ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОВТИ TNF Российский патент 2019 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61K31/4427 A61K31/5377 A61P3/00 A61P9/00 A61P25/28 A61P27/00 A61P29/00 A61P35/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.

TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.

В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира® и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел®).

Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et ah, J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения; и онкологические нарушения.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.

В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.

Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс производных 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина, как предлагаемый в настоящем изобретении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC₅₀, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC₅₀ характеризует более активное соединение).

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из НЕК-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования НЕК-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC₅₀, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC₅₀ характеризует более активное соединение).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:

в которой

Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -S(O)₂- или -N(R⁴)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь;

Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- или -N(R⁵)S(O)₂-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -(О)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- и -(R⁵)S(O)₂-;

Y обозначает С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

Z¹ обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С₃-С₇-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;

Z² обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил;

R¹ и R² независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -O₂R^a, -SF₅, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b, -SO₂NR^bR^c или -SO(NR^b)R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкенил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, С₄-С₉-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

R³ обозначает водород, трифторметил, -SO₂R^a, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -ON(OR^a)R^b, -SO₂NR^bR^c или -SO(NR^a)R^e; или R³ обозначает С₁-С₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

R⁴ и R⁵ независимо обозначают водород или С₁-С₆-алкил;

R^a обозначает C₁-С₆-алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

R^b и R^c независимо обозначают водород или трифторметил; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или

R^b и R^c вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

R^d обозначает водород; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и

R^e обозначает C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенный для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.

В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.

В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью C₁-С₆-алкильные группы, например, С₁-С₄-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C₁-С₆-алкоксигруппа", "C₁-С₆-алкилтиогруппа", "C₁-С₆-алкилсульфонил" и "C₁-С₆-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.

Выражение "С₁-С₄-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.

Подходящие С₂-С₆-алкенильные группы включают винил и аллил.

Подходящие С₂-С₆-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.

Термин "С₃-С₇-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С₃-С₇-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.

Термин "С₄-С₇-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С₄-С₇-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин "С₄-С₉-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(С₁-С₆)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.

Термин "С₃-С₇-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.

Термин "С₃-С₇-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Термин "С₄-С₉-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С₄-С₉-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.

Термин "С₄-С₉-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН₂С=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.

Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹Н, ²Н (дейтерий) или ³Н (тритий), предпочтительно в виде ¹Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹²С, ¹³С или ¹⁴С, предпочтительно в виде ¹²С.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой

Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- или -N(R⁵)S(O)₂-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- и -N(R⁵)S(O)₂-;

Z обозначает С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и

Е, Y, R¹, R², R³, R⁵, Z¹ и Z² являются такими, как определено выше.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой

R¹ обозначает галоген или цианогруппу; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкенил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, С₄-С₉-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и

Е, Q, Y, Z, R² и R³ являются такими, как определено выше.

Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН₂-), (метил)метилен, этилен (-Н₂СН₂-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-Н₂СН₂СН₂-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил и ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил.

Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

В первом варианте осуществления Е обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Y присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.

Во втором варианте осуществления Е обозначает -S(O)₂- или -N(R⁴)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S(O)₂-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -N(R⁴)-.

В третьем варианте осуществления Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный метиленовый (-СН₂-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.

Обычно Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R⁴)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь.

Обычно Е обозначает -N(R⁴)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь.

Предпочтительно, если Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -(R⁴)-; или Е обозначает метилен (-СН₂-), (метил)метилен или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Обычно Е обозначает -N(R⁴)-; или Е обозначает метилен (-СН₂-) или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если Е обозначает -N(R⁴)- или необязательно замещенный метилен.

Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Е, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С₂-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Е, включают фтор, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

Типичные значения Е включают -N(R⁴)-, -СН₂-, -С(О)-, -CH(ОСН₃)-, -Н(OCH₂CO₂H)-, -CH(NHCOCH₃)-, -СН(CO₂-бензил)-, -СН(СН₃)- и -Н(СН₂СН₃)-; или Е может обозначать ковалентную связь.

Иллюстративные значения Е включают -СН₂- и -СН(СН₃)-.

Подходящие значения Е включают -N(R⁴)- и -СН₂-. В одном варианте осуществления Е обозначает -N(R⁴)-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН₂-.

В другом варианте осуществления Е обозначает -С(О)-.

В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОСН₃)-.

В дополнительном варианте осуществления, Е обозначает -СН(СН₃)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН₃)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (R).

В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(СН₂СН₃)-.

В первом варианте осуществления Q обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Z присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.

Во втором варианте осуществления Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- или -N(R⁵)S(O)₂-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -О-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)₂-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)(NR⁵)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R⁵)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -C(O)N(R⁵)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R⁵)C(O)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)₂N(R⁵)-. В десятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -(R⁵)S(O)₂-.

В третьем варианте осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- и -N(R⁵)S(O)₂-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 1 включающий гетероатом мостик, независимо выбранный из группы, включающей -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- и -N(R⁵)S(O)₂-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 2 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- и -N(R⁵)S(O)₂-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)₂N(R⁵)- и -N(R⁵)S(O)₂-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)- и -N(R⁵)C(O)-.

Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)- или -S(O)₂-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1 или 2 включающих гетероатом мостика, выбранные из группы, включающей -О-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)- и -N(R⁵)C(O)-.

Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу и аминогруппу.

Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.

Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)-, -S(O)₂- или -N(R⁵)-; или Q обозначает -СН₂-, -CH(F)-, -CF₂-, -CH(CN)-, -СН(СН₃)-, -СН(ОН)-, -СН(СН₂ОН)-, -СН(ОСН₃)-, -CH(NH₂)-, -СН₂СН₂-, -СН(ОН)СН₂-, -CH(OH)CF₂-, -СН(ОСН₃)СН₂-, -CH₂O-, -СН(СН₃)O-, -С(СН₃)₂O-, -СН(СН₂СН₃)O-, -CH(CF₃)O-, -CH₂S-, -CH₂S(O)-, -CH₂S(O)₂-, -CH₂N(R⁵)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(OH)CH₂CH₂-, -CH(OCH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂OCH(F)-, -CH₂OCF2-, -CH₂OCH(CH₃)-, -CH(CH₃)OCH₂-, -CH₂OC(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂S(O)CH₂-, -CH₂S(O)₂CH₂-, -CH₂CH₂N(R⁵)-, -CH₂N(R⁵)CH₂-, -CH₂N(R⁵)C(O)-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂N(R⁵)C(O)-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂CF₂-, -CH₂OCH₂CH(CH₃)-, -CH₂OCH(CH₃)CH₂-, -CH₂OC(CH₃)₂CH₂-, -CH₂OCH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂C(O)N(R⁵)- или -CH₂OCH₂CH₂OCH₂-.

Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН₂-, -CH(CN)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН₃)-, -CH₂O-, -CH₂N(R⁵)- или -СН₂ОСН₂-.

Более предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН₂- или -CH₂O-.

Предпочтительные значения Q включают -СН₂-, -СН(ОН)-, -CH₂O-, -CH₂S-и -СН₂ОСН₂-. В первом варианте осуществления Q обозначает -СН₂-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -СН(ОН)-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -CH₂O-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -CH₂S-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -СН₂ОСН₂-.

Обычно Y обозначает С₃-С₇-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С₃-С₇-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С₃-С₇-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С₃-С₇-циклоалкил.

Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.

В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.

Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиенил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₃-С₆-циклоалкилкарбонил, С₃-С₆-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-С₆-алкиламиносульфонил и ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил.

Типичные примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают галоген, цианогруппу и дифторметоксигруппу.

Подходящие примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают галоген и дифторметоксигруппу, предпочтительно галоген.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, цианогруппу и дифторметоксигруппу, предпочтительно хлор.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают хлор и дифторметоксигруппу, предпочтительно хлор.

Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил)(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил и 3-(дифторметокси)фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил и 2-(дифторметокси)-6-фторфенил], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)(дифторметокси)фенил [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил], (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)-фенил], метилсульфонилоксифенил, (амино)(хлор)фенил (включая 5-амино-2-хлорфенил), метилтиенил (включая 3-метилтиен-2-ил), метилтиазолил (включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил), (хлор)(метил)тиазолил (включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил), диметилтиазолил (включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил) и пиридинил (включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил).

Выбранные значения Y включают фенил, дихлорфенил, диметилфенил, (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, метилсульфонилоксифенил, метилтиенил и диметилтиазолил.

Подходящие значения Y включают дихлорфенил и (дифторметокси)фенил.

В одном варианте осуществления Y обозначает фенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-дихлорфенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-диметилфенил.

В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифторметокси)фенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает (дифторметокси)(фтор)фенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 3-метилтиен-2-ил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил.

В одном варианте осуществления Z обозначает водород.

В другом варианте осуществления Z отличается от водорода.

В выбранном варианте осуществления Z обозначает водород; или Z обозначает C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В другом варианте осуществления Z обозначает C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает С₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² и этот фрагмент необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Более предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Обычно Z обозначает водород; или Z обозначает C₁-С₆-алкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Обычно Z обозначает водород, фтор или трифторметил; или Z обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиенил, пиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает метил, фенил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Чаще Z обозначает водород; или Z обозначает метил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Фрагмент Z¹ обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С₃-С₇-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Обычно фрагмент Z¹ обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Типичные значения фрагмента Z¹ включают группы формулы (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) и (Zk):

в которой

символы # обозначают положения присоединения фрагмента Z¹ к остальной части молекулы; и

знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.

Дополнительные значения фрагмента Z¹ включают группы формулы (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) и (Zj), представленные выше.

Фрагмент Z² обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Обычно Z² обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Z, Z¹ или Z², включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C₁-C₆ алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-С₆-алкиламиносульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Z, Z¹ или Z², включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.

Типичные значения Z² включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидинил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.

Выбранные значения Z² включают оксопирролидинил и (оксо)оксазолидинил. В одном варианте осуществления Z² обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Z² обозначает (оксо)оксазолидинил.

Типичные значения Z включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, метилсульфонилпиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)-пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил.

Предпочтительные значения Z включают водород, метил, фенил, метилсульфонилфенил, аминокарбонилфенил, пиридинил, метилсульфонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил.

Подходящие значения Z включают водород, метил и пиридинил.

В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает метил. В третьем варианте осуществления Z обозначает фенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(метилсульфонил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(метилсульфонил)фенил. В пятом варианте осуществления Z обозначает аминокарбонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(аминокарбонил)фенил. В шестом варианте осуществления Z обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает пиридин-4-ил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает аминокарбонилпиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 6-(аминокарбонил)пиридин-3-ил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В девятом варианте осуществления Z обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В десятом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В одиннадцатом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилпиридинил.

Предпочтительно, если R¹ и R² независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, -OR^a или -CO₂R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил-(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если R³ обозначает водород, -SO₂R^a, -COR^d, -CO₂R^d или -CONR^bR^c; или R³ обозначает C₁-С₆-алкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹, R² или R³, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-C₆-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкоксиаминогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкокси](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкилтио](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, оксо(С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (C₁-С₆)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил (С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкилгетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₂-С₆)алкилкарбонил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₃-С₆-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С₃-С₆)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₃-С₇)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкиламинокарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или про лекарственный фрагмент Ω, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)(xliii):

в которой

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

n равно 0, 1 или 2;

X обозначает кислород или серу;

R^f обозначает водород, C₁-С₆-алкил или -CH₂CH(OH)СН₂ОН;

R^g обозначает C₁-С₆-алкил, трифторметил, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ или -CF₂CF₃;

R^h обозначает водород, цианогруппу или -CO₂R^d, в которой R^d является таким, как определено выше; и

R^j обозначает водород или галоген.

В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.

