СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ПЛАЗМЕННОГО СИНТЕЗА ОКСИДА АЗОТА Российский патент 2022 года по МПК A61M16/10 A61M16/04 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая патентная заявка основана на американской предварительной патентной заявке № 62/313529 «Системы доставки и способы для электрического плазменного синтеза оксида азота», поданной 25 марта 2016 г., испрашивает ее приоритета и включает ее в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте.

ЗАЯВЛЕНИЕ О СПОНСИРУЕМЫХ ФЕДЕРАЛЬНЫМ ПРАВИТЕЛЬСТВОМ ИССЛЕДОВАНИЯХ

[0002] Неприменимо.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Настоящее изобретение относится в целом к электрическому плазменному синтезу оксида азота (NO) из газов, и более конкретно к системам и способам доставки NO для использования в медицинских приложениях.

[0004] NO является важнейшим медиатором многих биологических систем и, как известно, управляет уровнем кровяного давления в системной и легочной артериях, помогает иммунной системе уничтожить внедрившихся паразитов, которые входят в клетки, подавляет деление раковых клеток, передает сигналы между клетками головного мозга и способствует смерти тех клеток головного мозга, которые, среди прочего, ослабляют людей с инсультом или сердечными приступами. NO опосредует расслабление гладкой мускулатуры, например, в стенках кровеносных сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и мочеполового тракта. Было показано, что введение NO-газа в легкие путем ингаляции вызывает локализованную релаксацию гладких мышц в кровеносных сосудах легкого и широко используется для лечения легочной гипертензии, пневмонии, гипоксемической дыхательной недостаточности новорожденного и т.д. без возникновения системных побочных эффектов, таких как системная гипотензия.

[0005] Вдыхание NO может немедленно вызвать мощное и селективное легочное сосудорасширение, которое улучшает согласование вентиляции с перфузией, увеличивая тем самым эффективность транспорта кислорода в травмированном легком, и может поднять напряжение кислорода в артериальной крови. Вдыхание NO вызывает быстрое начало легочного сосудорасширяющего действия, происходящее в течение нескольких секунд после начала вдыхания, с отсутствием системного сосудорасширения. После ингаляции NO диффундирует через легочную сосудистую сеть в кровоток, где он быстро инактивируется путем объединения с оксигемоглобином (реакция диоксигенирования NO). Следовательно, сосудорасширяющие эффекты вдыхаемого NO ограничены легким при лечении острой и хронической легочной артериальной гипертензии. Ингаляция NO может также использоваться для предотвращения травмы при реперфузии ишемии после чрескожного коронарного вмешательства у взрослых с сердечными приступами. Кроме того, вдыхаемый NO может вызывать системные противовоспалительные и антитромбоцитарные эффекты за счет увеличения уровней циркулирующих биометаболитов NO (включая циклический гуанозинмонофосфат), а также за счет других механизмов, таких как окисление циркулирующего железистого гемоглобина до метгемоглобина в плазме. Кроме того, NO обладает антимикробной активностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Настоящее изобретение предлагает системы и способ для электрического плазменного синтеза оксида азота. В частности, настоящее изобретение предлагает систему генерирования оксида азота (NO), выполненную с возможностью получения контролируемого выхода терапевтического газа NO непосредственно в точке оказания медпомощи.

[0007] В одном аспекте настоящее изобретение предлагает устройство для генерирования оксида, включающее в себя корпус, имеющий первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, и вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее, изолятор, расположенный в углублении, и пару электродов, расположенных внутри корпуса так, чтобы они по меньшей мере частично контактировали с изолятором. Устройство дополнительно включает в себя источник питания, соединенный с парой электродов для подачи на них электричества с тем, чтобы вызвать внутри углубления химическую реакцию, которая генерирует оксид азота, фильтр для частиц, предназначенный для фильтрации частиц, около второй стенки, и поглотитель, расположенный возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов. Устройство дополнительно включает в себя контроллер, соединенный с источником питания и выполненный с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между электродами с тем, чтобы генерировать оксид азота внутри корпуса, а также путь потока, выполненный с возможностью немеханически направлять оксид азота через вторую стенку корпуса в дыхательные пути субъекта с использованием устройства.

[0008] В одном аспекте настоящее раскрытие предлагает устройство для генерирования оксида азота, включающее в себя корпус, имеющий первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, и вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее, изолятор, расположенный в углублении, и реакционную камеру, определяемую объемом между корпусом и изолятором. Устройство дополнительно включает в себя пару электродов, расположенных внутри корпуса так, чтобы они по меньшей мере частично контактировали с изолятором, источник питания, соединенный с парой электродов для подачи на них электричества с тем, чтобы вызвать внутри реакционной камеры химическую реакцию, которая генерирует оксид азота, фильтр для частиц, предназначенный для фильтрации частиц, около второй стенки, и поглотитель, расположенный возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов. Устройство дополнительно включает в себя контроллер, соединенный с источником питания и выполненный с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между электродами с тем, чтобы генерировать оксид азота внутри реакционной камеры. Вторая стенка имеет такие размеры, чтобы взаимодействовать с дыхательной трубкой, соединенной с дыхательными путями субъекта, использующего устройство, а реакционная камера имеет такие размеры, чтобы направлять оксид азота через вторую стенку в дыхательную трубку, соединенную с дыхательными путями субъекта.

[0009] В еще одном аспекте настоящее раскрытие предлагает устройство для генерирования оксида азота, присоединяемое к дыхательной трубке, соединенной с дыхательными путями субъекта. Устройство включает в себя корпус, имеющий первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, и вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее и находящуюся в связи по текучей среде с дыхательной трубкой, изолятор, расположенный в углублении, и пару электродов, расположенных внутри корпуса так, чтобы они по меньшей мере частично контактировали с изолятором. Устройство дополнительно включает в себя источник питания, соединенный с парой электродов для подачи на них электричества с тем, чтобы вызвать внутри углубления химическую реакцию, которая генерирует оксид азота, фильтр для частиц, предназначенный для фильтрации частиц, около второй стенки, и поглотитель, расположенный возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов. Устройство дополнительно включает в себя один или более датчиков газа, расположенных между дыхательными путями пациента и парой электродов для того, чтобы измерять по меньшей мере одно из концентрации оксида азота, концентрации диоксида азота, концентрации кислорода и концентрации диоксида углерода, реометр, выполненный с возможностью измерения объемной скорости потока внутри дыхательной трубки, контроллер, соединенный с источником питания, одним или более датчиками газа и реометром и выполненный с возможностью выборочно подавать питание на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между парой электродов для генерирования оксида азота внутри корпуса, а также путь потока, выполненный с возможностью немеханически направлять оксид азота через вторую стенку корпуса в дыхательную трубку.

[0010] В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ для генерирования оксида азота в дыхательной трубке, соединенной с дыхательными путями субъекта. Этот способ включает в себя соединение генератора оксида азота с дыхательной трубкой таким образом, чтобы обеспечивалась связь по текучей среде между генератором оксида азота и дыхательной трубкой, включение генератора оксида азота для того, чтобы произвести желаемую концентрацию газообразного оксида азота, и определение выходных параметров электричества, посылаемого в пару электродов, расположенных внутри генератора оксида азота, таким образом, чтобы генерировалось желаемое количество газообразного оксида азота. Этот способ дополнительно включает в себя после определения выходных параметров подачу электричества с такими выходными параметрами на пару электродов для генерирования желаемого количества газообразного оксида азота и немеханическое направление сгенерированного газообразного оксида азота из генератора оксида азота в дыхательную трубку.

[0011] Вышеперечисленные и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут понятны из следующего описания. В этом описании делается ссылка на сопроводительные чертежи, которые являются его частью, и на которых посредством иллюстрации показан один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Такой вариант осуществления не обязательно представляет полную область охвата настоящего изобретения, которая определяется прилагаемой формулой изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0012] Настоящее изобретение станет более понятным, и его особенности, аспекты и преимущества, отличающиеся от сформулированных выше, станут очевидными после прочтения следующего подробного описания. Такое подробное описание ссылается на следующие чертежи.

[0013] Фиг. 1 показывает схематическую иллюстрацию системы генерирования оксида азота в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.

[0014] Фиг. 2 показывает подробную схему генератора оксида азота системы генерирования оксида азота в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.

