ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ БЕТА-БЛОКАТОР, ИНГИБИТОР ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО ИЛИ НПВС Российский патент 2021 года по МПК A61K9/48 A61K31/138 A61K31/404 A61K31/4422 A61K31/616 A61P9/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (CEI) и третье терапевтическое средство, и к применению указанной композиции для лечения и предотвращения сердечнососудистых заболеваний и, в особенности, артериальной гипертонии и/или стабильной ишемической болезни сердца.

В особенности, настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (CEI) и третье терапевтическое средство, где:

- бета-блокатор представляет собой бисопролол или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, их гидраты и кристаллические формы,

- ингибитор превращающего фермента представляет собой периндоприл или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, их гидраты и кристаллические формы, и

- третье терапевтическое средство выбирают из другого гипотензивного средства или нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.

Предшествующий уровень техники /предпосылки создания изобретения

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти как в развитых странах, так и в развивающихся странах, они отвечают за одну треть смертельных исходов. Предполагают, что смертельные исходы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повысятся до 23,3 миллионов в 2030 г.

В Европе сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной преждевременной смертности и лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности у мужчин и женщин, вызывая почти 4,1 миллионов смертей в год, то есть 46% всех смертей. Почти 1,8 этих смертельных случаев (20% всех смертельных исходов) обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС). Один из шести мужчин и одна из семи женщин в Европе умрет от инфаркта миокарда (ИМ).

Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца являются основными стадиями неразрывного процесса сердечно-сосудистого заболевания, который приводит к развитию поздних стадий заболеваний сердца. Гипертония является основной причиной смерти во всем мире, вызывая приблизительно 7,5 миллионов смертей (что составляет приблизительно 13% смертей). Ишемическая болезнь сердца является наиболее частым результатом гипертонической болезни и представляет собой основную причину смерти в Европе. Сердечная недостаточность является конечной патологией, следствием различных сердечных заболеваний. Коэффициент смертности в настоящее время все еще остается высоким с 50% выживанием в течение 5 лет.

Следовательно, существует необходимость оптимизации ведения пациентов и стратегии лечения пациентов.

Хронические заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, обычно нуждаются в длительной многокомпонентной терапии, которая повышает риск несоблюдения лечения и также ассоциированных проблем безопасности. Пациенты классифицируется как несоблюдающие, если пропорция дней, которые охватываются лечением, составляет менее 0,80.

Фиксированные ассоциации предоставляют возможность упрощения лечения путем уменьшения суточного числа таблеток, и, следовательно, они имеют потенциал улучшать ответственность пациентов за лечение.

Был осуществлен мета-анализ девяти исследований, сравнивающих введение фиксированной комбинации и индивидуальных компонентов. Исследовали эффективность соблюдения комбинированной терапии по сравнению с лечением путем введения индивидуальных компонентов. В этом метанализе оценивали применение фиксированных комбинированных терапий при различных клинических показаниях, включая гипертонию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гиперхолестеринемию, диабет, туберкулез, и заражение вирусом иммунодефицита человека. Результаты этого метанализа показали значительно лучшее соблюдение для фиксированных комбинаций по сравнению с введением отдельных компонентов. Коэффициент соблюдения улучшился на 26% у пациентов, получавших фиксированные комбинации.

Применение политаблеток для лечения вторичных сердечно-сосудистых заболеваний получило повышенное внимание, а также поддержку Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Всемирной федерации сердца (ВФС).

Европейское общество кардиологов (ESC), в своих документах, в особенности за 2012 и 2013 гг., специфически рекомендует ассоциацию бета-блокаторов и CEI для лечения и/или предотвращения артериальной гипертонии у пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта или страдающих от фибрилляции предсердий. В более широком смысле, бета-блокаторы и CEI также могут использоваться сами по себе или в ассоциации в качестве исходного лечения или поддерживающего лечения для артериальной гипертонии.

Были сформулированы две задачи для лечения стабильной ишемической болезни сердца, а именно:

а) Улучшение симптомов и контроль частоты сердечных сокращений: бета-блокаторы показаны в качестве лечения «первой линии» (прямое действие на сердце, улучшение перфузии в ишемической зоне), и

б) Предотвращение случаев осложнений со стороны сердечно-сосудистых событий, в особенности в случае сопутствующей патологии, такой как гипертония, сердечная недостаточность или диабет.