В одном варианте осуществления R^f обозначает водород. В другом варианте осуществления R^f обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^f обозначает -СН₂СН(ОН)СН₂ОН.

В одном варианте осуществления R^g обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^g обозначает трифторметил, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ или -CF₂CF₃. В первом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CH₂F. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CHF₂. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CF₃. В пятом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CF₂CF₃.

В одном варианте осуществления R^h обозначает водород. В другом варианте осуществления R^h обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления R^h обозначает -CO₂R^d, предпочтительно метоксикарбонил.

В одном варианте осуществления R^j обозначает водород. В другом варианте осуществления R^j обозначает галоген, предпочтительно хлор.

В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.

В другом варианте осуществления Ω обозначает С₁-С₆-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C₁-С₆-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает (С₁-С₆)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

Типичные примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹, R² или R³, включают ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Примеры конкретных заместителей для R¹, R² или R³ включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹, R² или R³, включают диметиламиногруппу.

Обычно R¹ обозначает водород, галоген, цианогруппу, -OR^a или -CO₂R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает галоген, цианогруппу, -OR^a или -CO₂R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Обычно R¹ обозначает галоген, цианогруппу или -OR^a; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В первом варианте осуществления R¹ обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R¹ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает хлор.

В третьем варианте осуществления R¹ обозначает -OR^a.

В четвертом варианте осуществления R¹ обозначает -CO₂R^d.

В пятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный этил.

В шестом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный бутинил.

В седьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный фенил.

В восьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В девятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкенил.

В десятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R¹ обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В одиннадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В двенадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В тринадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В семнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В двадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В двадцать первом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-.

В двадцать втором варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропил.

Предпочтительно, если R¹ обозначает водород, хлор, бром, цианогруппу, -OR^a или -CO₂R^d; или этил, бутинил, циклопропил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R¹ включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹ включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен группой гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Выбранные значения R¹ включают водород, хлор, бром, цианогруппу, -OR^a, -CO₂R^d, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, циклопропил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)-пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.

Иллюстративные значения R¹ включают водород.

Обычно R² обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил.

В первом варианте осуществления R² обозначает водород. Во втором варианте осуществления R² обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R² обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает этил.

Обычно R³ обозначает -CONR^bR^c; или R³ обозначает гетероарил, и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если R³ обозначает -CONR^bR^c; или R³ обозначает пиридинил и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R³, включают ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R³, включают диметиламиногруппу.

Типичные значения R³, включают -CONR^bR^c и диметиламинопиридинил.

Предпочтительно, если R⁴ обозначает водород или метил.

В первом варианте осуществления R⁴ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R⁴ обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Предпочтительно, если R⁵ обозначает водород, метил или этил.

В первом варианте осуществления R⁵ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R⁵ обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R⁵ обозначает этил.

Типичные примеры подходящих заместителей для R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают галоген, C₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил и ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Предпочтительно, если R^a обозначает C₁-С₆-алкил, арил(С₁-С₆)алкил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные значения R^a включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^a включают C₁-С₆-алкоксигруппу и оксогруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^a включают метоксигруппу и оксогруппу.

В одном варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a в идеальном случае обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^a в идеальном случае обозначает замещенный C₁-С₆-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, в идеальном случае незамещенный арил (С₁-С₆)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный гетероарил (С₁-С₆)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.

Конкретные значения R^a включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.

В предпочтительном объекте R^b обозначает водород или трифторметил; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил (С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные значения R^b включают водород; или C₁-С₆-алкил, арил (С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Типичные значения R^b включают водород и C₁-С₆-алкил.

Иллюстративно R^b обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Типичные значения R^b включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^b включают С₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, ди-(С₁-С₆)алкиламиногруппу и С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^b включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.

Конкретные значения R^b включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.

В одном варианте осуществления R^b обозначает водород. В другом варианте осуществления R^b обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Выбранные значения R^c включают водород; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В предпочтительном объекте R^c обозначает водород, C₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил.

Типичные значения R^c включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^c включают С₂-С₆-алкилкарбонил и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^c включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.

Конкретные значения R^c включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.

Предпочтительно, если R^c обозначает водород или C₁-С₆-алкил. В одном варианте осуществления R^c обозначает водород. В другом варианте осуществления R^c обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^c обозначает С₃-С₇-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Альтернативно, фрагмент -NR^bR^c предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминогруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Конкретные значения фрагмента -NR^bR^c включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, зтоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.

В предпочтительном варианте осуществления -NR^bR^c обозначает морфолин-4-ил.

Предпочтительно, если R^d обозначает водород; или C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры подходящих значений для R^d включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^d включают галоген, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^d включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.

В одном варианте осуществления R^d обозначает водород. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^d в идеальном случае обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d в идеальном случае обозначает замещенный C₁-С₆-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.

Выбранные примеры конкретных значений для R^d включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.

Предпочтительно, если R^e обозначает C₁-С₆-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^e включают C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

В одном варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил, в идеальном случае незамещенный C₁-С₆-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^e обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^e обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный гетероарил.

Выбранные значения R^e включают метил, пропил и метилфенил.

Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIA), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

R¹¹ обозначает водород, галоген или -OR^a; или R¹¹ обозначает C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, С₃-С₆-циклоалкилкарбонил, С₃-С₆-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-С₆-алкиламиносульфонил или ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил; и

Е, Q, Z, R³ и R^a являются такими, как определено выше.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹¹, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкоксиаминогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкокси](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкилтио](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, оксо(С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил (С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкилгетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₂-С₆)алкилкарбонил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₃-С₆-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С₃-С₆)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₃-С₇)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкиламинокарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или про лекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Примеры предпочтительных заместителей для R¹¹ включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Обычно R¹¹ обозначает C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил-(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉) бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В первом варианте осуществления R¹¹ обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R¹¹ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает хлор.

В третьем варианте осуществления R¹¹ обозначает -OR^a.

В четвертом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный этил.

В пятом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный бутинил.

