Данная заявка заявляет приоритет японской патентной заявки № 2015-095610, поданной 8 мая 2015 года, и все раскрытия которой посредством ссылки во всей своей полноте включаются в настоящий документ. Все содержание, раскрытое в процитированных патентах, патентных заявках и литературных источниках, посредством ссылки во всей своей полноте включается в настоящий документ.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к водной суспензии, содержащей наночастицы глюкокортикостероида, и ее использованию.
Уровень техники
Глюкокортикостероиды являются гидрофобными и были предложены в форме водных суспензий. Однако, водной суспензии глюкокортикостероидного соединения свойственна проблема, заключающаяся в том, что по мере прохождения времени содержащиеся в ней частицы стероида выпадают в осадок, и, таким образом, пациенту требуется встряхивать контейнер перед использованием в целях гомогенного диспергирования активного компонента в жидкой фазе. Даже в случае непременного встряхивания пациентом контейнера перед использованием частицы в суспензии легко будут агломерироваться с образованием кластера, тем самым, диаметр частиц лекарственного препарата увеличится, а однородность утратится. Такая неоднородная дисперсия приводила к утрате вводимой дозы, которую определяют предварительно, и вытекающему отсюда недостаточному подавлению воспаления и болей.
В целях разрешения такой проблемы, обусловленной стероидом, в качестве одного из способов были предложены эмульсионные препараты (источник патентной литературы 1, источники непатентной литературы 1, 2). Например, как это было подтверждено, М/В-эмульсионный препарат для дифлупредната (Durezol (зарегистрированная торговая марка): препарат при 0,05% дифлупредната) стабильно применяется для пораженной области при наличии однородного лекарственного препарата вне зависимости от условий хранения или встряхивания перед использованием.
Однако М/В-эмульсионный препарат требует использования масляного растворителя, что вызывает появление проблемы, связанной с эффектами раздражения, такими как некомфортные ощущения или застой крови. Таким образом, без использования масляного растворителя требовалось получать глюкокортикостероидные водные препараты, которые могут сохранять однородность.
Для растворения соединения в воде предпринималась попытка модифицирования структуры, которое придает соединению гидрофильность, таким образом, как в случае дексаметазонфосфата натрия. Однако, препараты, растворенные в воде, могли бы содержать ограниченную концентрацию активного компонента вследствие неудовлетворительной растворимости.
В качестве альтернативного водного раствора, содержащего труднорастворимый лекарственный препарат, были предложены наносуспензии, которые содержат наноразмерные частицы активного компонента в водной суспензии. Как это было известно, диаметр частиц, составляющий всего лишь нанометр, существенно расширяет площадь удельной поверхности в наносуспензиях, и это делает возможным более быстрое доведение до максимума уровня содержания компонента в сыворотке вследствие его увеличенной растворимости, наличия широкого спектра форм введения и более высокого количества содержащегося активного компонента. Что касается наносуспензии глюкокортикостероидного соединения, то, как это было раскрыто, водная суспензия, содержащая флутиказон (D90 0,4 мкм) и будесонид (D90 0,4 мкм) и произведенная при использовании мельницы для мокрого измельчения, использующей стеклянные шарики, сохраняла однородность, структуру кристаллов и диаметр частиц по истечении пяти недель консервации при 4°С (источник непатентной литературы 3). Имелось сообщение и об еще одном подходе к получению наночастиц в виде технологического подхода «снизу-вверх», при котором осаждают гидрокортизон – глюкокортикостероидное соединение – в целях формирования наночастиц, имеющих средний диаметр, составляющий приблизительно 300 нм, что получают в виде водной суспензии, (источник непатентной литературы 4). Однако, как это также там же сообщалось, в том, что касается как повышения, так стабильности внутриглазного давления, более выгодным является подход «сверху-вниз» (размалывание). Была раскрыта еще одна наносуспензия, содержащая кортикостероид (говоря конкретно, мометазонфуроат) и в основном использующаяся для трансназального введения, которая содержит кортикостероид, характеризующийся значением D50 в диапазоне от 50 до 500 нм, гидрофильный полимер, смачиватель и комплексообразователь, (источник патентной литературы 2). В дополнение к этому, имело место сообщение о стерилизуемой в автоклаве водной суспензии глюкокортикостероидного соединения (источник патентной литературы 3).
Ссылки
Источники патентной литературы
Источник патентной литературы 1: Международная публикация № WO 97/05882
Источник патентной литературы 2: Публикация нерассмотренной патентной заявки США № 2011/0008453
Источник патентной литературы 3: Международная публикация № WO 2007/089490
Источники непатентной литературы
Источник непатентной литературы 1: Eric D. Donnenfeld, Clinical Ophthalmology (2011) 5:811-816
Источник непатентной литературы 2: Hetal K. Patel et al., Colloids and Surfaces: Biointerfaces (2013) 102:86-94
Источник непатентной литературы 3: Jerry Z. Yang et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (2008) 97 (11):4869-4878
Источник непатентной литературы 4: Hany S. M. Ali et al., Journal of Controlled Release (2011) 149:175-181
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Несмотря на проведение обширных исследований в отношении водных растворов, содержащих такие труднорастворимые вещества, все еще затруднительным является практическое использование водных суспензий, таких как инъекционные растворы, капли для глаз и капли для ушей, содержащих глюкокортикостероидное соединение, такое как клобетазолпропионат. Таким образом, ожидалась разработка водных суспензий для инъекционных растворов и для вариантов местного применения, говоря конкретно, капель для глаз и капель для ушей, содержащих глюкокортикостероидное соединение в качестве активного компонента при демонстрации хороших временной стабильности и стабильности дисперсии.
В соответствии с этим, в одном варианте осуществления настоящее изобретение имеет своей целью предложение водной суспензии, содержащей в качестве активного компонента глюкокортикостероидное соединение, которая характеризуется хорошими временной стабильностью и стабильностью дисперсии. Говоря более конкретно, настоящее изобретение имеет своей целью предложение водных фармацевтических композиций, таких как инъекционные растворы, капли для глаз, капли для ушей, капли для носа и/или ингаляционные препараты, содержащие глюкокортикостероидное соединение в качестве активного компонента, которые характеризуются хорошими прозрачностью, диспергируемостью и стабильностью свойств при хранении. Дополнительная цель изобретения заключается в предложении капель для глаз, содержащих глюкокортикостероидное соединение в качестве активного компонента, которое характеризуется высокой степенью удерживания в роговой оболочке и хорошей способностью переноситься во внутриглазную жидкость. Настоящее изобретение также имеет своей целью предложение водной суспензии или водной фармацевтической композиции, содержащих клобетазолпропионат – глюкокортикостероидное соединение – в качестве активного компонента.
Осуществление изобретения
Изобретатели провели обширные исследования и обнаружили то, что водная суспензия, содержащая наночастицы глюкокортикостероидного соединения и при необходимости стабилизатор дисперсии, поверхностно-активное вещество, ингибитор агломерирования и/или модификатор вязкости, характеризуется превосходными прозрачностью, (долговременной) диспергируемостью, стабильностью свойств при хранении, степенью удерживания в роговой оболочке и способностью переноситься во внутриглазную жидкость и, таким образом, является подходящей для использования в водной фармацевтической композиции. Как это обнаружили изобретатели, водная суспензия, содержащая наночастицы глюкокортикостероидного соединения и при необходимости стабилизатор дисперсии, поверхностно-активное вещество, ингибитор агломерирования и/или модификатор вязкости, обеспечивает исключительное достижение хороших прозрачности, (долговременной) диспергируемости и стабильности свойств при хранении, без содержания органического соединения, которое вызывает появление эффектов раздражения, таких как некомфортные ощущения или застой крови. При наличии данных открытий изобретатели реализовали высокоэффективный противовоспалительный водный препарат, содержащий глюкокортикостероидное соединение, который может обеспечить подачу однородного лекарственного препарата в пораженный участок при наличии меньшего раздражения.
Настоящее изобретение, говоря более конкретно, относится к нижеследующему:
(1) Водная суспензия, содержащая наночастицы глюкокортикостероидного соединения.
(2) Водная суспензия из позиции (1), где средний диаметр частиц для наночастиц составляет 300 нм и менее, а диаметр частиц D90 для наночастиц составляет 450 нм и менее.
(3) Водная суспензия из позиций (1) или (2), где наночастицы производят в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и модификатора поверхности.
(4) Водная суспензия из любой одной позиции от (1) до (3), где глюкокортикостероидное соединение представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из клобетазолпропионата, дифлоразондиацетата, дексаметазонпропионата, дифлупредната, мометазонфуроата, дифлукортолонвалерата, бетаметазонбутирата-пропионата, флуоцинонида, гидрокортизонбутирата-пропионата, беклометазондипропионата, депродонпропионата, бетаметазонвалерата, дексаметазонвалерата, преднизолонвалерата-ацетата, флуоцинолонацетонида, гидрокортизонбутирата, клобетазонбутирата, алклометазондипропионата, триамцинолонацетонида, флуметазонпивалата, преднизолона и гидрокортизона.
(5) Водная суспензия из любой одной позиции от (1) до (4), содержащая, кроме того, стабилизатор дисперсии.
(6) Водная суспензия из позиции (5), где стабилизатор дисперсии представляет собой полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль и/или поливиниловый спирт.
(7) Водная суспензия из любой одной позиции от (1) до (6), содержащая, кроме того, модификатор вязкости.
(8) Водная суспензия из позиции (7), где модификатор вязкости представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта.
(9) Водная суспензия из позиции (7) или (8), содержащая от 1 до 10 мг/мл модификатора вязкости.
(10) Фармацевтическая композиция, содержащая водную суспензию из любой одной позиции от (1) до (9).
(11) Фармацевтическая композиция из позиции (10), которая предназначена для парентерального введения.
(12) Фармацевтическая композиция из позиции (11), которая предназначена для инъекционного раствора или для препарата местного применения.
(13) Фармацевтическая композиция из позиции (12), которая предназначена для препарата местного применения для глаза, уха, носа или легкого.
(14) Фармацевтическая композиция из позиции (13), которая представляет собой капли для глаз, капли для ушей, капли для носа или ингаляционный препарат.
(15) Фармацевтическая композиция из любой одной позиции от (10) до (14), которое представляет собой лечебное средство или профилактическое средство для воспалительного или инфекционного заболевания.
(16) Фармацевтическая композиция из позиции (15), где воспалительное или инфекционное заболевание является системным воспалительным или инфекционным заболеванием.
(17) Фармацевтическая композиция из позиции (15), где воспалительное или инфекционное заболевание является местным воспалительным или инфекционным заболеванием.
(18) Фармацевтическая композиция из позиции (17), где областью местного применения являются один или несколько представителей, выбираемых из тканей или органов, выбираемых из глаз, ушей, носа (верхние дыхательные пути) и легких (нижние дыхательные пути).
(19) Набор для получения фармацевтической композиции из любой одной позиции от (10) до (18), содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения.
(20) Способ изготовления фармацевтической композиции из любой одной позиции от (10) до (18), включающий смешивание глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и/или воды и стабилизатора дисперсии.
(21) Способ изготовления из позиции (20), включающий смешивание глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина.
В частности, как это обнаружили изобретатели, наночастицы глюкокортикостероидного соединения будут характеризоваться превосходной способностью переноситься во внутриглазную жидкость и хорошим противовоспалительным действием в случае наночастиц, характеризующихся средним диаметром частиц (ниже в настоящем документе обозначаемым как «Dv»), составляющим 300 нм и менее, и 90%-ным диаметром (ниже в настоящем документе обозначаемым как «D90»), составляющим 450 нм и менее, (предпочтительно значением Dv, составляющим 250 нм и менее, и значением D90, составляющим 300 нм и менее, или значением Dv, составляющим 200 нм и менее, и значением D90, составляющим 250 нм и менее). Как это ожидается, при использовании таких наночастиц растворимость глюкокортикостероидного соединения становится большей, что увеличивает биодоступность и уменьшает вводимую дозу. Средний диаметр частиц может быть измерен в виде среднего диаметра частиц для распределения по интенсивности, среднего диаметра частиц для распределения по объему и среднего диаметра частиц для распределения по числу. Значение Dv в настоящем документе предпочтительно представляет собой средний диаметр частиц для распределения по интенсивности.
Таким образом, настоящее изобретение в одном варианте осуществления относится к водной суспензии, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения, а предпочтительно к водной суспензии, где наночастицы характеризуются значением Dv, составляющим 300 нм и менее, и значением D90, составляющим 450 нм и менее. Водная суспензия содержит, например, наночастицы глюкокортикостероидного соединения, произведенные в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и/или воды и стабилизатора дисперсии. Водная суспензия более предпочтительно содержит наночастицы глюкокортикостероидного соединения, произведенные в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина.
Как это дополнительно обнаружили изобретатели, хорошие долговременные прозрачность, диспергируемость и стабильность свойств при хранении демонстрирует водная суспензия, содержащая наночастицы глюкокортикостероидного соединения при одновременном содержании полиоксиэтиленполиоксипропиленгликолей (ниже в настоящем документе обозначаемых как «РОЕ-РОР-гликоль») и/или поливиниловых спиртов (ниже в настоящем документе обозначаемых как «PVA») в качестве стабилизатора дисперсии и/или при одновременном содержании гидроксипропилметилцеллюлозы и/или метилцеллюлозы в качестве загустителя.
Таким образом, настоящее изобретение в одном варианте осуществления относится к водной суспензии, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения, характеризующиеся значением Dv, составляющим 300 нм и менее, и значением D90, составляющим 450 нм и менее, (предпочтительно значение Dv составляет 250 нм им менее, а значение D90 составляет 300 нм и менее, или значение Dv составляет 200 нм и менее, а значение D90 составляет 250 нм и менее). Настоящее изобретение в еще одном варианте осуществления относится к водной фармацевтической композиции, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения в качестве действующего вещества и стабилизатор дисперсии и/или модификатор вязкости в качестве добавки.
Термин «водная фармацевтическая композиция» в настоящем документе обозначает водную жидкую или гелеобразную фармацевтическую композицию, говоря конкретно, фармацевтическую композицию, содержащую наночастицы глюкокортикостероидного соединения, суспендированные в водных жидкости или геле. Термин «фармацевтическая композиция» в настоящем документе в соответствии с этим будет обозначать водную фармацевтическую композицию, если только не будет утверждаться другого. Водная фармацевтическая композиция включает инъекционные растворы и препараты местного применения. Термин «препараты местного применения» в настоящем документе в соответствии с этим обозначает водные препараты для вариантов местного применения. Водная фармацевтическая композиция может быть вязкой до тех пор, пока это не будет предотвращать использование композиции в качестве фармацевтического лекарственного препарата, и включает гелеобразные препараты, а также водосодержащие препараты.
Термин «область местного применения» в настоящем документе обозначает часть тела, включающую пораженный участок, область в окрестности пораженного участка или орган, включающий пораженный участок, и она предпочтительно представляет собой глаз, ухо, нос (верхние дыхательные пути) или легкое (нижние дыхательные пути).
Инъекционный раствор может быть предназначен для лечения или профилактики системного или местного воспалительного или инфекционного заболевания и включает инъекционные растворы, такие как в случае внутривенных инъекций, подкожных инъекций, внутримышечных инъекций и внутривенных вливаний.
Термин «препарат местного применения» в настоящем документе обозначает фармацевтическую композицию, имеющую своей целью местное применение. Препарат местного применения предпочтительно включает препараты местного применения для глаз (например, капли для глаз), препараты местного применения для ушей (например, капли для ушей), препараты местного применения для носа (например, капли для носа) и препараты местного применения для легких (например, ингаляционные препараты). Данные препараты местного применения могут быть использованы для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний глаза, уха, носа или легкого. Форма препарата также включает капли для глаз, капли для ушей, капли для носа и ингаляционные препараты. Препараты местного применения предпочтительно могут являться препаратами местного применения для глаз (в том числе каплями для глаз), предназначенными для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний глаз, препаратами местного применения для ушей (в том числе каплями для ушей), предназначенными для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний ушей, препаратами местного применения для носа (в том числе каплями для носа), предназначенными для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний носа, или препаратами местного применения для легких (в том числе ингаляционными препаратами), предназначенными для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний легких.
Водная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний в результате местного применения его эффективного количества для пациента, испытывающего в этом потребность. Другими словами, настоящее изобретение в одном варианте осуществления относится к способу лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний, включающему введение эффективного количества водной суспензии или фармацевтической композиции, содержащей водную суспензию, где водная суспензия или фармацевтическая композиция содержат наночастицы глюкокортикостероидного соединения и необязательно стабилизатор дисперсии и/или модификатор вязкости, пациенту, испытывающему в этом потребность. Настоящее изобретение, например, охватывает способ лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний, включающий местное применение эффективного количества препарата местного применения, содержащего наночастицы глюкокортикостероидного соединения и необязательно стабилизатор дисперсии, для пациента, испытывающего в этом потребность.
В альтернативном варианте, настоящее изобретение относится к использованию наночастиц глюкокортикостероидного соединения (необязательно совместно со стабилизатором дисперсии и/или модификатором вязкости) или использованию водной суспензии, содержащей упомянутые наночастицы, для изготовления водной фармацевтической композиции (например, инъекционных растворов и препаратов местного применения).
На «глюкокортикостероидное соединение» в настоящем документе каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока оно будет представлять собой глюкокортикостероид и его производные. Примеры глюкокортикостероидного соединения включают клобетазолпропионат, дифлоразондиацетат, дексаметазонпропионат, дифлупреднат, мометазонфуроат, дифлукортолонвалерат, бетаметазонбутират-пропионат, флуоцинонид, гидрокортизонбутират-пропионат, беклометазондипропионат, депродонпропионат, бетаметазонвалерат, дексаметазонвалерат, преднизолонвалерат-ацетат, флуоцинолонацетонид, гидрокортизонбутират, клобетазонбутират, алклометазондипропионат, триамцинолонацетонид, флуметазонпивалат, преднизолон и гидрокортизон, и предпочтительным является клобетазолпропионат.