[0015] Фиг. 3 показывает электрический сигнал, который может быть применен к электродам генератора оксида азота в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, показанного на Фиг. 2.

[0016] Фиг. 4 показывает подробную схему генератора оксида азота, показанного на Фиг. 2, со слоистым корпусом в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения.

[0017] Фиг. 5 показывает подробную схему системы генерирования оксида азота, включающей в себя генератор оксида азота, показанный на Фиг. 2, соединенный с дыхательной трубкой в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.

[0018] Фиг. 6 показывает блок-схему, иллюстрирующую некоторые примеры стадий работы системы генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения.

[0019] Фиг. 7 показывает график, иллюстрирующий концентрацию оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, как функцию потребляемой мощности.

[0020] Фиг. 8 показывает график, иллюстрирующий концентрации оксида азота и диоксида азота, генерируемых системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, как функцию времени.

[0021] Фиг. 9 показывает график, иллюстрирующий нормализованный сигнал датчика расхода как функцию времени во время тестирования системы генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, на бодрствующей овце с трахеостомией.

[0022] Фиг. 10 показывает график, иллюстрирующий концентрацию оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, на бодрствующей овце как функцию времени.

[0023] Фиг. 11 показывает график, иллюстрирующий давление в легочной артерии (PAP) как функцию времени для бодрствующей овцы с острой легочной артериальной гипертензией благодаря инфузии U46619, вдыхающей 20 частей на миллион газообразного оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4.

[0024] Фиг. 12 показывает график, иллюстрирующий давление в легочной артерии (PAP) как функцию времени для бодрствующей овцы с острой легочной артериальной гипертензией благодаря инфузии U46619, вдыхающей 5 частей на миллион газообразного оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4.

[0025] Фиг. 13 показывает график, иллюстрирующий артериальное насыщение кислородом (SaO2) как функцию времени для бодрствующей овцы с острой легочной артериальной гипертензией благодаря инфузии U46619, вдыхающей 20 частей на миллион газообразного оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4.

[0026] Фиг. 14 показывает график, иллюстрирующий артериальное насыщение кислородом (SaO2) как функцию времени для бодрствующей овцы с острой легочной артериальной гипертензией благодаря инфузии U46619, вдыхающей 5 частей на миллион газообразного оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4.

[0027] Фиг. 15 показывает график, иллюстрирующий относительное артериальное насыщение кислородом как функцию времени для бодрствующей овцы с острой легочной артериальной гипертензией благодаря инфузии U46619, вдыхающей различные концентрации газообразного оксида азота, генерируемого системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4.

[0028] Фиг. 16 показывает график, иллюстрирующий концентрации оксида азота и диоксида азота, генерируемых системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, после тестирования на бодрствующей овце как функцию времени.

[0029] Фиг. 17 показывает график, иллюстрирующий концентрации оксида азота и диоксида азота, генерируемых системой генерирования оксида азота, показанной на Фиг. 4, в ходе десятидневного теста на лабораторном столе.

[0030] Фиг. 18 показывает воздушные дыхательные камеры, в которые подавалось либо 50 частей на миллион газообразного оксида азота в воздухе, либо один только воздух, которые использовались для тестирования на мышах (самцах C57BL6 WT).

[0031] Фиг. 19 показывает график, иллюстрирующий среднее изменение массы тела мышей, дышавших одним только воздухом или воздухом с 50 частями на миллион NO в камерах, показанных на Фиг. 18, в ходе теста продолжительностью 28 дней.

[0032] Фиг. 20 показывает таблицу, иллюстрирующую анализ с помощью масс-спектрометра высокого разрешения с индуктивно-сопряженной иридиево-платиновой плазмой образцов мышиного легкого для ряда различных мышей после двадцативосьмидневного теста дыхания. DL означает предел обнаруживаемого уровня.

[0033] Фиг. 21 показывает график, иллюстрирующий результаты анализа с помощью масс-спектрометра высокого разрешения с индуктивно-сопряженной иридиево-платиново-никелевой плазмой выхода генератора с запальной свечой при отсутствии как фильтра HEPA с ячейкой 0,22 мкм, так и поглотителя.

[0034] Фиг. 22 показывает график, иллюстрирующий результаты анализа с помощью масс-спектрометра высокого разрешения с индуктивно-сопряженной иридиево-платиново-никелевой плазмой выхода генератора с запальной свечой при наличии только последующего поглотителя из 12 г Ca(OH)₂.

[0035] Фиг. 23 показывает график, иллюстрирующий результаты анализа с помощью масс-спектрометра высокого разрешения с индуктивно-сопряженной иридиево-платиново-никелевой плазмой выхода генератора с запальной свечой при наличии как последующего фильтра HEPA с ячейкой 0,22 мкм, так и поглотителя из 12 г Ca(OH)₂.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0036] Используемые в настоящем документе термины «ниже по течению» и «выше по течению» указывают направление относительно потока газа. Термин «ниже по течению» соответствует направлению потока газа, в то время как термин «выше по течению» относится к противоположному направлению, т.е. против направления потока газа.

[0037] В настоящее время назначение ингаляционной терапии оксидом азота (NO) требует использования тяжелых баллонов со сжатым газом, распределительной сети газового баллона, сложного устройства подачи, устройств для контроля и калибровки газа, а также персонала, обученного дыхательной терапии. Эти требования для назначения терапии NO влекут значительные затраты для учреждения (например, больницы), назначающего терапию NO, и, следовательно, для пациента, получающего эту терапию. Для многих учреждений ингаляционная терапия NO может быть одним из самых дорогих препаратов, используемых в медицине новорожденных. Использование массивных газовых баллонов и затраты на терапию NO приводят к тому, что терапия NO является недоступной в большей части мира, а также для амбулаторного использования.

[0038] Несколько способов были испробованы для производства NO в биомедицинских целях, например химическое приготовление NO из N₂O₄, требующее интенсивного удаления примесей с помощью антиоксидантов. Также были испробованы различные электрические системы, такие как импульсная дуга, скользящая дуга, диэлектрический барьер, микроволны, коронный разряд, индуцируемый радиочастотным излучением сопряженный разряд, а также низкотемпературный высокочастотный плазменный разряд при атмосферном давлении. Однако эти системы и способы производят большое количество вредных побочных продуктов (например, диоксида азота (NO₂) и озона (O₃)) и требуют сложных систем очистки. Кроме того, эти электрические системы могут потребовать при подсоединении к вентилятору обеспечения потока, который может достигать 30-80 литров в минуту. Такой большой поток требует от текущих электрических систем производить большое количество затрачиваемого впустую газообразного NO (то есть NO, который пациент не вдыхает, и который таким образом расходуется впустую).

[0039] Благодаря текущим трудностям в управлении и производстве NO для ингаляционной терапии было бы желательно иметь упрощенную систему генерирования NO, которая имеет такие размеры, чтобы помещаться непосредственно в ингаляционном пути за счет присоединения генератора NO напрямую к дыхательной трубке (например, эндотрахеальной трубке, трахеостомической трубке и т.д.). В одном неограничивающем примере генератор NO присоединяется к выходу дыхательной трубки (то есть к дистальному концу дыхательной трубки, расположенному снаружи пациента). В этом положении нет никакой потребности в дополнительном потоке, что значительно уменьшает потребность в генерировании NO и тем самым позволяет генератору NO иметь меньшие размеры, потреблять меньше электроэнергии и выделять меньше тепла во время работы.

[0040] Фиг. 1 показывает один неограничивающий пример системы 100 генерирования NO в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения. Система 100 генерирования NO включает в себя генератор 102 NO, реометр 104, источник 106 питания и контроллер 108. Генератор 102 NO соединяется с дыхательной трубкой 110, помещаемой в дыхательные пути или трахею пациента 112. Пациентом 112, как проиллюстрировано, может быть человек. Однако система 100 может использоваться с любым множеством субъектов, которые могут включить в себя человека, другого млекопитающего или другого животного, или может использоваться в других приложениях, которые не включают в себя субъект. Таким образом, генератор 102 NO соединяется с дыхательной трубкой 110 таким образом, что газообразный NO производится генератором 102 NO около, внутри, или сразу после дыхательной трубки 110. Проиллюстрированная дыхательная трубка 110 имеет форму эндотрахеальной трубки. Следует иметь в виду, что в других неограничивающих примерах дыхательная трубка 110 может иметь форму любой трубки, размещенной в дыхательных путях пациента 112, например трахеостомической трубки. Генератор 102 NO соединяется с дистальным концом 114 (то есть концом дыхательной трубки 110, находящимся снаружи пациента 112) дыхательной трубки 110.

