Способ прогнозирования риска развития острого повреждения почек у больных после паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза Российский патент 2022 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 G01N33/493 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, эндокринологии, нефрологии, и предназначено для прогнозирования острого повреждения почек в раннем послеоперационном периоде у больных, которым проводится паратиреоидэктомия по поводу первичного гиперпаратиреоза.

В настоящее время основным методом лечения первичного гиперпаратиреоза является хирургическое лечение - паратиреоидэктомия, которая заключается в удалении одной или нескольких гиперфункционирующих околощитовидных желез, и обеспечивает наилучшие результаты по сравнению с медикаментозным лечением (1 - The American association of clinical endocrinologists and the American association of endocrine surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocrine Practice. 2005; 11(1):49-54. doi:10.4158/ep.11.1.49). Однако, несмотря на опыт и квалификацию эндокринного хирурга, любое оперативное лечение имеет вероятность развития осложнений, что делает актуальным разработку методов их прогнозирования. Одним из наиболее важных направлений прогнозирования является оценка прогноза возникновения острого повреждения почек (ОПП) - распространенного и потенциально чрезвычайно опасного состояния, с которым может столкнуться врач практически любой специальности. До настоящего времени многие вопросы, касающихся ранней диагностики и адекватного своевременного лечения ОПП, остаются нерешенными (2 - Смирнов А.В., Каюков И.Г., Дегтярева О.А., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Раффари Т.Н., Зверьков Р.В. Проблемы диагностики и стратификации тяжести острого повреждения почек // Нефрология, 2009. - Том 13. - №3. - С. 9-18). Также хорошо известно, что развитие ОПП ассоциировано с повышением смертности на госпитальном этапе (3 - Chertow G., Burdick Е., Honour М. et al. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(11):3365-3370. doi:10.1681/asn.2004090740), а также является прогностически неблагоприятным и для отдаленного периода (4 - Coca S., Singanamala S., Parikh С. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int. 2012; 81(5):442-448. doi: 10.1038/ki.2011.379; 5 - Heung M., Steffick D., Zivin K. et al. Acute Kidney Injury Recovery Pattern and Subsequent Risk of CKD: An Analysis of Veterans Health Administration Data. American Journal of Kidney Diseases. 2016; 67(5):742-752. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.10.019).

Известен способ диагностики и/или прогнозирования острого повреждения почек (6 - Патент RU 2657422, 2016), в котором определяют уровень экспрессии по меньшей мере одной микроРНК, выбранной из miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93, miR-10а, и сравнивают упомянутый уровень экспрессии со значением контроля, где изменение упомянутого уровня свидетельствует о развитии или предрасположенности к развитию острого повреждения почек. Образец от пациента, подлежащий анализу, выбирается из крови, сыворотки или мочи. Снижение уровня экспрессии сывороточной микроРНК в отношении значения контроля свидетельствует об остром повреждении почек. Экспрессию микроРНК определяют посредством количественной ПЦР с использованием РНК-микрочипов. Однако для анализа необходимо наличие набора реагентов для диагностирования и/или прогнозирования острого повреждения почек, содержащего зонды и праймеры, необходимые для определения уровня экспрессии микроРНК, и специальное оборудование, что достаточно затратно.

Известен способ прогнозирования острого повреждения почек у больных острым коронарным синдромом (7 - Патент RU 2639465, 2017), заключающийся в определении содержания эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови, отличающийся тем, что уровень эритропоэтина корригируют на содержание гемоглобина в крови по формуле

,

где ЕРО - уровень эритропоэтина сыворотки крови, МЕ/мл; Hb - уровень гемоглобина в капиллярной крови, г/л; ЕРОкор - уровень эритропоэтина, корригированный на концентрацию гемоглобина, МЕ/г; и при уровне корригированного эритропоэтина более 75,3 МЕ/г прогнозируют высокий риск развития острого повреждения почек. Данный способ разработан для применения у пациентов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, что определяет ограниченные возможности его использования исключительно для данной категории больных, и является основным его недостатком. Также для осуществления данного способа необходимо определение уровня эндогенного эритропоэтина в крови, что не является рутинным тестом и требует дополнительных затрат.

Известен способ прогнозирования послеоперационного острого повреждения почек (8 - Патент US 10281455 В2, 2019), основанный на определении в крови по меньшей мере уровня креатинина до/во время операции и после операции, а также уровня мочевины крови до/во время и после операции, уровней натрия, калия, бикарбоната и альбумина в крови после операции. По результатам вычислений с помощью компьютерного алгоритма выносится суждение о вероятности развития острого повреждения почек. К недостаткам способа можно отнести сложность вычислений (алгоритм разработан для программного обеспечения), а также невозможность спрогнозировать развитие ОПП до операции.