Термин «водная суспензия» в настоящем документе обозначает водную жидкость, в которой суспендированы наночастицы глюкокортикостероидного соединения. Водная суспензия в настоящем документе может составлять фармацевтическую композицию, которую можно принимать в качестве фармацевтического лекарственного препарата саму по себе, или может составлять фармацевтическую композицию в результате добавления других компонентов и разбавителя (например, материалов исходного сырья для фармацевтической композиции) или может не использоваться для фармацевтического лекарственного препарата.
Водная суспензия в настоящем документе включает водные суспензии со стабилизированной дисперсией. Термин «со стабилизированной дисперсией» обозначает то, что водная суспензия обладает любым одним или двумя и более из свойств в виде (1) согласно визуальному наблюдению какое-либо выпадение в осадок не подтверждается, (2) высокая прозрачность, (3) согласно наблюдению под микроскопом какие-либо агломерат или кристалл не наблюдаются, и (4) отсутствие каких-либо существенных изменений значения Dv (увеличение не на 50% и более) после диспергирования в результате перемешивания со следующим далее стоянием в течение 24 часов (предпочтительно 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 1 года или 2 лет) при комнатной температуре (25°С). Водной суспензией, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения, в настоящем документе предпочтительно является водная суспензия, характеризующаяся отсутствием подтвержденного выпадения в осадок согласно визуальному наблюдению, высокой прозрачностью и отсутствием наблюдаемых агломерата или кристалла согласно наблюдению под микроскопом по истечении 7 дней после запечатывания в пробирке.
Прозрачность может быть определена в соответствии с испытанием на прозрачность, описанным в Японской фармакопее. Говоря конкретно, прозрачность может быть определена при использовании следующих далее методик. К 5 мл формазинового стандарта добавляют воду вплоть до 100 мл, что используют в качестве стандарта мутности. Каждого представителя, выбираемого из подвергаемой испытанию водной суспензии и свежеполученного стандарта мутности, отбирают в пробирку с плоским днищем из бесцветного прозрачного стекла, имеющую внутренний диаметр 15 мм, таким образом, чтобы слой жидкости имел бы глубину 30 мм или 40 мм, что после этого одного с другим сопоставляют в результате проведения наблюдения сверху на черном фоне в рассеянном свете. В случае прозрачности подвергаемой испытанию водной суспензии, той же самой, что и прозрачность использующихся воды или растворителя, или в случае мутности подвергаемой испытанию водной суспензии, меньшей, чем мутность стандарта мутности, прозрачность определяют как высокую. В альтернативном варианте, при использовании метода спектрофотометрии в ультрафиолетовом и видимом диапазонах, использующего ячейку со слоем в 50 мм, измеряют светопропускания в области 660 нм для подвергаемой испытанию водной суспензии и свежеполученного стандарта мутности при использовании воды или растворителя в качестве контрольного образца. В случае светопропускания подвергаемой испытанию водной суспензии, большего, чем светопропускание стандарта мутности, прозрачность подвергаемой испытанию водной суспензии определяют как высокую.
В еще одном варианте осуществления препаратом местного применения является препарат местного применения для глаз, характеризующийся способностью переноситься во внутриглазную жидкость. Термин «способность переноситься во внутриглазную жидкость» в настоящем документе обозначает то, что концентрация глюкокортикостероидного соединения (среднее значение) во внутриглазной жидкости составляет 45 нг/мл и более (предпочтительно 50 нг/мл и более, 55 нг/мл и более, 60 нг/мл и более, 65 нг/мл и более, 70 нг/мл и более, 75 нг/мл и более) по истечении 60 минут после однократного введения капель для глаз в виде водного препарата местного применения, содержащего глюкокортикостероидное соединение при доведении его уровня содержания до 0,05% (масс./об.). В альтернативном варианте, термин «способность переноситься во внутриглазную жидкость» может обозначать то, что концентрация глюкокортикостероидного соединения (среднее значение) во внутриглазной жидкости составляет 40 нг/мл и более (предпочтительно 50 нг/мл и более, 55 нг/мл и более, 60 нг/мл и более, 63 нг/мл и более, 64 нг/мл и более, 65 нг/мл и более, 70 нг/мл и более, 75 нг/мл и более) по истечении 30 минут после однократного введения капель для глаз в виде водного препарата местного применения, содержащего глюкокортикостероидное соединение при доведении его уровня содержания до 0,05% (масс./об.).
В еще одном варианте осуществления препаратом местного применения является препарат местного применения для глаз, характеризующийся способностью переноситься в конъюнктиву. Термин «способность переноситься в конъюнктиву» в настоящем документе обозначает то, что концентрация глюкокортикостероидного соединения (среднее значение) в конъюнктиве составляет 500 нг/мл и более (предпочтительно 659 нг/мл и более, 900 нг/мл и более, 972 нг/мл и более, 1000 нг/мл и более, 1200 нг/мл и более, 1210 нг/мл и более, 1400 нг/мл и более, 1455 нг/мл и более, 1500 нг/мл и более или 2000 нг/мл и более, 2141 нг/мл и более) по истечении 15 минут после однократного введения капель для глаз в виде водного препарата местного применения, содержащего глюкокортикостероидное соединение при доведении его уровня содержания до 0,05% (масс./об.).
Способность переноситься во внутриглазную жидкость и конъюнктиву может быть определена в соответствии с методом, описанным в примерах данной заявки, при использовании надлежащих животных и, например, в результате следования следующим далее методикам. Осторожно оттягивают нижнее веко кролика, в конъюнктивальный мешок левого глаза при использовании пипетки вводят капли для глаз в виде вещества, подвергаемого испытанию, (однократное введение капель для глаз) и после введения верхнее и нижнее веки осторожно смыкают и держат в течение приблизительно 2 секунд. По истечении 15 минут, 30 минут, 60 минут и 90 минут после введения кроликов анестезируют и эвтаназируют в результате кровопускания со следующим далее тщательным промыванием глаза водой для инъекций и собирают внутриглазную жидкость и конъюнктиву. Концентрация глюкокортикостероидного соединения в собранной внутриглазной жидкости может быть определена в результате добавления к собранной внутриглазной жидкости метанола и раствора внутреннего стандарта (преднизолона), перемешивания смеси, последующего добавления сюда же ацетонитрила, перемешивания смеси и центрифугирования (13100 × g, 4°С, 5 минут) смеси со следующим далее проведением измерений для супернатанта, полученного при использовании центрифуги, используя метод ЖХ-МС/МС. Концентрация глюкокортикостероидного соединения в собранной конъюнктиве может быть определена в результате добавления воды сверхвысокой чистоты в девятикратном объеме в сопоставлении с объемом влажной массы полученной конъюнктивы, гомогенизирования, дальнейшего добавления сюда же метанола и раствора внутреннего стандарта (преднизолона), перемешивания смеси, последующего добавления сюда же ацетонитрила, перемешивания смеси и центрифугирования смеси (13100 × g, 4°С, 5 минут) со следующим далее проведением измерений для супернатанта, полученного при использовании центрифуги, используя метод ЖХ-МС/МС.
В еще одном варианте осуществления препаратом местного применения является препарат местного применения для глаз, характеризующийся способностью уменьшать скорость увеличения концентрации белка во внутриглазной жидкости. Демонстрация «способности уменьшать скорость увеличения концентрации белка во внутриглазной жидкости» обозначает то, что концентрация белка во внутриглазной жидкости, которую получают в результате семикратного введения 40 мкл водного препарата местного применения, содержащего 0,05% (масс./об.) или 0,1% (масс./об.) глюкокортикостероидного соединения, с интервалами в 30-60 минут до и после пункции роговой оболочки (предпочтительно при задании момента времени пункции роговой оболочки равным 0 минут и моментов времени семи введений равными 180 минутам, 120 минутам, 60 минутам и 30 минутам до пункции роговой оболочки и 30 минутам, 60 минутам и 90 минутам после пункции роговой оболочки) экспериментальному животному (например, кролику) и сбора внутриглазной жидкости по истечении 30 минут после последнего введения, с кратностью менее, чем в три раза (предпочтительно менее, чем в 2,5 раза или менее, чем в два раза) превышает концентрацию белка во внутриглазной жидкости глаза, для которого пункцию роговой оболочки не проводят.
В еще одном варианте осуществления препаратом местного применения является препарат местного применения для глаз, характеризующийся способностью блокировать воспаление глаза. Говоря конкретно, препаратом местного применения является препарат местного применения для глаз, характеризующийся способностью подавлять наработку простагландина Е2 (PGE2), который представляет собой медиатор воспаления. Демонстрация «способности подавлять наработку простагландина PGE2» обозначает то, что концентрация простагландина PGE2 во внутриглазной жидкости, которую получают в результате семикратного введения 40 мкл водного препарата местного применения, содержащего 0,05% (масс./об.) или 0,1% (масс./об.) глюкокортикостероидного соединения, с интервалами в 30-60 минут до и после пункции роговой оболочки (предпочтительно при задании момента времени пункции роговой оболочки равным 0 минут и моментов времени семи введений равными 180 минутам, 120 минутам, 60 минутам и 30 минутам до пункции роговой оболочки и 30 минутам, 60 минутам и 90 минутам после пункции роговой оболочки) экспериментальному животному (например, кролику) и сбора внутриглазной жидкости по истечении 30 минут после последнего введения, является меньшей, чем концентрация простагландина PGE2 во внутриглазной жидкости, полученной тем же самым образом при введении продукта Durezol (зарегистрированная торговая марка товарный знак).
Препарат местного применения для глаз может обладать двумя и более (двумя, тремя или всеми) свойствами, выбираемыми из способности переноситься во внутриглазную жидкость, способности переноситься в конъюнктиву, уменьшении скорости увеличения концентрации белка во внутриглазной жидкости и действия по блокированию воспаления на глазе.
В одном варианте осуществления водной суспензией является водная суспензия, характеризующаяся низкой способностью вызывать раздражение. Термин «низкая способность вызывать раздражение» в настоящем документе обозначает то, что степень проявления реакций, обуславливающих раздражение, (реакций, обуславливающих воспаление, таких как обострение хронического заболевания, опухание и/или застой крови) при введении водной суспензии индивидуальному лицу является меньшей, чем соответствующая степень при введении прежде использовавшихся водных препаратов, содержащих тот же самый активный компонент. То, будет или нет способность вызывать раздражение для подвергаемой испытанию водной суспензии низкой, может быть определено, например, при обращении к методу из публикации Jonas, J. Kuehne et al., Am. J. Ophthalmol. (2004) 138:547-553 в результате введения подвергаемой испытанию водной суспензии в глаз кролика, измерения степени воспаления глаза и определения того, что способность вызывать раздражение будет низкой в случае степени воспаления меньшей в сопоставлении с тем, что имеет место для стандартного жидкого вещества (того же самого, что и выше). Говоря более конкретно, в случае капель для глаз способность вызывать раздражение определяют в результате применения препарата, содержащего 1,0% глюкокортикостероидного соединения, для глаза от одного до 20 раз в день с интервалами в диапазоне от 30 минут до нескольких часов, проведения наблюдения за роговой оболочкой, радужной оболочкой и конъюнктивой до введения и по истечении 1, 3, 5 и 24 часов после последнего введения и получения балльной оценки в соответствии с критериями получения балльной оценки Дрейза (смотрите документ OECD GUIDELINES FOR TESTING OF CHEMICALS 405 (24 Feb. 1987) Acute Eye Irritation/Corrosion).
Водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать одну или две и более физиологически приемлемые соли. Примеры «физиологически приемлемой соли» включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид аммония, сульфат натрия, сульфат магния, сульфат калия, сульфат кальция, малат натрия, цитрат натрия, цитрат динатрия, дигидроцитрат натрия, дигидроцитрат калия, дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат динатрия и гидрофосфат дикалия, а предпочтительным является хлорид натрия.
Водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать физиологически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5% или, например, от 0,5 до 3%, от 0,8 до 2%. В альтернативном варианте, водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать физиологически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,01 до 50 мг/мл, от 0,1 до 20 мг/мл или от 1 до 5 мг/мл.
Водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать одно или два и более поверхностно-активных веществ и/или один или два и более ингибиторов агломерирования.
На «поверхностно-активное вещество» каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока оно может быть введено человеку в качестве фармацевтической добавки без демонстрации токсичности и без создания препятствий реализации действия глюкокортикостероидного соединения. Поверхностно-активным веществом могут быть, например, неионное поверхностно-активное вещество, в том числе блок-сополимеры полиоксиэтилена (ниже в настоящем документе обозначаемого как «РОЕ»)-полиоксипропилена (ниже в настоящем документе обозначаемого как «РОР»), такие как полоксамер 407, полоксамер 235 и полоксамер 188; этилендиаминовые аддукты блок-сополимера полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как полоксамин; РОЕ-сорбитановые жирнокислотные сложные эфиры, такие как РОЕ (20)-сорбитанмонолауринат (полисорбат 20), РОЕ (20)-сорбитанмоноолеинат (полисорбат 80) и полисорбат 60; РОЕ-гидрогенизированные касторовые масла, такие как РОЕ (60)-гидрогенизированное касторовое масло; РОЕ-алкиловые простые эфиры, такие как РОЕ (9)-лауриловый простой эфир; РОЕ-РОР-алкиловые простые эфиры, такие как РОЕ (20)-РОР (4)-цетиловый простой эфир; РОЕ-алкилфениловые простые эфиры, такие как РОЕ (10)-нонилфениловый простой эфир; РОЕ-РОР-гликоли, такие как РОЕ (105)-РОР (5)-гликоль, РОЕ (120)-РОР (40)-гликоль, РОЕ (160)-РОР (30)-гликоль, РОЕ (20)-РОР (20)-гликоль, РОЕ (200)-РОР (70)-гликоль, РОЕ (3)-РОР (17)-гликоль, РОЕ (42)-РОР (67)-гликоль, РОЕ (54)-РОР (39)-гликоль и РОЕ (196)-РОР (67)-гликоль; амфотерные поверхностно-активные вещества, в том числе относящиеся к глициновому типу поверхностно-активные вещества, такие как алкилдиаминоэтилглицин, относящиеся к бетаинацетатному типу поверхностно-активные вещества, такие как бетаин лаурилдиметиламиноуксусной кислоты, и поверхностно-активные вещества, относящиеся к имидазолиновому типу; анионные поверхностно-активные вещества, в том числе РОЕ-алкилоксифосфаты и их соли, такие как РОЕ (10)-лаурилоксифосфат натрия, соли N-ациламинокислоты, такие как лауроилметилаланин натрия, алкилоксикарбоксилаты, N-ацилтаураты, такие как кокоил-N-метилтаурат натрия, сульфонаты, такие как тетрадеценсульфонат натрия, алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия, РОЕ-алкилоксисульфаты, такие как РОЕ (3)-лаурилоксисульфат натрия, и α-олефинсульфонаты; и катионные поверхностно-активные вещества, в том числе алкиламиновые соли, четвертичные акиламмониевые соли (хлорид бензалкония и хлорид бензетония) и алкилпиридиниевые соли (хлорид цетилпиридиния и бромид цетилпиридиния). Водная суспензия может содержать одно или два и более поверхностно-активных веществ.
На «ингибитор агломерирования» в настоящем документе каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока он будет ингибировать агломерирование глюкокортикостероидного соединения, и он может быть введен человеку без демонстрации токсичности и без создания препятствий реализации действия глюкокортикостероидного соединения. Ингибитор агломерирования может представлять собой фосфолипиды, такие как алкилсульфат, N-алкилоилметилтаурат, этанол, глицерин, пропиленгликоль, цитрат натрия, фосфолипиды, в том числе глицерофосфолипид (лецитин (фосфатидилхолин) (например, очищенный соевый лецитин, гидрогенизированный соевый лецитин), фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, фосфатидиновая кислота, фосфатидилглицерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилсерин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиновая кислота и лизофосфатидилглицерин) и сфингофосфолипиды (сфингомиелин, церамид, гликосфинголипид или ганглиозид), D-сорбит, лактозу, ксилит, аравийскую камедь, сахарозный жирнокислотный сложный эфир, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленовые жирнокислотные сложные эфиры, полиэтиленгликоль (PEG), полиоксиэтиленсорбитановый жирнокислотный сложный эфир, алкилбензолсульфонат, сульфосукцинат, РОЕ-РОР-гликоль, поливинилпирролидон, полимер PVA, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль кармеллозы, карбоксивинильные полимеры, N-ацилглутаминат, сополимеры акриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты, казеинат натрия, L-валин, L-лейцин, L-изолейцин, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Водная суспензия может содержать один ингибитор агломерирования или два и более ингибиторов агломерирования.
Водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать ингибитор агломерирования при концентрации в диапазоне от 0,001 до 10% или от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,02 до 5%, например, от 0,03 до 1%, от 0,04 до 0,5%, от 0,05 до 0,2%. В альтернативном варианте, водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать ингибитор агломерирования при концентрации в диапазоне от 0,01 до 50 мг/мл, от 0,1 до 20 мг/мл или от 1 до 5 мг/мл.
Поверхностно-активное вещество и/или ингибитор агломерирования предпочтительно представляют собой одно или несколько веществ, выбираемых из полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла 60 (например, НСО-60), полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла 40 (например, НСО-40), полисорбата 80 (например, tween 80), полисорбата 20 (например, Tween 20), РОЕ-РОР-гликоля (например, PLONON 407P, Pluronic F68, UNILUB 70DP-950B) и полимера PVA (например, Kuraray POVAL 217C), а более предпочтительно одно или несколько веществ, выбираемых из РОЕ-РОР-гликоля и полимера PVA.