[0041] Генератор 102 NO выполнен с возможностью производить газообразный NO с помощью электрического разряда, как будет подробно описано ниже. Концентрация газообразного NO, C_NO, подаваемого генератором 102 NO пациенту 112, может быть определена как:

(1)

[0042] где dNO/dt представляет собой скорость генерирования газообразного NO, а Q - скорость потока газа. С помощью Уравнения 1 концентрация газообразного NO, подаваемая пациенту 112, может быть определена, когда концентрация газообразного NO контролируется (путем правильного управления генератором 102 NO с помощью контроллера 108), и объемная скорость потока газа измеряется реометром 104. Таким образом, примерный генератор 102 NO должен быть структурирован для выработки газообразного NO возле дыхательной трубки 110 или внутри нее и выполнен с возможностью получения управляемого выхода газообразного NO.

[0043] Фиг. 2 показывает один неограничивающий пример примерного генератора 102 NO. Как показано на Фиг. 2, генератор 102 NO включает в себя пару противоположных электродов 202, расположенных внутри корпуса 204. Электроды 202 могут быть изготовлены из или иметь покрытие из карбида вольфрама, углерода, никеля, иридия, титана, платины, рения или сплава вышеупомянутых материалов. В одном неограничивающем примере электроды 202 изготавливаются из или имеют покрытие из иридия благодаря более низкому отношению NO₂ к NO, обеспечиваемому иридием по сравнению с другими металлами, как описано в международной патентной заявке PCT/US2015/056443 (упоминаемой также как международная заявка '443), которая тем самым включается в настоящий документ посредством ссылки. В других неограничивающих примерах генератор 102 NO может включать в себя две или более пар электродов 202. Электроды 202 выполнены с возможностью создавать плазму между ними при электрическом разряде. Плазма, создаваемая электродами 202, генерирует газообразный NO, если азот и кислород присутствуют в атмосфере, в которой размещен генератор 102 NO.

[0044] Корпус 204 может быть изготовлен из термо- и электроизолирующего материала. В некоторых неограничивающих примерах корпус 204 может быть изготовлен из пластика, например из политетрафторэтилена (PTFE). Корпус 204 включает в себя первую стенку 206 и вторую стенку 208 находящуюся напротив первой стенки 206. Первая стенка 206 включает в себя апертуру 210, которая обеспечивает доступ к углублению 211, сформированному внутренней частью корпуса 204. Апертура 210 может иметь такие размеры, чтобы принимать изолятор 212 и формировать реакционную камеру 213 между изолятором 212 и корпусом 204. Таким образом, реакционная камера 213 определяется объемом между корпусом 204 и изолятором 212. Вторая стенка 208 может быть перфорирована для того, чтобы поток газа проходил через нее. Путь потока может быть определен вдоль реакционной камеры 213 через вторую стенку 208. Путь потока может быть выполнен с возможностью направлять NO, сгенерированный генератором 102 NO, как будет описано ниже.

[0045] Корпус 204 выполнен с возможностью предотвращения попадания мокроты, легочного транссудата и т.п. на электроды 202, но позволяет газообразному NO протекать через вторую стену 208. В другом неограничивающем примере скребок просвета может быть соединен с корпусом 204 для удаления слизи.

[0046] Изолятор 212 может быть изготовлен из электроизолирующего материала, который может выдерживать высокие температуры, образующиеся во время разряда на электродах 202. В одном неограничивающем примере изолятор 212 может быть изготовлен из керамического материала. Как показано на Фиг. 2, электроды 202 крепятся внутри изолятора 212. Изолятор 212 определяет электродный зазор 214 имеющий такие размеры, чтобы разместить электроды 202 на предопределенном расстоянии друг от друга. Пара высоковольтных проводов 218 проходит через изолятор 212 и соединяет электроды 202 с источником 106 питания. Высоковольтные провода 218 за исключением тех случаев, когда провода располагаются внутри изолятора 212, могут включать в себя изоляцию 220 проводов, которая обеспечивает их электрическую изоляцию и предотвращает короткое замыкание.

[0047] Поглотитель 222 может быть расположен ниже по течению от электродов 202 внутри корпуса 204. Как показано на Фиг. 2, поглотитель 222 может быть расположен рядом со второй стенкой 208. Поглотитель 222 может быть выполнен с возможностью управления нежелательными побочными продуктами (например, NO₂ и O₃), производимыми системой 100. В одном неограничивающем примере поглотитель 222 может быть изготовлен из гидроксида кальция (Ca(OH)₂). В другом неограничивающем примере поглотитель 222 может быть восстанавливающим поглотителем, состоящим из любого восстановителя (например, аскорбиновой кислоты).

[0048] Концентрация NO₂ C_NO2 после поглотителя 222 может быть аппроксимирована как:

(2)

[0049] где C_NO2,0 - концентрация NO₂ перед поглотителем 222, D_NO2 - диффузионная способность NO₂ в воздухе, H - высота между смежными частицами поглотителя 222, v_gas - скорость газа, входящего в поглотитель 222, и l - длина, определяемая поглотителем 222. Решение Уравнения 2 для l позволяет аппроксимировать минимальную длину l поглотителя 222 для диапазона условий работы. В большинстве неограничивающих примеров минимальная длина l поглотителя 222 может быть равна приблизительно одному миллиметру. Таким образом, размер поглотителя 222 не ограничивает полный размер генератора 102 NO. Размер отверстий во второй стенке 208 корпуса 204 выбирается так, чтобы гарантировать, что содержимое поглотителя 222 не будет выходить из корпуса 204.

[0050] Генератор 102 NO включает в себя фильтр 224 для частиц, расположенный после поглотителя 222. Фильтр 224 для частиц может быть выполнен с возможностью фильтрации частиц перед входом газа в дыхательные пути пациента. Например, фильтр 224 для частиц может предотвращать попадание в дыхательные пути пациента фрагментов поглотителя 222 и/или частиц/испарений электродов 202, образующихся благодаря высоким температурам во время разрядов. В одном неограничивающем примере фильтр 224 для частиц может быть выполнен с возможностью фильтрации частиц с диаметром больше чем приблизительно 0,22 микрометра (мкм). В одной конфигурации фильтр 224 для частиц может быть высокоэффективным поглощающим фильтром (HEPA). Как описано в международной заявке '443, фильтра для частиц с размером ячейки 0,22 мкм, расположенного дыхательными путями пациента, достаточно для удаления фрагментов электродов, которые отщепляются и испаряются во время работы. Следует понимать, что размер частиц, фильтруемых фильтром 224, никоим образом не ограничивается, и альтернативные фильтры для частиц, которые фильтруют различные размеры частиц, находятся в области охвата настоящего изобретения. Однако размер частиц, фильтруемых фильтром 224, должен быть в достаточной степени малым для того, чтобы обеспечить безопасность и здоровье пациента.

[0051] Проиллюстрированный фильтр 224 для частиц может быть расположен снаружи корпуса 204 после поглотителя 224. В другом неограничивающем примере фильтр 224 для частиц может быть интегрирован в корпус 204 и расположен между поглотителем 222 и второй стенкой 208 корпуса 204.

[0052] Как показано на Фиг. 2, источник 106 питания может быть выполнен с возможностью подачи питания на электроды 202 (например, путем подачи разрядного напряжения) для того, чтобы вызвать химическую реакцию. Когда на электроды 202 источником 106 питания подается напряжение, между электродами 202 происходит электрический плазменный разряд, который генерирует газообразный NO в присутствии азота и кислорода. В одном неограничивающем примере источник 106 питания может быть резонансным источником питания высокого напряжения. Использование резонансного источника питания высокого напряжения может позволять системе 100 генерирования NO производить больше газообразного NO на один ватт мощности по сравнению с простым конструктивным решением с конденсатором и разрядной катушкой. В другом неограничивающем примере источник 106 питания может быть синхронным источником питания, выполненным с возможностью подстраиваться под изменения нагрузки.