Наиболее близким аналогом, принятым в качестве прототипа, является способ прогнозирования ОПП у пациентов с острым коронарным синдромом (9 - патент РФ на изобретение №2724017, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 18.06.2020 г), включающий оценку доступных анамнестических и клинико-лабораторных параметров: систолическое артериальное давление, увеличение креатинина при поступлении на 44 мкмоль/л и более по сравнению с базальным, лейкоциты в общем анализе крови >10* 109/л, острая сердечная недостаточность III-IV стадии по Killip, повышение уровня тропонина, отсутствие или неэффективная реперфузия при остром коронарном синдроме (ОКС) с подъемом сегмента ST, предшествующая терапия диуретиками; возраст ≥70 лет, число коморбидных состояний >3, использование стрептокиназы.

Недостатком известного способа является то, что выявленные факторы риска развития ОПП не будут значимыми для прогнозирования риска ОПП в любой другой группе пациентов. В частности, у пациентов с первичным гиперпаратиреозом существуют особые факторы риска, определяемые спецификой заболевания, и не встречающиеся у больных других категорий, что делает данный аналог малоэффективным для данной популяции пациентов. К недостаткам имеющегося способа можно отнести также возможность только качественного (высокий/низкий), но не количественного прогнозирования риска.

Целью данного изобретения является прогнозирование риска острого повреждения почек у больных после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ).

Поставленная цель достигается посредством разработки способа оценки риска развития ОПП, основанного на использовании доступных анамнестических, клинических и лабораторных параметров, которые имеются в распоряжении лечащего врача на момент госпитализации больного.

Описание предлагаемого способа

Для выполнения указанной цели был разработан способ оценки риска развития острого повреждения почек у больных с первичным гиперпаратиреозом, которым выполнялась паратиреоидэктомия. Было обследовано 290 пациентов (женщины - 93,8%, медиана возраста больных 59 лет [50,3; 66,8]), которым была выполнена успешная паратиреоидэктомия (ПТЭ) по поводу ПГПТ. Диагноз ОПП устанавливался в соответствии с Рекомендациями KDIGO (2012) как нарастание уровня креатинина сыворотки более, чем на 26,5 мкмоль/л в течение 48 часов или повышение в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, если известно или предполагается, что это произошло в течение 7 дней. Проводили однофакторный и многофакторный анализ связи анамнестических, клинических, лабораторных, интраоперационных параметров с риском развития ОПП. С учетом наиболее значимых выявленных факторов риска было получено две регрессионные модели для пациентов с сохранной (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)≥60 мл/мин/1,73 м²) и сниженной (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м²) функцией почек.

Способ осуществляют следующим образом. До операции проводят сбор анамнеза, объективный осмотр пациента, при этом выявляют наличие или отсутствие артериальной гипертензии, факт приема препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), индекс массы тела (ИМТ) больного. Также оценивают биохимические показатели: уровень паратиреодного гормона (ПТГ), общего кальция крови, наличие протеинурии в общем анализе мочи, рассчитывают скорость клубочковой фильтрации по креатинину крови с использованием формулы CKD-EPI (10 - KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplement 2013; 3:1-150). CKD-EPI - формула расчетного определения скорости клубочковой фильтрации, учитывающая базовые демографические характеристики (пол, возраст, раса), рекомендуемая мировым нефрологическим сообществом к использованию в настоящее время ввиду большей ее точности, меньшего разброса данных по сравнению с использовавшимися ранее (до 2012 г) формулами. Существует основная формула CKD-EPI с расчетом по креатинину крови, есть редко используемые в практике модификации с расчетом по цистатину С или цистатину С+креатинину. Таким образом, это основная формула, которая используется на практике для оценки функции почек.

В зависимости от исходной функции почек применяют одну из двух формул оценки риска. При рСКФ до операции 60 мл/мин/1,73 м² и более риск ОПП оценивается по формуле (1):

где Р - вероятность развития ОПП, х₁ - протеинурия (есть/нет), х₂ - артериальная гипертензия (есть/нет), х₃ - рСКФ до операции (мл/мин/1,73 м²), х₄ - ПТГ до операции (пмоль/л), x₅ - общий кальций до операции (ммоль/л), е - число Эйлера, z - показатель степени в логистической функции.