На «модификатор вязкости» в настоящем документе каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока он будет характеризоваться способностью подстраивать вязкость водной суспензии, и он может быть введен человеку в качестве фармацевтической добавки без демонстрации токсичности и без создания препятствий реализации действия глюкокортикостероидного соединения. Модификатор вязкости может представлять собой полисахариды или их производные (аравийскую камедь, камедь карайи, ксантановую камедь, камедь рожкового дерева, гуаровую камедь, гваяковую камедь, семена айвы, даммаровую камедь, трагакантовую камедь, бензоиновую камедь, камедь бобов рожкового дерева, казеин, агар, альгиновую кислоту, декстрин, декстран, каррагенан, желатин, коллаген, пектин, крахмал, полигалактуроновую кислоту, хитин и его производные, хитозан и его производные, эластин, гепарин, гепариноид, гепаринсульфат, гепарансульфат, гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат), церамид, производные целлюлозы (метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, целлюлозу и нитроцеллюлозу), полимер PVA (полностью или частично омыленный), поливинилпирролидон, макрогол, поливинилметакрилат, полиакриловую кислоту, карбоксивинильный полимер, полиэтиленимин, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, рибонуклеиновую кислоту, дезоксирибонуклеиновую кислоту, сополимеры метилвинилового простого эфира-малеинового ангидрида и их фармацевтически приемлемые соли (например, альгинат натрия). Водная суспензия может содержать один или два и более модификаторов вязкости. Модификатор вязкости предпочтительно представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из гидроксипропилметилцеллюлозы (например, TC-5(R), Metlose 60SH-50), полимера PVA (Kurary POVAL 217C) и метилцеллюлозы (например, Metlose SM-100, Metlose SM-15), при этом более предпочтительными являются одно или несколько веществ, выбираемых из гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы.
Водная суспензия может содержать от 1 до 10 мг/мл, предпочтительно от 1 до 5 мг/мл, например, от 1 до 4 мг/мл, от 1 до 3 мг/мл, от 1 до 2 мг/мл, модификатора вязкости.
Стабилизатор дисперсии, подходящий для использования в настоящем документе, представляет собой вещества, перечисленные выше в качестве поверхностно-активных веществ, ингибиторов агломерирования и/или модификаторов вязкости, и предпочтительно представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла 40, полисорбата 80, полисорбата 20, РОЕ-РОР-гликоля, полимера PVA, гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы, а более предпочтительно одно или несколько веществ, выбираемых из РОЕ-РОР-гликоля, полимера PVA, гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы.
Поверхностно-активное вещество, ингибитор агломерирования и/или модификатор вязкости, которые также используются и в качестве стабилизатора дисперсии, (ниже в настоящем документе обозначаемые как «добавки» в данном абзаце) могут приставать к поверхности наночастиц глюкокортикостероидного соединения или адсорбироваться на ней. В случае добавления данных добавок перед стадией измельчения в порошок данные добавки будут приставать к поверхности наночастиц глюкокортикостероидного соединения или адсорбироваться на ней, что в результате приведет к ингибированию агломерирования наночастиц во время стадии измельчения в порошок. В результате приставания к поверхности наночастиц глюкокортикостероидного соединения или адсорбирования на ней добавки эффективно ингибируют агломерирование в водной суспензии. В данном контексте поверхностно-активное вещество, ингибитор агломерирования и/или модификатор вязкости, которые также могут быть использованы и в качестве стабилизатора дисперсии, могут восприниматься как пристающие к поверхности наночастиц глюкокортикостероидного соединения или адсорбирующиеся на ней до тех пор, пока, по меньшей мере, часть добавок будет приставать к поверхности наночастиц или адсорбироваться на ней (что будет вносить свой вклад в модифицирование поверхности), и нет необходимости в том, чтобы в водной суспензии не присутствовала бы и добавка, как не пристающая, так и не адсорбирующаяся. Термин «модификатор поверхности» в настоящем документе относится к поверхностно-активному веществу, ингибитору агломерирования и/или модификатору вязкости, которые могут представлять собой стабилизатор дисперсии, который характеризуется способностью модифицировать поверхность наночастиц глюкокортикостероидного соединения.
Водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать один или два и более физиологически приемлемых полиолов. Фармацевтическая композиция может содержать, например, физиологически приемлемые полиолы, описанные выше. «Физиологически приемлемые полиолы» включают глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль и диэтиленгликоль, а предпочтительно представляют собой пропиленгликоль или глицерин. Водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать физиологически приемлемый полиол при концентрации, например, в диапазоне от 0,001 до 10% или от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,02 до 5%, например, от 0,03 до 1%, от 0,04 до 0,5%, от 0,05 до 0,2%. В альтернативном варианте, водная суспензия или фармацевтическая композиция могут содержать физиологически приемлемый полиол при концентрации в диапазоне от 0,01 до 10 мг/мл, от 0,05 до 5 мг/мл или от 0,1 до 3 мг/мл.
Водная суспензия или водная фармацевтическая композиция не содержат масляного растворителя. Термин «масляный растворитель» обозначает растворитель, нерастворимый в воде или слегка растворимый в воде.
Глюкокортикостероидное соединение, содержащееся в водной суспензии или водной фармацевтической композиции, имеет форму наночастиц. Средний диаметр частиц (Dv) для наночастиц глюкокортикостероидного соединения может составлять 300 нм и менее, предпочтительно 250 нм и менее, 240 нм и менее, 230 нм и менее, 220 нм и менее, 210 нм и менее, 200 нм и менее, 190 нм и менее, 180 нм и менее, 170 нм и менее, 160 нм и менее, 150 нм и менее, 140 нм и менее, 130 нм и менее, 120 нм и менее или 110 нм и менее. Диапазоны среднего диаметра частиц глюкокортикостероидного соединения могут быть заключены в пределах, например, от 50 до 300 нм, от 50 до 250 нм, от 50 до 240 нм, от 50 до 230 нм, от 50 до 220 нм, от 50 до 210 нм, от 50 до 200 нм, от 50 до 190 нм, до 50 до 180 нм, от 50 до 170 нм, от 50 до 160 нм, от 50 до 150 нм, от 50 до 140 нм, от 50 до 130 нм, от 50 до 120 нм, от 50 до 110 нм, от 100 до 300 нм, от 100 до 250 нм, от 100 до 240 нм, от 100 до 230 нм, от 100 до 220 нм, от 100 до 210 нм, от 100 до 200 нм, от 100 до 190 нм, от 100 до 180 нм, от 100 до 170 нм, от 100 до 160 нм, от 100 до 150 нм, от 100 до 140 нм, от 100 до 130 нм, от 100 до 120 нм или от 100 до 110 нм.
90%-ный диаметр (D90) для наночастиц глюкокортикостероидного соединения, содержащихся в водной суспензии или водной фармацевтической композиции, составляет 450 нм и менее, предпочтительно 400 нм и менее, 350 нм и менее, 300 нм и менее, 290 нм и менее, 280 нм и менее, 270 нм и менее, 260 нм и менее, 250 нм и менее, 240 нм и менее или 230 нм и менее. Диапазоны 90%-ного диаметра (D90) глюкокортикостероидного соединения могут быть заключены в пределах, например, от 50 до 400 нм, от 50 до 350 нм, от 50 до 300 нм, от 50 до 290 нм, от 50 до 280 нм, от 50 до 270 нм, от 50 до 260 нм, от 50 до 250 нм, до 50 до 240 нм, от 50 до 230 нм, от 100 до 400 нм, от 100 до 350 нм, от 100 до 300 нм, от 100 до 290 нм, от 100 до 280 нм, от 100 до 270 нм, от 100 до 260 нм, от 100 до 250 нм, от 100 до 240 нм или от 100 до 230 нм.
50%-ный диаметр (D50) для наночастиц глюкокортикостероидного соединения, содержащихся в водной суспензии или водной фармацевтической композиции, может составлять 200 нм и менее, предпочтительно 190 нм и менее, 180 нм и менее, 170 нм и менее, 160 нм и менее, 150 нм и менее, 140 нм и менее, 130 нм и менее, 120 нм и менее, 110 нм и менее или 100 нм и менее. Диапазоны 50%-ного диаметра (D50) глюкокортикостероидного соединения могут быть заключены в пределах от 50 до 190 нм, от 50 до 180 нм, от 50 до 170 нм, от 50 до 160 нм, от 50 до 150 нм, от 50 до 140 нм, от 50 до 130 нм, от 50 до 120 нм, до 50 до 110 нм, от 50 до 100 нм, от 80 до 190 нм, от 80 до 180 нм, от 80 до 170 нм, от 80 до 160 нм, от 80 до 150 нм, от 80 до 140 нм, от 80 до 130 нм, от 80 до 120 нм, от 80 до 110 нм или от 80 до 100 нм.
Наночастицы глюкокортикостероидного соединения, содержащиеся в водной суспензии или водной фармацевтической композиции, могут удовлетворять двум и более условиям по диаметру частиц, выбираемым из описанных выше среднего диаметра частиц (Dv), 90%-ного диаметра (D90) и 50%-ного диаметра (D50). Наночастицы глюкокортикостероидного соединения, содержащиеся в водной суспензии, могут характеризоваться, например, средним диаметром частиц (Dv), составляющим 166 нм и менее, значением D50, составляющим 138 нм и менее, и/или значением D90, составляющим 241 нм и менее. Наночастицы глюкокортикостероидного соединения, содержащиеся в водной фармацевтической композиции, могут характеризоваться, например, средним диаметром частиц (Dv), составляющим 204 нм и менее, значением D50, составляющим 177 нм и менее, и/или значением D90, составляющим 306 нм и менее.
Глюкокортикостероидное соединение, содержащееся в водной суспензии в качестве активного компонента, имеет форму наночастиц, что делает возможной стерилизацию водной суспензии в результате фильтрования, и, таким образом, водная суспензия может быть стерилизована легко и едва ли при оказании неблагоприятного воздействия на физико-химические свойства активного компонента.
Наночастицами глюкокортикостероидного соединения, содержащимися в водной суспензии, предпочтительно являются наночастицы, произведенные в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и стабилизатора дисперсии. Более предпочтительно наночастицами глюкокортикостероидного соединения являются наночастицы, произведенные в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, физиологически приемлемого полиола и стабилизатора дисперсии при добавлении лецитина (например, гидрогенизированного соевого лецитина) во время или после измельчения в порошок.
Водная суспензия включает, например, препарат, содержащий наночастицы глюкокортикостероидного соединения; хлорид натрия; гидрогенизированный соевый лецитин; глицерин; безводную лимонную кислоту; одно или несколько веществ, выбираемых из РОЕ-РОР-гликолей, полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полисорбата 80, полимера PVA и блок-сополимеров РОЕ-РОР; хлорид бензалкония, сорбиновую кислоту или ее соли (сорбат калия, сорбат натрия и триклокарбансорбат) или параоксибензоаты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и бутилпарагидроксибензоат); гидроксипропилметилцеллюлозу и/или метилцеллюлозу; и цитрат натрия (в том числе цитрат тринатрия).
Водная суспензия и фармацевтическая композиция в качестве основного компонента могут содержать воду. Фармацевтическая композиция, водная суспензия и/или разбавитель в настоящем документе могут содержать по мере надобности различные добавки, такие как стабилизатор, вкусоароматическое вещество, загуститель, поверхностно-активное вещество, консервант, дезинфицирующее или противобактериальное вещество, регулятор значения рН, регулятор тоничности и буфер.
Консервант и дезинфицирующее или противобактериальное вещество включают сорбиновые кислоты или их соли (сорбат калия, сорбат натрия и триклокарбансорбат), параоксибензоаты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и бутилпарагидроксибензоат), акринол, хлорид метилрозанилиния, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, бромид цетилпиридиния, хлоргексидин или его соли, полигексаметиленбигуанид, алкилполиаминоэтилглицин, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, хлорбутанол, изопропанол, этанол, феноксиэтанол, серебро, нанесенное на фосфат циркония, меркурохром, повидон-иод, тимерозал, дегидроуксусную кислоту, хлорксиленол, хлорофен, резорцин, ортофенилфенол, изопропилметилфенол, тимол, хинокитиол, сульфамин, лизоцим, лактоферрин, триклозан, 8-гидроксихинолин, ундециленовую кислоту, каприловую кислоту, пропионовую кислоту, бензойную кислоту, галокарбан, тиабендазол, полимиксин В, 5-хлор-2-метил-4-изотиазолин-3-он, 2-метил-4-изотиазолин-3-он, полилизин, перекись водорода, хлорид полидрония, продукт Glokill (торговое наименование: например, Glokill PQ, Rhodia), хлорид полидиарилдиметиламмония, поли[оксиэтилен(диметилиминио)этилен(диметилиминио)этилендихлорид], полиэтиленполиамин – поликонденсаты диметиламина-эпихлоргидрина (торговое наименование: например, Busan 1157, Buckman Laboratories International, Inc.) и соединения бигуанида (Cosmocil CQ (торговое наименование, уровень содержания гидрохлорида полигексаметиленбигуанида, составляющий приблизительно 20% (масс.), Arch Personal Care Products L. P.)) и их фармакологически приемлемые соли. Предпочтительным является хлорид бензалкония.
Регулятор значения рН включает неорганические кислоты (хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту и борную кислоту), органические кислоты (молочную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, безводную лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, глюконовую кислоту, фумаровую кислоту, пропионовую кислоту, аспарагиновую кислоту, эпсилон-аминокапроновую кислоту, глутаминовую кислоту и аминоэтилсульфоновую кислоту), глюконолактон, ацетат аммония, неорганические основания (гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния), органические основания (моноэтаноламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, триизопропаноламин и лизин), буру и их фармакологически приемлемые соли.
Регулятор тоничности включает неорганические соли (хлорид натрия, хлорид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, хлорид кальция, сульфат магния, гидрофосфат натрия, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат дикалия, тиосульфат натрия и ацетат натрия), многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль и 1,3-бутиленгликоль), сахариды (глюкозу, маннит и сорбит).
Буфер включает трис-буфер, боратный буфер, фосфатный буфер, карбонатный буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер, эпсилон-аминокапроновую кислоту и аспарагинат. Конкретные примеры включают борную кислоту или ее соли (борат натрия, тетраборат калия и метаборат калия), фосфорную кислоту или ее соли (гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия), угольную кислоту или ее соли (гидрокарбонат натрия и карбонат натрия), лимонную кислоту или ее соли (цитрат натрия, цитрат калия и безводную лимонную кислоту).
Вязкость водной суспензии и фармацевтической композиции в настоящем документе может находиться в диапазоне от 1 до 5 мПа⋅сек, а может находиться, например, в диапазоне от 1 до 3 мПа⋅сек.
Термин «%» в соответствии с использованием в настоящем документе в отношении состава или уровня содержания будет относиться к массовой величине % (масс./масс.), если только не будет утверждаться другого.
Преимущества/выгодные эффекты от изобретения
Водная суспензия, содержащая наночастицы глюкортикостероидного соединения настоящего изобретения настоящего изобретения, демонстрирует преимущества, заключающиеся в прозрачности, диспергируемости, стабильности свойств при хранении, способности переноситься в конъюнктиву и способностью переноситься во внутриглазную жидкость, при наличии низкой способности вызывать раздражение и, таким образом, легко стерилизуется и характеризуется хорошей временной стабильностью и стабильностью дисперсии. Суспензия может быть использована в отношении фармацевтических композиций, предназначенных для парентерального введения, говоря конкретно, в отношении капель для глаз.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий изменение временной динамики для концентрации клобетазолпропионата во внутриглазной жидкости после офтальмологического введения наносуспензионных капель для глаз, полученных в примерах от 5(1) до 5(3). Ордината представляет концентрацию клобетазолпропионата (нг/мл) во внутриглазной жидкости, а абсцисса представляет прошедшее время (минуты) после введения. Черные кружки указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию (средний диаметр частиц 100 нм), черные квадратики указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию (средний диаметр частиц 300 нм), а черные треугольнички указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию (средний диаметр частиц 600 нм). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий изменение временной динамики для концентрации клобетазолпропионата в конъюнктиве после офтальмологического введения наносуспензионных капель для глаз, полученных в примерах от 5(1) до 5(3). Ордината представляет концентрацию клобетазолпропионата (нг/мл) в конъюнктиве, а абсцисса представляет прошедшее время (минуты) после введения. Черные кружки указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию (средний диаметр частиц 100 нм), черные квадратики указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию (средний диаметр частиц 300 нм), а черные треугольнички указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию (средний диаметр частиц 600 нм). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 3 представляет собой график, демонстрирующий изменение временной динамики для концентрации клобетазолпропионата во внутриглазной жидкости после офтальмологического введения наносуспензионных капель для глаз, полученных в примерах от 7(1) до 7(4). Ордината представляет концентрацию клобетазолпропионата (нг/мл) во внутриглазной жидкости, а абсцисса представляет прошедшее время (минуты) после введения. Белые кружки указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию Р (НРМС (60SH-50) 3 мг/мл), черные кружки указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию Q (НРМС (60SH-4000) 1,5 мг/мл), белые треугольнички указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию R (МС (SM-100) 2 мг/мл), а черные треугольнички указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию S (МС (SM-4000) 1,5 мг/мл). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий изменение временной динамики для концентрации клобетазолпропионата в конъюнктиве после офтальмологического введения наносуспензионных капель для глаз, полученных в примерах от 7(1) до 7(4). Ордината представляет концентрацию клобетазолпропионата (нг/мл) в конъюнктиве, а абсцисса представляет прошедшее время (минуты) после введения. Белые кружки указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию Р (НРМС (60SH-50) 3 мг/мл), черные кружки указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию Q (НРМС (60SH-4000) 1,5 мг/мл), белые треугольнички указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию R (МС (SM-100) 2 мг/мл), а черные треугольнички указывают на 0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию S (МС (SM-4000) 1,5 мг/мл). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 5 представляет собой график, демонстрирующий балльную оценку воспаления внешнего глаза для модели BSA-индуцированного увеита кролика. Ордината представляет балльную оценку воспаления, а абсцисса представляет прошедшие дни (от 15-ого до 18-ого дня) после первого введения биополимера BSA. Белые прямоугольники указывают на контрольную группу (физиологический солевой раствор), темно-серые прямоугольники указывают на группу введения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата, а светло-серые прямоугольники указывают на положительную контрольную группу (группу введения 0,1%-ного офтальмологического раствора флуорометолона). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 6 представляет собой график, демонстрирующий балльную оценку воспаления внутреннего глаза для модели BSA-индуцированного увеита кролика. Ордината представляет балльную оценку воспаления, а абсцисса представляет прошедшие дни (от 15-ого до 18-ого дня) после первого введения биополимера BSA. Белые прямоугольники указывают на контрольную группу (физиологический солевой раствор), темно-серые прямоугольники указывают на группу введения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата, а светло-серые прямоугольники указывают на положительную контрольную группу (группу введения 0,1%-ного офтальмологического раствора флуорометолона). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 7 представляет собой графики, демонстрирующие балльные оценки воспаления внешнего глаза (А) и внутреннего глаза (В) на 29-тый день после первого введения биополимера BSA для модели BSA-индуцированного увеита кролика. Ординаты представляют балльные оценки воспаления. Белые прямоугольники указывают на контрольную группу (физиологический солевой раствор), темно-серые прямоугольники указывают на группу введения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата, а светло-серые прямоугольники указывают на положительную контрольную группу (группу введения 0,1%-ного офтальмологического раствора флуорометолона). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 8 представляет собой график, демонстрирующий массу конъюнктивы для модели кротон-индуцированного конъюнктивита крысы. Ордината представляет массу конъюнктивы (г). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 9 представляет собой график, демонстрирующий массу пальпебральной конъюнктивы для модели каррагенан-индуцированного отека конъюнктивы крысы. Ордината представляет массу пальпебральной конъюнктивы (г). Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 10 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию простагландина PGE2 во внутриглазной жидкости для модели LPS-индуцированного увеита кролика. Ордината представляет концентрацию простагландина PGE2 (пг/мл) во внутриглазной жидкости. Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 11 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию простагландина PGE2 в стекловидном теле для модели LPS-индуцированного увеита кролика. Ордината представляет концентрацию простагландина PGE2 (пг/мл) в стекловидном теле. Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 12 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию белка во внутриглазной жидкости для модели индуцированного пункцией воспаления передней камеры глаза кролика. Ордината представляет концентрацию белка (мг/мл) во внутриглазной жидкости передней камеры глаза. Указанные значения представляют собой средние величины, а планки погрешностей указывают на среднеквадратические отклонения.
