СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ EGFR Российский патент 2019 года по МПК A61K39/395 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при проведении лечения у больных, получающих таргетные препараты.

В настоящее время в арсенале лекарственной терапии большинство новых препаратов относится к таргетным. Принцип действия таргетных препаратов заключается в блокировании ключевой мишени того или иного пути передачи сигнала в опухолевой клетке (2, 7). Предполагалось, что такой молекулярно-нацеленный механизм действия уменьшит тяжесть сопутствующих токсических проявлений, которые возникают при проведении химиотерапии, однако сделать терапию более безопасной и комфортной не удалось. Самыми частыми побочными эффектами таргетных препаратов, в частности-блокаторов рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), являются специфические реакции со стороны кожных покровов, частота которых достигает 90%-100%.(1, 2, 5, 10).

Нежелательные явления развиваются в результате сопутствующего ингибирования физиологических сигналов EGFR в коже. Кожная токсичность вызывает психологический дискомфорт и ухудшает качество жизни пациентов. Более 70% врачей вынуждены отменить лечение ингибиторами EGFR при развитии выраженной токсичности со стороны кожных покровов. Отсутствие адекватного контроля этих побочных эффектов негативно отражается на эффективности противоопухолевой терапии, поскольку приводит к перерывам или необоснованному отказу пациентов от лечения ингибиторами EGFR (1, 2, 5).

Патогенез развития кожной токсичности хорошо изучен и связан с высокой экспрессией EGFR на нормальных клетках эпидермиса и фолликулярных кератиноцитах, а также на клетках эпителия сальных и эккриновых желез, антиген-презентирующих дендритных клетках и различных клетках соединительной ткани. В ряде исследований продемонстрирована взаимосвязь между степенью выраженности кожной токсичности и эффективностью терапии ингибиторами EGFR(1, 2, 10).

Первым симптомом, появляющимся в первые 2-3 недели терапии, является акнеподобная папуло-пустулезная сыпь, часто сопровождающаяся зудом. Далее (после 2-4 мес. терапии) интенсивность сыпи обычно уменьшается, и ведущими симптомами становятся паронихии, сухость кожи и связанный с ней кожный зуд. В целом описывают несколько групп дерматологических реакций, связанных с ингибированием EGFR. Со стороны кожи: угревидная сыпь; сухость, трещины, экзема; кожный зуд и гиперпигментация. Со стороны слизистых оболочек: сухость во рту и мукозит. Со стороны ногтей: паронихии. Со стороны волос: трихомегалия и гипертрихоз (10, 11).

В соответствии с официальными рекомендациями, в случае выраженной (3-4-й степени) кожной токсичности терапию моноклональными антителами следует приостановить, пока степень выраженности не уменьшится до 1-2-й. Согласно классификации, к 3-й степени кожной токсичности относится сыпь, поражающая свыше трети поверхности тела, даже если она не сопровождается значимыми симптомами. К 4-й степени относятся папулы и\или пустулы; площадь поверхности любая; ассоциируется с распространенной суперинфекцией, имеющей жизнеугрожающие последствия (10, 11).

Необходимо отметить, что коррекция кожной токсичности при применении таргетной терапии практически соответствует стандартной терапии в дерматологии и является симптоматической, применяющейся местно: увлажняющие крема (липобейз крем, локобейз, топикрем), местные антисептические средства (розамет крем, далацин-Т гель и др.), мази с антибиотиками (супироцин, банеоцин и др.), гормональные средства (гидрокортизоновая мазь), солнцезащитные крема, системные антибиотики (доксициклин 100 мг), антигистаминные препараты (1, 5, 10, 11). Профилактика и лечение кожной токсичности на фоне таргетной терапии анти EGFR антителами не всегда эффективна и является перспективным направлением ее совершенствования без выраженного ухудшения качества жизни больного.

В современном лечении дерматологических заболеваний профилирующее место занимает мембранный плазмаферез, особенно - при экземе, псориазе, атопическом дерматите, крапивнице, фурункулезе (3, 8, 9).