Бисопролол и периндоприл оба являются разрешенными активными компонентами для лекарственных средств, которые продаются на рынке во всем мире в течение нескольких лет. Следовательно, хорошо изучены их профили эффективности и толерантности. Лекарственные средства, содержащие эти два активных компонента, широко используются в медицинской практике и очень часто назначаются совместно. В действительности, данные лекарственные средства имеют общие показания, а именно гипертония и ишемическая болезнь сердца.

Кроме того, их механизмы действия являются взаимодополняющими и их благоприятные воздействия на заболеваемость и смертность при сердечнососудистых заболеваниях были показаны при полномасштабных клинических испытаниях (исследование CIBIS для бисопролола и исследование EUROPA для периндоприла).

Бета-блокаторы, которые назначаются совместно с периндоприлом, включают ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол и небиволол. Бисопролол представляет собой бета-блокатор, который наиболее часто назначается совместно с периндоприлом, после него идет атенолол.

Дозы периндоприла и бисопролола, которые наиболее часто назначаются при двух целевых показаниях ассоциации, а именно гипертонии и стабильной ишемической болезни сердца, указаны в таблице ниже:

*IMS - Декабрь 2011 г. - Декабрь 2013 г.: 5 стран, Франция, Венгрия, Бельгия, Италия, Румыния Диагн: 110, 111, 120.9, 125 и 150.

Дозы периндоприла представлены в пересчете на аргининовую соль (2,5 мг, 5 мг или 10 мг) или в пересчете на трет-бутиламиновую соль (2 мг, 4 мг или 8 мг), и дозы бисопролола представлены в пересчете на основание.

Наиболее часто назначаемой является доза 5 мг аргининовой соли периндоприла, после нее 10 мг, с бисопрололом 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Следовательно, существует реальная необходимость фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и CEI, для применения для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и, в особенности, для лечения артериальной гипертонии и стабильной ишемической болезни сердца.

В этой связи, настоящее изобретение предлагает разработать новую фиксированную комбинацию, содержащую бета-блокатор, такой как бисопролол, гипотензивное средство, выбранное из CEI, такое как периндоприл, и по меньшей мере третье терапевтическое средство, выбранное из другого гипотензивного средства или нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВС).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (CEI) и по меньшей мере третье терапевтическое средство, и к применению указанной композиции для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертонии или стабильной ишемической болезни сердца.

В особенности, настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (CEI) и по меньшей мере третье терапевтическое средство, где:

- бета-блокатор представляет собой бисопролол или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и в особенности его фумаратную соль, их гидраты и кристаллические формы,

- ингибитор превращающего фермента представляет собой периндоприл или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и в особенности его wpew-бутиламиновую, тозилатную или аргининовую соли, их гидраты и кристаллические формы, и

- третье терапевтическое средство выбирают из:

другого гипотензивного средства, которое представляет собой блокатор кальциевых каналов или диуретик, или

нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВС).

Блокатор кальциевых каналов, который предпочтительно используется, относится к классу дигидропиридинов и представляет собой амлодипин или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и в особенности его бесилатную или малеатную соли, их гидраты и кристаллические формы.

Диуретик, который предпочтительно используется, представляет собой индапамид или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, их гидраты и кристаллические формы.

НПВС, который предпочтительно используется, представляет собой ацетилсалициловую кислоту, или аспирин, или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, их гидраты и кристаллические формы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы, периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы, и третье терапевтическое средство, и к применению указанной композиции для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол, периндоприл и, в качестве третьего терапевтического средства, блокатор кальциевых каналов, который представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы, и к применению указанной композиции для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол, периндоприл и, в качестве третьего терапевтического средства, диуретик, который представляет собой индапамид или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы, и к применению указанной композиции для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол, периндоприл и, в качестве третьего терапевтического средства, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), представляющее собой ацетилсалициловую кислоту, которая также называется аспирин, или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы, и к применению указанной композиции для лечения или предотвращения заболевания.

Сердечно-сосудистые заболевания понимаются более точно как лечение или предотвращение артериальной гипертонии или стабильной ишемической болезни сердца.