Фигура 13 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию простагландина PGE2 в стекловидном теле для модели LPS-индуцированного увеита кролика. Ордината представляет концентрацию простагландина PGE2 (пг/мл) в стекловидном теле. Указанные значения представляют собой средние величины, термин «дважды в день» обозначает двухразовое введение каждый день, а термин «четырежды в день» обозначает четырехразовое введение каждый день.
Описание вариантов осуществления
1. Водная суспензия, содержащая наночастицы глюкокортикостероидного соединения
Наночастицы глюкокортикостероидного соединения могут быть произведены в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения с физиологически приемлемой солью и физиологически приемлемым полиолом и мокрого измельчения в порошок органического соединения. Способ производства подробно описывается в Международной публикации № WO 2008/126797. На стадии смешивания требуется только, чтобы в конце концов были бы смешаны друг с другом все компоненты в виде глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли и физиологически приемлемого полиола, и на порядок добавления каких-либо ограничений не накладывают. Стадия смешивания может быть обеспечена в результате, например, добавления ко глюкокортикостероидному соединению физиологически приемлемой соли и физиологически приемлемого полиола или, в альтернативном варианте, в результате добавления к физиологически приемлемой соли и физиологически приемлемому полиолу глюкокортикостероидного соединения. Наночастицы глюкокортикостероидного соединения, содержащиеся в порошке настоящего изобретения, могут быть произведены в результате добавления физиологически приемлемой соли и физиологически приемлемого полиола к органическому соединению, имеющему температуру плавления, составляющую 80°С и более, и мокрого измельчения в порошок органического соединения. В данном способе водная суспензия может быть получена без удаления соли и полиола. Вследствие отсутствия какой-либо потребности в удалении соли и полиола суспензия может быть получена при использовании очень простых стадий. Мокрого измельчения в порошок добиваются в результате смешивания органического соединения, соли и полиола и замешивания смеси. Наночастицы глюкокортикостероидного соединения предпочтительно могут быть произведены в результате добавления лецитина во время или после проведения стадии измельчения в порошок.
Наночастицы глюкокортикостероидного соединения предпочтительно производят в результате мокрого измельчения в порошок без использования жесткой твердой вспомогательной добавки для измельчения в порошок, более предпочтительно без использования твердой вспомогательной добавки для измельчения в порошок, такой как стеклянные продукты, металлические продукты, такие как нержавеющая сталь, керамические продукты, такие как диоксид циркония и оксид алюминия, и продукты с крупными молекулами, такие как жесткий полистирол. Наиболее предпочтительно наночастицы глюкокортикостероидного соединения производят в результате мокрого измельчения в порошок без использования твердой вспомогательной добавки для измельчения в порошок, отличной от физиологически приемлемой соли и модификатора вязкости.
Термин «физиологически приемлемый» обозначает то, что, как это предполагается, данное вещество не вызывает физиологических проблем, будучи введенным в организм. Физиологическую приемлемость определенного вещества в подходящем для использования случае определяют в зависимости от биологического вида, которому вводят вещество, а также от вариантов введения. Примеры физиологически приемлемого растворителя включают вещества, которые были одобрены в качестве добавок или растворителей для фармацевтических лекарственных препаратов или для продуктов питания.
На «физиологически приемлемую соль» в настоящем документе каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока она может быть введена без стимулирования возникновения физиологических проблем. Физиологически приемлемая соль предпочтительно характеризуется низкой растворимостью в отношении полиолов, высокой растворимостью в отношении воды и/или низким влагопоглощением при наличии твердости, подходящей для использования при измельчении в порошок органического соединения. Более предпочтительно физиологически приемлемая соль, использующаяся в способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения, обладает двумя и более из данных свойств. Растворимость физиологически приемлемой соли в отношении полиолов предпочтительно составляет 10% (масс./об.) и менее. Физиологически приемлемая соль предпочтительно является высокорастворимой в отношении воды в целях легкого удаления после измельчения в порошок. Конкретные примеры включают соли, перечисленные выше в данном описании изобретения.
«Физиологически приемлемую соль» предпочтительно измельчают в порошок в результате подстраивания диаметра частиц перед смешиванием с глюкокортикостероидным соединением. Кроме того, физиологически приемлемая соль может быть высушена при пониженном давлении при температуре в диапазоне от 30 до 200°С для уменьшения количества содержащейся воды в целях предотвращения сплавления и роста частиц, обусловленных наличием содержащейся воды. В случае предварительного подстраивания диаметра частиц физиологически приемлемой соли среднеобъемный диаметр частиц может находиться, например, в диапазоне от 5 до 300 мкм, от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 0,01 до 300 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 100 мкм, кроме того, предпочтительно от 0,5 до 50 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Количество использующейся соли с кратностью в диапазоне предпочтительно от 1 до 100 раз, более предпочтительно от 5 до 30 раз, кроме того, предпочтительно от 10 до 20 раз, превышает массу глюкокортикостероидного соединения. Может быть использован один тип соли индивидуально, или могут быть использованы два и более типа солей совместно.
На «физиологически приемлемый полиол», использующийся в способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения, каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока он может быть введен без стимулирования возникновения каких-либо физиологических проблем. Предпочтительный физиологически приемлемый полиол характеризуется низкой растворимостью в отношении солей, высокой растворимостью в отношении воды, низкой температурой замерзания и/или высокой температурой воспламенения. Физиологически приемлемый полиол предпочтительно является высокорастворимым в отношении воды в целях легкого удаления после измельчения в порошок.
Полиол, использующийся в способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения, предпочтительно имеет высокую вязкость. Вязкость полиола при 20°С может составлять 40 мПа⋅сек и более, предпочтительно 50 мПа⋅сек и более, более предпочтительно 80 мПа⋅сек и более. На верхнее предельное значение вязкости при 20°С для полиола, использующегося в способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения, каких-либо ограничений не накладывают, и оно, например, может быть выбрано из диапазонов от 40 мПа⋅сек и более до 5000 мПа⋅сек и менее, предпочтительно от 50 мПа⋅сек и более до 3000 мПа⋅сек и менее, более предпочтительно от 80 мПа⋅сек и более до 2000 мПа⋅сек и менее. Конкретные примеры включают полиолы, перечисленные выше в данном описании изобретения.
Количество физиологически приемлемого полиола, использующегося в способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения, с кратностью в диапазоне предпочтительно от 0,5 до 100 раз, более предпочтительно от 1 до 10 раз, превышает массу органического соединения, измельчаемого в порошок. Тип полиола в подходящем для использования случае может быть определен в соответствии с растворимостью органического соединения, измельчаемого в порошок. Может быть использован один тип полиола индивидуально, или могут быть использованы два и более типа полиолов совместно.
В способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения замешанный продукт, содержащий глюкокортикостероидное соединение, полиол и соль, предпочтительно имеет высокую вязкость. Вязкость замешанного продукта может быть увеличена предпочтительно при использовании смеси, в которой к полиолу добавляют модификатор вязкости, или в результате добавления модификатора вязкости независимо от полиола, что может эффективно улучшить эффективность измельчения в порошок. К полиолу могут быть добавлены модификаторы вязкости, описанные выше. Вязкость при 20°С для полиола, к которому добавляют модификатор вязкости, составляет предпочтительно 1000 мПа⋅сек и более, более предпочтительно 2000 мПа⋅сек и более, кроме того, предпочтительно 5000 мПа⋅сек и более, наиболее предпочтительно 10000 мПа⋅сек и более. На верхнее предельное значение вязкости при 20°С для полиола, к которому добавляют модификатор вязкости, каких-либо ограничений не накладывают, и оно, например, может быть выбрано из диапазонов от 1000 мПа⋅сек и более до 5000000 мПа⋅сек и менее, предпочтительно от 1000 мПа⋅сек и более до 1000000 мПа⋅сек и менее, более предпочтительно от 2000 мПа⋅сек и более до 500000 мПа⋅сек и менее, кроме того, предпочтительно от 5000 мПа⋅сек и более до 300000 мПа⋅сек и менее, наиболее предпочтительно от 10000 мПа⋅сек и более до 100000 мПа⋅сек и менее.
В способе производства наночастиц глюкокортикостероидного соединения для мокрого измельчения в порошок глюкокортикостероидного соединения без какого-либо ограничения может быть использована любая дробилка тонкого измельчения до тех пор, пока она может механически замешивать и диспергировать глюкокортикостероидное соединение, соль, полиол и/или стабилизатор дисперсии. Примеры широко использующейся дробилки тонкого измельчения включают замешивающие машины, двухвалковые вальцы, трехвалковые вальцы, истирающие мельницы, бегуны hoover и замешивающие диспергаторы с дисковым лезвием.
Температура измельчения в порошок в подходящем для использования случае может быть определена в соответствии с глюкокортикостероидным соединением, измельчаемым в порошок, и типом дробилки тонкого измельчения. На температуру измельчения в порошок каких-либо ограничений не накладывают, и она находится в диапазоне предпочтительно от – 50 до 50°С, более предпочтительно от – 20 до 30°С, а наиболее предпочтительно от – 10 до 25°С. Время измельчения в порошок также в подходящем для использования случае может быть определено в соответствии с органическим соединением, измельчаемым в порошок, и типом дробилки тонкого измельчения. Время измельчения в порошок может находиться, например, в диапазоне от 1 до 50 часов, от 2 до 30 часов, от 3 до 20 часов, от 4 до 18 часов, от 5 до 10 часов.
После завершения измельчения в порошок глюкокортикостероидного соединения целевые частицы глюкокортикостероидного соединения, измельченного в порошок, могут быть получены без удаления соли и полиола, которые используют для измельчения в порошок. Поскольку стадия промывания не является необходимой, производство препарата на основе наночастиц осуществляют проще при меньшей стоимости. Суспензия может быть получена в результате гомогенизации смеси из глюкокортикостероидного соединения, соли, полиола и/или модификатора вязкости в растворителе при использовании гомогенизатора. На растворитель, использующийся для гомогенизации смеси, каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока он будет легко растворять полиол, соль и модификатор вязкости, но едва ли будет растворять глюкокортикостероидное соединение, измельченное в порошок, и будет физиологически приемлемым. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, но может быть использован любой растворитель, отличный от воды, который включает смесь из воды и органического растворителя, такого как уксусная кислота, метанол или этанол. По мере надобности гомогенизированная смесь может быть отфильтрована. На способ фильтрования каких-либо ограничений не накладывают, и может быть использован любой известный способ фильтрования, применяющийся для фильтрования органических соединений, содержащихся в ней. Примеры способа фильтрования включают способ фильтрования при пониженном давлении, способ фильтрования при приложенном давлении и способ ультрафильтрационной мембраны.
Частицы, измельченные в порошок, обычно характеризуются высокой поверхностной энергией и, таким образом, легко агломерируются. Таким образом, после удаления солей и тому подобного для предотвращения вторичного агломерирования может быть добавлен описанный выше ингибитор агломерирования. Может быть использован один тип ингибитора агломерирования индивидуально, или могут быть использованы два и более типа ингибиторов агломерирования совместно.
После удаления соли и полиола полученные частицы глюкокортикостероидного соединения, измельченного в порошок, могут быть высушены для удаления растворителя, использующегося для удаления соли и тому подобного. На способ высушивания каких-либо ограничений не накладывают, и может быть применен любой способ, широко использующийся для высушивания органического соединения. Примеры способа высушивания включают способ высушивания при пониженном давлении, способ сублимационного высушивания, способ распылительного высушивания и способ распылительного сублимационного высушивания. На температуру высушивания и время высушивания в данных способах высушивания каких-либо ограничений не накладывают, но предпочтительно высушивание проводят при низкой температуре в целях выдерживания химической стабильности частиц органического соединения для медицинского использования и предотвращения вторичного агломерирования частиц. По той же самой причине предпочтительными являются способ сублимационного высушивания, способ распылительного высушивания и способ распылительного сублимационного высушивания.
Диапазоны средних диаметров частиц для измельченных в порошок частиц глюкокортикостероидного соединения, полученного при использовании вышеупомянутого способа производства, могут быть теми же самыми, что и в случае среднего диаметра частиц для наночастиц глюкокортикостероидного соединения, содержащихся в описанных выше водной суспензии или водной фармацевтической композиции. Также и диапазоны 90%-ного диаметра (D90) и 50%-ного диаметра (D50) для измельченных в порошок частиц глюкокортикостероидного соединения, полученных при использовании вышеупомянутого способа производства, могут быть теми же самыми, что и 90%-ный диаметр (D90) и 50%-ный диаметр (D50), соответственно, для наночастиц глюкокортикостероидного соединения, содержащихся в описанных выше водной суспензии или водной фармацевтической композиции.
Термины «средний диаметр частиц» или «Dv» в настоящем документе обозначают среднеарифметический диаметр для распределения частиц по размерам согласно измерению при использовании фотонно-корреляционной спектроскопии с динамическим рассеянием света. 50%-ный диаметр (также обозначаемый как медианный диаметр, D50) является диаметром, при котором частицы порошка разделяются на две группы на распределении частиц по размерам согласно измерению при использовании вышеупомянутого метода измерения, где количества частиц равны у упомянутых двух групп – группы с большими диаметрами и группы с меньшими диаметрами. Термин «90%-ный диаметр» обозначает диаметр (D90) частиц в позиции 90% на распределении частиц по размерам согласно измерению при использовании вышеупомянутого метода измерения, где количество частиц подсчитывают от меньшего диаметра частиц до большего диаметра частиц в соответствии с заданием диапазона от 0% (менее наименьших частиц) до 100% (наибольшие частицы). Термин «10%-ный диаметр» обозначает диаметр (D10) частиц в позиции 10% на распределении частиц по размерам согласно измерению при использовании вышеупомянутого метода измерения, где количество частиц подсчитывают от меньшего диаметра частиц до большего диаметра частиц в соответствии с заданием диапазона от 0% (менее наименьших частиц) до 100% (наибольшие частицы). Метод измерения при использовании фотонно-корреляционной спектроскопии с динамическим рассеянием света и метод вычисления для распределения частиц по размерам хорошо известны на современном уровне техники.
2. Фармацевтическая композиция
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения. Фармацевтической композицией предпочтительно является фармацевтическая композиция, предназначенная для вариантов парентерального введения, такая как инъекционные растворы или препараты местного применения. На тип фармацевтической композиции в настоящем документе каких-либо ограничений не накладывают. Примеры рецептуры включают препараты местного применения для глаз (например, капли для глаз), препараты местного применения для ушей (например, капли для ушей), препараты местного применения для носа (например, капли для носа), суспензии, мази, кремы, гели, ингаляционные препараты, инъекционные растворы (например, инъекционные растворы для внутривенной инъекции, подкожного введения, внутримышечной инъекции и внутривенных вливаний). Данные препараты могут быть произведены в соответствии с обычным способом. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит стабилизатор дисперсии. В случае инъекционного раствора рецептура может быть получена при использовании наночастиц глюкокортикостероидного соединения, суспендированных в воде, и по мере надобности может быть суспендирована в солевом растворе или растворе глюкозы, к которому, кроме того, могут быть добавлены диспергатор, буфер или консервант. Рецептура фармацевтической композиции может быть составлена в виде формы для парентерального введения, в том числе инъекционного раствора для внутривенного введения, внутримышечного введения или подкожного введения, внутривенного вливания, трансдермального абсорбера, трансмукозального абсорбера, капель для глаз, капель для ушей, капель для носа или ингаляционного препарата.
