различные токсины, лекарственные препараты из жидкой среды; повышенная эффективность адсорбции, препарат может быть изготовлен как в форме порошка, так и в форме гранул.

Технический результат достигается при использовании композиционного энтеросорбента многоцелевого использования в виде глины с размерами частиц не более 10 мкм. В качестве энтеросорбента используют глину лечебную Ундоровскую с добавлением трихлоргалактосахарозы с чистотой 95,5-99,5% и кислоты лимонной моногидрат при количественном составе компонентов, масс. %:

- глина лечебная Ундоровская - 98,13

- трихлоргалактосахароза с чистотой 95,5-99,5% - 0,12

- кислота лимонная моногидрат - 1,75.

На фармацевтическом рынке средства детоксикации представлены широко. Однако анализ ассортимента и природы энтеросорбентов показал, что ни один из них не содержит такого природного материала, как глина минеральная, к которой относится глина лечебная Ундоровская. В связи с этим, представляет определенный научный и практический интерес исследование глины лечебной Ундоровской (далее глина Ундоровская) в качестве адсорбента различных токсикантов.

Для энтеросорбции и детоксикации при отравлениях предложен состав, включающий кроме основного энтеросорбента два вспомогательных вещества: трихлоргалактосахарозав с чистотой 95,5-99,5% качестве структурообразователя (вещества, предотвращающие седиментацию, коагуляцию, коалесценцию, агрегацию, конденсацию) и консерванта - кислота лимонная моногидрат в качестве регуляторов рН и для коррекции вкуса. Данные вспомогательные вещества придают лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивают биодоступность. Они химически совместимы с глиной лечебной Ундоровской, термостабильны, положительно влияют на стабильность при хранении.

Состав препарата на основе глины лечебной Ундоровской: масс. %:

- Глина лечебная Ундоровская - 98,13

- Трихлоргалактосахароза с чистотой 95,5-99,5% - 0,12

- Кислота лимонная моногидрат - 1,75.

Глина Ундоровского месторождения, кимериджская глина - уникальный природный продукт отложения осадочных пород юрского периода. Залегает на глубине 10-15 метров, является экологически чистой, так как защищена от верхнего плодородного слоя почвы значительным массивом песка. В такую глину не попадают посторонние примеси, особенно техногенные и бактериальные, поэтому повсеместно применяют глинотерапию широко, не опасаясь негативных последствий.

Глина Ундоровская содержит большое количество органических воскообразных белковых и жировых веществ. Это гуминовые основания, витамины, биологически активные вещества, гормоны, антибиотикоподобные ингредиенты. В химический состав также входят калий, натрий, кальций, йод, бром, алюминий и цинк, содержание которого в 12 раз больше чем в простых глинах.

Глину Ундоровскую характеризуют высокая влагоемкость, теплоемкость и теплопроводность, уникальная адсорбционная способность поглощать бактерии, химические и радиоактивные вещества.

До настоящего времени глина лечебная Ундоровская использовалась в бальнеологии, в апликационной терапии как активизатор крово- и лимфообращения в области применения, противовоспалительного средства, адсорбента в косметологии.

Минералогический состав глины Ундоровской представлен в табл. 1. Свинец, цинк, медь, кобальт, кадмий и марганец включены в список тяжелых металлов. Содержание их в глине лечебной Ундоровской - в пределах нормы (Адшов В.Б., Бережное Е.С, Боровнщкий И.П. Классификация минеральных вод и лечебных грязей для целей их сертификации, Метод, указания №2000/34, Москва, 2000). Результаты теста «Микробиологическая чистота» глины лечебной Ундоровской представлен в таблице 2.

Таким образом, по микробиологической чистоте глина Ундоровская отвечает требованиям ГФ XIII, ОФС.1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота».

Авторами предложенного технического решения были проведены изучения сорбционных свойств глины Ундоровской в сравнении с известными энтеросорбентами. Объектами исследования были: глина Ундоровская (ТУ 9369-002-02590678-2006); каолин фармакопейный (ФС 42-2873-92); уголь активированный (ФСП 42-0306-7709-06); полисорб МП (ФС 000142-280911); энтеросгель (ФСП 42-0347-3262-02).

В качестве токсикантов были выбраны лекарственные средства, которые в структуре острых отравлений занимают достаточно высокий процент: феназепам (ФС 42-3624-98); амитриптилин (ФСП 42-0002-4516-03); димедрол (ФСП 42-0119-5042-04); эфедрин (ФС 42-3705-99); карбамазепин (ФСП 42-0054-5449-04); верапамил (НД42-2313-06).

Сорбционную способность выбранных объектов оценивали методом прямой спектрофотомерии по количеству адсорбированного метиленового синего из его 0,15%-го раствора (в разведении 1:10). Для этого измеряли оптическую плотность фильтратов при λ=667 нм в кюветах с толщиной слоя 1 см на спектрофотометре СФ-46 «ЛОМО-Спектр» (Россия). Исследования проводили в 10 повторностях.