Бисопролол, или (R,S)1-[4-[[2-(1-метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[1-метилэтил)амино]-2-пропанол, формулы (I):

представляет собой бета-блокатор. Бисопролол ранее был описан в патенте Франции FR 2 367 053 или US 4258062. Фумарат бисопролола представляет собой белый порошок формулы (Iа):

Фумарат бисопролола, который представлен на рынке под торговым названием Cardensiel®, показан для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности с уменьшенной систолической функцией левого желудочка, в качестве дополнения к ингибитором превращающего фермента (CEI) и диуретикам и, необязательно, сердечным гликозидам. Cardensiel® представляет собой делимую или не-делимую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, полученную с помощью общепринятого прямого прессования. Различные доступные дозировки Cardensiel® представляют собой 1,25 мг, 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг, в пересчете на фумарат бисопролола, с начальной дозировкой 1,25 мг один раз в сутки, которую затем постепенно повышают вплоть до 10 мг, которая является поддерживающей дозой. Независимо от дозы, дозировка всегда составляет одно введение в сутки.

Две фиксированные ассоциации, содержащие бисопролол, в настоящее время доступны на рынке: Lodoz® и Asabis®:

(а) Ассоциация фумарата бисопролола и гидрохлоротиазида, которая продается под торговым названием Lodoz®, показана для слабой или умеренной артериальной гипертонии. Lodoz® представляет собой монослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой, полученную с помощью общепринятого прямого прессования. Различные дозировки доступные Lodoz® представляют собой:

(б) Ассоциация фумарата бисопролола и ацетилсалициловой кислоты, которая продается под торговым названием Asabis®, показана для лечения гипертонии у пациентов, которые ранее были стабилизированы с помощью индивидуальных компонентов, и для лечения стенокардии у пациентов, которые ранее были стабилизированы с помощью индивидуальных компонентов. Asabis® представляет собой капсулу, содержащую фумарат бисопролола, который представлен собой либо в форме простой смеси бисопролола/наполнителей или в форме гранул, и ацетилсалициловую кислоту в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Различные доступные дозировки Asabis® представляют собой:

В патентной заявке ЕР 2359815 описана ассоциация фумарата бисопролола и бесилата амлодипина и ее применение для лечения гипертонии и стенокардии. Фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол и амлодипин, представляет собой либо монослойную таблетку, полученную с помощью общепринятого прямого прессования, или капсулу, в которой бисопролол и амлодипин находятся в форме порошка.

Периндоприл, или (2S)-2-[(1S)-карбэтоксибутиламино]-1-оксопропил-(2S,3аS,7аS)пергидроиндол-карбоновая кислота, формулы (II):

представляет собой ингибитор ангиотензин I превращающего фермента (CEI). Периндоприл ранее был описан в патенте ЕР 0049658. В этом европейском патенте, обычным образом, было указано, что соединения согласно изобретению могут быть представлены в форме солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием или неорганической или органической кислотой. В патентах ЕР 0308341, ЕР 1256590, ЕР 1268424, ЕР 1279665, ЕР 1321471, ЕР 1333026, ЕР 1362864, ЕР 1367061, ЕР 1367062, ЕР 1367063, ЕР 1371659, ЕР 1380590, ЕР 1380591, ЕР 1403275, ЕР 1420028, ЕР 1420029, ЕР 1422236, ЕР 1603558 и ЕР 17533720 был описан способ получения солей периндоприла, более специфически, трет-бутиламиновой соли. L-аргининовая соль периндоприла формулы (IIа) была описана впервые в европейском патенте ЕР 1354873:

Альфа и бета кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в европейских патентах ЕР 1989182 и ЕР 2016051, соответственно, дельта кристаллическая форма была описана в европейском патенте ЕР 2612850, и гамма кристаллическая форма была описана в международной заявке WO 2009/157018.

Периндоприл, который представлен на рынке под торговым названием Coversyl®, показан для лечения артериальной гипертонии, стабильной ишемической болезни сердца, в особенности при риске кардиологических явлений у пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризации в анамнезе, и сердечной недостаточности, в особенности для лечения симптоматической сердечной недостаточности. Coversyl® представляет собой делимую или неделимую монослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные доступные дозировки Coversyl® представляют собой: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, в пересчете на периндоприла аргинин, или 1,6975 мг/2,5 мг на табл.; 3,395 мг/5 мг на табл.; 6,790 мг/10 мг на табл., в пересчете на периндоприл. Дозировка должна быть адаптирована для пациента. Тем не менее, рекомендованная начальная доза составляет 5 мг в сутки, вводимая утром.