Фармацевтическая композиция может содержать фармакологически приемлемый носитель (добавку для препаратов). Тип добавок для препаратов, использующихся при изготовлении фармацевтической композиции, доля добавок для препаратов по отношению к активному компоненту или способ изготовления фармацевтической композиции в подходящем для использования случае могут быть выбраны специалистами в соответствующей области техники в зависимости от формы композиции. Добавка для препаратов может представлять собой неорганическое или органическое или твердое или жидкое вещество и обычно может быть добавлена в количестве в диапазоне от 1% (масс.) до 90% (масс.) от массы активного компонента. Конкретные примеры такого вещества включают лактозу, глюкозу, маннит, декстрин, циклодекстрин, крахмал, сахарозу, алюмометасиликат магния, синтетический силикат алюминия, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмал, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ионообменную смолу, метилцеллюлозу, желатин, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полимер PVA, легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния, тальк, трагакант, бентонит, вигум, диоксид титана, жирнокислотный сорбитановый сложный эфир, лаурилсульфат натрия, глицерин, жирнокислотный глицериновый сложный эфир, очищенный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макрогол, растительное масло, воск, парафиновое масло, белый вазелин, фтороуглерод, неионное поверхностно-активное вещество, пропиленгликоль, воду, хлорид бензалкония, хлористо-водородную кислоту, хлорид натрия, гидроксид натрия, молочную кислоту, натрий, моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, полоксамер 407 и поликарбофил. Например, фармацевтическая композиция может содержать одну или несколько добавок для препаратов, выбираемых из РОЕ-РОР-гликоля, полимера PVA, гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы.
Водная суспензия или фармацевтическая композиция может иметь форму набора, сопровождаемого внешней упаковкой, контейнером, разбавителем, суспензией и/или инструкцией для получения/введения. В случае предложения водной суспензии или фармацевтической композиции в форме набора различные компоненты водной суспензии или фармацевтической композиции могут упаковываться индивидуально в раздельных контейнерах и включаться в один набор. В альтернативном варианте, в набор могут быть включены более, чем один, но не все из компонентов водной суспензии или фармацевтической композиции (в набор включают, по меньшей мере, наночастицы глюкокортикостероидного соединения), а другие компоненты могут быть предложены отдельно от набора. В случае предложения водной суспензии или фармацевтической композиции в форме набора необходимые компоненты предпочтительно будут смешивать непосредственно перед использованием для получения водной суспензии или фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Набор настоящего изобретения, например, может представлять собой нижеследующее:
(а) набор для получения фармацевтической композиции, включающий водную суспензию, содержащую наночастицы глюкокортикостероидного соединения;
(b) набор из позиции (а), включающий, кроме того, стабилизатор дисперсии;
(с) набор из позиции (b), где стабилизатор дисперсии представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из РОЕ-РОР-гликоля, полимера PVA, гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы;
(d) набор из любой одной позиции от (а) до (с) для получения фармацевтической композиции, предназначенной для парентерального введения;
(е) набор из любой одной позиции от (а) до (d) для получения инъекционного раствора или препарата местного применения;
(f) набор из позиции (е) для получения препарата местного применения для глаз, препарата местного применения для ушей, препарата местного применения для носа или препарата местного применения для легких или капель для глаз, капель для ушей, капель для носа или ингаляционного препарата;
(g) набор из любой одной позиции от (а) до (f), где фармацевтическая композиция представляет собой лечебный лекарственный препарат или профилактический лекарственный препарат для воспалительного или инфекционного заболевания глаза, уха, носа или легкого.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение может представлять собой способ получения водной фармацевтической композиции, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения, включающий смешивание разбавителя и водной суспензии, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения.
При получении фармацевтической композиции (например, инъекционных растворов, препаратов местного применения для глаз (предпочтительно капель для глаз), препаратов местного применения для ушей (предпочтительно капель для ушей), препаратов местного применения для носа (предпочтительно капель для носа) или препаратов местного применения для легких (предпочтительно ингаляционных препаратов)) на значение рН и осмотическое давление каких-либо ограничений не накладывают до тех пор, пока они будут приемлемыми для препаратов местного применения, и предпочтительно имеет место значение рН в диапазоне от 5 до 9,5, более предпочтительно имеет место значение рН в диапазоне от 6 до 9, кроме того, предпочтительно имеет место значение рН в диапазоне от 7 до 9. Соотношение осмотических давлений между препаратом (за исключением мазей) и солевым раствором находится, например, в диапазоне приблизительно от 0,3 до 4,3, предпочтительно приблизительно от 0,3 до 2,2, в особенности предпочтительно приблизительно от 0,5 до 1,5. Значение рН и осмотическое давление можно регулировать, используя регулятор значения рН, регулятор тоничности или соли, при использовании способа, известного на современном уровне техники.
Фармацевтическая композиция в подходящем для использования случае может быть произведена при использовании известного способа, например, в результате смешивания водной суспензии, содержащей наночастицы глюкокортикостероидного соединения совместно с желательными компонентами в подходящем для использования разбавителе, таком как дистиллированная вода или очищенная вода, подстраивания вышеупомянутых осмотического давления и значения рН, проведения стерилизации при использовании водяного пара высокого давления или стерилизации в результате фильтрования в асептических условиях и асептического заполнения промытого стерилизованного контейнера.
Фармацевтическая композиция может представлять собой лечебное или профилактическое средство для воспалительных или инфекционных заболеваний. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой лечебное или профилактическое средство для воспалительных или инфекционных заболеваний, обусловленных инфекциями. Настоящее изобретение охватывает водную суспензию, содержащую наночастицы глюкокортикостероидного соединения и стабилизатор дисперсии и предназначенную для использования в качестве фармацевтического препарата (лечебного или профилактического лекарственного препарата для воспалительных или инфекционных заболеваний).
Воспалительное или инфекционное заболевание в настоящем документе охватывает системные воспалительные и инфекционные заболевания и местные воспалительные и инфекционные заболевания. Воспалительные заболевания включают в дополнение к воспалительным заболеваниям, обусловленным инфекциями, аллергические воспалительные заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит, аллергическую экзему, аллергическую астму и аллергическую пневмонию). Примеры системного воспалительного заболевания включают системные воспалительные или инфекционные заболевания, такие как поверхностные/глубокие инфекции кожи, лимфангит/лимфаденит, мастит, остеомиелит, тонзиллит, пневмония, пиелонефрит, уретрит, гонококковая инфекция, сифилис, внутриматочная инфекция, скарлатина, дифтерия, коклюш, вторичные инфекции от внешних ран/ожогов и хирургического вмешательства, фарингит/ларингит, бронхит, вторичные инфекции от хронических респираторных заболеваний, перикоронит, воспаление пародонта, столбняк, цистит, простатит, инфекционный энтерит, воспаление челюсти, инфекционный артрит и гастрит.
Фармацевтическая композиция, говоря конкретно, может быть использована для лечения или профилактики воспалительных и инфекционных заболеваний глаз и различных симптомов, связанных с ними. Примеры воспалительного и инфекционного заболевания глаз включают симптомы для век, такие как блефарит, блефароконъюнктивит, мейбомит, острый или хронический ячмень, халязион, дакриоцистит, дакриоаденит и розацеа; симптомы для конъюнктивы, такие как конъюнктивит, офтальмия новорожденных и трахома; симптомы для роговой оболочки, такие как язва роговой оболочки, поверхностный кератит и интерстициальный кератит, кератоконъюнктивит, инородные тела и послеоперационные инфекции; симптомы для передней камеры глаза и сосудистой оболочки глаза, такие как эндофтальмит, инфекционный увеит и послеоперационные инфекции. Профилактика инфекций включает введение перед хирургическим вмешательством, таким как операция, или перед контактированием с лицом, демонстрирующим симптомы наличия инфекции. При использовании для профилактики введение может быть проведено перед хирургическим вмешательством, таким как блефаропластика, удаление халязиона, блефарорафия, хирургия канальцев и слезной дренажной системы и другие хирургические вмешательства, относящиеся к векам и слезному аппарату; хирургия конъюнктивы, такая как в случае удаления птеригиума, пингвекулы или новообразований, трансплантата конъюнктивы, внешних ран, таких как порезы, ожоги и царапины, и хирургия конъюнктивального лоскута; хирургия роговой оболочки, такая как в случае удаления инородных тел, кератотомии и трансплантата роговой оболочки; рефракционная хирургия, такая как в случае фоторефракционной процедуры; хирургия глаукомы, такая как в случае фильтрационной подушки; парацентез передней камеры глаза; иридотомия; катарактальная хирургия; хирургия сетчатки; и хирургия, относящаяся к глазодвигательным мышцам. В профилактику, определенную в настоящем документе, также включается и профилактика офтальмии новорожденных.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, например, может быть использована для лечения или профилактики различных симптомов, связанных с воспалительными или инфекционными заболеваниями уха. Примеры воспалительного или инфекционного заболевания уха включают отит среднего уха и отит наружного уха. Профилактика инфекционных заболеваний включает предхирургическую подготовку и лечение, проводимое перед возникновением условий воздействия возможных инфекций (например, перед контактами с инфицированным или возможно инфицированным лицом). Примеры профилактики включают введение, проводимое перед хирургическим вмешательством, связанным с внешними ранами или повреждениями уха, и другими вариантами хирургического вмешательства или лечения.
Фармацевтическая композиция, кроме того, может обеспечивать лечение или профилактику различных симптомов, связанных с воспалительными или инфекционными заболеваниями носа. По всему ходу изложения описания изобретения во всей его полноте термин «нос», использующийся во фразах «воспалительные или инфекционные заболевания носа» и «препарат местного применения для носа», обозначает все верхние дыхательные пути, например, носовую полость, носоглоточную полость, глотку и гортань. Примеры воспалительного и инфекционного заболевания носа включают синусит, аллергический ринит и ринит.
Фармацевтическая композиция, кроме того, может быть использована для лечения или профилактики различных симптомов, связанных с воспалительными или инфекционными заболеваниями легкого. По всему ходу изложения описания изобретения во всей его полноте термин «легкое», использующийся во фразах «воспалительные или инфекционные заболевания легкого» и «препарат местного применения для легкого», обозначает все нижние дыхательные пути, например, трахею, бронх, бронхиолу и легкое. Примеры воспалительных или инфекционных заболеваний легкого включают пневмонию, бронхит, аллергическую пневмонию и астму.
Более предпочтительно фармацевтическая композиция может быть использована для лечения или профилактики инфекционных заболеваний (например, инфекционных заболеваний глаза, уха, носа или легкого), обусловленных различными бактериями или паразитами. Примеры таких микроорганизмов включают род Staphylococcus таким образом, как в случае видов Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis; род Streptococcus таким образом, как в случае видов Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, групп C, F и G Streptococci и группы Streptococcus viridans; Haemophilus influenzae, в том числе биотип III; Haemophilus ducreyi; Moraxella catarrhalis; род Neisseria таким образом, как в случае видов Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis; род Chlamydia таким образом, как в случае видов Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci и Chlamydia pneumoniae; род Mycobacterium таким образом, как в случае атипичных микобактерий, включая вид Mycobacterium tuberculosis и комплекс внутриклеточных патогенов Mycobacterium tubercule bacillus и виды Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium chelonae; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni; Legionella pneumophila; Bacteroides bivius; Welch bacillus; Peptostreptococcus species; Borrelia burgdorferi; Mycoplasma pneumonia; Treponema pallidum; Ureaplasma urealyticum; Toxoplasma; Malaria; и нозему.
3. Способ лечения/способ профилактики
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована для лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний в результате введения в эффективном количестве пациенту, испытывающему в этом потребность. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики воспалительных или инфекционных заболеваний, включающему введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей водную суспензию, содержащую наночастицы глюкокортикостероидного соединения (и стабилизатор дисперсии), пациенту, испытывающему в этом потребность. Термин «пациент» в настоящем документе включает любых животных, относимых при классифицировании к млекопитающим, в том числе нижеследующее, но без ограничения только этим: человек; животные-компаньоны, такие как собаки, кошки и кролики; домашние животные, такие как коровы, свиньи, овцы и лошади, в числе которых предпочтительным является человек.
На дозу и количество введений фармацевтической композиции каких-либо ограничений не накладывают, и в подходящем для использования случае они могут быть выбраны по усмотрению врача в зависимости от назначения профилактики ухудшения/прогрессирования и/или назначения лечения излечиваемого заболевания, типа заболевания и состояния пациента, такого как масса тела и возраст. Доза в общем случае находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до 1000 мг (при расчете на массу активного компонента) в день для взрослого, и ее введение может иметь место один или несколько раз в день. Путь введения представляет собой инъекцию или местное применение, например, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции или подкожные инъекции, внутривенные вливания, капли для глаз, капли для ушей, капли для носа, трансдермальное введение, трансмукозальное введение или ингаляцию. Уровень содержания действующего вещества в фармацевтической композиции может находиться, например, в диапазоне от 0,001% до 10%, от 0,01% до 1% или от 0,05% до 0,1%.
В случае наличия у фармацевтической композиции настоящего изобретения формы инъекционного раствора она может вводиться непрерывно или периодически с суточной дозой в диапазоне от 0,001 до 100 мг (при расчете на массу активного компонента) для взрослого.
В случае водной фармацевтической композиции настоящего изобретения, предназначенной для местного применения, ее будут непосредственно вводить в область местного применения, такую как пораженный участок, область в окрестности пораженного участка или орган, включающий пораженный участок. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, например, может быть преобразована в препарат местного применения для глаз, препарат местного применения для ушей, препарат местного применения для носа или препарат местного применения для легких. В случае фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде местноприменяемого препарата она может применяться каждый день или любое количество раз после развития местного воспалительного или инфекционного заболевания. Применяемое количество в подходящем для использования случае может быть определено в зависимости от условий, и его обычно применяют для глаза от одного до шести раз в день, например, один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в день, при использовании приблизительно от 1 до 3 капель за одно применение. Периодом введения может быть любой период времени вплоть до надлежащего ослабления симптомов, например, в диапазоне от двух недель до одного года.
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано ниже в примерах, но это не подразумевает ограничение объема настоящего изобретения. Все документы, процитированные по всему ходу изложения данной заявки, во всей своей полноте посредством ссылки включаются в настоящий документ.
Пример 1. Исследование измельчения в порошок клобетазолпропионата
В целях рассмотрения воздействия безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина на измельчение в порошок клобетазолпропионата проводили следующие далее измельчения в порошок от (1) до (9) и при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.) измеряли средний диаметр частиц (Dv), медианный диаметр частиц (D50) и 90%-ный диаметр частиц (D90) для полученных частиц.
(1) Измельчение в порошок без добавления безводной лимонной кислоты или гидрогенизированного соевого лецитина
В вертикальную замешивающую машину с водяным охлаждением на 1,0 л (INOUE MFG., INC.) загружали и гомогенно смешивали 10 г клобетазолпропионата (температура плавления: в диапазоне от 193 до 200°С, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), характеризующегося средним диаметром частиц 38390 нм, и 110 г хлорида натрия (Tomita Salt K-30, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.). К смеси добавляли 17 г глицерина (Sigma-Aldrich Co. LLC.) при выдерживании смеси в форме теста и проводили измельчение в порошок при 5°С в течение 6 часов. Впоследствии во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,1 г полученного измельченного в порошок и замешанного продукта (теста) и 5 г 0,1%-ного раствора РОЕ-РОР-гликоля (UNILUB 70DP-950B, NOF CORPORATION) в качестве диспергатора, что гомогенно диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), и добавляли 45 г очищенной воды для получения 50 г суспензии. У полученной суспензии проводили измерение для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.). Распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата согласно измерениям характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 285 нм, медианным диаметром частиц (D50) 231 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 433 нм.
(2) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты
Измельчение в порошок проводили тем же самым образом, как и в примере 1 (1), при 5°С в течение 7 часов за исключением добавления к смеси 0,8 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.). Впоследствии измельченный в порошок и замешанный продукт (тесто) диспергировали тем же самым образом, как и в примере 1. У клобетазолпропионата проводили измерения для распределений частиц по размерам, что продемонстрировало средний диаметр частиц (Dv) 260 нм, медианный диаметр частиц (D50) 222 нм и 90%-ный диаметр частиц (D90) 363 нм.
(3) Измельчение в порошок при добавлении гидрогенизированного соевого лецитина
Измельчение в порошок и последующее диспергирование проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), за исключением добавления к смеси 10 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата согласно измерению характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 147 нм, медианным диаметром частиц (D50) 124 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 210 нм.
(4) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина 1
Измельчение в порошок и последующее диспергирование проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), за исключением добавления к смеси 0,8 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) и 5 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата согласно измерению характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 166 нм, медианным диаметром частиц (D50) 138 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 241 нм.
(5) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина 2
Измельчение в порошок проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), при 5°С в течение 7 часов за исключением добавления к смеси 0,8 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) и 10 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Впоследствии измельченный в порошок и замешанный продукт (тесто) диспергировали тем же самым образом, как и в примере 1. У клобетазолпропионата проводили измерения для распределений частиц по размерам, что продемонстрировало средний диаметр частиц (Dv) 101 нм, медианный диаметр частиц (D50) 87 нм и 90%-ный диаметр частиц (D90) 141 нм.
(6) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина 3
Измельчение в порошок проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), при 5°С в течение 7 часов за исключением добавления к смеси 0,8 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) и 20 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Впоследствии измельченный в порошок и замешанный продукт (тесто) диспергировали тем же самым образом, как и в примере 1. У клобетазолпропионата проводили измерения для распределений частиц по размерам, что продемонстрировало средний диаметр частиц (Dv) 144 нм, медианный диаметр частиц (D50) 121 нм и 90%-ный диаметр частиц (D90) 214 нм.
(7) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина 4
Измельчение в порошок проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), при 5°С в течение 7 часов за исключением добавления к смеси 2 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) и 5 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Впоследствии во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,1 г полученного измельченного в порошок и замешанного продукта (теста) и 5 г 0,01%-ного раствора РОЕ-РОР-гликоля (UNILUB 70DP-950B, NOF CORPORATION) в качестве диспергатора, что гомогенно диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), и куда добавляли 15 г очищенной воды для получения 20 г суспензии. У полученной суспензии проводили измерение для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.). Распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата, как это было обнаружено, характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 137 нм, медианным диаметром частиц (D50) 112 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 209 нм.
(8) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина 5
Измельчение в порошок проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), при 5°С в течение 6 часов за исключением добавления к смеси 2 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) и 10 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Впоследствии 0,1 г полученного измельченного в порошок и замешанного продукта (теста) диспергировали тем же самым образом, как в примере 1(1). У полученной суспензии проводили измерения для распределений частиц по размерам. Распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата, как это было обнаружено, характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 129 нм, медианным диаметром частиц (D50) 112 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 179 нм.
