РЕГУЛИРУЮЩАЯ pH РАНЕВАЯ ПОВЯЗКА Российский патент 2022 года по МПК A61L15/22 A61L15/42 A61L26/00 

Настоящее изобретение относится к раневым повязкам, в частности к лечению хронических и/или инфицированных ран с учетом соответствующих потребностей.

Заживление ран на коже основано на способности кожи, эпителия и соединительной и опорной ткани к регенерации. Сама регенерация характеризуется сложным процессом взаимного соединения клеточных активностей, которые постепенно продвигают процесс заживления. Например, в литературе описаны три основные фазы заживления в ране, в частности в ранах с потерей ткани. Они включают воспалительную или экссудативную фазу для гемостаза и очистки раны (фаза 1, воспалительная фаза или фаза очистки), пролиферативную фазу для нарастания грануляционной ткани (фаза 2, фаза пролиферации или грануляции) и фазу дифференциации для эпителизации и рубцевания (фаза 3, фаза дифференциации или эпителизации). Обнаружили, что заживление ран активируется, в частности, с помощью нового вида лечения влажных ран. В лечении влажных ран используют, помимо прочего, раневые повязки, содержащие слой пеноматериала. Такой слой пеноматериала обеспечивает для возобновляющейся ткани матрицу, что стимулирует заживление раны, и может в то же время абсорбировать и связывать относительно большие количества раневого экссудата. Также было доказано, что полезным является использование гидрогелей для поддержания ран во влажном состоянии, что также снижает раздражение кожи на краю раны.

Давно известно, что заживление ран, особенно в течение воспалительной фазы и фазы грануляции при заживлении раны, может иногда нарушаться. В контексте настоящего изобретения термин "рана" также включает ложе раны. Рана может содержать раневой экссудат. На заживление ран может влиять pH раны или pH раневого экссудата, присутствующего в ране. Здоровая кожа обычно имеет pH в кислом диапазоне, примерно от pH 4,0 до pH 5,7.

В ранах, в которых заживление раны нарушено, в частности в случае хронических или инфицированных ран, в ране или в раневом экссудате часто можно наблюдать щелочной pH. Измерение можно проводить, например, путем измерения pH раневого экссудата in-vitro. Сдвиг pH от кислого к щелочному может быть вызван, например, пролиферацией бактерий или развитием некроза.

Некроз и патогенные микроорганизмы могут влиять на физиологический метаболизм на протяжении процесса заживления раны. Это часто приводит к местной гипоксии и последующему дополнительному разрушению примыкающей ткани. Возникающая в результате щелочная среда может активировать дальнейшие процессы, которые приводят к разрушению ткани. В дополнение, щелочная среда может стимулировать пролиферацию других патогенных микроорганизмов и, таким образом, дополнительно затруднять заживление раны. Хронические раны в контексте настоящего изобретения относятся к ранам, которые не заживают в течение ожидаемого периода, составляющего 4-6 недель.

Воспалительная фаза обычно происходит сразу после повреждения и длится приблизительно три дня. Она характеризуется сужением сосудов, активацией каскада свертывания крови и сложными иммунологическими процессами. Обычно образуется фибриновая сеть, которая закрывает рану и обеспечивает защиту от внешней среды. Высвобождение вазоактивных веществ (например, гистамина и серотонина) может запустить местную воспалительную реакцию. Примыкающие кровеносные сосуды могут расширяться, и в место воспаления вследствие повышенной проницаемости капилляров могут мигрировать лейкоциты. Они могут обеспечить устранение микроорганизмов и некроза ткани. Это позволяет очистить рану.

Фаза пролиферации или грануляции, которая следует после этого, обычно начинается приблизительно на второй день после образования раны и может длиться, например, до 14 дней. Образуется новая ткань, при этом происходит васкуляризация и заполнение дефекта грануляционной тканью. Это является основным необходимым условием для последующей эпителизации. Фибробласты из примыкающей ткани могут мигрировать в фибриновую сеть и использовать ее в качестве временной матрицы. Начинается формирование коллагеновых волокон. Фибриновый каркас может разрушаться путем фибринолиза посредством фермента плазмин. Закрытые сосуды могут восстанавливать свою проходимость.