Показатель адсорбции рассчитывали как отношение разности между исходным и остаточным количеством вещества в растворе к массе навески сорбентапо формуле:

А=(М₀-М)/m

где, А - адсорбционная способность, мг/г; М₀ - масса метиленового синего начальная, мг; М - масса метиленового синего после адсорбции, мг; m - масса навески сорбента, г.

Полученные результаты представлены в табл. 3. Полученные результаты свидетельствуют, что из исследованных сорбентов наиболее активны глина Ундоровская, уголь активированный, каолин фармакопейный, которые были выбраны для дальнейших исследований.

В ходе дальнейшего проведения эксперимента авторами использованы водные растворы токсикантов в концентрации 1 мг/мл, вызывающие тяжелую степень отравления, вплоть до летального исхода. Отвешивали по 0,2 г (точная навеска) каждого сорбента и добавляли по 5 мл раствора маркерного вещества в концентрации 1 мг/ мл, перемешивали на лабораторном шейкере при 150 об/мин в течение 1,5 час. при 37°С. Такой режим обеспечивает надежное адсорбционное равновесие.

Для прогнозирования сорбционного процесса в макроорганизме - смоделировали физиологические среды желудочно-кишечного тракта. Водные растворы токсикантов соответствовали концентрациям 0,1, 0,5, 1,0 мг/мл, вызывающие легкую, среднюю и тяжелую степень отравления соответственно. Изучена адсорбция лекарственных препаратов из их водных растворов различными рН среды.

Полученные результаты представлены в табл. 4 - результаты адсорбции лекарственных препаратов из их водных растворов различными сорбентами при рН 2,0 (мг/г) и табл. 5 - результаты адсорбции токсикантов из их водных растворов различными сорбентами при рН 7,5 (мг/г).

Данные эксперимента подтверждают, что глины являются гидрофильными адсорбентами, в отличие от активированного угля, которые хорошо поглощают полярные вещества. Растворимость токсиканта в воде - необходимое условие его резорбции во внутренние среды организма: corpora поп agunt nisi soluta (что не растворяется, то не действует). Для того, чтобы достичь структуры-мишени, токсикант также должен попасть в водную фазу, так как вода - основа межклеточной жидкости организма. Сорбция полярных веществ происходит благодаря изоморфному замещению атомов с низшей валентностью в тетраэдрических слоях структуры кристаллической решетки глинистых минералов. Способность адсорбировать полярные вещества, такие как лекарственные препараты, наркотические и психотропные вещества, соли тяжелых металлов, суррогаты алкоголя, эндо- и экзотоксины, расширяет спектр использования глины лечебной Ундоровской, особенно при хронических интоксикациях, когда данные токсиканты уже распределены во внутренних средах организма.

Из полученных результатов видно, что величина адсорбции глинами уменьшается с возрастанием концентрации токсиканта. Это происходит вследствие насыщения мономолекулярного адсорбционного слоя глин молекулами лекарственного вещества. Согласно правилу Ленгмюра, адсорбированные молекулы удерживаются активными центрами в течение определенного времени, которое зависит только от температуры. рН среды существенно не влияет на величину адсорбции. Следовательно, можно прогнозировать, что при отравлениях легкой и средней степени все три сорбента будут одинаково эффективны. Также, данные эксперимента подтверждают приоритетность использования глины лечебной Ундоровской при хронических интоксикациях.

Наряду с изучением специфических физико-химических и технологических характеристик субстанции энтеросорбционного действия, внедрение современных энтеросорбентов в клиническую практику предполагает обязательное детальное изучение их специфической фармакологической активности и безопасности на этапе экспериментальных доклинических исследований.

Результаты исследований в тесте «острая токсичность» показали, что внутрижелудочное введение препарата при однократном введении препарата в желудок мышам в исследуемых дозах, в первые 8 часов непрерывного наблюдения поведенческо-физиологические реакции животных находились в пределах нормы: удовлетворительные внешний вид, состояние шерстного покрова и видимых слизистых оболочек, нормальная координация движений, частота мочеиспускания и окраска мочи.

На следующие сутки, у мышей, которым вводили суспензию в максимальной дозировке (10000 мг/кг) было отмечено уплотнение фекалий. Болюсы некоторое время не отходили от анального отверстия. Указанные симптомы проходили на 2 сутки самостоятельно. Следует отметить, что при этом не наблюдались признаки болевой реакции.

В течение субхронического эксперимента препарат не влиял на поведенческие реакции животных, получавших препарат в дозах 3000 мг/кг, 6000 мг/кг, 8000 мг/кг, 10000 мг/кг. Они были в пределах физиологической нормы. Наблюдали незначительное уплотнение консистенции фекалий. В течение всего субхронического эксперимента масса тела мышей, получавших препарат в дозах 3000 мг/кг, 6000 мг/кг, 8000 мг/кг, 10000 мг/кг достоверно не отличалась от контроля (р<0,001).