(9) Измельчение в порошок при добавлении безводной лимонной кислоты и гидрогенизированного соевого лецитина 6
Измельчение в порошок проводили тем же самым образом, как и в примере 1(1), при 5°С в течение 7 часов за исключением добавления к смеси 2 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) и 20 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Впоследствии 0,1 г полученного измельченного в порошок и замешанного продукта (теста) диспергировали тем же самым образом, как в примере 1(1). У полученной суспензии проводили измерения для распределений частиц по размерам. Распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата, как это было обнаружено, характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 147 нм, медианным диаметром частиц (D50) 121 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 228 нм.
Таблица 1 демонстрирует условия измельчения в порошок от (1) до (9) и диаметры частиц, полученные в результате измельчения в порошок. Как это предполагает данный результат, рецептура для измельчения в порошок (5) продемонстрировала наилучшие эксплуатационные характеристики при измельчении в порошок.
Таблица 1
(Dv)
Пример 2. Исследование в отношении рецептуры клобетазолпропионата
(1) Исследование в отношении диспергатора
Во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,1 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в примере 1(4), и 5 г водного раствора, содержащего каждый диспергатор, продемонстрированный в таблице 2, что гомогенно диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), и куда добавляли 45 г очищенной воды для получения 50 г дисперсии. Каждую из полученных дисперсий хранили при комнатной температуре (приблизительно 25°С) в течение 1 дня. Для получения оценки стабильности дисперсий непосредственно после диспергирования и по истечении 1 дня хранения проводили визуальные наблюдения в отношении прозрачности и наличия выпадения в осадок.
Результаты продемонстрированы в таблице 2. Символы, использующиеся в таблице 2 для описания оцениваемой стабильности свойств при хранении, обозначают нижеследующее. Хорошо: хорошая стабильность, удовлетворительно: стабильность непосредственно после диспергирования, но по мере прохождения времени имело место выпадение в осадок; неудовлетворительно: нестабильность, непосредственно после получения обнаруживалась мутность. Как это выявили результаты испытаний, продемонстрированные в таблице 2, суспензия, использующая РОЕ-РОР-гликоль (PLONON 407P, Pluronic F68, UNILUB 70DP-950B) и полимер PVA (Kuraray POVAL 217C) в качестве диспергатора, обнаруживала отсутствие какого-либо детектируемого выпадения в осадок, а прозрачность сохранялась при хорошей стабильности как непосредственно после диспергирования, так и даже по истечении 1 дня хранения.
Таблица 2
(0,1%)
(0,1%)
(2) Исследование в отношении загустителя
Во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,1 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в примере 1(4), и 7,3 г водного раствора смеси 0,1%-ного раствора продукта Pluronic F68/0,01%-ного раствора продукта Tween80 (1:1), что гомогенно диспергировали в течение 3 минут при использовании ультразвукового гомогенизатора (Sonicator S-4000, микронаконечник #418, генерируемая мощность 30, Astrason), куда добавляли 1,5 г водного раствора, содержащего каждый из загустителей, продемонстрированных в таблице 3, а впоследствии добавляли 13,5 г очищенной воды для получения 22,4 г дисперсии. Конечная концентрация каждого загустителя соответствовала тому, что продемонстрировано в таблице 3. Каждую из полученных дисперсий хранили при комнатной температуре (приблизительно 25°С) в течение 4 дней и для получения оценки стабильности проводили визуальные наблюдения в отношении прозрачности и наличия выпадения в осадок.
Результаты продемонстрированы в таблице 3. Символы, использующиеся в таблице 3 для описания оцениваемой стабильности свойств при хранении, обозначают нижеследующее. Хорошо: хорошая стабильность; удовлетворительно: стабильность низкая, было обнаружено умеренное выпадение в осадок; неудовлетворительно: нестабильность, наблюдалось полное выпадение в осадок. Как это выявили результаты испытаний, продемонстрированные в таблице 3, суспензия, использующая гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу в качестве загустителя, обнаруживала отсутствие какого-либо детектируемого выпадения в осадок, а прозрачность сохранялась при хорошей стабильности как непосредственно после диспергирования, так и даже по истечении 4 дней хранения.
Таблица 3
(3) Исследование в отношении консерванта 1
Во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,1 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в примере 1(4), 7,3 г водного раствора смеси 0,1%-ного раствора продукта Pluronic F68/0,01%-ного раствора продукта Tween80 (1:1) и 1,43 г 1%-ного водного раствора продукта Kurary POVAL 217C, что гомогенно диспергировали в течение 7 минут при использовании ультразвукового гомогенизатора (Sonicator S-4000, микронаконечник #418, генерируемая мощность 30, Astrason), куда добавляли 1,43 г 0,01%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 1,43 г 3%-ного водного раствора продукта TC-5(R). К таким образом полученной смеси при перемешивании постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 100 ммоль/л вплоть до достижения значения рН 7,0, куда добавляли очищенную воду для получения 14,6 г капель для глаз. Полученные капли для глаз хранили при цикле 5°С – 25°С или при 40°С в течение 7 дней и для получения оценки стабильности проводили визуальные наблюдения в отношении прозрачности.
Результаты из примера 2(3) продемонстрированы в таблице 4. Термин «цикл (5°С – 25°С)» в отношении температуры хранения в таблице 4 обозначает то, что капли для глаз раз за разом хранили при 5°С в течение 6 часов, а после этого при 25°С в течение 6 часов. Как это выявили результаты испытаний, продемонстрированные в таблице 4, капли для глаз, полученные при использовании хлорида бензалкония в качестве консерванта, сохраняли прозрачность и характеризовались хорошей стабильностью как непосредственно после получения, так и даже по истечении 7 дней хранения.
Таблица 4
Пример 3. Исследование в отношении стерилизации в результате фильтрования
(1) Получение капель для глаз 1
В химический стакан на 1 л добавляли 6,0 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в примере 1(5), 408 г 0,01%-ного водного раствора продукта UNILUB 70DP-950B и 81,6 г 1,0%-ного водного раствора продукта Kurary POVAL 217C, проводили грубое диспергирование при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), а после этого однородное диспергирование при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, 90 МПа × 5 проходов, SANWA ENGINEERING LTD.). К полученной смеси добавляли 7,48 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 7,48 г 3%-ного водного раствора продукта TC-5(R), что перемешивали в течение 5 минут. Сюда же добавляли водный раствор цитрата натрия при 100 ммоль/л вплоть до достижения значения рН 7,0, куда при перемешивании добавляли очищенную воду для получения совокупного количества 748 г. У полученных капель для глаз проводили измерения для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.), что продемонстрировало наличие среднего диаметра частиц (Dv) 173 нм, медианного диаметра частиц (D50) 151 нм и 90%-ного диаметра частиц (D90) 233 нм.
(2) Получение капель для глаз 2
В химический стакан на 1 л добавляли 6,0 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в примере 1(7), 414 г 0,01%-ного водного раствора продукта UNILUB 70DP-950B и 82,8 г 1,0%-ного водного раствора продукта Kurary POVAL 217C, проводили грубое диспергирование при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), а после этого однородное диспергирование при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, 90 МПа × 5 проходов, SANWA ENGINEERING LTD.). К полученной смеси добавляли 7,5 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 7,5 г 3%-ного водного раствора продукта TC-5(R) и проводили перемешивание в течение 5 минут. Сюда же добавляли водный раствор цитрата натрия при 100 ммоль/л вплоть до достижения значения рН 7,0, куда при перемешивании добавляли очищенную воду для получения совокупного количества 750 г. У полученных капель для глаз проводили измерения для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.), что продемонстрировало наличие среднего диаметра частиц (Dv) 201 нм, медианного диаметра частиц (D50) 177 нм и 90%-ного диаметра частиц (D90) 260 нм.
(3) Получение капель для глаз 3
В химический стакан на 1 л добавляли 6,29 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в примере 1(8), 415 г 0,01%-ного водного раствора продукта UNILUB 70DP-950B и 83,0 г 1,0%-ного водного раствора продукта Kurary POVAL 217C и проводили грубое диспергирование при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), а после этого однородное диспергирование при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, 90 МПа × 5 проходов, SANWA ENGINEERING LTD.). К смеси добавляли 7,84 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 7,84 г 3%-ного водного раствора продукта TC-5(R) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Значение рН для смеси при использовании водного раствора цитрата натрия при 100 ммоль/л доводили вплоть до достижения значения рН 7,0. После этого при перемешивании добавляли очищенную воду для получения совокупного количества 784 г. У полученных капель для глаз проводили измерения для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.), что продемонстрировало наличие среднего диаметра частиц (Dv) 204 нм, медианного диаметра частиц (D50) 166 нм и 90%-ного диаметра частиц (D90) 306 нм.
(4) Исследование в отношении проницаемости при фильтровании
Каждые из капель для глаз, полученных в примерах от 3(1) до 3(3), подвергали испытанию на проницаемость при фильтровании при использовании двух типов мембран фильтров (Optiscale 25 и Optiscale 25 Capsule), изготовленных в компании Merck Millipore Corporation. Условия фильтрования представляли собой нижеследующее.
Наименования фильтров:
Optiscale 25 (предварительный фильтр на 0,5 мкм/главный фильтр на 0,22 мкм)
Optiscale 25 Capsule (предварительный фильтр на 0,2 мкм/главный фильтр на 0,22 мкм)
Материал фильтра: поливинилиденфторид (PVDF)
Эффективная площадь фильтрования: 3,5 см2
Давление в испытании: 0,18 МПа
Испытание проводили при использовании метода Vmax, в котором измеряют расход при проникновении капель для глаз с течением времени для получения оценки максимального количества при переработке на фильтре, и фильтрование не продолжали вплоть до полного закупоривания фильтра.
Результаты продемонстрированы в таблице 5. Величина проникновения, продемонстрированная в таблице 5, представляет собой пересчитанное в л/м2 значение для проникшего количества каждых капель для глаз через фильтр. Доля проникновения представляет собой процентную величину концентрации после фильтрования по отношению к концентрации до фильтрования, для чего концентрации клобетазолпропионата до и после фильтрования измеряли при использовании метода ВЭЖХ. Как это выявили результаты, продемонстрированные в таблице 5, все диаметры частиц могут быть стерилизованы в результате фильтрования. Капли для глаз, полученные в примере 3(1) и содержащие наименьший диаметр частиц клобетазолпропионата после измельчения в порошок, продемонстрировали наибольшие значения в отношении как величины проникновения, так и доли проникновения.
Таблица 5
капель
для глаз
(размер пор: предварительный фильтр/главный фильтр)
ния (%)
Пример 4. Измельчение в порошок клобетазолпропионата
(1) Производство наночастиц, характеризующихся средним диаметром частиц в диапазоне от 100 до 150 нм
В вертикальную замешивающую машину с водяным охлаждением на 1,0 л (INOUE MFG., INC.) загружали и гомогенно смешивали 10 г клобетазолпропионата (температура плавления: в диапазоне от 193 до 200°С, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), характеризующегося средним диаметром частиц 38390 нм, 110 г хлорида натрия (Tomita Salt K-30, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 10 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) и 0,8 г безводной лимонной кислоты (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.). К смеси добавляли 17 г глицерина (Sigma-Aldrich Co. LLC.) при выдерживании смеси в состоянии теста и проводили измельчение в порошок при 5°С в течение 7 часов. Впоследствии во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,1 г полученного измельченного в порошок и замешанного продукта (теста) и 5 г 0,01%-ного раствора РОЕ-РОР-гликоля (UNILUB 70DP-950B, NOF CORPORATION) в качестве диспергатора, что гомогенно диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation), и сюда же добавляли 45 г очищенной воды для получения 50 г суспензии. У полученной суспензии проводили измерение для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.), и, как это было обнаружено, распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 101 нм, 10%-ным диаметром частиц (D10) 56 нм, медианным диаметром частиц (D50) 87 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 141 нм.
(2) Производство наночастиц, характеризующихся средним диаметром частиц в диапазоне от 100 до 150 нм
Клобетазолпропионат измельчали в порошок и проводили измерения для распределений частиц по размерам тем же самым образом, как и в позиции (1). Как это было обнаружено, распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 108 нм, 10%-ным диаметром частиц (D10) 57 нм, медианным диаметром частиц (D50) 89 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 151 нм.
(3) Производство наночастиц, характеризующихся средним диаметром частиц в диапазоне от 250 до 300 нм
Клобетазолпропионат измельчали в порошок и проводили измерения для распределений частиц по размерам тем же самым образом, как и в позиции (1), за исключением недобавления 10 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Как это было обнаружено, распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 260 нм, 10%-ным диаметром частиц (D10) 143 нм, медианным диаметром частиц (D50) 222 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 363 нм.
(4) Производство наночастиц, характеризующихся средним диаметром частиц в диапазоне от 500 до 700 нм
В устройство Mortar Grinder RM 200 (Retsch GmbH) загружали 1 г клобетазолпропионата, характеризующегося средним диаметром частиц 38390 нм, и 2 г смеси из хлорида натрия и глицерина (хлорид натрия 11 г, глицерин 2 г), что раз за разом девятикратно измельчали в порошок в течение 1 минуты за одну операцию при комнатной температуре. Впоследствии во флакон с завинчивающейся крышкой на 50 мл отвешивали 0,04 г полученного измельченного в порошок и замешанного продукта (теста) и 5 г 0,01%-ного раствора РОЕ-РОР-гликоля (UNILUB 70DP-950B) в качестве диспергатора, что гомогенно диспергировали при использовании ультразвукового устройства. К диспергированной смеси добавляли 45 г очищенной воды для получения 50 г суспензии. У полученной суспензии проводили измерение для распределений частиц по размерам при использовании анализатора распределения частиц по размерам, и, как это было обнаружено, распределения частиц по размерам для клобетазолпропионата характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 637 нм, 10%-ным диаметром частиц (D10) 233 нм, медианным диаметром частиц (D50) 475 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 1129 нм.
Пример 5. Получение офтальмологической суспензии, содержащей наночастицы клобетазолпропионата
(1) Получение 0,05%-ной офтальмологической суспензии наночастиц (средний диаметр частиц, составляющий приблизительно 100 нм)
В химический стакан отвешивали 2,4 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), произведенного в примере 4(1), 150 г 0,01%-ного водного раствора продукта UNILUB и 30 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA (Merck KGaA) и в течение приблизительно 5 минут проводили гомогенное диспергирование при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии, которую подвергали переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (SANWA ENGINEERING LTD., L01-YH1) для получения дисперсии. К дисперсии добавляли 2,5 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония (ВАС) и 2,5 г 3,0%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), куда впоследствии постепенно добавляли раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л вплоть до достижения значения рН 7,0. После этого сюда же добавляли воду для инъекций в целях получения совокупного количества 417,6 г для получения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии (средний диаметр частиц, составляющий приблизительно 100 нм). Полученная офтальмологическая суспензия характеризовалась соотношением осмотических давлений 0,8.
(2) Получение 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии (средний диаметр частиц, составляющий приблизительно 300 нм)
В химический стакан отвешивали 2,1 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), произведенного в примере 4(3), 150 г 0,01%-ного водного раствора продукта UNILUB и 30 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA и в течение приблизительно 5 минут проводили гомогенное диспергирование при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии, которую подвергали переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (SANWA ENGINEERING LTD., L01-YH1) для получения дисперсии. К дисперсии добавляли 2,5 г 0,1%-ного водного раствора соединения ВАС и 2,5 г 3,0%-ного водного раствора полимера НРМС, куда впоследствии постепенно добавляли раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л вплоть до достижения значения рН 7,0. После этого сюда же добавляли воду для инъекций в целях получения совокупного количества 405,4 г для получения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии (средний диаметр частиц, составляющий приблизительно 300 нм). Полученная офтальмологическая суспензия характеризовалась соотношением осмотических давлений 0,8.
(3) Получение 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии (средний диаметр частиц, составляющий приблизительно 600 нм)
В химический стакан отвешивали 0,52 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), произведенного в примере 4(4), 150 г воды для инъекций и 30 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA и в течение приблизительно 5 минут проводили гомогенное диспергирование при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии, которую подвергали переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (SANWA ENGINEERING LTD., L01-YH1) для получения дисперсии. К дисперсии добавляли 2,5 г 0,1%-ного водного раствора соединения ВАС и 2,5 г 3,0%-ного водного раствора полимера НРМС, куда впоследствии постепенно добавляли раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л вплоть до достижения значения рН 7,0. К полученной смеси добавляли 1,45 г хлорида натрия, а после этого добавляли воду для инъекций в целях получения совокупного количества 245 г для получения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии (средний диаметр частиц, составляющий приблизительно 600 нм). Полученная офтальмологическая суспензия характеризовалась соотношением осмотических давлений 0,9.
В таблице 6 продемонстрирован состав каждой из 0,05%-ных офтальмологических наносуспензий клобетазолпропионата, полученных в примерах от 5(1) до 5(3).
Таблица 6
Пример 6. Испытание на внутриглазную фармакокинетику
Офтальмологические наносуспензии, полученные в примерах от 5(1) до 5(3), офтальмологически вводили в глаза кроликов (Kb1:JW, самец) для проведения испытания на внутриглазную фармакокинетику (n = 3). Осторожно оттягивали нижнее веко каждого кролика, в конъюнктивальный мешок левого глаза при использовании пипетки офтальмологически вводили вещество, подвергаемое испытанию, (однократное офтальмологическое введение, 50 мкл/глаз) и после введения верхнее и нижнее веки осторожно смыкали и держали в течение приблизительно 2 секунд. По истечении 15 минут, 30 минут, 60 минут и 90 минут после введения кроликов анестезировали в результате введения водного раствора пентобарбитала натрия (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) через их ушные вены, а после этого эвтаназировали в результате кровопускания. Глаза тщательно промывали водой для инъекций, собирали внутриглазную жидкость (левый глаз), а впоследствии собирали конъюнктиву (левый глаз). Каждого представителя, выбираемого из собранных внутриглазной жидкости и конъюнктивы, взвешивали при использовании электронных весов для измерения сил, а после этого при использовании жидкого азота замораживали, что хранили в ультрахолодном морозильнике (приемлемый диапазон: – 70°С и менее) вплоть до измерения. Концентрации клобетазолпропионата во внутриглазной жидкости и конъюнктиве измеряли при использовании метода ЖХ-МС/МС.