Созревание коллагеновых волокон обычно начинается с фазы дифференциации или превращения ориентировочно на шестой-десятый день. Рана сжимается посредством превращения фибробластов в фиброциты и миофибробласты. Это вызывает стягивание рубцовой ткани, что приводит к уменьшению размера раны. Эпителизация от края раны внутрь завершает заживление раны.

Хронические раны можно определить как раны, в которых процесс заживления отклоняется от нормального заживления ран на одной или всех стадиях заживления ран. Например, раневая инфекция может вызывать превращение острых, нормально заживающих ран в хроническую рану, характеризующуюся более медленной скоростью заживления. Переход от острой к хронической ране может происходить на любой стадии заживления ран. Клинически, хронические раны определяют как раны, которым требуется более 6-8 недель для заживления, хотя это определение не охватывает в точности все клинические картины. Хроническая рана больше является диагнозом на основе клинического опыта медицинского персонала.

Хронические раны возникают, в частности, в результате механического напряжения (пролежни, пролежневые язвы, намины), венозной недостаточности (венозные язвы нижних конечностей, венозные язвы), атеросклеротических изменений сосудов (артериальные язвы нижних конечностей, артериальные язвы), невропатических изменений (синдром диабетической стопы, невропатические язвы), а также вследствие аутоиммунных заболеваний, опухолей (изъязвленные опухоли) или лучевого поражения при терапии опухолей.

В EP901795 раскрыты биоабсорбируемые материалы, которые содержат буферные вещества и благодаря этому стабилизируют pH на уровне 4,5-6,5. Эти материалы можно также использовать в качестве продуктов для ухода за раной, причем их кладут на рану, и они растворяются при контакте с раневым экссудатом. Эти продукты для ухода за раной остаются на ране до полного абсорбирования организмом.

В WO02/47737 раскрыта раневая повязка, содержащая абсорбент, представляющий собой гидрогель, и дополнительный слой абсорбента, заключенный в барьерный слой. Барьерный слой является более растворимым при слабощелочном pH, чем в нейтральной среде. Любой раневой экссудат абсорбируется изначально слоем гидрогеля.

В WO02/28447 раскрыто благоприятное для кожи клейкое вещество, которое содержит вещество, которое при контакте с pH-нейтральной водой снижает pH воды. В данном документе также раскрыта раневая повязка, покрытая указанным клейким веществом на обращенной к ране стороне.

В EP2726113 раскрыт продукт для ухода за раной, содержащий пенообразный абсорбирующий материал, который содержит буферные вещества.

В WO2014/027017 раскрыто применение буферных веществ при лечении ран для подавления образования фибрина, а также продукты для ухода за раной, которые содержат буферные вещества этого типа.

Во всех цитируемых документах раскрыты раневые повязки, содержащие буферные вещества для снижения pH. Что все эти изобретения имеют общего - это то, что буферные вещества высвобождаются в рану неконтролируемым образом без учета соответствующих потребностей.

Недостатки, описанные в уровне техники, преодолеваются с помощью объекта настоящего изобретения, определенного в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к раневым повязкам, содержащим кислоту Бренстеда и чувствительный к изменению pH полимер, в которых кислота Бренстеда внедрена в матрицу из чувствительного к изменению pH полимера или заключена в чувствительный к изменению pH полимер.

В контексте настоящего изобретения раневая повязка понимается как означающая изделие, которое наносится на поверхность раны у пациента. Раневая повязка согласно настоящему изобретению может представлять собой первичную раневую повязку, другими словами раневую повязку, которую накладывают непосредственно на рану, подлежащую обработке, или она может представлять собой вторичную раневую повязку, которую накладывают на рану поверх раневой повязки, наложенной отдельно от нее. Подходящая раневая повязка может содержать один контактирующий с раной слой, или она может быть образована из нескольких слоев. Эти слои могут иметь разные функции.

В предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит контактирующий с раной слой. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению состоит из контактирующего с раной слоя.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве контактирующего с раной слоя можно использовать материал, который не оказывает негативного влияния на заживление ран. Контактирующий с раной слой при использовании раневой повязки по настоящему изобретению в этом случае находится в непосредственном контакте с раной. Хотя единственным предназначением этого контактирующего с раной слоя может быть обеспечение разделения между слоем абсорбента и раной, подлежащей лечению, этот контактирующий с раной слой может также выполнять дополнительные функции относительно раневой повязки и раны, подлежащей лечению. В частности, раневая повязка согласно настоящему изобретению может содержать контактирующий с раной слой, содержащий первую сторону и вторую сторону, причем контактирующий с раной слой содержит гидрогелевую матрицу, полимерную пленку, гидроколлоидную матрицу, полимерную сетку, нетканый материал, тканый материал, трикотажное полотно, вязаное крючком полотно или адгезивное средство.

Согласно варианту раневой повязки согласно настоящему изобретению может быть случай, где контактирующий с раной слой содержит множество каналов, отверстий или перфорационных отверстий для прохождения жидкостей. В частности, это случай, в котором контактирующий с раной слой имеет каналы, которые обеспечивают прохождение раневого экссудата с первой стороны на вторую сторону. В этом варианте осуществления это случай, в котором первая сторона контактирующего с раной слоя находится в непосредственном контакте с раной, подлежащей лечению, а вторая сторона контактирующего с раной слоя находится в непосредственном контакте с первой стороной слоя абсорбента.

Согласно варианту настоящего изобретения также может быть случай, в котором контактирующий с раной слой имеет каналы, отверстия или перфорационные отверстия, которые имеют диаметр 0,5-5 мм. В частности, контактирующий с раной слой имеет каналы, отверстия или перфорационные, которые имеют диаметр 1-3 мм. В частности, особенно предпочтительно контактирующий с раной слой имеет на первой стороне, которая обращена к ране, если раневая повязка правильно наложена, отверстия, которые имеют диаметр 1-3 мм, при этом вторая сторона контактирующего с раной слоя находится в непосредственном контакте со слоем абсорбента.

Еще более предпочтительно контактирующий с раной слой может иметь множество каналов, отверстий или перфорационных отверстий для прохождения жидкостей, при этом каналы, отверстия или перфорационные отверстия на первой стороне контактирующего с раной слоя занимают площадь не более 95% площади первой стороны контактирующего с раной слоя. В этом случае еще более предпочтительно, чтобы каналы, отверстия или перфорационные отверстия занимали площадь не более 70%, в частности не более 50%, в частности не более 40%, и, в частности, особенно предпочтительно не более 30% площади первой стороны контактирующего с раной слоя. В частности, особенно предпочтительно, чтобы контактирующий с раной слой имел каналы, отверстия или перфорационные отверстия, которые на первой стороне слоя занимают площадь по меньшей мере 5% и не более 30% площади первой стороны контактирующего с раной слоя. В частности, особенно предпочтительно раневая повязка имеет контактирующий с раной слой, который имеет 2-8 перфорационных отверстий на см². В данном документе может быть случай, в котором контактирующий с раной слой представляет собой перфорированную полимерную пленку или полимерную сетку, в частности полиуретановую пленку или полимерную сетку.

Согласно дополнительному варианту настоящего изобретения дополнительно может быть случай, в котором раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит в качестве контактирующего с раной слоя гидроколлоидную матрицу. Эта гидроколлоидная матрица может быть образована из адгезивной полимерной матрицы, в которой диспергированы частицы гидроколлоида. Согласно настоящему изобретению термин гидроколлоид следует понимать как означающий материал, который представляет собой гидрофильный синтетический или природный полимерный материал, который является растворимым или абсорбирующим и/или набухает в воде. Предпочтительно контактирующий с раной слой содержит гидроколлоид, образованный из синтетического или природного полимерного материала, выбранного из группы, состоящей из альгиновой кислоты и ее солей или производных, хитина или его производных, хитозана или его производных, пектина, целлюлозы или ее производных, таких как простые эфиры целлюлозы или сложные эфиры целлюлозы, поперечно-сшитая или не являющаяся поперечно-сшитой карбоксиалкилцеллюлоза или гидроксиалкилцеллюлоза, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, агара, гуаровой камеди, желатина или их смесей.