В шестом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный фенил.

В седьмом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В восьмом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкенил.

В девятом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R¹¹ обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В десятом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилметил фенил-.

В одиннадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В двенадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.

В тринадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный оксетани л пиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В семнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В двадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-.

В двадцать первом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклопропил.

Предпочтительно, если R¹¹ обозначает водород, хлор, бром или -OR^a; или R¹¹ обозначает этил, бутинил, циклопропил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло [4.1.0] гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро [3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R¹¹ включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹¹ включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹¹ замещен группой гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Выбранные значения R¹¹ включают водород, хлор, бром, -OR^a, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, циклопропил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил) [N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметил аминопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло [3.1.0] гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0] гептанилпирими динил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1,0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро [2.4]гептанилпирими динил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.

Иллюстративные значения R¹¹ включают водород.

Обычно R¹⁵ и R¹⁶ могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Типичные значения R¹⁵ включают водород, галоген, C₁-С₆-алкил, трифторметил, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.

Иллюстративные значения R¹⁵ включают галоген и дифторметоксигруппу.

В первом варианте осуществления R¹⁵ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R¹⁵ обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹⁵ обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹⁵ обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R¹⁵ обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁵ обозначает метил. В четвертом варианте осуществления R¹⁵ обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R¹⁵ обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁵ обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R¹⁵ обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R¹⁵ обозначает трифторметоксигруппу.

Выбранные значения R¹⁵ включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.

Предпочтительные значения R¹⁵ включают хлор и дифторметоксигруппу.

Типичные значения R¹⁶ включают водород, галоген, цианогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.

Иллюстративные значения R¹⁶ включают водород и галоген.

В первом варианте осуществления R¹⁶ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R¹⁶ обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R¹⁶ обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R¹⁶ обозначает C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹⁶ обозначает метил. В пятом варианте осуществления R¹⁶ обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R¹⁶ обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R¹⁶ обозначает аминогруппу.

Выбранные значения R¹⁶ включают водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.

Предпочтительные значения R¹⁶ включают водород и хлор.

В предпочтительном варианте осуществления R¹⁶ присоединен к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к фрагменту R¹⁵.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

V обозначает C-R²² или N;

R²¹ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, С₁-С₆-алкил, трифторметил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (C₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)-алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, C₂-C₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С₁-С₆-алкиламиносульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил или [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-C₆)алкил]сульфоксиминил; или R²¹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкенил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;

R²² обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил;

R²³ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, трифторметил или C₁-С₆-алкоксигруппу; и Е, Q, Z, R³, R¹⁵ и R¹⁶ являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления V обозначает C-R²². В другом варианте осуществления V обозначает N.

Обычно R²¹ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]-аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил или С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил; или R²¹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₇)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Иллюстративно R²¹ обозначает гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R²¹ обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]-октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R²¹, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано-(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, морфолинил-(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R²¹ включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Обычно R²¹ обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил,гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0] гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

В предпочтительном варианте осуществления R²¹ обозначает гидрокси(С₁-C₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R²¹ обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Обычно R²² обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R²² обозначает водород, хлор или метил.

Обычно R²² обозначает водород или метил.

В одном варианте осуществления R²² обозначает водород. В другом варианте осуществления R²² обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R²² обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R²² обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R²² обозначает хлор.

Обычно R²³ обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R²³ обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.

Обычно R²³ обозначает водород или метил.

В одном варианте осуществления R²³ обозначает водород. В другом варианте осуществления R²³ обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R²³ обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R²³ обозначает C₁-С₆-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB), приведенной выше, представлены соединениями (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) и (IIL), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Т обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

U обозначает С(О) или S(O)₂;

W обозначает О, S, S(O), S(O)₂, S(O)(NR⁵), N(R³¹) или C(R³²)(R³³);

-М- обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

R³¹ обозначает водород, циано(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил;

R³² обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С₁-С₆)алкил-Ω;

R³³ обозначает водород, галоген, C₁-С₆-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;

R³⁴ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилсульфониламиногруппу или (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил; и

V, Е, Q, Z, R³, R⁵, R¹⁵, R¹⁶, R²³ и Ω являются такими, как определено выше.

В первом варианте осуществления Т обозначает -СН₂-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН₂СН₂-.

В первом варианте осуществления U обозначает С(О). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O)₂.

Обычно W обозначает О, S(O)₂, N(R³¹) или C(R³²)(R³³).

Обычно W обозначает О, N(R³¹) или C(R³²)(R³³).

Предпочтительно, если W обозначает О или N(R³¹).

В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O)₂. В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR⁵). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R³¹). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R³²)(R³³).

В одном варианте осуществления -М- обозначает -СН₂-. В другом варианте осуществления -М- обозначает -СН₂СН₂-.

Обычно R³¹ обозначает водород, циано(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, C₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)алкил, тетразолил(С₁-С₆)алкил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-С₆-алкиламиносульфонил или ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил.

Типичные значения R³¹ включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

В предпочтительном варианте осуществления R³¹ обозначает водород.

Обычно R³² обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С₁-С₆)алкил-Ω.

Обычно R³² обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил, (С₁-С₆)алкилсульфониламинокарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбониламиносульфонил, (С₁-С₆)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.

Типичные значения R³² включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.

В выбранном варианте осуществления R³² обозначает карбоксигруппу.

Обычно R³³ обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R³³ обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Выбранные значения R³³ включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.

Выбранные значения R³³ включают водород и метил.

В первом варианте осуществления R³³ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R³³ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R³³ обозначает C₁-С₆-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R³³ обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R³³ обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R³³ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R³³ обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R³³ обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R³³ обозначает карбоксигруппу.

В первом варианте осуществления R³⁴ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R³⁴ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R³⁴ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R³⁴ обозначает галоген(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R³⁴ обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R³⁴ обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R³⁴ обозначает C₁-С₆-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R³⁴ обозначает C₁-С₆-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R³⁴ обозначает C₁-С₆-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R³⁴ обозначает С₁-С₆-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R³⁴ обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R³⁴ обозначает C₁-С₆-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₂-С₆)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₁-С₆)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.