В настоящее время, лечебный плазмаферез используется в комплексной терапии более чем 150 заболеваний (6, 12, 13). Однако, несмотря на очевидную целесообразность, плазмаферез пока не получил значительного распространения в клинической онкологии и тем более в коррекции кожной токсичности на фоне таргетной терапии анти EGFR антителами. Необходимо отметить, что актуальным представляется поиск новых эффективных методов, обеспечивающих коррекцию важнейших звеньев патогенеза кожной токсичности.

Место лечебного плазмафереза как компонента интенсивной поддерживающей терапии обосновывается, исходя из производимых им биологических эффектов, таких как, детоксикация, иммунокоррекция и реокоррекция (4, 6). В процессе плазмафереза происходит каталитическая биотрансформация токсических и биорегуляторных веществ, десорбция с поверхности клеток крови и транспортных белков лигандов различной природы (12). Одним из возможных механизмов купирования проявлений кожной токсичности, которые могут быть реализованы при помощи предварительного проведения плазмафереза, является улучшение функционального состояния печени и других органов и систем естественной детоксикации (8, 12). Плазмаферез способен повысить качество жизни пациентов, уменьшить проявления кожной токсичности, неизбежно развивающейся в процессе лечения таргетными препаратами.

Таким образом, мы предположили, что применение плазмафереза способствует обрыву процессов ингибирования физиологических сигналов EGFR в коже, как следствие воздействия фармакологических эффектов таргетной терапии.

Этот механизм плазмафереза не описан и не изучен. Эффекты восстановления физиологических сигналов EGFR в коже реализуются совокупностью механизмов лечебного воздействия: механическое выведение в процессе плазмафереза избыточной концентрации метаболитов таргетной терапии, деблокирования рецепторного аппарата клеток органов и систем, детоксикация организма, активация связывания и физиологического вывода последних.

Техническим результатом настоящего изобретения является уменьшить выраженность проявлений кожных токсических реакций, улучшить качество жизни пациентов, возможность продолжить лечение таргетными препаратами.

Технический результат достигается тем, что при развитии кожной токсичности 2-3-й степени в сроки за 24 часа до и через 24 часа после введения ингибитора EGFR выполняют лечебный плазмаферез, при необходимости процедуру повторяют.

Сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS+ «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин, объем плазмоэкстракции при этом составляет 600-800 мл, в качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор.

Изобретение «Способ коррекции дерматологических реакций у онкологических больных при применении терапии ингибиторами EGFR» является новым, так как оно неизвестно из уровня техники в области лечения осложнений таргетной терапии. Новизна изобретения заключается в том, что больному при развитии кожной токсичности 2-3-й степени в сроки за 24 часа до и через 24 часа после введения таргетного препарата выполняют лечебный плазмаферез, а при кожной токсичности 4-й степени выполняют только лечебный плазмаферез.

Изобретение «Способ коррекции дерматологических реакций у онкологических больных при применении терапии ингибиторами EGFR» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских институтах, онкологических центрах.

Способ лечения кожной токсичности выполняется следующим образом.

Лечебный плазмаферез выполняют за 24 часа и через 24 часа после введения таргетного препарата. Сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин. Объем плазмоэкстракции составляет 600-800 мл. В качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор.

Через 24 часа после сеанса плазмафереза вводят таргетный препарат (напр. панитумумаб или цетуксимаб в стандартных дозах). Лечебный плазмаферез может использоваться, благодаря деблокирующему, детоксикационному, иммунокорригирующему эффектам. Лечебный плазмаферез может быть использован в качестве эффективного компонента интенсивной сопроводительной терапии до начала и после лечения EGFR-блокаторами.

Приводим пример конкретного выполнения «Способ коррекции дерматологических реакций у онкологических больных при применении терапии ингибиторами EGFR».

Больной Ткаченко М. А., 26.02. 1991., поступил в отделение ПЛТ №1 ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ 20.07.15 г.

С жалобами на слабость, потерю аппетита, потерю веса до 20 кг, дискомфорт в области прямой кишки.