[0053] Источник 106 питания может быть соединен с контроллером 108. Контроллер 108 может быть выполнен с возможностью выборочно инструктировать источник 106 питания подавать разрядное напряжение через электроды 202, производя тем самым газообразный NO. Это достигается с помощью контроллера 108, подающего электрический сигнал к источнику 106 питания. Этот электрический сигнал, подаваемый контроллером 108, может быть выполнен с возможностью управления, например, частотой электрических разрядов (то есть частотой электрических плазменных разрядов между электродами 202) и/или продолжительностью разряда (то есть отрезком времени, в течение которого длится каждый электрический плазменный разряд между электродами 202). В некоторых неограничивающих примерах контроллер 108 может быть выполнен с возможностью подачи электрического сигнала к источнику 106 питания таким образом, чтобы частота электрических разрядов составляла от приблизительно 1 кГц до приблизительно 1 МГц, а продолжительность разряда составляла от приблизительно 0,1 микросекунды (мкс) до приблизительно 100 мкс.

[0054] Фиг. 3 показывает один неограничивающий пример электрического сигнала, подаваемого к электродам 202 контроллером 108. Как показано на Фиг. 3, электрический сигнал может включать в себя группы прямоугольных импульсов, где каждый индивидуальный прямоугольный импульс в соответствующей группе представляет разряд электродов 202. В этом неограничивающем примере контроллер 108 может быть выполнен с возможностью управления количеством групп разрядов в секунду (B), количеством индивидуальных разрядов в группе (N), временем между индивидуальными разрядами (P) и продолжительностью каждого индивидуального прямоугольного импульса в группе (H). Изменение значений B, N, P, и H может изменять концентрации NO и NO₂, генерируемых генератором 102 NO. В одной конфигурации контроллер 108 может включать в себя теоретическую модель для генерирования заданной концентрации газообразного NO на основе значений B, N, P и H. Таким образом, контроллер 108 может быть выполнен с возможностью подачи такого электрического сигнала к источнику 106 питания, который производит желаемую концентрацию газообразного NO.

[0055] Как показано на Фиг. 4, в другом неограничивающем примере корпус 204 генератора 102 NO включает в себя множество слоев 300. Проиллюстрированное множество слоев 300 содержит первый слой 302, второй слой 304 и третий слой 306. Второй слой 304 может быть расположен между первым слоем 302 и третьим слоем 306, и может быть соединен с теплопоглотителем 308. Первый слой 302 и третий слой 306 делаются из электроизолирующего материала с низкой теплопроводностью (например из PTFE). Второй слой 304 может быть изготовлен из материала с высокой теплопроводностью (например из алюминия, меди и т.д.). Высокая теплопроводность второго слоя 304 обеспечивает эффективное рассеяние тепла, выделяемого электрическим разрядом электродов 202, к теплопоглотителю 308. Рассеяние тепла, обеспечиваемое корпусом 204, может понизить рабочую температуру генератора 102 NO до безопасных уровней для размещения внутри дыхательной трубки или около нее (то есть в точке оказания медпомощи).

[0056] Как было описано выше, при работе система 100 генерирования NO может быть установлена на или внутри дыхательной трубки, обеспечивающей доступ к дыхательным путям пациента. Фиг. 5 показывает один неограничивающий пример реализации системы 100 генерирования NO. Как показано на Фиг. 5, генератор 102 NO может быть размещен в дальнем конце 400, или на выходе дыхательной трубки 402 таким образом, что газообразный NO, генерируемый генератором 102 NO, течет в дыхательную трубку 402, а затем в дыхательные пути пациента. Предпочтительно генератор 102 NO может быть расположен таким образом, чтобы вторая стенка 208 располагалась около или внутри дистального конца 400 дыхательной трубки 402, обеспечивая тем самым связь по текучей среде между генератором 102 NO и дыхательными путями пациента. Дыхательная трубка 402 может быть эндотрахеальной трубкой, трахеостомической трубкой или любой другой медицинской трубкой, или маской, или назальной трубкой, выполненной с возможностью обеспечения доступа к дыхательным путям пациента. Дыхательная трубка 402 может использоваться для спонтанной вентиляции, или для системы с положительным конечным давлением выдоха, или может быть соединена, например, с вентилятором или другим механическим дыхательным устройством.

[0057] Линия 404 для отбора образцов может быть расположена между генератором 102 NO и пациентом, и может обеспечивать связь по текучей среде между выходом генератора 102 NO и одним или более датчиками 406 газа. Один или более датчиков 406 газа выполнены с возможностью измерения концентрации одного или более газов. Например, один или более датчиков 406 газа могут включать в себя датчик NO, датчик NO₂, датчик O₂ и датчик CO₂. Также может использоваться датчик атмосферного давления для высотной коррекции давления газа. Альтернативно или дополнительно один или более датчиков 406 могут включать в себя один или более датчиков давления, температуры и влажности. Один или более датчиков 406 газа соединяются с контроллером 108 для его обеспечения обратной связью по характеристикам выхода генератора 102 NO. Поскольку выход NO может быть максимальным при приблизительно 50% кислорода, и уменьшается при большем или меньшем количестве кислорода в смеси, измерение уровня кислорода может быть важным для вычисления энергии, придаваемой плазме электродами 202 для генерирования подходящего уровня NO.

[0058] Реометр 104 может быть расположен перед генератором 102 NO и может быть выполнен с возможностью измерения объемной скорости потока газа в дыхательной трубке 400. Реометр 104 может быть соединен с контроллером 108. При работе контроллер 108 может быть выполнен с возможностью изменять электрический сигнал, подаваемый к источнику 106 питания, и тем самым изменять характеристики электрического разряда электродов 202 (то есть, создаваемую концентрацию газообразного NO) в ответ на измерения реометра 104 и датчиков 406 газа и давления. Дополнительно к этому, контроллер 108 может быть выполнен с возможностью обнаружения вдоха и выдоха пациента на основе измерений реометра 104 и/или датчиков 406 газа. Обнаружение вдоха и/или выдоха может использоваться для переключения генератора 102 NO так, чтобы генерировать газообразный NO на вдохе и не генерировать NO на выдохе, экономя энергию, как будет более подробно описано ниже.

[0059] Контроллер 108 может включать в себя приемопередатчик 408 и коммуникационный порт. Контроллер 108 может быть выполнен с возможностью обмениваться информацией с помощью беспроводных технологий, посредством приемопередатчика 408, с внешним процессором (не показан) и/или дисплеем (не показан) с использованием Bluetooth®, WiFi или любого протокола радиосвязи, известного в данной области техники или возможного в будущем. Альтернативно или дополнительно контроллер 108 может быть выполнен с возможностью обмена информацией через коммуникационный порт с внешним процессором (не показан) и/или дисплеем (не показан) с использованием соединения по универсальной последовательной шине (USB), соединения Ethernet или любого протокола проводной связи, известного в данной области техники или возможного в будущем.

[0060] Как было описано выше, система 100 генерирования NO может быть выполнена с возможностью генерировать газообразный NO в точке оказания медпомощи (то есть около или внутри дыхательной трубки 402), обеспечивая при этом химически и термически безопасный для пациента выходной поток. Одним из больших преимуществ синтеза NO в дыхательной трубке является предотвращение потери NO при генерировании NO для большого потока вентилятора. Таким образом весь произведенный NO может напрямую входить во вдыхаемый поток газа. То есть выходной поток из генератора 102 NO может включать в себя безопасные концентрации NO₂ и O₃, и может быть отфильтрован от потенциально вредных частиц. Работа системы 100 генерирования NO будет описана ниже посредством одного или более неограничивающих примеров со ссылками на Фиг. 1-6. Как показано на Фиг. 6, генератор 102 NO соединяется с дыхательной трубкой 402 на стадии 600. Предпочтительно вторая стенка 208 генератора 102 NO входит в связь по текучей среде с дыхательной трубкой 402 на дистальном конце 400 или около него. При генераторе 102 NO, соединенном с дыхательной трубкой 402, контроллер 108 может быть выполнен с возможностью отслеживания показаний реометра 104 и датчиков 406 газа для обнаружения инициирующего события на стадии 602. В одном неограничивающем примере контроллер 108 может быть выполнен с возможностью обнаружения вдоха пациента, например по показаниям реометра 104 и/или по давлению или температуре перед генератором 102 NO, а затем включения источника 106 питания для подачи разрядного напряжения на электроды 202 после начала вдоха. Включение генератора 102 NO после начала вдоха гарантирует, что поглотитель 222, который находится в связи по текучей среде с дыхательной трубкой 402, не будет подвергаться воздействию высоких концентраций CO₂ (например, вплоть до 50000 частей на миллион или больше), присутствующих во время выдоха, которые мог бы потенциально поглотить поглотитель 222.