Обычно R³⁴ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу или (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил.

Выбранные значения R³⁴ включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительные значения R³⁴ включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительно, если R³⁴ обозначает водород или гидроксигруппу.

Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIM), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Е, Q, Z, W, R³, R¹⁵, R¹⁶ и R²¹ являются такими, как определено выше.

В случае конкретно определенной формулы (IIM) фрагмент W предпочтительно обозначает О, S или N-R³¹, более предпочтительно S или N-R³¹.

Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.

Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения; и онкологические нарушения.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит.Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).

Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.

Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.

Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT 1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.

Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.

Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.

Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.

В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.

В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат.Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.

При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.

Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой R³ обозначает водород, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III):

в которой Е, Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше; с трифторуксусной кислотой.

Реакцию обычно проводят путем взаимодействия реагентов при повышенной температуре.

Промежуточные продукты формулы (III), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (IV):

в которой Е, Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Реакцию можно провести путем обработки соединения (IV) восстановительным реагентом. Подходящим восстановительным реагентом является борогидрид натрия. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, С₁-С₄-алканоле, таком как метанол.

Промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (V):

в которой Е, Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше; с 4-метоксибензилхлоридом.

Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, ацетон.

Соединения формулы (V), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Z-Q-CO₂H или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (VI):

в которой Е, Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Реакцию можно провести в присутствии пептидного реагента сочетания, такого как 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (ГАТУ), необязательно в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и/или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

Альтернативно, реакцию можно провести в присутствии реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI), обычно в присутствии реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ), и подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

Полученный таким образом продукт обрабатывали кислотой, в идеальном случае органической кислотой, такой как уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, обычно при повышенной температуре.

Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, например, хлористоводородной кислоты.

Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести при повышенной температуре в присутствии низшего алканола, например, С₁-С₄-алканола, такого как метанол.

По альтернативной методике соединения формулы (V), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L¹-E¹-Y с соединением формулы (VII):

в которой Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше, Е¹ обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь и L¹ обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

Отщепляющаяся группа L¹ обычно представляет собой атом галогена, например, хлора или брома.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия.

Промежуточные продукты формулы (VII), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Z-Q-CO₂H или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (VIII):

в которой Q, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (VI) и соединением формулы Z-Q-CO₂H или его карбоксилата.

Промежуточные продукты формулы (VI), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (IX):

в которой Е, Y, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Превращение предпочтительно проводят с помощью каталитического гидрирования соединения (IX), которое обычно включает обработку соединения (IX) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле.

Альтернативно, восстановление соединения (IX) можно провести путем обработки элементарным железом или цинком, обычно при повышенной температуре в присутствии формиат аммония или хлорид аммония.

Альтернативно, восстановление соединения (IX) можно провести путем обработки хлоридом олова(II), обычно при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота.

Промежуточные продукты формулы (IX), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L¹-E¹-Y с соединением формулы (X):

в которой Е¹, Y, R¹, R² и L¹ являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (VII) и соединением формулы L¹-E¹-Y.

Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы Y-E¹-NH₂ с соединением формулы (XI):

в которой Е¹, Y, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), С₁-С₄-алканоле, таком как этанол, углеводородном растворителе, таком как толуол, циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как триэтиламин, или неорганического основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия.

По другой методике соединения формулы (V), приведенной выше, в которой Q соответствует группе формулы -CH(OH)-Q¹-, можно получить по реакции альдегида формулы OHC-Q¹-Z с соединением формулы (XII):

в которой Е, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Реакцию обычно проводят в присутствии сильного основания, например, н-бутиллитий или диизопропиламид лития (LDA). Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как тетраги дрофуран.

Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L¹-E¹-Y с соединением формулы (XIII):

в которой Е¹, Y, R¹, R² и L¹ являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (VII) и соединением формулы L¹-E¹-Y.

Альтернативно, промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (VI), определенной выше, с муравьиной кислотой, в идеальном случае при температуре окружающей среды.

Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, в которой Е обозначает -N(H)- можно получить по реакции соединения формулы L²-Y с соединением формулы (XIV):

в которой Y, R¹ и R² являются такими, как определено выше, и L² обозначает подходящую отщепляющуюся группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла.

Отщепляющаяся группа L² обычно представляет собой атом галогена, например, брома.

Катализатором на основе переходного металла, подходящим для использования в указанной выше реакции, является трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и в этом случае реакцию предпочтительно проводят в присутствии 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.

По другой методике соединения формулы (V), приведенной выше, в которой Z обозначает 1H-[1,2,3]триазол-1-ильный фрагмент, необязательно замещенный в положении 4, можно получить по реакции соединения формулы H-C≡C-R^z с соединением формулы (XV):

в которой Е, Q, Y, R¹ и R² являются такими, как определено выше, и RZ обозначает необязательный заместитель у Z.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии пентагидрата сульфата меди и аскорбата натрия. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, растворителе - циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно в смеси с водой.

Промежуточные продукты формулы (XV), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₄-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы (XVI):

в которой Q, R¹ и R² являются такими, как определено выше, и L³ обозначает подходящую отщепляющуюся группу; с азидом натрия; с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы L¹-E¹-Y при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединением (VII) и соединением формулы L¹-E¹-Y.

Отщепляющаяся группа L³ обычно представляет собой атом галогена, например, хлора.

Реакцию между соединением (XVI) и азидом натрия предпочтительно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде.

Соединения формулы (V), приведенной выше, в которой Q обозначает -S-можно получить по реакции соединения формулы Z-S-Z с соединением формулы (XII), определенной выше,.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.

По другой методике соединения формулы (V), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает циклизацию соединения формулы (XVII):

в которой Е, Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Реакцию циклизации предпочтительно проводят путем нагревания соединения (XVII) в уксусной кислоте.