Две фиксированные ассоциации, содержащие периндоприл, в настоящее время доступны на рынке: Coveram® и Bipreterax®:

(а) Ассоциация периндоприла аргинина и амлодипина бесилата, которая продается под торговым названием Coveram®, показана для лечения первичной артериальной гипертонии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в качестве замены, у пациентов, которые уже контролируемые с помощью периндоприла и амлодипина, принимаемых одновременно в одной той же дозе. Coveram® представляет собой монослойную таблетку. Различные доступные дозировки Coveram® представляют собой:

(б) Ассоциация периндоприла аргинина и индапамида, которая продается под торговым названием Bipreterax®, показана для лечения первичной артериальной гипертонии и также показана для пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется с помощью одного периндоприла. Bipreterax® представляет собой монослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные доступные дозировки Bipreterax® представляют собой:

В патенте ЕР 1800678 описана ассоциация ивабрадина и периндоприла и ее применение для лечения артериальной гипертонии. В патентной заявке ЕР 2404600 описано применение идентичной ассоциации для лечения сердечной недостаточности.

Две других фиксированных ассоциаций с периндоприлом, которые получали регистрационное удостоверение (МА) в Европе, представляют собой Triplixam® и Cosyrel®.

Ассоциация периндоприла аргинина, индапамида и амлодипина бесилата, которая продается под торговым названием Triplixam®, показана для лечения первичной артериальной гипертонии, в качестве замены, у пациентов, которых уже контролируют с помощью ассоциации с фиксированной дозой периндоприла/индапамида и амлодипина, принимаемых одновременно в аналогичных дозировках. Triplixam® представляет собой монослойную таблетку. Различные доступные дозировки Triplixam® представляют собой:

Ассоциация периндоприла аргинина и фумарата бисопролола, которая получила регистрационное удостоверение под торговым названием Cosyrel®, показана для лечения гипертонии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности, в качестве замены, у пациентов, которых уже контролируют с помощью периндоприла и бисопролола, принимаемых одновременно в аналогичных дозировках. Cosyrel® представляет собой двухслойную таблетку. Различные доступные дозировки Cosyrel® представляют собой:

До настоящего времени и насколько нам известно, отсутствует фиксированная фармацевтическая композиция, в которой комбинированы бета-блокатор, CEI и:

- блокатор кальциевых каналов, или

- диуретик, или

- НПВС.

Следовательно, существует реальная необходимость для пациентов, страдающих от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертония или стабильная ишемическая болезнь сердца, иметь преимущества такой фиксированной фармацевтической композиции.

Фиксированная фармацевтическая композиция имеет преимущество, которое предоставляет возможность уменьшить стоимость производства, но, прежде всего, она позволяет осуществить лучшее соблюдение лечение для части пациентов и, следовательно, лучший контроль их патологии.

В настоящем изобретении, фиксированная терапевтическая комбинация из по меньшей мере трех активных компонентов, принадлежащим к различным терапевтическим классам, имеющим взаимодополняющие эффекты, которые представляют собой 1) бисопролол, 2) периндоприл, а также:

а) амлодипин, или

б) индапамид, или

в) ацетилсалициловую кислоту,

следовательно, имеет преимущество одновременно нацеливания на несколько факторов риска, которые ответственны за сердечно-сосудистые заболевания.

Применением этих фиксированных терапевтических комбинаций:

- бисопролол + периндоприл + амлодипин,

- бисопролол + периндоприл + индапамид, и

- бисопролол + периндоприл + ацетилсалициловая кислота является лечение или предотвращение артериальной гипертонии или стабильной ишемической болезни сердца в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, которые контролируемые совместно в монотерапии с применением бисопролола, периндоприла и/или активных компонентов а)-в) в идентичных дозах, как представлено в фиксированной фармацевтической композиции.

Фиксированную фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением следует принимать один раз в сутки утром.

Таким образом, представляется возможным упростить осуществление лечения у пациентов, получающих лекарственные средства раздельно и, следовательно, улучшить соблюдение путем ограничения количества таблеток.

Все активные компоненты, которые были упомянуты в настоящей заявке ранее, представляют собой лекарственные средства, которые получили регистрационное удостоверение и которые выпускаются на рынке во всем мире в течение длительного времени. Все эти компоненты представляют собой хорошо известные активные вещества с хорошо изученной эффективностью и переносимостью.

Бисопролол представляет собой бета-блокатор с высокой аффинностью к бета-1 рецепторам, без внутренней симпатомиметической активности или мембрано-стабилизирующего эффекта. Бисопролол в форме фумаратной соли выпускается на рынке под торговым названием Cardensiel® и показан для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности с уменьшенной систолической функцией левого желудочка, в дополнением к ингибиторам превращающего фермента и диуретикам и, необязательно, сердечным гликозидам.