Результат можно достигнуть только при использовании трихлоргалактосахарозу с чистотой 95,5-99,5%. Эффективное удаление всех примесей является важным, поскольку даже при очень низких концентрациях они оказывают отрицательное влияние на приготовление препарата в виде порошка и гранул. Трихлоргалактосахароза устойчива к теплу и широкому диапазону рН-баланса, поэтому продукт, в составе которого она находится, может долго храниться.

Используемая в составе лимонная кислота моногидрат с трихлоргалактосахарозой с чистотой 95,5-99,5% способствует получению однородной композиции. Глина выполняет роль наполнителя для небольшого количества смеси лимонной кислоты с трихлоргалактосахарозой с чистотой 95,5-99,5%. Полученная композиция не пылит при обработке, улучшается скорость перемешивания до однородного состава. При этом улучшается вкус и аромат препарата.

В качестве маркера, позволяющего определить эффективность действия модельных смесей глины лечебной Ундоровской со вспомогательными веществами в отношении средне-молекулярных токсинов, использовали краситель метиленовый синий. Результаты представлены в таблице 6.

Из таблицы 6 следует, что смеси обладают одинаковой адсорбционной активностью по отношению к метиленовому синему, а значит вспомогательные вещества не ухудшают этот показатель, что также свидетельствует о правильном их подборе. Изобретение иллюстрируется следующими примерами

ПРИМЕР 1 Технология получения порошка

Используют только трихлоргалактосахарозу с чистотой 95,5-99,5%. Смешивают при постоянном перемешивании 0,12 г трихлоргалактосахарозы и 1,7 г кислоты лимонной моногидрат. Приготовленную смесь измельчают до получения размеров частиц 0,2 мм. глину Ундоровскую (ТУ 9369-002-02590678-2006) в количестве 98,18 г добавляют к полученной смеси, перемешивают до однородной массы. Полученный порошок фасуют в саше пакеты по 3,0 г.

ПРИМЕР 2. Технология получения гранул

1. В 40 мл воды очищенной, растворяют при температуре 20°С 1,7 г, кислоты лимонной моногидрат и 0,12 г трихлоргалактосахарозы с чистотой 95,5-99,5%. Полученный раствор добавляют к 98,18 г глины, перемешивают до однородного увлажнения смеси в роторном смесителе и гранулируют в грануляторе. Для этого влажную массу продавливают через перфорированную поверхность с размером отверстий 3 мм, сушат при температуре 100°С до постоянной массы и повторно гранулируют через перфорированную поверхность с размером отверстий 1 мм. Влажность конечного продукта не более 8%. Полученные гранулы фасуют в саше пакеты по 3,0 г.

В результате проведенных исследований авторами установлено следующее:

1. По количеству адсорбированного метиленового синего глина Ундоровская выше, чем угля активированному и каолина фармакопейного. 2. рН среды не изменяет величину адсорбции, что свидетельствует о перспективности использования глины Ундоровской в качестве энтеросорбента, независимо от физиологических изменений рН среды желудочно-кишечного тракта. 3. Проведенные исследования минералогического состава и микробиологической чистоты свидетельствуют, что глина Ундоровская может изучаться в тестах in vivo на лабораторных животных.

При однократном и длительном введении (субхронический эксперимент), глина лечебная Ундоровская в дозах 3000 мг/кг, 6000 мг/кг, 8000 мг/кг, 10000 мг/кг не оказывает токсического воздействия на организм мышей (самцов и самок), и не вызывает патологических изменений внутренних органов (печени, желудка, кишечника).

Изобретение относится к энтеросорбентам и может быть использовано для проведения лечебно-профилактических мероприятий. Предложен композиционный энтеросорбент, содержащий глину лечебную Ундоровскую с добавлением трихлоргалактосахарозы с чистотой 95,5-99,5% и кислоты лимонной моногидрат при следующем содержании компонентов, мас. %: глина лечебная Ундоровская 98,13, трихлоргалактосахароза 0,12, кислота лимонная моногидрат 1,75. Изобретение обеспечивает получение сорбента, обладающего сорбционной активностью в отношении различных токсикантов и продуктов обмена веществ. 6 табл.

Композиционный энтеросорбент многоцелевого использования, содержащий глину лечебную Ундоровскую с размерами частиц не более 10 мкм, трихлоргалактосахарозу с чистотой 95,5-99,5 мас. % и кислоту лимонную моногидрат при следующем содержании компонентов в составе, мас. %:

глина лечебная Ундоровская 98,13 трихлоргалактосахароза 0,12 кислота лимонная моногидрат 1,75