Промежуточные продукты формулы (XVII), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию производного альдегида формулы Y-E²-СНО с соединением формулы (XVIII):

в которой Q, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено выше, и -Е²-СН₂-соответствует группе Е, определенной выше; в присутствии восстановительного реагента.

Восстановительный реагент, предназначенный для использования в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия.

По другой методике соединения формулы (V), приведенной выше, в которой -Q-Z обозначает диметиламиногруппу можно получить по реакции соединения формулы (VI), определенной выше, с (дихлорметилен)диметиламмонийхлоридом.

Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.

Следует понимать, что соединения формулы (XII), приведенной выше соответствуют соединениям формулы (V), в которой Q обозначает ковалентную связь и Z обозначает водород.

Если их нет в продаже, то исходные вещества формулы (VIII), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) и (XVIII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.

Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученной по любой из приведенных выше методик, можно, если это целесообразно, затем превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН₂- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(СН₃)- путем обработки метилгалогенидом, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН₂ОН, можно арилировать по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного подходящим арил- или гетероарилгидроксидом. Альтернативно, соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН₂ОН, можно арилировать путем обработки подходящим арил-или гетероарилгидроксидом в присутствии трифенилфосфина и азодикарбонильного реагента, такого как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП). Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН₂ОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH₂S-Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Z-SH, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН₂ОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH₂CN, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.

Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН₂ОН можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH(OH)Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) окисление подходящим окислительным реагентом, например, перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганца(IV); и (ii) обработку полученного таким образом производного альдегида реагентом Гриньяра, например, соединением формулы Z-MgBr или Z-MgCl.

Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН₂ОН можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH(OH)CF₃, по двустадийной методике, которая включает: (i) окисление подходящим окислительным реагентом, например, перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганца(IV); и (ii) обработку полученного таким образом производного альдегида (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, например, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, или карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, например, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, например, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.

???1 Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, например, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, можно арилировать путем обработки подходящим арил- или гетероарилгалогенидом, например, бромпиридинильным производным. Реакцию можно провести с использованием диацетата палладия в присутствии реагента, такого как 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (БИНАФ) и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, например, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом или 4-морфолинилкарбонилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, например, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С₁-С₆-алкилсульфонилом, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлорид, или подходящим ангидридом C₁-С₆-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH₂), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки подходящим C₁-С₆-алкилсульфонилгалогенидом, например, С₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С₁-С₆-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим C₁-С₆-алкилсульфонилгалогенидом, например, C₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.

Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)- можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)₂-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)₂, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).

Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение формулы (I), замещенное галогеном, например, хлором или бромом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное необязательно замещенным арильным или гетероарильным фрагментом, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.

Соединение формулы (I), замещенное галогеном, например, бромом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное необязательно замещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным фрагментом, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято)дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.

Соединение формулы (I), замещенное галогеном, например, бромом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное необязательно замещенным С₂-С₆-алкинильным фрагментом, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(1) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), замещенное галогеном, например, бромом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное необязательно замещенным тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА).

Соединение формулы (I), замещенное галогеном, например, бромом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное 2-(метоксикарбонил)этилом, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)-фосфин.

Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -СН-СН-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.

Соединение формулы (I), замещенное 6-метоксипиридин-3-илом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-илом, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), замещенное 6-метокси-4-метилпиридин-3-илом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-илом; и соединение формулы (I), замещенное 6-метокси-5-метилпиридин-3-илом можно превратить в соответствующее соединение, замещенное 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-илом.

Соединение формулы (I), замещенное 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-илом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное 2-оксопиперидин-5-илом, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С₂-С₆-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С₂-С₆-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.

Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН₃)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(CF₃)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(CH₂NO₂)(ОН)-, путем обработки нитрометаном.

Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.

Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.

Соединение формулы (IIB), в которой R²¹ обозначает этенил можно получить по реакции соединения формулы (IIB), в которой R²¹ обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), о основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (IIB), в которой R²¹ обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R²¹ обозначает необязательно замещенный С₄-С₇-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение формулы (IIB), в которой R²¹ обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIB), в которой R²¹ обозначает галоген, например, хлор, с подходящим соединением формулы R²¹-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.

Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.

Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.

В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.

Анализ поляризации флуоресценции

Получение соединения (А)

1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.

Получение флуоресцирующего конъюгата

Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в ДМСО (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в ДМСО (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:H₂O для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)⁺ = 860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)⁺ = 502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.

Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα

Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации ДМСО при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC₅₀ рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC₅₀, равными 50 мкМ или менее.

Исследование репортерного гена

Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κB

Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток НЕК-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при ЕС₅₀, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного ДМСО и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC₅₀ рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC₅₀, равными 50 мкМ или менее.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры

ДХМ: дихлорметан

ТГФ: тетрагидрофуран

МеОН: метанол

ДМСО: диметилсульфоксид

ТФК: трифторуксусная кислота

ТБАФ: тетрабутиламмонийфторид

АДДП: 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин

БИНАФ: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин

ч: час(ы)

М: масса

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме

положительных ионов

ВУ: время удерживания

Номенклатура

Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 11.01 и/или Accelrys Draw 4.0.