При рСКФ до операции менее 60 мл/мин/1,73 м2 риск ОПП оценивается по формуле (2):

где Р - вероятность развития ОПП, х₁ - ИМТ (кг/м²), х₂ - прием иАПФ/БРА (есть/нет), х₃ - ПТГ до операции (пмоль/л), е - число Эйлера, z - показатель степени в логистической функции.

По результатам вычислений выносят суждение о вероятности развития ОПП, при этом при вероятности более 58% и 44,4% для формул 1 и 2 соответственно делают заключение о высоком риске развития ОПП.

Пороговые значения риска ОПП получены следующим образом. У пациентов, которым была выполнена ПТЭ, были оценены указанные выше параметры: рСКФ до операции (мл/мин/1,73 м²), ИМТ (кг/м²), наличие артериальной гипертензии, факт приема иАПФ/БРА, уровень ПТГ (пмоль/л) и общего кальция крови (ммоль/л), наличие протеинурии в разовом анализе мочи. По формулам, приведенным выше, был рассчитан риск ОПП. Эти данные обобщены и представлены в таблице 1. После этого был проведен ROC-анализ, где анализируемым параметром было вычисленное значение риска ОПП, а переменной-классификатором был наблюдаемый исход (есть ОПП / нет ОПП). Затем на основании максимального значения индекса Юдена ((чувствительность (8е)+специфичность (Sp)) - 1) было определено оптимальное пороговое значение вероятности ОПП, обеспечивающее наибольшую дискриминационную мощность.

Разработанный способ позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития ОПП в послеоперационном периоде после ПТЭ.

Сущность и преимущества способа иллюстрируются следующими примерами:

1. Больной А., 57 лет. Поступил для планового выполнения паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза. В анамнезе - артериальная гипертензия 3 стадии, 1 степени, риск ССО 3. Лабораторно: ПТГ до операции - 13,7 пмоль/л, общий кальций крови - 2,69 ммоль/л, протеинурия в общем анализе мочи. рСКФ до операции - 97 мл/мин/1,73 м2. Выполнен расчет риска развития послеоперационного ОПП по формуле 1, значение предсказанной вероятности ОПП составило 92,5%. В первые сутки после операции у пациента развилось неолигурическое ОПП 1 стадии по критериям KDIGO-2012.

2. Пациентка Р., 65 лет, госпитализирована для планового выполнения паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза. рСКФ до операции - 57 мл/мин/1,73 м2. В анамнезе - постоянный прием препаратов иАПФ по поводу гипертонической болезни. При физикальном обследовании установлен избыток массы тела (ИМТ 34,6 кг/м2), предоперационный уровень ПТГ составлял 26,9 пмоль/л. Выполнен расчет риска развития послеоперационного ОПП по формуле 2, значение предсказанной вероятности ОПП составило 68,2%. В первые 24 часа у пациентки диагностировано ОПП 1 стадии по критериям KDIGO-2012.

3. Пациентка А., 62 года. Поступила для планового выполнения паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза. рСКФ до операции - 96 мл/мин/1,73 м². В анамнезе - артериальная гипертензия 3 стадии, 2 степени, риск ССО 3, гипотензивной терапии не получала. Лабораторно: ПТГ до операции - 54,7 пмоль/л, общий кальций крови - 2,86 ммоль/л, протеинурии в общем анализе мочи не было выявлено. Выполнен расчет риска развития послеоперационного ОПП по формуле 1, значение предсказанной вероятности ОПП составило 99%. В первые сутки после операции у пациента развилось олигурическое ОПП 2 стадии по критериям KDIGO-2012.

4. Пациентка А., 53 года. Поступила для планового выполнения паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза. рСКФ до операции - 100 мл/мин/1,73 м². Артериальной гипертензией не страдала. Лабораторно: ПТГ до операции - 14 пмоль/л, общий кальций крови - 2,73 ммоль/л, протеинурии в разовом анализе мочи не выявлено. Выполнен расчет риска развития послеоперационного ОПП по формуле 1, значение предсказанной вероятности ОПП составило 51%. В послеоперационном периоде ухудшения функции почек у пациентки отмечено не было.

Предлагаемый способ основан на оценке доступных на момент госпитализации пациента анамнестических и клинико-лабораторных данных, не требует дополнительных финансовых затрат и обеспечивает надежное прогнозирование ОПП. Его применение позволяет заблаговременно прогнозировать развитие острого повреждения почек у пациентов с ПГПТ в послеоперационном периоде после ПТЭ. Это дает возможность провести профилактику данного осложнения путем улучшения предоперационной стратегии ведения данной группы больных, а также начать своевременное лечение при его развитии (11 - KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury. Kidney International Supplements 2012; 2: 5-138; перевод: Клинические практические рекомендации KDIGO по диагностике и лечению острого повреждения почек).