Периндоприл представляет собой ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензин-превращающий фермент АСЕ). Этот превращающий фермент или киназа представляет собой экзопептидазу, которая дает возможность превращения ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, вызывая распад сосудорасширяющего брадикинина в неактивный гептапептид. Периндоприл в форме аргининовой соли выпускается на рынке под торговым названием Coversyl® и показан для:

- лечения артериальной гипертонии,

- уменьшения риска сердечных событий у пациентов с инфарктом миокарда

и/или реваскуляризацией в анамнезе, и

- лечения симптоматической сердечной недостаточности.

Амлодипин представляет собой ингибитор потоков ионов кальция, относящийся к семейству дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов или ингибитор кальциевых каналов) и ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в сердечную мышцу и гладкие мышцы сосудов. Амлодипин в форме бесилатной соли выпускается на рынке под торговым названием Amlor® и показан для:

- гипертонии,

- хронической стабильной стенокардии, и

- вазоспастической стенокардии.

Индапамид представляет собой сульфамидный диуретик, фармакологически относящийся к тиазидным диуретикам. Индапамид гемигидрат выпускается на рынке под торговым названием Fludex® и показан для лечения артериальной гипертонии.

Ацетилсалициловая кислота представляет собой ингибитор активации тромбоцитов: путем блокирования цикло-оксигеназы тромбоцитов путем ацелитирования, она ингибирует синтез тромбоксана А2, физиологического вещества-активатора, высвобождаемого тромбоцитами, и которое будет принимать участие в осложнениях атероматозных поражений.

Ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг выпускается на рынке, например, под торговым названием Aspirin Protect® и показана для:

- предотвращения вторичных кардио-васкулярных и церебро-васкулярных осложнений у пациентов, имеющих ишемическое атероматозное заболевание (например: инфаркт миокарда, стабильную и нестабильную стенокардию, полное или временное нарушение мозгового кровообращения ишемического происхождения),

- предотвращение тромбоэмболических событий после хирургических или сосудистых вмешательств, и

- уменьшение окклюзии трансплантата после аорто-коронарного шунта.

Одним из основных факторов риска для фиксированных фармацевтических комбинаций является возможное взаимодействие между различными активными компонентами, присутствующими в комбинации. Дополнительно, может оказаться, что активные компоненты будут несовместимыми с некоторыми наполнителями, которые при этом будут необходимы для приготовления одного или других активных компонентов.

Тем не менее, одним из основных факторов риска для фиксированных фармацевтических комбинаций является возможное взаимодействие между различными активными компонентами, присутствующими в комбинации.

Кроме наполнителей, если активные компоненты приготовлены в виде препарата отдельно, бисопролол отдельно, периндоприл отдельно, или третье терапевтическое средство отдельно, они могут содержать примеси и/или продукты распада в исходных материалах, а также потенциальные примеси в конечном продукте. Например, одной из органических примесей, которые возникают при пути синтеза бисопролола, является эпоксибизо или 1-[4-[(2-изопропоксиэтокси)метил]фенокси]-2,3-эпоксипропан формулы (Ib):

Эта примесь эпоксибизо всегда присутствует в исходном материале.

Если три активных компонента присутствуют в фиксированной фармацевтической композиции, то дополнительно к ограничениям, связанным с активными компонентами отдельно, могут возникать проблемы недостаточной дозировки в конечной композиции, а также проблемы стабильности активных компонентов, кроме того, появление новых примесей, дополнительно к уже известным примесям активных компонентов, взятых отдельно.

Все фиксированные ассоциации периндоприла, представленные в настоящее время на рынке и Triplixam®, который только что получил свое регистрационное удостоверение, представляют собой монослойные таблетки. Не было описано проблем недостаточной дозировки активных компонентов или стабильности или образования новых примесей для фиксированных фармацевтических композиций.

Фиксированная ассоциация Cosyrel®, которая содержит периндоприл и бисопролол и только что получила свое регистрационное удостоверение МА, представляет собой единственную фиксированную ассоциацию периндоприла, которая находится в форме двухслойной таблетки. В действительности, независимо от того, будет ли она представлять собой монослойную таблетку, получаемую путем прямого прессования или монослойную таблетку, полученную путем влажного гранулирования, препараты не будут давать удовлетворительных результатов с точки зрения дозировки и/или стабильности. Таблетка в двухслойной форме предоставляет возможность предложить решение недостатков, указанных ранее в настоящей заявке.