Условия проведения анализа

Аналитическая ВЭЖХ

Колонка: Waters X-Bridge, 20×2,1 мм, 2,5 мкм

Растворитель А: 10 мМ формиат аммония в

воде + 0,1% аммиака

Растворитель В: ацетонитрил + 5% растворителя

А + 0,1% аммиака

Инжектируемый объем: 5,0 мкл

Скорость потока: 1,00 мл/мин

Программа градиентного режима: от 5% В до 95% В за 4 мин; выдерживание до 5,00 мин; при 5,10 мин концентрация В равна 5% вплоть до 6,5 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1

N-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-3-нитропиридин-4-амин

К раствору 4-хлор-3-нитропиридина (3,2 г, 20 ммолей) в этаноле (40 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (8,35 мл, 60 ммолей) и (2,5-дихлорфенил)метанамингидрохлорид (8,5 г, 40 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем концентрировали путем выпаривания в вакууме и разбавляли этилацетатом (~30 мл). Органический слой промывали рассолом (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 1% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (1,7 г, 80%). δ_H (400 МГц, CDCl₃) 9,27 (s, 2Н), 8,57 (br s, 1H), 8,32 (d, J 6,0 Гц, 1Н), 7,38 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (m, 1Н), 6,60 (d, J 6,0 Гц, 1Н), 4,64 (d, J 6,0 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 297,9 (М+Н)⁺, ВУ 2,39 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2

N⁴-[(2,5-Дихлорфенил)метил]пиридин-3,4-диамин

При перемешивании при 0°С к раствору промежуточного продукта 1 (4,8 г, 16 ммолей) в метаноле (30 мл) добавляли порошкообразный Zn (5,28 г, 80 ммолей). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем при 0°С добавляли формиат аммония (4,07 г, 64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 8% МеОН в ДХМ + 0,1% NH₃ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,6 г, 65%). δ_Н (400 МГц, CD₃OD) 7,77 (s, 1Н), 7,63 (d, J 5,2 Гц, 1Н), 7,41 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J 6,0,2,4 Гц, 1H), 6,26 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 4,52 (s, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 268,0 (М+Н)⁺, ВУ 2,29 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метилимидазо[4,5-с]пиридин

Раствор промежуточного продукта 2 (2,8 г, 10 ммолей) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 120°С в течение 20 ч, затем уксусную кислоту удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток нейтрализовывали раствором NaOH, экстрагировали этилацетатом (2×20 мл) и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали путем выпаривания в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 5% метанола в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,4 г, 70%) в виде коричневого твердого вещества. δ_H (400 МГц, CD₃OD) 9,24 (s, 1Н), 8,53 (d, J 6,4 Гц, 1Н), 8,03 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J 6,4, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (d, J 2,0 Гц, 1H), 5,78 (s, 2H), 2,72 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 291,9 (M+H)⁺, ВУ 1,90 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилимидазо[4,5-с]пиридин-5-ийхлорид

К раствору промежуточного продукта 3 (1 г, 3,4 ммоля) в ацетоне (5 мл) добавляли 4-метоксибензилхлорид (0,717 мл, 6,8 ммоля). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение ночи, затем ацетон удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,2 г, 71%) в виде коричневого твердого вещества. δ_Н (400 МГц, CD₃OD) 9,41 (s, 1Н), 8,65 (d, J 6,8 Гц, 1Н), 7,98 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,53-7,41 (m, 5Н), 7,00-6,99 (m, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,74 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,69 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 412,1 (М)⁺, ВУ 0,08 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-[(4-метоксифенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин

К раствору промежуточного продукта 4 (1 г, 2,4 ммоля) в метаноле (15 мл) при 0°С добавляли NaBH₄ (0,181 г, 4,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25-28°С в течение 2 ч, реакцию останавливали путем добавления разбавленной HCl и метанола, затем смесь концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток подщелачивали 1 н. водным раствором NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (2×20 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10% метанола в ДХМ (+0,1% NH₃) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,15 г, 75%) в виде коричневого твердого вещества. δ_Н (400 МГц, CDCl₃) 7,34-7,20 (m, 5Н), 6,85 (d, J 8,4 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,97 (s, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,67 (s, 2Н), 3,56 (s, 2Н), 2,75 (t, J 5,2 Гц, 2Н), 2,41 (br s, 2Н), 2,28 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 416,1 (М+Н)⁺, ВУ 2,92 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин

Раствор промежуточного продукта 5 (0,760 г, 1,8 ммоля) в ТФК (3 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин, затем ТФК удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью ДХМ (3×20 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10% метанол в ДХМ (+0,1% NH₃) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,49 г, 92%) в виде коричневого смолообразного вещества. δ_H (400 МГц, CD₃OD) 7,47 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,34 (dd, J 6,0, 2,0 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,18 (s, 2Н), 3,76 (s, 2Н), 3,05 (t, J 5,6 Гц, 2Н), 2,45 (br s, 2Н), 2,28 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 296,0 (М+Н)⁺, ВУ 2,69 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7

{1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}метанол

К раствору промежуточного продукта 2 (2,4 г, 9 ммолей) в метаноле (5 мл) добавляли гликолевую кислоту (1,36 г, 17 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч, затем метанол удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью ДХМ (3×20 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 5% метанола в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (2,1 г, 74%) в виде коричневого твердого вещества. δ_H (400 МГц, CDCl₃) 9,08 (s, 1H), 8,40 (d, J 5,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,10 (m, 1H), 7,13 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 5,53 (s, 2Н), 4,92 (s, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 307,9 (М+Н)⁺, ВУ 1,56 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8

трет-Бутил-({1-[(2,5-дихлорфенил)метил]имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}метокси)диметилсилан

К раствору промежуточного продукта 7 (2,09 г, 6,8 ммоля) в дихлорметане (10 мл) добавляли имидазол (0,92 г, 13,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,05 г, 13,6 ммоля), затем перемешивали при 25-28°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 2% метанола в дихлорметане в качестве элюента и получали искомое соединение (2,2 г, 77%) в виде коричневого твердого вещества. δ_H (400 МГц, CDCl₃) 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,38 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,25 (dd, J 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (d, J 5,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J 1,6 Гц, 1H), 5,58 (s, 2Н), 4,99 (s, 2Н), 0,81 (s, 9Н), 0,04 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) 422,1 (М+Н)⁺, ВУ 3,43 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9

трет-Бутил-({1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-5-[(4-метоксифенил)метил]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ий-2-ил}метокси)диметилсиланхлорид

К раствору промежуточного продукта 8 (2,19 г, 5,2 ммоля) в ацетоне (5 мл) добавляли 4-метоксибензилхлорид (1,48 мл, 10,4 ммоля). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 16 ч, затем ацетон удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром (2×20 мл) и получали искомое соединение (2,12 г, 75%) в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. δ_Н (400 МГц, CD₃OD) 9,55 (s, 1H), 8,69 (d, J 6,8 Гц, 1H), 8,02 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,38 (dd, J 6,0, 2,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J 8,4 Гц, 1H), 6,72 (d, J 2,0 Гц, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10