Анамнез заболевания: Считает себя больным с апреля 2015 г., когда появилась склонность к запорам. Обследован по м\ж, выявлена опухоль ректосигмоидного отдела без верификации, с распространением на стенку мочевого пузыря, гидронефроз с 2-х сторон.

24.06.15 г. - в ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ выполнена ТУ-биопсия мочевого пузыря, катетеризация устьев обеих мочеточников с 2-х сторон, 02.07.15 г. - ТУ-биопсия мочевого пузыря, стентирование мочеточников с 2-х сторон, трансректальная биопсия образования.

Г.И. от 07.07.15 г. - локусы слизеобразующего рака с наличием перстневидных клеток, морфология и иммунофенотип соотвествуют колоректальному раку, с прорастанием в стенку мочевого пузыря.

Анализ соматических мутаций в гене KRAS, заключение от 09.07.2015 г.: KRAS, NRAS исследование: мутации не обнаружено, «дикий тип».

10.07.15 г. - по срочным показаниями, в связи с кишечной непроходимостью, выполнена лапаротомия - выявлена опухоль прямой кишки с распространением на стенку мочевого пузыря, стенки таза, диссеминация по брюшине, асцит. Выполнили операцию в объеме 2-х ствольной сигмостомы, взята биопсия участка париетальной брюшины, г.а. - mts недифференцированной карциномы.

Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное. Больной адекватно ориентирован в окружающем пространстве и времени. Больной выше среднего роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. Температура тела 36.4°С. Кожа и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Тоны сердца приглушены, ритмичные, тахикардия. АД 120/85, ЧСС 98 уд. в мин. Грудная клетка симметрично участвует в акте дыхания. Перкуторно - с обеих сторон приглушен легочной звук. Аускультативно - над всей поверхностью легких дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 20 в мин.

Живот правильной формы. При пальпации мягкий, б\б, печень, селезенка не пальпируются. По средней линии п\о рубец, слева - сигмостома. С-м «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Стул через сигмостому. На н/конечностях отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены.

Диагноз (С20): Рак прямой кишки с прорастанием мочевого пузыря, диссеминацией по брюшине, асцит pT4bN2M1, St IV, состояние после наложения сигмостомы 10.07.2015 г, кл. гр. II.

Сопут.: (К29.5) Хр. гастрит.

Учитывая первичный нерезектабельный статус опухолевого поражения, с 21.07.15 г. начаты курсы таргетной и химиотерапии по схеме: 6 мг\кг панитумумаба 1 раз в 2 недели, с 22.07.15 г. введено 100 мг/м2 оксалиплатина, 2400 мг/м2 5-фторурацил 46-часовая инфузия 1-й день, 400 мг/м2 5-фторурацила в\в стр. в 1-й день, 400 мг лейковорина в\в 2-х часовая инфузия в 1-й день.

После 1-го курса появились кожные высыпания на коже лица - акнеподобная папуллезная сыпь и кожный зуд, степень поражения 1-2, которые пациент купировал применением увлажняющего крема (липобейз крем, топикрем), местно - антисептические средства (далацин-Т гель), антигистаминные препараты (кларитин).

После 4-го курса кожные высыпания соответствовали 3-й ст., и не уменьшались вследствие применения стандартной терапии. Кожа лица, шеи, передней грудной клетки и спины покрыта папуллезной сыпью, гиперемирована, шелушится, местами пустулы с содержимым гнойного характера. Учитывая выраженность кожной токсичности, которая ухудшила качество жизни, пациент был готов отказаться от проведения дальнейшего лечения. Было принято решение провести сеанс плазмафереза по вышеописанной методике.

После проведения сеанса плазмафереза отмечен частичный регресс кожных проявлений, в виде уменьшения гиперемии и сухости кожи лица и тела, уменьшения кожного зуда, количества папуллезной сыпи, что соответствует кожной токсичности 2 ст. Пациент согласился на дальнейшее проведение таргетной терапии.

Данным способом было пролечено 15 больных.