Анализы совместимости, осуществленные Заявителем для различных активных компонентов согласно настоящему изобретению, показали, что существует несовместимость когда смешивают 3 активных компонента, каждый в порошкообразной форме. В Таблице А ниже показано разложение активных компонентов в случае ассоциации бисопролола, периндоприла и амлодипина.

В соответствии с результатами, представленными в Таблице А, в фиксированной фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, которая содержит бисопролол, периндоприл и амлодипин, необходимо отделять, с одной стороны, бисопролол от периндоприла и, с другой стороны, бисопролол от амлодипина и периндоприл от амлодипина.

Следовательно, для получения стабильной фиксированной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере три активных компонента, необходимо было физически разделить активные компоненты.

Настоящее изобретение решает эту проблемы, поскольку Заявителем была разработана фиксированная фармацевтическая композиция в форме капсулы, содержащей мини-гранулы различных активных компонентов или даже мини-гранулы различных активных компонентов и таблеток аспирина, устойчивых к действию желудочного сока. Если 3 активные компоненты представлены в форме гранул, то не может происходить какое-либо взаимодействие между 3 активными компонентами одновременно, ввиду того, что они не могут контактировать одновременно. В случае настоящего изобретения, контактирование между активными компонентами только возможно 2 на 2, таким образом, избегая одновременного контактирования между всеми активными компонентами, присутствующими в капсуле.

Настоящее изобретение решает проблему путем разработки фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол, периндоприл и амлодипин, в которой не существует композиционных взаимодействий между различными активными компонентами и взаимодействий с наполнителями. Кроме того, в этой композиции, активные компоненты являются биоэквивалентны индивидуальным соединениям, которые присутствуют на рынке в индивидуальных таблетках.

В особенности, настоящее изобретение предложена фиксированная фармацевтическая композиция в форме капсулы, содержащей бисопролол, периндоприл и амлодипин и в которой:

- бисопролол находится в форме мини-гранул,

- периндоприл находится в форме мини-гранул, и

- амлодипин находится в форме мини-гранул.

Аналогичным образом и по тем же причинам, что и были указаны выше, настоящее изобретение также содержит фиксированную фармацевтическую композицию, содержащую:

А) мини-гранулы бисопролола, мини-гранулы периндоприла и мини-гранулы амлодипина,

Б) мини-гранулы бисопролола, мини-гранулы периндоприла и таблетки аспирина, устойчивые к действию желудочного сока.

В фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол, периндоприл и аспирин, аспирин находится в форме таблеток, покрытых оболочками, устойчивыми к действию желудочного сока, предоставляя возможность терапевтического эквивалента относительно отдельно полученных таблеток аспирина, покрытых оболочками, устойчивыми к действию желудочного сока.

Все фиксированные фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидратами и их кристаллическими формами.

Настоящее изобретение также относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли, периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и либо амлодипин и его фармацевтически приемлемые соли или индапамид и его фармацевтически приемлемые соли или аспирин и его фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидратами и их кристаллическими формами, в которых:

-дозы бисопролола изменяются от 2,10 до 8,50 мг, в пересчете на основание бисопролола, или изменяются от 2,5 мг до 10 мг, в пересчете на фумарат бисопролола,

- дозы периндоприла изменяются от 1,65 мг до 9,512 мг, в пересчете на основание периндоприла, или изменяются от 2,5 мг до 14 мг, в пересчете на периндоприла аргинин,

- дозы амлодипина изменяются от 2,5 до 10 мг, в пересчете на основание амлодипина, или изменяются от 3,47 мг до 13,89 мг, в пересчете на амлодипина бесилат,

- дозы индапамида изменяются от 0,625 мг до 2,5 мг, в пересчете на

основание индапамида, -дозы аспирина составляют от 75 мг до 150 мг, в пересчете на основание аспирина.

Предпочтительно, в фиксированных фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, дозы:

- фумарата бисопролола составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг,

- периндоприла аргинин составляют 2,5 мг, 3,5 мг, 5 мг, 7 мг, 10 мг и 14 мг,

- амлодипина бесилат составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг,

- индапамида составляют 0,625 мг, 1,25 мг, 1,5 мг и 2,5 мг, и

- аспирина составляют 75 мг, 100 мг и 150 мг.