трет-Бутил({1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-5-[(4-метоксифенил)метил]-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}метокси)диметилсилан

К раствору промежуточного продукта 9 (2,1 г, 3,8 ммоля) в метаноле (30 мл) при 0°С добавляли NaBH₄ (0,296 г, 7,7 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до 25°С и ее перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали разбавленной HCl (~10 мл). Метанол удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток подщелачивали 1 н. раствором NaOH, экстрагировали с помощью ДХМ (3×20 мл) и сушили над Na₂SO₄, затем растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 8% метанола в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (1,8 г, 85%) в виде почти белого твердого вещества. δ_H (400 МГц, CD₃OD) 7,43 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,27 (m, 2Н), 6,89 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 6,57 (d, J 1,6 Гц, 1H), 5,29 (s, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,68 (br s, 1Н), 3,50 (br s, 1H), 2,81 (t, J 6,0 Гц, 2H), 2,47 (t, J 5,6 Гц, 2H), 0,75 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) 546,15 (M+H)⁺, ВУ 4,08 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11

{1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-[(4-метоксифенил)метил]-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-2-ил}метанол

К раствору промежуточного продукта 10 (1,8 г, 3,2 ммоля) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли 1М раствор ТБАФ в ТГФ (9,89 мл, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25-28°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливали льдом и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл). Растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента и получали искомое соединение (1,2 г, 86%) в виде желтого смолообразного вещества. δ_H (400 МГц, CD₃OD) 7,44 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,27 (m, 2Н), 6,89 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 6,68 (d, J 2,0 Гц, 1H), 5,33 (s, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,68 (br s, 1Н), 3,49 (br s, 1H), 2,81 (t, J 6,0 Гц, 2H), 2,45 (t, J 5,6 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) 432,0 (M+H)⁺, ВУ 2,39 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-[(4-метоксифенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин

К раствору промежуточного продукта 11 (0,99 г, 2,3 ммоля) в толуоле (5 мл) при 25-28°С добавляли трифенилфосфин (1,20 г, 4,6 ммоля), АДДП (1,16 г, 4,6 ммоля) и 3-гидроксипиридин (0,323 г, 3,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение ночи, затем концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10% метанола в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,514 г, 44%) в виде желтого смолообразного вещества. δ_H (400 МГц, CD₃OD) 8,08 (d, J 4,4 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (m, 5Н), 6,90 (d, J 8,0 Гц, 2Н), 6,47 (s, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 5,19 (s, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,70 (s, 2Н), 3,52 (s, 2Н), 2,80 (br s, 2Н), 2,53 (br s, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 509,1 (М+Н)⁺, ВУ 2,75 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5-с]пиридин

Раствор промежуточного продукта 12 (0,500 г, 0,9 ммоля) в ТФК (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 1 ч. ТФК выпаривали в вакууме, затем остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, экстрагировали с помощью ДХМ и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния, 100-200 меш, и 10% метанола в ДХМ (+ 0,1% NH₃) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,303 г, 80%) в виде коричневого смолообразного вещества. δ_Н (400 МГц, d₆-ДМСО) 8,09 (d, J 4,4 Гц, 1Н), 7,93 (d, J 2,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (m, 3Н), 6,47 (s, 1Н), 5,35 (s, 2Н), 5,24 (s, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,08 (t, J 6,0 Гц, 2Н), 2,51 (d, J 5,2 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 389,0 (М+Н)⁺, ВУ 2,30 мин.

ПРИМЕР 1

4-{1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амин

К раствору промежуточного продукта 6 (200 мг, 0,676 ммоля) в толуоле (5 мл) при 25-28°С добавляли 4-бром-N,N-диметилпиридин-2-амин (162,7 мг, 0,813 ммоля), БИНАФ (84,3 мг, 0,135 ммоля) и Cs₂CO₃ (441,13 мг, 1,35 ммоля). Реакционную смесь дегазировали в течение 1 ч, затем добавляли ацетат палладия (7,59 мг, 0,033 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем реакцию останавливали водой (~5 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (23 мг, 8%). δ_Н (400 МГц, CD₃OD) 7,61 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,45 (dd, J 6,4, 2,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J 2,0 Гц, 1H), 6,70 (dd, J 5,6, 2,0 Гц, 1H), 6,07 (d, J 1,6 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,96 (t, J 5,6 Гц, 2H), 3,19 (s, 6H), 2,68 (m, 5H). ЖХМС (ЭР+) 416,2 (M+H)⁺, ВУ 2,36 мин.

ПРИМЕР 2

{1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанон

К раствору промежуточного продукта 13 (200 мг, 0,51 ммоля) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (213 мкл, 1,02 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. При 0°С добавляли 4-морфолинилкарбонилхлорид (153,21 мг, 1,02 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до 25-28°С и ее перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали льдом и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (40 мг, 16%). δ_H (400 МГц, CD₃OD) 8,10 (d, J 4,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J 2,4 Гц, 1Н), 7,42 (d, J 8,8 Гц, 1H), 7,36-7,26 (m, 3Н), 6,44 (d, J 1,6 Гц, 1H) 5,35 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,68 (t, J 4,4 Гц, 4Н), 3,58 (t, J 5,4 Гц, 4Н), 3,31 (br s, 2Н), 2,60 (br s, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 502,2 (М+Н)⁺, ВУ 1,99 мин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из 4-{1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амина и {1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанона. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного выше соединения, применению указанного выше соединения и способу лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие свойствами модулятора активности TNFα. 4 н.п. ф-лы.

1. Соединение, которое представляет собой:

4-{1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амин; или

{1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанон.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности TNFα, содержащая эффективное количество соединения по п.1 совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

3. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона.

4. Способ лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.