[0061] После включения на стадии 602, контроллер 108 может быть выполнен с возможностью определения желаемых параметров выхода на основе желаемой выходной концентрации NO для подачи пациенту. Параметры выхода, обеспечиваемого электрическим сигналом посредством источника 106 питания, могут быть посланы на электроды 202 на стадии 604 для того, чтобы включить питание электродов 202. В одном неограничивающем примере контроллер 108 может определять параметры электрического сигнала на основе по меньшей мере одного или более из атмосферного давления, температуры, влажности и концентрации кислорода. Дополнительно или альтернативно этот электрический сигнал может быть определен с использованием характеристик B, N, P и H, описанных выше. Кроме того, концентрация NO, подаваемого пациенту, может быть определена на основе по меньшей мере одного из индекса массы тела (BMI), веса, дыхательного объема или мгновенной скорости вентиляции или другого физического показателя пациента. После определения уровень NO, подаваемого пациенту, может быть обеспечен, например, в микромолях на вдох или в микромолях в минуту. Кроме того, концентрация NO, подаваемого пациенту, может быть введена вручную в контроллер 108.

[0062] После определения желаемых параметров выхода для заданной концентрации или дозы NO на стадии 604 контроллер 108 посылает соответствующий электрический сигнал посредством источника 106 питания к электродам 202 для того, чтобы инициировать последовательность электрических плазменных разрядов. Эта последовательность электрических плазменных разрядов вызывает химическую реакцию между электродами 202, которая генерирует желаемую концентрацию газообразного NO на стадии 606. Последовательность электрических плазменных разрядов, инициируемых между электродами 202 на стадии 606, мгновенно высвобождает электрическую энергию в газ для того, чтобы создать плазму внутри корпуса 204, и вызывает дисбаланс давления по мере того, как температура в плазме повышается приблизительно до 1000-2000 градусов Кельвина. Этот дисбаланс давления, вызванный электрическими плазменными разрядами между электродами 202, приводит к тепловому расширению и конвективному переносу генерируемого газообразного NO в дыхательную трубку 402. Таким образом, конструктивное решение генератора 102 NO немеханически направляет генерируемый газообразный NO вдоль пути потока через вторую стенку 208, а затем к дыхательным путям пациента. Концепция немеханического направления генерируемого NO не требует использования дополнительного устройства (например насоса, вентилятора и т.д.) для того, чтобы заставить газообразный NO течь к пациенту. Вместо этого генератор 102 NO использует явления переноса, происходящие во время электрических плазменных разрядов между электродами 202, для направления генерируемого внутри корпуса 204 газообразного NO вдоль пути потока, а затем в дыхательную трубку 402. Кроме того, геометрическое конструктивное решение генератора 102 NO может способствовать конвективному переносу генерируемого газообразного NO путем определения объема между корпусом 204 и изолятором 212 (то есть реакционной камеры 213), который является в достаточной степени малым для того, чтобы гарантировать по существу мгновенную подачу генерируемого газообразного NO пациенту (то есть газ, содержащий генерируемый NO, подается в дыхательные пути пациента при самом начале вдоха). Таким образом, генератор 102 NO обеспечивает пациенту дополнительный поток, нагруженный сгенерированным газообразным NO, и не требуется обеспечивать поток смещения и/или генерировать дополнительный газообразный NO для дополнительного потока смещения.

[0063] В то время как желаемая концентрация газообразного NO подается пациенту на стадии 606, контроллер 108 может быть выполнен с возможностью мониторинга обратной связи от датчиков 406 газа и или реометра 104. Контроллер 108 может быть выполнен с возможностью определять на основе этой обратной связи, должны ли быть модифицированы параметры электрического выхода на стадии 608. Например, контроллер 108 может обнаружить посредством датчиков 406 газа, что концентрация или доза сгенерированного NO отклоняется от желаемой концентрации или дозы NO, и соответственно отрегулировать параметры выхода, посылаемого на электроды 202. Альтернативно или дополнительно контроллер 108 может быть выполнен с возможностью мониторинга тока электрического разряда на электродах 202 для того, чтобы убедиться, что генерирование NO выполняется. Если контроллер 108 определяет, что концентрация NO, генерируемого генератором 102 NO, нуждается в корректировке, контроллер 108 может соответственно модифицировать параметры выхода, применяемого к источнику 106 питания, на стадии 609.

[0064] Контроллер 108 может быть выполнен с возможностью останавливать генерирование газообразного NO после истечения предопределенного промежутка времени на стадии 610. В одном неограничивающем примере контроллер 108 может быть выполнен с возможностью останавливать генерирование газообразного NO во время вдоха для обеспечения немедленного охлаждения и подачи свежего, не содержащего CO₂ газа в генератор 102 NO. Это может охлаждать газ внутри корпуса 204 и предотвращать образование NO₂ в застойном газе в реакционной камере 213.

[0065] Вышеописанные стадии 602-610 могут повторяться для каждого инициирующего события для того, чтобы непрерывно подавать пациенту чистый и безопасный содержащий NO газ. Таким образом, в одном неограничивающем примере генератор 102 NO может включаться во время начала вдоха и генерировать желаемую концентрацию или дозу содержащего NO газа, который конвективно переносится к пациенту за предопределенное количество времени до тех пор, пока генератор NO не будет остановлен перед концом вдоха.

[0066] Вышеописанные методики и свойства системы 100 генерирования NO обеспечивают генерирование чистого и безопасного содержащего NO газа, подаваемого пациенту внутри дыхательной трубки или около нее (то есть в точке оказания медпомощи). Размещение генератора 102 NO на дыхательной трубке или внутри нее устраняет необходимость подачи в систему 100 генерирования NO большого потока газа, существенно снижая тем самым потребность в энергии, выделение тепловой энергии и потребность в генерации NO. Дополнительно к этому, размещение NO генератора 102 внутри дыхательной трубки или около нее уменьшает время переноса содержащего NO газа от генератора 102 NO к дыхательным путям пациента. Сокращение времени переноса уменьшает вероятность окисления NO до NO₂ в богатой кислородом среде. Таким образом, размещение NO генератора 102 на дыхательной трубке или внутри нее дополнительно позволяет системе 100 генерирования NO обеспечивать точные концентрации NO для пациента, так что концентрация NO, подаваемого пациенту, становится предсказуемой.

[0067] В другой неограничивающей конфигурации система 100 генерирования NO может быть интегрирована в портативную систему, аналогично диабетическому насосу, которая может носиться пациентом для обеспечения терапевтических концентраций чистого газообразного NO для пациента. В этой неограничивающей конфигурации генератор 102 NO может быть соединен, например, с носовой дыхательной трубкой, носимой пациентом. Контроллер 108 может быть выполнен с возможностью подачи терапевтических концентраций газообразного NO пациенту в предопределенные промежутки времени или в ответ, например, на определенную концентрацию кислорода в крови пациента.

Примеры

[0068] Следующие примеры подробно формулируют пути, которыми система 100 генерирования NO и/или генератор 102 NO могут использоваться или осуществляться, и позволяют специалисту в данной области техники лучше понять их принцип. Следующие примеры представлены исключительно для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения.

[0069] Пример 1: Измерение генерирования NO как функции потребляемой мощности.

[0070] Генератор 102 NO тестировался при различных уровнях мощности, подаваемой на электроды 202 источником 106 питания, и измерялась получаемая выходная концентрация NO. Концентрации NO, производимые генератором 102 NO, измерялись при постоянном потоке газа 5 л/мин. Фиг. 7 показывает концентрации NO, которые генерировались во время теста. Как показано на Фиг. 7, концентрация NO, создаваемая генератором 102 NO, увеличивалась по существу линейно с увеличением потребляемой мощности. Создаваемая концентрация NO варьировалась от приблизительно 5 частей на миллион до приблизительно 40 частей на миллион в диапазоне входной мощности приблизительно 3-30 Вт, соответственно. Данные на Фиг. 7 были получены с использованием высоковольтного выпрямителя-умножителя. Как было описано выше, в некоторых неограничивающих примерах источник 106 питания может быть резонансным источником питания, который по существу является более эффективным, чем высоковольтный выпрямитель-умножитель. При использовании резонансного источника питания потребление энергии генератором 102 NO падает приблизительно до 2-3 Вт при генерировании 40 частей на миллион NO.