Предварительная обработка внутриглазной жидкости
К 25 мкл собранной внутриглазной жидкости добавляли и тщательно перемешивали 20 мкл метанола и 20 мкл раствора вещества внутреннего стандарта (преднизолона). К получающейся в результате смеси добавляли и тщательно перемешивали 100 мкл ацетонитрила. После центрифугирования (13100 × g, 4°С, 5 минут) 10 мкл супернатанта вводили в установку ЖХ-МС/МС.
Предварительная обработка конъюнктивы
К собранной конъюнктиве добавляли воду сверхвысокой чистоты в девятикратном объеме в сопоставлении с объемом влажной массы конъюнктивы и проводили гомогенизирование. К 25 мкл гомогената добавляли и тщательно перемешивали 25 мкл метанола и 20 мкл раствора вещества внутреннего стандарта (преднизолона). К получающейся в результате смеси добавляли и тщательно перемешивали 100 мкл ацетонитрила. После центрифугирования (13100 × g, 4°С, 5 минут) 20 мкл супернатанта вводили в установку ЖХ-МС/МС.
Условия измерения в методе ЖХ-МС/МС
Условия измерения в методе ВЭЖХ
Колонка: CAPCELL PAK C18 MGIII (5 мкм, 2 мм × 150 мм, Shiseido Company, Limited)
Подвижная фаза А: 0,2%-ный водный раствор муравьиной кислоты
Подвижная фаза В: ацетонитрил
Программа градиентного элюирования: использовали следующие далее объемные соотношения.
Скорость течения: 0,3 мл/мин
Температура колонки: 40°С
Температура автоматического дозатора: 4°С
Время анализа: 7 минут
Условия измерения в методе МС/МС
Источник ионов: электрораспылительная ионизация (ЭРИ)
Тип сканирования: мониторинг множественных реакций (ММР)
Полярность: положительная
Температура источника: 400°С
Отслеживаемые ионы:
Приемлемый диапазон: в пределах ± 0,5
В качестве результатов испытания на внутриглазную фармакокинетику для офтальмологических наносуспензий, полученных в примерах от 5(1) до 5(3), на фигуре 1 и в таблице 7 продемонстрированы изменения временной динамики для концентрации лекарственного препарата во внутриглазной жидкости, а на фигуре 2 и в таблице 8 продемонстрированы изменения временной динамики для концентрации лекарственного препарата в конъюнктиве. Концентрация лекарственного препарата во внутриглазной жидкости указывала на наличие зависимости от диаметра частиц. Концентрация лекарственного препарата во внутриглазной жидкости имеет тенденцию к увеличению при уменьшении диаметра частиц. Таким образом, как это продемонстрировано, меньший диаметр частиц является в большей мере подходящим для использования при достижении лучшего мигрирования офтальмологически введенного наноразмерного клобетазолпропионата во внутриглазную жидкость. Концентрация лекарственного препарата в конъюнктиве также продемонстрировала тенденцию к наличию зависимости от диаметра частиц, которая указывала на то, что меньший диаметр частиц является в большей мере подходящим для использования при обеспечении способности офтальмологически введенного наноразмерного клобетазолпропионата переноситься в конъюнктиву.
Таблица 7
Таблица 8
(мин)
Пример 7. Рассмотрение воздействия загустителя на офтальмологическую наносуспензию
Поскольку как это продемонстрировал пример 6, средний диаметр частиц для наноразмерного клобетазолпропионата в подходящем для использования случае составляет приблизительно 100 нм, при использовании офтальмологических суспензий, содержащих наноразмерный клобетазолпропионат, характеризующийся средним диаметром частиц, составляющим приблизительно 100 нм, проводили испытания на внутриглазную фармакокинетику для различных вязкостей офтальмологических наносуспензий, которые регулировали при использовании различных загустителей.
(1) Получение офтальмологической наносуспензии Р
В химический стакан отвешивали 5 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), произведенного в примере 4(2), 335 г 0,01%-ного водного раствора продукта UNILUB и 67 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA, что гомогенно диспергировали в течение приблизительно 5 минут при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения дисперсии. К дисперсии добавляли 6,7 г 0,1%-ного водного раствора соединения ВАС и 201 г водного раствора 1,0% полимера НРМС (60SH-50) и после этого постепенно добавляли раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л для доведения значения рН до 7,0. Впоследствии добавляли воду для инъекций в целях получения совокупного количества 670 г для получения 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии Р. Вязкость офтальмологической суспензии составляла приблизительно 2 мПа⋅сек.
(2) Получение офтальмологической наносуспензии Q
0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию Q получали тем же самым образом, как и в примере 7(1), за исключением замены «201 г водного раствора 1,0% полимера НРМС (60SH-50)» на «100,5 г водного раствора 1,0% полимера НРМС (60SH-4000)». Вязкость офтальмологической суспензии составляла приблизительно 3 мПа⋅сек.
(3) Получение офтальмологической наносуспензии R
0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию R получали тем же самым образом, как и в примере 7(1), за исключением замены «201 г водного раствора 1,0% полимера НРМС (60SH-50)» на «134 г водного раствора 1,0% полимера МС (SМ-100)». Вязкость офтальмологической суспензии составляла приблизительно 2 мПа⋅сек.
(4) Получение офтальмологической наносуспензии S
0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию S получали тем же самым образом, как и в примере 7(1), за исключением замены «201 г водного раствора 1,0% полимера НРМС (60SH-50)» на «100,5 г водного раствора 1,0% полимера МС (SМ-4000)». Вязкость офтальмологической суспензии составляла приблизительно 3 мПа⋅сек.
Составы 0,05%-ных офтальмологических наносуспензий клобетазолпропионата, полученных в примерах от 7(1) до 7(4), продемонстрированы в следующей далее таблице 9.
Таблица 9
(5) Испытание на внутриглазную фармакокинетику
Офтальмологические наносуспензии, полученные в примерах от 7(1) до 7(4), подвергали испытанию на внутриглазную фармакокинетику в соответствии с методом, описанным в примере 6.
(6) Результаты
Изменения временной динамики для концентрации лекарственного препарата во внутриглазной жидкости продемонстрированы на фигуре 3 и в таблице 10, а изменения временной динамики для концентрации лекарственного препарата в конъюнктиве продемонстрированы на фигуре 4 и в таблице 11. Как это продемонстрировали результаты, показанные на фигуре 3, более высокая вязкость офтальмологической суспензии продемонстрировала лучшую способность офтальмологической суспензии переноситься во внутриглазную жидкость. Как это продемонстрировали результаты, показанные на фигуре 4, более высокая вязкость офтальмологической суспензии продемонстрировала лучшую способность офтальмологической суспензии переноситься в конъюнктиву на начальной фазе (в течение первых 15 минут).
Таблица 10
ческая наносуспензия Q
ческая наносуспензия R
наносуспензия S
ратическое
отклонение
значение
ратическое
отклонение
значение
ратическое
отклонение
Таблица 11
ческая наносуспензия R
значение
ратическое
отклонение
Пример 8. Эффективность офтальмологической наносуспензии клобетазола для модели BSA-индуцированного увеита кролика
(1) Измельчение в порошок клобетазолпропионата
Клобетазолпропионат измельчали в порошок тем же самым образом, как и в примере 4(1), для производства измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), содержащего частицы клобетазолпропионата, демонстрирующие распределение частиц по размерам, характеризующееся средним диаметром частиц (Dv) 132 нм, 10%-ным диаметром частиц (D10) 65 нм, медианным диаметром частиц (D50) 109 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 186 нм.
(2) Получение 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата
В химический стакан отвешивали 2,4 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в приведенной выше позиции (1), 167,5 г 0,01%-ного водного раствора РОЕ-РОР-гликоля и 33,5 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA, что диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали пятикратной переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения тестообразной дисперсии. К дисперсии добавляли 2,8 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 56,4 г 1,0%-ного водного раствора метилцеллюлозы и после этого постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л для доведения значения рН до 7,0. Затем добавляли 1,5 г глицерина для доведения соотношения осмотических давлений до 1,0 и добавляли воду для инъекций в целях получения 282,1 г совокупного количества 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата. Состав и физические свойства офтальмологической суспензии продемонстрированы в следующих далее таблицах.
Состав офтальмологической суспензии
Физические свойства офтальмологической суспензии
(3) Эффективность при использовании модели BSA-индуцированного увеита кролика
Кроликов (Std:JW/CSK) анестезировали при использовании комбинации из гидрохлорида кетамина (500 мг кеталара для внутримышечного введения) и ксилазина (2%-ного инъекционного раствора продукта Celactal) и в правое глазное яблоко каждого кролика для анестезирования офтальмологически вводили 0,4%-ный раствор гидрохлорида оксибупрокаина (офтальмологический раствор беноксила при 0,4%). После потери роговичного рефлекса в центральную область стекловидного тела правого глаза делали инъекцию 0,1 мл 10%-ного физиологического солевого раствора биополимера BSA для стимулирования возникновения увеита (первое индуцирование). Со следующего дня каждый компонент, выбираемый из 50 мкл контрольного вещества (физиологического солевого раствора), 50 мкл вещества, подвергаемого испытанию, (0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата, полученной в приведенной выше позиции (2)) и 50 мкл положительного контрольного вещества (доступного на коммерческих условиях 0,1%-ного офтальмологического раствора флуорометолона), отвешивали при использовании микропипетки и вводили в правые глазные яблоки два раза в день (в принципе в 9:00 и 17:00) в течение 29 последовательных дней. Левые глаза обработке не подвергали, и n = 5 для каждой группы.
В течение 4 дней от 15-ого до 18-ого дня после первого введения биополимера BSA получали балльную оценку симптомов воспаления внешнего глаза (внешней стороны роговой оболочки) и внутреннего глаза (внутренней стороны роговой оболочки) в соответствии с критериями градации воспаления глаза, определенными в публикации Yamauchi et al. (Hideyasu Yamauchi et al. (1973), Folia ophthalmologica Japonica, 24, 969-979) для получения оценки противовоспалительного действия. В 27-ой день через слуховые вены проводили инъекцию физиологического солевого раствора при 1,25% биополимера BSA при дозе 2 мл/кг для стимулирования возникновения увеита (второе индуцирование). В 29-тый день получали балльную оценку симптомов воспаления внешнего и внутреннего глаз тем же самым образом, как и описанный выше, для получения оценки противовоспалительного действия.
(4) Результаты
Результаты продемонстрированы на фигурах от 5 до 7, которые продемонстрировали то, что 0,05%-ная офтальмологическая наносуспензия клобетазолпропионата характеризуется тем же самым противовоспалительным действием в отношении модели воспаления внешнего и внутреннего глаз, как и 0,1%-ный офтальмологический раствор флуорометолона.
Пример 9. Эффективность для модели кротон-индуцированного конъюнктивита крысы
(1) Получение 0,1%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата
В химический стакан отвешивали 4,2 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в приведенном выше примере 8(1), 150 г 0,01%-ного водного раствора полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля и 30 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA, что диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали пятикратной переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения тестообразной дисперсии. К дисперсии добавляли 2,4 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 48,3 г 1,0%-ного водного раствора метилцеллюлозы и после этого постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л для доведения значения рН до 7,0. Затем добавляли воду для инъекций в целях получения 241,4 г совокупного количества 0,1%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата. Состав и физические свойства офтальмологической суспензии продемонстрированы в следующих далее таблицах.
Состав офтальмологической суспензии
Физические свойства офтальмологической суспензии
(2) Эффективность при использовании модели кротон-индуцированного конъюнктивита крысы
Этанол (вещество, индуцирующее воспаление) офтальмологически вводили в оба глаза крыс (Wistar, самка) при дозе 2,5 мкл/место введения для стимулирования возникновения воспаления в – 41-ю минуту и в 0-ю минуту, два раза в совокупности. В оба глаза крыс при использовании микропипетки двукратно офтальмологически вводили вещество, подвергаемое испытанию, (0,1%-ную офтальмологическую наносуспензию клобетазолпропионата, полученную в позиции (1)) и положительное контрольное вещество (доступный на коммерческих условиях 0,1%-ный раствор дексаметазона) при дозе 5 мкл/место введения за 1 минуту до первого введения вещества, индуцирующего воспаление, (в – 42-ю минуту) и за 1 минуту до второго введения вещества, индуцирующего воспаление, (в – 1-ю минуту). В качестве контрольных групп использовали обычную контрольную группу (без стимулирования возникновения воспаления и без введения лекарственного препарата) и воспалительная контрольная группа (при стимулировании возникновения воспаления без введения лекарственного препарата), и n = 10 для каждой группы.
В оба глаза крыс офтальмологически вводили 10%-ный этанольный раствор кротонового масла (вещество, индуцирующее воспаление) при дозе 5 мкл/место введения для индуцирования воспаления, три раза в совокупности – по истечении 40 минут, по истечении 100 минут и по истечении 160 минут после второго введения вещества, индуцирующего воспаление. По истечении 2 часов после последнего введения 10%-ного этанольного раствора кротонового масла крыс эвтаназировали в результате цервикальной дислокации в условиях изофлурановой анестезии, а после этого из обоих глаз собирали конъюнктиву. Измеряли массу конъюнктивы. Исходя из массы данной конъюнктивы в сопоставлении с массой конъюнктивы из воспалительной контрольной группы оценивали противовоспалительное действие вещества, подвергаемого испытанию.
Результаты продемонстрированы на фигуре 8, которая демонстрирует то, что масса конъюнктивы из воспалительной контрольной группы была большей, чем масса конъюнктивы из обычной контрольной группы, и, таким образом, в модели было подтверждено индуцирование воспаления. Массы конъюнктивы из обеих групп – у которой вводили вещество, подвергаемое испытанию, (0,1%-ную офтальмологическую наносуспензию клобетазолпропионата), и у которой, вводили положительное контрольное вещество (0,1%-ный раствор дексаметазона) – были меньшими, чем масса конъюнктивы из воспалительной контрольной группы. Таким образом, как это было продемонстрировано, 0,1%-ная офтальмологическая наносуспензия клобетазолпропионата настоящей заявки характеризовалась способностью подавлять отек конъюнктивы при офтальмологическом введении в глаза в модели кротон-индуцированного конъюнктивита крыс.
Пример 10. Эффективность для модели каррагенан-индуцированного отека конъюнктивы крысы
(1) Получение 0,1%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата
В химический стакан отвешивали 4,3 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в приведенном выше примере 8(1), 150 г 0,01%-ного водного раствора полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля и 30 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA, что диспергировали при использовании ультразвукового устройства (MODEL VS-100III, AS ONE Corporation) для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали пятикратной переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения тестообразной дисперсии. К дисперсии добавляли 2,4 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 47,9 г 1,0%-ного водного раствора метилцеллюлозы и после этого постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 500 ммоль/л для доведения значения рН до 7,0. Затем добавляли воду для инъекций в целях получения 239,5 г совокупного количества 0,1%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата. Состав и физические свойства офтальмологической суспензии продемонстрированы в следующих далее таблицах.
Состав офтальмологической суспензии
Физические свойства офтальмологической суспензии
(2) Эффективность при использовании модели каррагенан-индуцированного отека конъюнктивы крысы
В правые глаза крыс (Wistar, самец) при использовании микропипетки вводили контрольное вещество (физиологический солевой раствор), вещества, подвергаемые испытанию, (0,05%-ную офтальмологическую наносуспензию клобетазолпропионата, полученную в примере 8(2), и 0,1%-ную офтальмологическую наносуспензию клобетазолпропионата, полученную в примере 10(1)) и положительное контрольное вещество (доступный на коммерческих условиях 0,1%-ный офтальмологический раствор флуорометолона) (n = 8 для каждой группы). По истечении 15 минут после офтальмологического введения в правую верхнюю пальпебральную конъюнктиву крыс в условиях изофлурановой анестезии подкожно вводили 50 мкл физиологического солевого раствора 1% каррагенана (вещества, индуцирующего воспаление) для формирования модели отека конъюнктивы. По истечении 4 часов после введения вещества, индуцирующего воспаление, крыс эвтаназировали в результате кровопускания из брюшной аорты в условиях изофлурановой анестезии и выделяли каждую отечную область, в том числе правое глазное яблоко и добавочные слезные железы (гардеровы железы). После этого правую пальпебральную конъюнктиву отделяли от отечной области и измеряли массу конъюнктивы. Определенные массы пальпебральных конъюнктив сопоставляли для получения оценки противовоспалительного действия.
Результаты измерения массы пальпебральной конъюнктивы показаны на фигуре 9, что продемонстрировало зависящее от концентрации противовоспалительное действие офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата и показало то, что 0,1%-ная офтальмологическая наносуспензия клобетазолпропионата обнаруживает по существу ту же самую степень противовоспалительного действия, как и положительное контрольное вещество – 0,1%-ный офтальмологический раствор флуорометолона.
Пример 11. Эффективность офтальмологической наносуспензии клобетазола для модели LPS-индуцированного увеита кролика
(1) Измельчение в порошок клобетазолпропионата
В вертикальную замешивающую машину с водяным охлаждением на 1,0 л (изготовленную в компании INOUE MFG., INC.) добавляли и гомогенно смешивали 50 г клобетазолпропионата (FARMABIOS S. p. A.), 550 г хлорида натрия (Tomita Salt K-30, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 4 г безводной лимонной кислоты (Sigma-Aldrich Co. LLC.) и 50 г гидрогенизированного соевого лецитина (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). К смеси добавляли 70 г глицерина (Sigma-Aldrich Co. LLC.) при выдерживании смеси в форме теста и проводили измельчение в порошок при 5°С в течение 5 часов. Получающийся в результате измельченный в порошок и замешанный продукт (тесто) диспергировали при использовании диспергатора для получения суспензии тем же самым образом, как и в примере 1(1), и проводили измерения для распределения частиц по размерам у клобетазолпропионата. Как это было обнаружено, распределения частиц по размерам у клобетазолпропионата характеризовались средним диаметром частиц (Dv) 132 нм, 10%-ным диаметром частиц (D10) 67 нм, медианным диаметром частиц (D50) 110 нм и 90%-ным диаметром частиц (D90) 184 нм.