Фиксированные фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, которые являются наиболее предпочтительными, представляют собой фармацевтические композиции, содержащие:

а) 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг или 10 мг периндоприла аргинина,

б) 10 мг фумарата бисопролола и 5 мг или 10 мг периндоприла аргинина,

и каждая дополнительно содержит

(I) либо 5 мг или 10 мг амлодипина бесилата

(II) или 1,25 мг или 2,5 мг индапамида,

(III) или 100 мг аспирина.

Фиксированные фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, которые является еще более предпочтительными, представляют собой фармацевтические композиции, содержащие:

(I) 5 мг фумарата бисопролола, 5 мг периндоприла аргинина и

а. либо 5 мг амлодипина бесилата,

б. или 1,25 мг индапамида,

в. или 100 мг аспирина

(II) 5 мг фумарата бисопролола, 10 мг периндоприла аргинина и

а. либо 5 мг амлодипина бесилата,

б. или 2,5 мг индапамида,

в. или 100 мг аспирина

(III) 5 мг фумарата бисопролола, 10 мг периндоприла аргинина и 10 мг амлодипина бесилата

(IV) 10 мг фумарата бисопролола, 10 мг периндоприла аргинина и

либо 10 мг амлодипина бесилата,

а. или 2,5 мг индапамида

б. или 100 мг аспирина

(V) 10 мг фумарата бисопролола, 5 мг периндоприла аргинина и

а. либо 1,25 мг индапамида

б. или 100 мг аспирина.

Вышеуказанные фиксированные фармацевтические композиции в соответствии с изобретением все содержат один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, их гидратов и их кристаллических форм.

Дополнительно к бисопрололу, периндоприлу, амлодипину, индапамиду и аспирину, указанные фармацевтические композиции содержат один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, скользящих веществ, связующих, дезинтеграторов, поверхностно-активных веществ, кишечнорастворимых покрытий, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д.

В качестве не ограничивающего примера могут быть приведены:

♦ для разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,

♦ для скользящих веществ: кремнезем, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтилен гликоль,

♦ для связующих: магния алюмосиликат, крахмал, желатин, трагакант, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон,

♦ для дезинтеграторов: агар, крахмал, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли карбоксиметилкрахмала, производные поливинилпирролидона.

Используемая дозировка изменяется в зависимости от возраста пациента, природы нарушения и любых ассоциированных патологий и лечений. Она всегда составляет 1 таблетку/сутки и может быть скорректирована, в особенности, в зависимости от состояния пациента для стабилизации сердечно-сосудистых параметров до нормальных значений.

Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.

Примеры

В примерах, представленных ниже, приготовление мини-гранул в соответствии с изобретением осуществляли в соответствии с технологиями, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники.

Пример 1. Приготовление мини-гранул бисопролола

Фумарат бисопролола и гипромеллозу смешивали в очищенной воде. Затем ранее полученную суспензию распыляли на микрокристаллическую целлюлозу с образованием мини-гранул бисопролола.

Пример 2. Приготовление мини-гранул периндоприла

Периндоприла аргинин и гидроксипропилцеллюлозу смешивали в очищенной воде. Затем ранее полученную суспензию распыляли на сахарине микрогранулы с образованием мини-гранул периндоприла.

Пример 3. Приготовление мини-гранул амлодипина

Амлодипин бесилат и гипромеллозу смешивали в очищенной воде. Затем ранее полученную суспензию распыляли на микрокристаллическую целлюлозу с образованием мини-гранул амлодипина.

Пример 4. Приготовление мини-гранул индапамида

Индапамид и гипромеллозу смешивали в очищенной воде. Затем ранее полученную суспензию распыляли на микрокристаллическую целлюлозу с образованием мини-гранул индапамида.

Пример 5. Приготовление таблеток аспирина, устойчивых к действию желудочного сока

Первую смесь образовали с ацетилсалициловой кислотой, микрокристаллической целлюлозой и кукурузным крахмалом, затем эту смесь просеивали первый раз и затем снова смешивали. На второй стадии, микрокристаллическую целлюлозу смешивали с безводным коллоидным кремнеземом и стеарилфумаратом натрия, и затем смесь просеивали. После этого добавляли первую смесь, все компоненты смешивали, и образовывали таблетки с помощью общепринятых техник, известных квалифицированному специалисту в данной области техники.

Суспензию для нанесения оболочки получали путем смешивания талька, Ariavit Ponceau, триэтил цитрата, сополимера метакриловая кислота-этил акрилат (1:1) и очищенной воды. После этого таблетку покрывали оболочкой с помощью суспензии для нанесения оболочки с применением техник, известных квалифицированному специалисту в данной области техники.