[0071] Пример 2: Измерение концентраций NO и NO₂ как функции времени.

[0072] Генератор 102 NO был протестирован, когда контроллер 108 подавал постоянный электрический сигнал источнику 106 питания при постоянной скорости потока газа 5 л/мин. Как показано на Фиг. 8, генератор 102 NO генерировал по существу постоянную концентрацию NO, равную приблизительно 30 частям на миллион, в течение 60 мин продолжительности теста. Концентрации NO₂ составляли приблизительно 0,3-0,5 частей на миллион в течение всего теста. Таким образом, генератор 102 NO дает безопасные (то есть ниже определенного Агентством по охране окружающей среды (EPA) предела) уровни NO₂, поддерживая по существу постоянный выход газообразного NO.

[0073] Пример 3: Демонстрация использования системы 200 генерирования NO на бодрствующей овце.

[0074] Исследования на животных были одобрены Комитетом по уходу за животными и их использованию Госпиталя общего профиля штата Массачусетс (г. Бостон, Массачусетс). Генератор 102 NO системы 100 генерирования NO был соединен м трахеостомической трубкой, находящейся в свободно дышащий бодрствующей овце массой 35 кг.

[0075] Для того, чтобы вызвать легочную артериальную гипертензию, мощное легочное сосудосуживающее средство U46619 (производства компании Cayman Chemical, г. Анн-Арбор, штат Мичиган), аналог эндопероксида простагландина H₂, вводилось внутривенно для увеличения легочного артериального давления (PAP) до 30 мм рт.ст. Легочное артериальное давление и PAP непрерывно контролировались с использованием усилительной системы Gould 6600 (производства компании Gould Electronics, Inc., г. Истлэйк, штат Огайо).

[0076] Как показано на Фиг. 9 и 10, контроллер 108 был выполнен с возможностью переключения источника 106 питания для подачи разрядного напряжения к электродам 202 приблизительно на 0,8 с во время вдоха. Таким образом, когда нормализованный сигнал потока, как показано на Фиг. 9, ступенчато изменялся до отрицательного значения, контроллер 108 инструктировал источник 106 питания подавать разрядное напряжение на электроды приблизительно на 0,8 с после этого. В свою очередь электрический плазменный разряд электродов подавал газообразный NO к свободно дышащей бодрствующей овце во время этих 0,8 с.

[0077] Как показано на Фиг. 11 и 12, вышеописанная работа системы 200 генерирования NO (то есть включение генератора 102 NO приблизительно на 0,8 с во время начала вдоха, например через 20 мс после начала вдоха), осуществлялась в период времени 700 подачи NO. До и после периода времени 700 подачи NO генерировалась базовая линия. Генератор 102 NO был выполнен с возможностью выдачи приблизительно 20 частей на миллион NO для трех различных прогонов (Фиг. 11), а также с возможностью выдачи 5 частей на миллион NO для другого прогона (Фиг. 12). Как показано на Фиг. 11, для каждого прогона, в котором генератор NO производил 20 частей на миллион в период времени 700 подачи NO, давление в легочной артерии (PAP) анестезированной овцы уменьшалось приблизительно на 4-6 мм рт.ст. в период времени 700 подачи NO. Как показано на Фиг. 12, PAP анестезированной овцы не показывает измеримого эффекта в период времени 700 подачи NO с концентрацией 5 частей на миллион.

[0078] В дополнение к PAP артериальное насыщение кислородом также измерялось как функция времени у бодрствующей овцы. Как показано на Фиг. 13, артериальное насыщение кислородом увеличивается при подаче 20 частей на миллион NO в течение периода времени 700. Однако, как показано на Фиг. 14, артериальное насыщение кислородом является в целом постоянным во время подачи 5 частей на миллион NO в течение периода времени 700. Наконец, относительное артериальное насыщение кислородом было вычислено как функция времени для всех четырех периодов ингаляции NO. Как показано на Фиг. 15, относительное артериальное насыщение кислородом улучшается приблизительно на 10% в течение периода времени 700 для этих трех испытаний при концентрации 20 частей на миллион.

[0079] Пример 4: Измерение концентраций NO и NO₂ как функции времени после исследований овцы.

[0080] Генератор 102 NO был протестирован, когда контроллер 108 подавал постоянный электрический сигнал источнику 106 питания при постоянной скорости потока газа 5 л/мин. Настройки контроллера 108 были аналогичны тесту Примера 2 для определения того, влияло ли тестирование овцы на эффективность системы 100 генерирования NO. Как показано на Фиг. 16, генератор 102 NO генерировал по существу постоянную концентрацию NO, равную приблизительно 30 частям на миллион, в течение 60 мин продолжительности теста, аналогично результатам, показанным на Фиг. 8. Концентрации NO₂ были уменьшены с приблизительно 0,4 частей на миллион до приблизительно 0-0,1 частей на миллион. Таким образом, эффективность генератора 102 NO не пострадала во время всех исследований овцы.

[0081] Пример 5: Измерение концентраций NO и NO₂ во время непрерывной работы на лабораторном столе в течение 10 дней.

[0082] Генератор 102 NO был протестирован при постоянных условиях, когда контроллер 108 инструктировал источник 106 питания делать разряды на электродах 202 и производить приблизительно 50 частей на миллион NO. Электроды 202 были изготовлены из иридия-платины. Контроллер 108 был выполнен с возможностью осуществлять разряды между электродами 202 с использованием следующих настроек для того, чтобы производить приблизительно 50 частей на миллион NO: B=20, N=20, P=240 мкс; и H=70 мкс. Фиг. 17 показывает концентрации NO и NO₂, генерировавшиеся генератором NO в ходе 10-дневного теста. Как показано на Фиг. 17, концентрации NO и NO₂ оставались по существу постоянными в течение этих 10 дней.

[0083] Пример 6: Сравнение мышей, дышащих воздухом, и мышей, дышащих воздухом с электрически сгенерированным NO с концентрацией 50 частей на миллион, в течение 28 дней.

[0084] Фиг. 18 показывает установку с камерами для дыхания, использованную для исследования на мышах. Как показано на Фиг. 18, в первую камеру 800 подавался воздух, и множество мышей (самцы C57BL6 WT) дышали этим воздухом в течение 28 дней. Во вторую камеру 802 подавался воздух с 50 частями на миллион газообразного NO, генерируемого генератором с запальной свечой, использующим платиново-иридиевые электроды, с использованием поглотителя из 75 г Ca(OH)₂. Множество мышей (самцы C57BL6 WT) дышали этим содержащим NO воздухом в течение того же самого 28-дневного периода. Во время 28-дневного теста периодически контролировались влажность, CO₂, O₂, NO и NO₂.

[0085] В течение этого 28-дневного теста мыши взвешивались с недельным интервалом для отслеживания изменений массы тела мышей. Как показано на Фиг. 19, прибавка веса мышей не отличалось для мышей, дышавших воздухом, и для мышей, дышавших в течение всего 28-дневного теста воздухом с 50 частями на миллион электрически сгенерированного NO. Как только 28-дневный тест был завершен, образцы легкого мышей были проанализированы с использованием индуктивно сопряженного с магнитным полем масс-спектрометра с высоким разрешением (производства компании Thermo Fisher, г. Бремен, Германия). В частности, образцы легкого мышей были проанализированы на иридий и платину для того, чтобы определить, имеются ли какие-либо признаки вдыхания мышами, которые дышали воздухом с электрически сгенерированным NO, испаренных или разрушенных фрагментов электродов. Как показано в таблице на Фиг. 20, не было обнаружено никакой измеримой разницы между образцами легкого контрольных мышей (то есть мышей, дышавших воздухом в течение 28 дней) и образцами легкого тех мышей, которые дышали в течение всего 28-дневного теста воздухом с 50 частями на миллион электрически сгенерированного NO. Гистология легкого (окрашивание H&E тканей гортани, трахеи, главного бронха и легкого) не показала доказательств воспаления легкого или патологии (то есть показала отсутствие микрофагов или нейтрофилов, отсутствие отделения эпителиальных клеток, отсутствие утолщения стенок и т.д.) у тех мышей, которые дышали в течение всего 28-дневного теста воздухом с 50 частями на миллион электрически сгенерированного NO.