KDIGO - глобальная некоммерческая инициатива (рабочая группа) по улучшению глобальных исходов заболеваний почек.

Список использованных источников информации

1. The American association of clinical endocrinologists and the American association of endocrine surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocrine Practice. 2005; 11(1):49-54. doi:10.4158/ep.11.1.49.

2. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Дегтярева О.А., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Раффари Т.Н., Зверьков Р.В. Проблемы диагностики и стратификации тяжести острого повреждения почек // Нефрология, 2009. - Том 13. - №3. - С. 9-18.

3. Chertow G., Burdick Е., Honour М. et al. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(11):3365-3370. doi:10.1681/asn.2004090740.

4. Coca S., Singanamala S., Parikh C. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int. 2012;81(5):442-448. doi: 10.1038/ki.2011.379.

5. Heung M., Steffick D., Zivin K. et al. Acute Kidney Injury Recovery Pattern and Subsequent Risk of CKD: An Analysis of Veterans Health Administration Data. American Journal of Kidney Diseases. 2016; 67(5):742-752. doi:10.1053/j.ajkd.2015.10.019.

6. Патент RU 2657422, 2016.

7. Патент RU 2639465, 2017.

8. Патент US 10281455B2, 2019.

9. Патент RU №2724017, 18.06.2020 г (прототип).

10. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. Suppl. 2013; 3: 1-150.

11. KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury. Kidney Int. Suppl. 2012; 2: 5-138.

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, эндокринологии, нефрологии, и предназначено для прогнозирования риска развития острого повреждения почек (ОПП) в раннем послеоперационном периоде после паратиреоидэктомии (ПТЭ) у больных с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ). Для этого до проведения оперативного вмешательства оценивают наличие или отсутствие артериальной гипертензии, факт приема препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов к ангиотензину II, индекс массы тела больного, уровень паратиреоидного гормона крови, общего кальция крови, наличие протеинурии в общем анализе мочи, рассчитывают скорость клубочковой фильтрации по креатинину крови с использованием формулы CKD-EPI. Затем вычисляют вероятность риска развития ОПП по одной из оригинальных математических формул в зависимости от расчетной скорости клубочковой фильтрации Р. При Р более 58% для формулы 1 и 44,4% для формулы 2 прогнозируют высокий риск развития острого повреждения почек. Способ позволяет заблаговременно прогнозировать развитие ОПП у пациентов с ПГПТ в послеоперационном периоде после ПТЭ, что дает возможность провести профилактику данного осложнения путем улучшения предоперационной стратегии ведения данной группы больных, а также начать своевременное лечение при его развитии. 4 пр.

Способ прогнозирования риска острого повреждения почек после паратиреоидэктомии при первичном гиперпаратиреозе, характеризующийся тем, что определяют наличие артериальной гипертензии, прием препаратов группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фактора/блокаторов рецепторов к ангиотензину II, индекс массы тела больного, уровень паратиреоидного гормона крови, уровень общего кальция крови, протеинурию в общем анализе мочи, скорость клубочковой фильтрации, рассчитанную по креатинину крови с использованием формулы CKD-EPI, после чего определяют вероятность риска развития острого повреждения почек по одной из двух формул:

- при расчетной скорости клубочковой фильтрации до операции 60 мл/мин/1,73 м² и более риск острого повреждения почек вычисляют по формуле

где Р - вероятность развития острого повреждения почек, е - число Эйлера, z -показатель степени в логистической функции, x₁ - протеинурия - есть/нет, х₂ - артериальная гипертензия - есть/нет, х₃ - расчетная скорость клубочковой фильтрации до операции в мл/мин/1,73 м2, х₄ - уровень паратиреоидного гормона крови до операции в пмоль/л, х₅ - общий кальций до операции в ммоль/л,

- при расчетной скорости клубочковой фильтрации до операции менее 60 мл/мин/1,73 м² по формуле

где Р - вероятность развития острого повреждения почек, е - число Эйлера, z - показатель степени в логистической функции, х₁ - индекс массы тела в кг/м², х₂ прием препаратов группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фактора/блокаторов рецепторов к ангиотензину II - есть/нет, х₃ - уровень паратиреоидного гормона крови до операции в ммоль/л, и при Р более 58% для формулы 1 и 44,4% для формулы 2 прогнозируют высокий риск развития острого повреждения почек.