Технико-экономическая эффективность «Способ коррекции дерматологических реакций у онкологических больных при применении терапии ингибиторами EGFR» заключается в том, что использование гравитационного дискретного плазмафереза в сочетании с последующим введением таргетного препарата позволяет уменьшить выраженность проявления кожных токсических реакций, улучшить качество жизни пациентов, возможность продолжить лечения таргетными препаратами.

Список литературы:

1. Артамонова Е.В. Цетуксимаб в терапии метастатического рака толстой кишки: кожная токсичность и пути решения проблемы. Онкологическая колопроктология №3, 2011 г., стр. 21-27.

2. Артамонова Е.В., Мазнюк Л.В. Кожная токсичность блокаторов EGFR (по данный клинических исследований цетуксимаба) Онкология,гематология и радиология 1\2012 стр. 30-35

3. Байтяков В.В., Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Чудайкин А.Н. Влияние плазмафереза на процессы липопероксидации, антиокислительной и эндогенной интоксикации у больных псориазом. Медицинские науки. Фундаментальные исследования №4 2012 г., стр. 247-250.

4. Бондарь Г.В., Олейников К.Н., Комендант В.В., Лисовская Н.Ю. Патогенетические обоснование и методические аспекты лечебного плазмафереза у больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию. Новоутворення - №2, декабрь 2012 г. - стр. 28-38.

5. Варламова Е., Антимонии Н.Ю., Козлова Н.М., Владимирова Л.Ю. и соавт. Отечественный опыт профилактики и лечения проявлений кожной токсичности у пациентов мКРР, получающих ингибиторы EGFR, нa примере препарата панитумумаб. Журнал «Злокачественные опухоли» №3 - 2013, стр. 42-50

6. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. Изд. 4-е, перераб. доп. - М.: Типография «Новости», 2006. - 304 с.

7. Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Тихановская Н.М. Метастатический колоректальный рак с диким типом RAS: продолжение анти-EGFR терапии со сменой режима химиотерапии после прогрессирования процесса Вопросы онкологии, 63 (2017), 3, 456-460

8. Костенко B.C. Проточный фильтрационный плазмаферез в интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации // Боль, заболевания и интенсивная терапия. - 2007. - №1 (д). - стр. 34-35.

9. Нуруева З.А., Жумашева Э.М. Влияние плазмафереза и его модификаций на клиническое течение распространенного псориаза \\ Вестник Ошского государственного университета 2014 №1 стр. 125-127

10. Орлова Е.В., Олисова О.Ю. Севидова Л.Ю., Кочергин Н.Г. Дерматологические реакции, обусловленные действием противоопухолевых препаратов-ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста \\ Российский журнал кожных и венерических болезней 2013 г. №6 стр. 10-14

11. Практические рекомендации по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR. Изд. Москва 2013 г, - 12 с.

12. Слизский В.А., Кулиджанов А.Ю., Арсентьев О.В. Значение экстракорпоральной гемокоррекции в лечении заболеваний терапевтического профиля. Трансфузиология XXI века: проблемы, задачи, перспективы развития. Казанский медицинский журнал, 2012 г., том 93 №2, стр. 378-379.

13. Ярустовский М.Б. Современные методы детоксикации в послеоперационном периоде в отделении интенсивной терапии. Анналы хирургии №2, 2013 стр. 13-21.

Изобретение относится к медицине, в частности онкологии, и может быть использовано для лечения больных с кожной токсичностью. Способ включает выполнение лечебного плазмафереза при развитии кожной токсичности 2-3-й степени в сроки за 24 часа до и через 24 часа после введения ингибитора EGFR, при необходимости процедуру повторяют. Использование изобретения позволяет уменьшить выраженность проявлений кожных токсических реакций, улучшить качество жизни пациентов, дает возможность продолжить лечение таргетными препаратами, соблюдая интервал введения. 1 пр.

Способ коррекции дерматологических реакций у онкологических больных при применении терапии ингибиторами EGFR, заключающийся в том, что при развитии кожной токсичности 2-3-й степени в сроки за 24 часа до и через 24 часа после введения ингибитора EGFR выполняют лечебный плазмаферез, при необходимости процедуру повторяют.