[0086] Пример 7: Масс-спектрометрический анализ потока, выходящего из генератора с запальной свечой, использующего иридиево-платиновые электроды.

[0087] Генератор с запальной свечой был протестирован при объемной скорости потока 50 мл/мин с использованием иридиево-платиновых электродов, и выходящий поток был проанализирован с использованием индуктивно сопряженного с магнитным полем масс-спектрометра с высоким разрешением (производства компании Thermo Fisher, г. Бремен, Германия). Образцы выходного потока брались без поглотителя и без фильтра HEPA с размером ячейки 0,22 мкм, аналогично фильтру 224 для частиц (Фиг. 21). Дополнительно к этому, образцы выходного потока брались только с поглотителем из 12 г Ca(OH)₂ (Фиг. 22), и с поглотителем из 12 г Ca(OH)₂ и фильтром HEPA с размером ячейки 0,22 мкм (Фиг. 23).

[0088] Для каждого из этих тестов генератор с запальной свечой генерировал газообразный NO в течение некоторого времени, затем генератор выключался, и масс-спектрометр измерял химический состав выходного потока. Как показано на Фиг. 21, масс-спектрометр обнаруживал платину, иридий и никель в получаемом выходном потоке (без фильтрации или без поглотителя). Как показано на Фиг. 22, при использовании только поглотителя из 12 г Ca(OH)₂, добавленного между масс-спектрометром и генератором с запальной свечой, масс-спектрометр обнаруживал только минимальные количества металлических частиц иридия, платины и никеля. Как показано на Фиг. 23, при использовании фильтра HEPA с размером ячейки 0,22 мкм и поглотителя из 12 г Ca(OH)₂, добавленных между масс-спектрометром и генератором с запальной свечой, никаких частиц иридия, платины или никеля масс-спектрометром обнаружено не было. Таким образом, фильтра HEPA с размером ячейки 0,22 мкм достаточно для того, чтобы блокировать все металлические частицы от электродов во время работы генератора с запальной свечой.

[0089] Хотя изобретение было описано выше, оно распространяется на любую комбинацию особенностей настоящего изобретения, изложенных выше или в следующем описании. Хотя иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения описаны подробно в настоящем документе со ссылкой на сопроводительные чертежи, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления. Кроме того, предполагается, что конкретная особенность, описанная либо индивидуально, либо как часть варианта осуществления, может быть объединена с другими индивидуально описанными особенностями или частями других вариантов осуществления, даже если другие особенности и варианты осуществления не упоминают эту конкретную особенность. Таким образом, настоящее изобретение распространяется на такие неописанные конкретные комбинации.

[0090] В то время как настоящее изобретение было описано выше в связи с конкретными вариантами осуществления и примерами, настоящее изобретение не обязательно ограничивается этим, и многочисленные другие варианты осуществления, примеры, применения, модификации и отклонения от вариантов осуществления, примеров и применений охватываются прилагаемой формулой изобретения. Полное раскрытие каждого из патентов и публикаций, цитируемых в настоящем документе, включено в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждый такой патент или публикация были индивидуально включены в настоящий документ посредством ссылки.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к устройствам для генерирования оксида азота. Устройство содержит корпус, изолятор, пару электродов, источник питания, фильтр для частиц, поглотитель, контроллер и путь потока. Корпус включает в себя первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, а также вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее. Изолятор расположен в углублении. Электроды расположены внутри корпуса так, чтобы они контактировали с изолятором. Источник питания соединен с парой электродов для подачи электричества на пару электродов с тем, чтобы вызвать внутри углубления химическую реакцию, которая генерирует оксид азота. Фильтр предназначен для фильтрации частиц около второй стенки. Поглотитель расположен возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов. Контроллер соединен с источником питания и выполнен с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между электродами для того, чтобы генерировать оксид азота внутри корпуса. Вдоль пути потока оксид азота направляется через вторую стенку корпуса в дыхательные пути субъекта посредством конвективного переноса. Достигается возможность уменьшить потребность в генерировании оксида азота, что исключает необходимость производить большое количество затрачиваемого впустую газообразного оксида азота. 4 н. и 53 з.п. ф-лы, 23 ил.

1. Устройство для генерирования оксида азота, содержащее:

корпус, включающий в себя первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, а также вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее;

изолятор, расположенный в этом углублении;

пару электродов, расположенных внутри корпуса так, чтобы они по меньшей мере частично контактировали с изолятором;

источник питания, соединенный с парой электродов для подачи электричества на пару электродов с тем, чтобы вызвать внутри углубления химическую реакцию, которая генерирует оксид азота;

фильтр для частиц, предназначенный для фильтрации частиц около второй стенки;

поглотитель, расположенный возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов;

контроллер, соединенный с источником питания и выполненный с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между электродами с тем, чтобы генерировать оксид азота внутри корпуса; и

путь потока, вдоль которого оксид азота направляется через вторую стенку корпуса в дыхательные пути субъекта посредством конвективного переноса без использования дополнительных устройств.

2. Устройство по п. 1, в котором путь потока использует явления переноса, происходящие во время одного или более электрических разрядов между парой электродов, для того, чтобы направлять оксид азота через вторую стенку корпуса в дыхательные пути субъекта.

3. Устройство по п. 2, в котором явления переноса содержат конвективный перенос.

4. Устройство по п. 1, в котором объем между корпусом и изолятором определяет реакционную камеру, которая является в достаточной степени малой для того, чтобы гарантировать мгновенную подачу оксида азота вдоль пути потока к дыхательным путям субъекта.

5. Устройство по п. 1, в котором пара электродов содержит по меньшей мере одно из карбида вольфрама, углерода, никеля, иридия, титана, рения и платины.

6. Устройство по п. 1, в котором пара электродов содержит иридий.

7. Устройство по п. 1, в котором поглотитель изготавливается из гидроксида кальция.

8. Устройство по п. 1, в котором источник питания содержит резонансный источник питания высокого напряжения.

9. Устройство по п. 1, в котором источник питания содержит синхронный источник питания.

10. Устройство по п. 1, в котором фильтр для частиц выполнен с возможностью фильтрации частиц с диаметром больше чем 0,22 мкм.

11. Устройство по п. 1, в котором фильтр для частиц содержит фильтр HEPA.

12. Устройство по п. 1, в котором изолятор изготовлен из керамического материала.

13. Устройство по п. 1, в котором корпус включает в себя множество слоев.

14. Устройство по п. 13, в котором множество слоев включает в себя первый слой, второй слой и третий слой, причем второй слой расположен между первым слоем и третьим слоем.

15. Устройство по п. 14, в котором первый слой и третий слой изготовлены из электроизолирующего материала с более низкой теплопроводностью, чем у второго слоя.

16. Устройство по п. 14, в котором второй слой соединен с теплопоглотителем.

17. Устройство по п. 1, в котором контроллер дополнительно выполнен с возможностью обнаружения начала вдоха.

18. Устройство по п. 17, в котором контроллер дополнительно выполнен с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов после обнаружения начала вдоха.

19. Устройство для генерирования оксида азота, содержащее:

корпус, включающий в себя первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, а также вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее;

изолятор, расположенный в этом углублении;

реакционную камеру, определяемую объемом между корпусом и изолятором;

пару электродов, расположенных внутри корпуса так, чтобы они по меньшей мере частично контактировали с изолятором;

источник питания, соединенный с парой электродов для подачи электричества на пару электродов

с тем, чтобы вызвать внутри реакционной камеры химическую реакцию, которая генерирует оксид азота;

фильтр для частиц, предназначенный для фильтрации частиц, около второй стенки;

поглотитель, расположенный возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов;

контроллер, соединенный с источником питания и выполненный с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между электродами с тем, чтобы генерировать оксид азота внутри реакционной камеры; и

причем вторая стенка имеет такие размеры, чтобы взаимодействовать с дыхательной трубкой, соединенной с дыхательными путями субъекта, использующего устройство, а реакционная камера имеет такие размеры, чтобы направлять оксид азота через вторую стенку в дыхательную трубку, соединенную с дыхательными путями субъекта.

20. Устройство по п. 19, в котором оксид азота направляется через вторую стенку в дыхательную трубку, соединенную с дыхательными путями субъекта посредством конвективного переноса без использования дополнительных устройств.

21. Устройство по п. 19, в котором реакционная камера использует явления переноса, происходящие во время одного или более электрических разрядов между парой электродов, для того, чтобы направлять оксид азота через вторую стенку в дыхательную трубку, соединенную с дыхательными путями субъекта.