Следующие капсулы приготавливали в соответствии с изобретением.

Пример 6. Капсулы, содержащие бисопролол, периндоприл и амлодипин

Мини-гранулы бисопролола, полученные в соответствии с Примером 1, мини-гранулы периндоприла с быстрым высвобождением, полученные в соответствии с Примером 2 и мини-гранулы амлодипина с быстрым высвобождением, полученные в соответствии с Примером 3, каждую смазывали с помощью методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Затем капсулы заполняли смазанными мини-гранулами с помощью техник, известных квалифицированному специалисту в данной области техники.

Пример 7. Капсулы, содержащие бисопролол, периндоприл и индапамид

В соответствии с таким же способом, как и описанный в Примере 6, капсулу заполняли мини-гранулами бисопролола с быстрым высвобождением в соответствии с Примером 1, мини-гранулами с быстрым высвобождением периндоприла в соответствии с Примером 2 и мини-гранулами индапамида в соответствии с Примером 4.

Пример 8. Капсулы, содержащие бисопролол, периндоприл и аспирин

В соответствии с таким же способом, как и описанный в Примере 6, капсулу заполняли мини-гранулами бисопролола с быстрым высвобождением в соответствии с Примером 1, мини-гранулами периндоприла с быстрым высвобождением в соответствии с Примером 2 и таблетками аспирина, устойчивыми к действию желудочного сока, в соответствии с Примером 5.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первое изобретение – фармацевтическая композиция в форме капсулы для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, состоящая из бисопролола, периндоприла или их фармацевтически приемлемых солей и одного из: амлодипина, индапамида или ацетилсалициловой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей; в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, где бисопролол или его фармацевтически приемлемые соли, периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли, амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и индапамид или его фармацевтически приемлемые соли представлены в форме мини-гранул, а аспирин или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме таблетки, покрытой оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока, и периндоприл находится в форме периндоприла трет-бутиламина или периндоприла аргинина. Второе изобретение – применение указанной композиции для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно артериальной гипертонии и стабильной ишемической болезни сердца. Группа изобретений обеспечивает решение проблемы взаимодействия компонентов комбинации в составе лекарственной формы, а также повышение комплаентности пациентов. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 пр.

1. Фармацевтическая композиция в форме капсулы для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, состоящая из бисопролола или его фармацевтически приемлемых солей, периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей и одного из:

- амлодипина или его фармацевтически приемлемых солей, или

- индапамида или его фармацевтически приемлемых солей, или

- ацетилсалициловой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей,

в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями,

где бисопролол или его фармацевтически приемлемые соли, периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли, амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и индапамид или его фармацевтически приемлемые соли каждый представлен в форме мини-гранул,

где аспирин или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме таблетки, покрытой оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока, и

где периндоприл находится в форме периндоприла трет-бутиламина или периндоприла аргинина и более предпочтительно в форме периндоприла аргинина.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где бисопролол находится в форме фумарата бисопролола.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-2, где амлодипин находится в форме амлодипина бесилата.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где:

- дозы бисопролола изменяются от 2,10 мг до 8,50 мг, в пересчёте на основание бисопролола, или от 2,5 до 10 мг, в пересчёте на фумарат бисопролола,

- дозы периндоприла изменяются от 1,65 мг до 9,512 мг, в пересчёте на основание периндоприла, или от 2,5 мг до 14 мг, в пересчёте на периндоприла аргинин,

- дозы амлодипина изменяются от 2,5 до 10 мг, в пересчёте на основание амлодипина, или от 3,47 мг до 13,89 мг, в пересчёте на амлодипина бесилат,

- дозы индапамида изменяются от 0,625 мг до 2,5 мг, в пересчёте на основание индапамида,

- дозы аспирина составляют от 75 мг до 150 мг, в пересчёте на основание аспирина.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где дозы:

- фумарата бисопролола составляют 5 мг и 10 мг,

- периндоприла аргинина составляют 5 мг и 10 мг,

- амлодипина бесилата составляют 5 мг и 10 мг,

- индапамида составляют 1,25 мг и 2,5 мг, и

- аспирина составляет 100 мг.

6. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5 для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

7. Применение фармацевтической композиции по п. 6, отличающееся тем, что сердечно-сосудистые заболевания выбирают из артериальной гипертонии и стабильной ишемической болезни сердца.