(2) Получение 0,002%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата
В химический стакан отвешивали 0,076 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в позиции (1), 31,3 г 0,01%-ного водного раствора полоксамера 407, 25,0 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA, 0,217 г хлорида натрия и 93,3 г воды для инъекций, что диспергировали при использовании ультразвукового устройства для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали четырехкратной переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения тестообразной дисперсии. В химический стакан отвешивали 110,67 г тестообразной дисперсии, к которой добавляли 1,85 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 36,91 г 1,0%-ного водного раствора метилцеллюлозы. После этого постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 1 моль/л для доведения значения рН до 7,0. Затем добавляли глицерин для доведения соотношения осмотических давлений до 1,0 и добавляли воду для инъекций в целях получения 184,6 г совокупного количества 0,002%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата. Состав и физические свойства офтальмологической суспензии продемонстрированы в следующих далее таблицах.
Состав офтальмологической суспензии
Физические свойства офтальмологической суспензии
(3) Получение 0,01%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата
В химический стакан отвешивали 0,38 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в позиции (1), 62,5 г 0,01%-ного водного раствора полоксамера 407, 25,0 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA и 62,5 г воды для инъекций, что диспергировали при использовании ультразвукового устройства для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали четырехкратной переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения тестообразной дисперсии. В химический стакан отвешивали 119,44 г тестообразной дисперсии, к которой добавляли 1,98 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 39,70 г 1,0%-ного водного раствора метилцеллюлозы. После этого постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 1 моль/л для доведения значения рН до 7,0. Затем добавляли глицерин для доведения соотношения осмотических давлений до 1,0 и добавляли воду для инъекций в целях получения 198,5 г совокупного количества 0,01%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата. Состав и физические свойства офтальмологической суспензии продемонстрированы в следующих далее таблицах.
Состав офтальмологической суспензии
Физические свойства офтальмологической суспензии
(4) Получение 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата
В химический стакан отвешивали 1,84 г измельченного в порошок и замешанного продукта (теста), полученного в позиции (1), 125,0 г 0,01%-ного водного раствора полоксамера 407 и 25,0 г 1,0%-ного водного раствора полимера PVA, что диспергировали при использовании ультразвукового устройства для получения сырой дисперсии. Сырую дисперсию подвергали четырехкратной переработке при использовании гомогенизатора высокого давления (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) для получения тестообразной дисперсии. В химический стакан отвешивали 116,79 г тестообразной дисперсии, к которой добавляли 1,92 г 0,1%-ного водного раствора хлорида бензалкония и 38,45 г 1,0%-ного водного раствора метилцеллюлозы. После этого постепенно добавляли водный раствор цитрата натрия при 1 моль/л для доведения значения рН до 7,0. Затем добавляли глицерин для доведения соотношения осмотических давлений до 1,0 и добавляли воду для инъекций в целях получения 192,3 г совокупного количества 0,05%-ной офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата. Состав и физические свойства офтальмологической суспензии продемонстрированы в следующих далее таблицах.
Состав офтальмологической суспензии
Физические свойства офтальмологической суспензии
(5) Эффективность для модели LPS-индуцированного увеита кролика
Кроликов (Kbs:JW) анестезировали в результате введения пентобарбитала натрия (сомнопентила) через их ушные вены, а после этого в оба глаза кроликов офтальмологически вводили 0,4%-ный раствор гидрохлорида оксибупрокаина (офтальмологический раствор беноксила). После потери роговичного рефлекса к каждому кролику прикрепляли векорасширитель и в стекловидное тело при использовании шприца с иглой 30G вводили 0,02 мл биополимера LPS (липополисахарид, из вида E. Coli O55: sigma), доведенного до концентрации 2 мкг/мл, для стимулирования возникновения воспаления. В оба глаза кроликов при использовании микропипетки офтальмологически вводили контрольное вещество (солевой раствор), положительное контрольное вещество (durezol (зарегистрированная торговая марка): 0,05%-ная офтальмологическая эмульсия дифлупредната, изготовленная в компании Alcon Laboratories Inc.) и подвергаемое испытанию вещество (0,05%-ная офтальмологическая суспензия), полученное в приведенной выше позиции (4), при дозе 50 мкл за 4 часа до, по истечении 15 минут после, по истечении 6 часов после и по истечении 8 часов после введения биополимера LPS. Для каждой группы использовали оба глаза 6 кроликов в целях задания n = 12 для каждой группы. По истечении 24 часов после введения биополимера LPS кроликов эвтаназировали в результате избыточного введения пентобарбитала натрия (сомнопентил) и при использовании шприца с иглой 26G собирали совокупное количество внутриглазной жидкости передней камеры глаза. Выделяли глазные яблоки и делали надрезы вокруг роговично-склерального лимба и собирали стекловидное тело при использовании шприца на 1 мл. В результате проведения анализа ИФА (Prostaglandin E2 Express ELISA Kit: cayman) измеряли концентрации простагландина PGE2 в собранных образцах как внутриглазной жидкости, так и стекловидного тела передней камеры глаза.
(6) Результаты
Фигура 10 демонстрирует результаты измерения концентрации простагландина PGE2 во внутриглазной жидкости (оценка сегмента передней камеры глаза), а фигура 11 демонстрирует результаты измерения концентрации простагландина PGE2 в стекловидном теле (оценка сегмента задней камеры глаза). Как это продемонстрировали данные результаты, в случае офтальмологического введения в глаза для модели LPS-индуцированного увеита кролика офтальмологическая наносуспензия клобетазолпропионата настоящего изобретения будет обнаруживать тот же самый уровень противовоспалительного действия в отношении увеита (сегмента передней камеры глаза), как и положительное контрольное вещество – продукт Durezol (зарегистрированная торговая марка). В дополнение к этому, концентрация простагландина PGE2 в стекловидном теле была меньшей в группе, которой вводили офтальмологическую наносуспензию клобетазолпропионата, в сопоставлении с группой, которой вводили продукт Durezol (зарегистрированная торговая марка), что продемонстрировало проявление офтальмологической наносуспензией клобетазолпропионата настоящего изобретения более высокого противовоспалительного действия в отношении увеита (сегмент задней камеры глаза) в сопоставлении с продуктом Durezol (зарегистрированная торговая марка).
Пример 12. Эффективность офтальмологической наносуспензии клобетазола для модели индуцированного пункцией воспаления передней камеры глаза кролика
(1) Эффективность для модели индуцированного пункцией воспаления передней камеры глаза кролика
В оба глаза кроликов (Kbs:JW) при использовании микропипетки однократно вводили контрольное вещество (солевой раствор), положительное контрольное вещество (Durezol (зарегистрированная торговая марка)) и подвергаемые испытанию вещества, полученные в примерах 11(2), 11(3) и 11(4), (0,002%-ную, 0,01%-ную и 0,05%-ную офтальмологические суспензии) при дозе 50 мкл. Для каждой группы использовали оба глаза 6 кроликов в целях задания n = 12 для каждой группы. По истечении 4 часов после введения в оба глаза кроликов офтальмологически вводили 0,4%-ный раствор гидрохлорида оксибупрокаина (офтальмологический раствор беноксила). После потери роговичного рефлекса к каждому кролику прикрепляли векорасширитель и в переднюю камеру глаза вставляли шприц с иглой 26G для сбора совокупного количества внутриглазной жидкости передней камеры глаза и, таким образом, стимулирования возникновения воспаления сегмента передней камеры глаза. По истечении 3 часов совокупное количество внутриглазной жидкости передней камеры глаза собирали еще раз при использовании шприца с иглой 26G и в результате анализа БХК (PierceTM BCA Protein Assay Kit: Thermo Fisher Scientific Inc.) измеряли концентрацию белка во внутриглазной жидкости передней камеры глаза. Концентрацию белка во внутриглазной жидкости передней камеры глаза измеряли при использовании анализа БХК также и для группы (обычная), у которой возникновения какого-либо воспаления передней камеры глаза в результате пункции передней камеры глаза не стимулировали.
(2) Результаты
Фигура 12 показывает результаты измерения концентрации белка во внутриглазной жидкости передней камеры глаза, что демонстрирует проявление офтальмологическими наносуспензиями клобетазолпропионата (0,002%, 0,01% и 0,05%) настоящего изобретения того же самого уровня противовоспалительного действия, как и для положительного контрольного вещества – продукта Durezol (зарегистрированная торговая марка) (0,05%-ного раствора дифлупредната) при офтальмологическом введении в глаза для модели индуцированного пункцией воспаления передней камеры глаза кроликов.
Пример 13. Эффективность офтальмологической наносуспензии клобетазола для модели LBS-индуцированного увеита кролика
(1) Эффективность для модели LPS-индуцированного увеита кролика
Кроликов (Kbs:JW) анестезировали в результате введения пентобарбитала натрия (сомнопентила) через их ушные вены, а после этого в оба глаза кроликов офтальмологически вводили 0,4%-ный раствор гидрохлорида оксибупрокаина (офтальмологический раствор беноксила). После потери роговичного рефлекса прикрепляли векорасширитель к каждому кролику, в стекловидное тело которого при использовании шприца с иглой 30G вводили 0,02 мл биополимера LPS (липополисахарид, из вида E. Coli O55: sigma), доведенного до концентрации 2 мкг/мл, для стимулирования возникновения воспаления. В течение 6 последовательных дней со следующего дня после введения биополимера LPS в оба глаза кроликов при использовании микропипетки офтальмологически вводили контрольное вещество (солевой раствор), положительное контрольное вещество (Durezol: 0,05%-ная офтальмологическая эмульсия дифлупредната, изготовленная в компании Alcon Laboratories Inc.) и подвергаемое испытанию вещество (0,05%-ную офтальмологическую суспензию), полученное в примере 11(4), при дозе 50 мкл в режиме «дважды в день» (двухразовое ежедневное введение), при котором введение проводили в 9:00 и 17:00, и в режиме «четырежды в день» (четырехразовое ежедневное введение), при котором введение проводили в 9:00, 12:00, 15:00 и 18:00. Для каждой группы использовали оба глаза 4 или 5 кроликов в целях задания n = 8 или 10 для каждой группы. По истечении 24 часов после введения биополимера LPS кроликов эвтаназировали в результате избыточного введения пентобарбитала натрия (сомнопентила). Выделяли их глазные яблоки и делали надрезы вокруг роговично-склерального лимба и собирали стекловидное тело при использовании шприца на 1 мл. В результате проведения анализа ИФА (Prostaglandin E2 Express ELISA Kit: cayman) измеряли концентрации простагландина PGE2 в собранных образцах.
(2) Результаты
Фигура 13 демонстрирует результаты измерения концентрации простагландина PGE2 в стекловидном теле (оценка сегмента задней камеры глаза). Для случая контрольного вещества концентрация простагландина PGE2 в стекловидном теле составляла 345,6 пг/мл. Двухразовое ежедневное введение и четырехразовое ежедневное введение положительного контрольного вещества – препарата Durezol – приводили к получению концентраций простагландина PGE2 в стекловидном теле, соответственно, 256,35 пг/мл и 179,4 пг/мл, что означает демонстрацию продуктом Durezol тенденции в направлении к улучшению. Двухразовое ежедневное введение и четырехразовое ежедневное введение офтальмологической наносуспензии клобетазолпропионата настоящего изобретения приводили к получению концентраций простагландина PGE2 в стекловидном теле, соответственно, 219,2 пг/мл и 167,6 пг/мл, что означает проявление офтальмологической суспензией более высокого противовоспалительного действия в сопоставлении с продуктом Durezol. Как это было продемонстрировано, офтальмологическая наносуспензия клобетазолпропионата настоящего изобретения обнаруживает более высокое противовоспалительное действие в сопоставлении с положительным контрольным веществом – препаратом Durezol – при офтальмологическом введении в глаза для модели LPS-индуцированного увеита кроликов при режиме «дважды в день» (двухразовое ежедневное введение), а также при режиме «четырежды в день» (четырехразовое ежедневное введение).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИЯ ВОДНОЙ СУСПЕНЗИИ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ НАНОЧАСТИЦЫ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ | 2014 |
|
RU2707748C2 |
| ИНДОМЕТАЦИН НА ОСНОВЕ ФОСФОЛИПИДНЫХ НАНОЧАСТИЦ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ | 2011 |
|
RU2456979C1 |
| НАНОСУСПЕНЗИИ ПРИРОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2015 |
|
RU2695325C1 |
| НАНОСУСПЕНЗИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЧАСТИЦЫ И ЭКСТРАКТ ПРИРОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ | 2016 |
|
RU2710952C2 |
| СУСПЕНЗИИ НАНОЧАСТИЦ, СОДЕРЖАЩИЕ КАРБОКСИВИНИЛОВЫЙ ПОЛИМЕР | 2010 |
|
RU2571078C2 |
| ПРЕПАРАТЫ ГИДРОФОБНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2789479C2 |
| ПРЕПАРАТЫ ГИДРОФОБНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2663117C2 |
| ПЭГИЛИРОВАННАЯ ЛИПИДНАЯ НАНОЧАСТИЦА С БИОАКТИВНЫМ ЛИПОФИЛЬНЫМ СОЕДИНЕНИЕМ | 2016 |
|
RU2737893C2 |
| СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУБМИКРОННЫЕ СУСПЕНЗИИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2009 |
|
RU2521258C2 |
| КОМПОЗИТНЫЙ ПОРОШОК ИЗ ОРГАНИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО СУСПЕНЗИЯ | 2009 |
|
RU2535017C2 |
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. 1 объект представляет собой водную суспензию для лечения или профилактики воспалительного или инфекционного заболевания, содержащую наночастицы глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемую соль, глицерин, гидрогенизированный соевый лецитин и безводную лимонную кислоту. 2 и 3 объекты - соответствующую фармацевтическую композицию и набор для получения фармацевтической композиции. 4 объект - способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, гидрогенизированного соевого лецитина, безводной лимонной кислоты и воды. Технический результат заключается в стабильности свойств при хранении и стабильности дисперсии суспензии и фармацевтической композиции, содержащих наночастицы глюкокортикостероидного соединения с низкими размерами в качестве активного компонента, за счет использования наночастиц глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, гидрогенизированного соевого лецитина и безводной лимонной кислоты. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 13 ил., 11 табл., 13 пр.
1. Водная суспензия для лечения или профилактики воспалительного или инфекционного заболевания, содержащая:
наночастицы глюкокортикостероидного соединения;
физиологически приемлемую соль;
глицерин;
гидрогенизированный соевый лецитин; и
безводную лимонную кислоту.
2. Водная суспензия по п. 1, где средний диаметр частиц наночастиц составляет 300 нм и менее, а диаметр частиц D90 наночастиц составляет 450 нм и менее.
3. Водная суспензия по п. 1 или 2, где наночастицы производят в результате смешивания глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, гидрогенизированного соевого лецитина и безводной лимонной кислоты.
4. Водная суспензия по любому одному из пп. 1-3, где глюкокортикостероидное соединение представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из клобетазолпропионата, дифлоразондиацетата, дексаметазонпропионата, дифлупредната, мометазонфуроата, дифлукортолонвалерата, бетаметазонбутирата-пропионата, флуоцинонида, гидрокортизонбутирата-пропионата, беклометазондипропионата, депродонпропионата, бетаметазонвалерата, дексаметазонвалерата, преднизолонвалерата-ацетата, флуоцинолонацетонида, гидрокортизонбутирата, клобетазонбутирата, алклометазондипропионата, триамцинолонацетонида, флуметазонпивалата, преднизолона и гидрокортизона.
5. Водная суспензия по любому одному из пп. 1-4, содержащая, кроме того, стабилизатор дисперсии.
6. Водная суспензия по п. 5, где стабилизатор дисперсии представляет собой полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль и/или поливиниловый спирт.
7. Водная суспензия по любому одному из пп. 1-6, содержащая, кроме того, модификатор вязкости.
8. Водная суспензия по п. 7, где модификатор вязкости представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта.
9. Водная суспензия по п. 7 или 8, содержащая от 1 до 10 мг/мл модификатора вязкости.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая водную суспензию по любому одному из пп. 1-9.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, предназначенная для парентерального введения.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, которая предназначена для инъекционного раствора или для препарата местного применения.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, которая предназначена для препарата местного применения для глаза, уха, носа или легкого.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая представляет собой капли для глаз, капли для ушей, капли для носа или ингаляционный препарат.
15. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 10-14, которая представляет собой лечебное средство или профилактическое средство для воспалительного или инфекционного заболевания.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где воспалительное или инфекционное заболевание является системным воспалительным или инфекционным заболеванием.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, где воспалительное или инфекционное заболевание является местным воспалительным или инфекционным заболеванием.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где областью местного применения являются один или несколько представителей, выбираемых из тканей или органов, выбираемых из глаза, уха, верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей.
19. Набор для получения фармацевтической композиции по любому одному из пп. 10-18, содержащий наночастицы глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемую соль, глицерин, гидрогенизированный соевый лецитин и безводную лимонную кислоту.
20. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому одному из пп. 10-18, включающий смешивание глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, гидрогенизированного соевого лецитина, безводной лимонной кислоты и воды.
21. Способ по п. 20, включающий смешивание глюкокортикостероидного соединения, физиологически приемлемой соли, глицерина, безводной лимонной кислоты, гидрогенизированного соевого лецитина, воды и стабилизатора дисперсии.
| US 2011008453 A1, 13.01.2011 | |||
| US 8226983 B2, 24.07.2012 | |||
| US 2007178051 A1, 02.08.2007 | |||
| US 2004258757 A1, 23.12.2004 | |||
| WO 2009139924 A2, 19.11.2009. |