22. Устройство по п. 21, в котором явления переноса содержат конвективный перенос.

23. Устройство по п. 19, в котором реакционная камера является в достаточной степени малой для того, чтобы гарантировать мгновенную подачу оксида азота к дыхательной трубке.

24. Устройство по п. 19, в котором пара электродов содержит по меньшей мере одно из карбида вольфрама, углерода, никеля, иридия, титана, рения и платины.

25. Устройство по п. 19, в котором пара электродов содержит иридий.

26. Устройство по п. 19, в котором поглотитель изготавливается из гидроксида кальция.

27. Устройство по п. 19, в котором источник питания содержит резонансный источник питания высокого напряжения.

28. Устройство по п. 19, в котором источник питания содержит синхронный источник питания.

29. Устройство по п. 19, в котором изолятор изготовлен из керамического материала.

30. Устройство по п. 19, в котором фильтр для частиц выполнен с возможностью фильтрации частиц с диаметром больше чем 0,22 мкм.

31. Устройство по п. 19, в котором фильтр для частиц содержит фильтр HEPA.

32. Устройство по п. 19, в котором корпус включает в себя множество слоев.

33. Устройство по п. 32, в котором множество слоев включает в себя первый слой, второй слой и третий слой, причем второй слой расположен между первым слоем и третьим слоем.

34. Устройство по п. 33, в котором первый слой и третий слой изготовлены из электроизолирующего материала с более низкой теплопроводностью, чем у второго слоя.

35. Устройство по п. 33, в котором второй слой соединен с теплопоглотителем.

36. Устройство по п. 19, в котором контроллер дополнительно выполнен с возможностью обнаружения начала вдоха.

37. Устройство по п. 36, в котором контроллер дополнительно выполнен с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов после обнаружения начала вдоха.

38. Устройство для генерирования оксида азота, присоединяемое к дыхательной трубке, соединенной с дыхательными путями субъекта, содержащее:

корпус, включающий в себя первую стенку со сформированной в ней апертурой для обеспечения доступа к углублению, а также вторую стенку, позволяющую потоку газа проходить через нее и находящуюся в связи по текучей среде с дыхательной трубкой;

изолятор, расположенный в этом углублении;

пару электродов, расположенных внутри корпуса так, чтобы они по меньшей мере частично контактировали с изолятором;

источник питания, соединенный с парой электродов для подачи электричества на пару электродов с тем, чтобы вызвать внутри углубления химическую реакцию, которая генерирует оксид азота;

фильтр для частиц, предназначенный для фильтрации частиц, около второй стенки;

поглотитель, расположенный возле фильтра для частиц, чтобы управлять количеством нежелательных побочных продуктов химической реакции, вызываемой работой пары электродов;

один или более датчиков, расположенных между дыхательными путями пациента и парой электродов для измерения по меньшей мере одного из концентрации оксида азота, концентрации диоксида азота, концентрации кислорода, концентрации диоксида углерода и давления;

реометр, выполненный с возможностью измерения объемной скорости потока внутри дыхательной трубки;

контроллер, соединенный с источником питания, одним или более датчиками газа и реометром, и выполненный с возможностью выборочно подавать электричество на пару электродов для того, чтобы достичь одного или более электрических разрядов между этой парой электродов для генерирования оксида азота внутри корпуса; и

путь потока, вдоль которого оксид азота направляется через вторую стенку корпуса в дыхательную трубку посредством конвективного переноса без использования дополнительных устройств.

39. Устройство по п. 38, в котором путь потока использует явления переноса, происходящие во время одного или более электрических разрядов между парой электродов, для того, чтобы направлять оксид азота через вторую стенку корпуса в дыхательные пути субъекта.

40. Устройство по п. 39, в котором явления переноса содержат конвективный перенос.

41. Устройство по п. 38, в котором объем между корпусом и изолятором определяет реакционную камеру, которая является в достаточной степени малой для того, чтобы гарантировать мгновенную подачу оксида азота вдоль пути потока к дыхательным путям субъекта.

42. Устройство по п. 38, дополнительно содержащее линию отбора образцов, обеспечивающую связь по текучей среде между одним или более датчиками и точкой между электродами и дыхательными путями пациента.

43. Устройство по п. 42, в котором каждый из одного или более датчиков расположен на линии отбора образцов и включают в себя датчик оксида азота, датчики диоксида азота, датчик кислорода, датчик диоксида углерода и датчик давления.

44. Устройство по п. 38, в котором контроллер дополнительно выполнен с возможностью обнаружения вдоха пациента на основе обратной связи по меньшей мере от одного из реометра и одного или более датчиков.

45. Устройство по п. 44, в котором контроллер дополнительно выполнен с возможностью выборочно подавать электрический сигнал источнику питания для того, чтобы инициировать один или более электрических разрядов после обнаружения начала вдоха, и прекращать электрический сигнал перед концом вдоха.

46. Устройство по п. 38, в котором корпус включает в себя множество слоев.

47. Устройство по п. 46, в котором множество слоев включает в себя первый слой, второй слой и третий слой, причем второй слой расположен между первым слоем и третьим слоем.

48. Устройство по п. 47, в котором первый слой и третий слой изготовлены из электроизолирующего материала с более низкой теплопроводностью, чем у второго слоя.

49. Устройство по п. 47, в котором второй слой соединен с теплопоглотителем.

50. Способ для генерирования оксида азота в дыхательной трубке, соединенной с дыхательными путями субъекта, содержащий:

соединение генератора оксида азота с дыхательной трубкой таким образом, чтобы обеспечивалась связь по текучей среде между генератором оксида азота и дыхательной трубкой;

запуск генератора оксида азота для того, чтобы произвести желаемую концентрацию или дозу газообразного оксида азота;

определение выходных параметров электричества, посылаемого на пару электродов, расположенных внутри генератора оксида азота, таким образом, чтобы генерировалось желаемое количество газообразных оксидов азота;

при определении выходных параметров подачу электричества с определенными выходными параметрами на пару электродов для того, чтобы сгенерировать желаемое количество газообразного оксида азота; и направление сгенерированного газообразного оксида азота из генератора оксида азота в дыхательную трубку посредством конвективного переноса без использования дополнительных устройств.

51. Способ по п. 50, дополнительно содержащий:

фильтрацию частиц в сгенерированном газообразном оксиде азота с помощью фильтра для частиц по мере того, как газообразный оксид азота направляется из генератора оксида азота.

52. Способ по п. 51, в котором фильтр для частиц содержит фильтр HEPA.

53. Способ по п. 51, в котором фильтр для частиц выполнен с возможностью фильтрации частиц с диаметром больше чем 0,22 мкм.

54. Способ по п. 50, дополнительно содержащий:

удаление примесей из сгенерированного газообразного оксида азота с помощью поглотителя по мере того, как газообразный оксид азота направляется из генератора оксида азота, для управления количеством по меньшей мере одного из газообразного диоксида азота и озона, направляемого в дыхательную трубку.

55. Способ по п. 54, в котором поглотитель содержит гидроксид кальция.

56. Способ по п. 50, в котором включение генератора оксида азота для того, чтобы произвести желаемую концентрацию газообразного оксида азота, содержит:

мониторинг по меньшей мере одного из скорости потока газа в дыхательной трубке, температуры в дыхательной трубке, давления в дыхательной трубке, концентрации кислорода в дыхательной трубке и концентрации диоксида углерода в дыхательной трубке;

обнаружение изменения по меньшей мере одного из скорости потока газа в дыхательной трубке, температуры в дыхательной трубке, давления в дыхательной трубке, концентрации кислорода в дыхательной трубке и концентрации диоксида углерода в дыхательной трубке; и

определение того, что обнаруженное изменение указывает на начало вдоха субъекта.

57. Способ по п. 56, дополнительно содержащий:

измерение по меньшей мере одного из концентрации оксида азота и концентрации диоксида азота в точке дыхательной трубки, находящейся между генератором оксида азота и дыхательными путями субъекта;

определение того, что по меньшей мере одна из концентрации оксида азота и концентрации диоксида азота не равна желаемой концентрации; и

в ответ на определение того, что по меньшей мере одна из концентрации оксида азота и концентрации диоксида азота не равна желаемой концентрации, изменение параметров выхода, подаваемого на пару электродов.