Гидроколлоид может быть в форме волокон или также в форме частиц и/или волокон в матрице. В частности, гидроколлоид может быть в форме частиц в адгезивной полимерной матрице. Адгезивная полимерная матрица в этом случае содержит по меньшей мере один блок-сополимер, выбранный из группы, состоящей из диблок-сополимеров AB и/или триблок-сополимеров ABA, образованных из мономеров, представляющих собой стирол, бутадиен и изопрен. Доля частиц гидроколлоида в контактирующем с раной слое может предпочтительно составлять от 10% до 70% по массе в расчете на общую массу контактирующего с раной слоя. Композиция этого типа известна, например, из EP 1007597 B1.

Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения дополнительно может быть случай, в котором раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит в качестве контактирующего с раной слоя содержащую воду гидрогелевую матрицу.

Подходящие гидрогелевые матрицы могут включать гелеобразующие полимеры, такие как, например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее натриевая соль, гидроксипропилцеллюлоза, полиакрилаты, полимеры виниловых спиртов, виниловых сложных эфиров, виниловых простых эфиров и карбоксивиниловых мономеров, поливинилпирролидон, полиакриламиды, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полистиролы, полимеры акриламидометилпропансульфоновой кислоты и ее солей, альгинаты, гиалуроновая кислота и их смеси. Примеры подходящих гидрогелей описаны в опубликованных патентных заявках WO00/45864 и DE102005035879.

В предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит слой абсорбента. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению состоит из слоя абсорбента.

Слой абсорбента понимают как означающий слой, который может абсорбировать и удерживать жидкость, предпочтительно раневой экссудат. Предпочтение отдают использованию слоев, которые характеризуются способностью к абсорбции жидкости по меньшей мере 1 г/г, более предпочтительно по меньшей мере 2 г/г, более предпочтительно по меньшей мере 5 г/г, в частности предпочтительно по меньшей мере 10 г/г, при измерении в соответствии с DIN-EN 13726-1 (2002).

Слой абсорбента может содержать пеноматериал, сетчатый тюль, тканый материал, трикотажное полотно, вязаное крючком полотно, нетканый материал или волокнистый материал.

Пеноматериалы обычно понимают как означающие материалы, содержащие ячейки (открытые, закрытые или и те и другие), распределенные по всей массе. Такие материалы, таким образом, обычно характеризуются насыпной плотностью (как определено в DIN EN ISO 845), которая меньше плотности вещества матрицы. Плотность пеноматериала, предпочтительно пенополиуретана, может, таким образом, составлять, например, от 10 до 110 кг/м³, предпочтительно 15-100 кг/м³, более предпочтительно 20-95 кг/м³.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное предпочтение отдают использованию кремнийорганических пеноматериалов, например, кремнийорганических пеноматериалов, имеющих плотность от 50 до 300 кг/м³.

Предпочтение отдают использованию пеноматериала с открытыми ячейками в качестве раневой повязки (a). Ячейка представляет собой отдельную полость, образованную при получении пеноматериалов, которая частично или полностью окружена стенками ячейки и/или перегородками ячейки. Закрытая ячейка обычно представляет собой ячейку, которая полностью окружена ее стенками и, таким образом, не связана с другими ячейками посредством газовой фазы. Открытая ячейка обычно представляет собой ячейку, которая связана с другими ячейками посредством газовой фазы. В контексте данной заявки термин "с открытыми ячейками" означает, что пеноматериал содержит по меньшей мере 60% открытых ячеек, предпочтительно по меньшей мере 90% открытых ячеек, более предпочтительно по меньшей мере 98% открытых ячеек, в частности практически 100% открытых ячеек в пересчете на общее число ячеек. Степень открытости ячеек пеноматериала обычно определяют в соответствии с ASTM D 2856-87, методу B.

Подходящий пеноматериал может иметь градиент размера пор вдоль толщины пеноматериала. Размер пор предпочтительно составляет от 1 мкм до 1000 мкм, более предпочтительно от 50 мкм до 800 мкм. Это определяли с помощью микроскопии путем микроскопического исследования сечения образца; определенный размер пор соответствует среднему 5 произвольно выбранных и измеренных пор на поверхности сечения на образец.

Сетчатый тюль предпочтительно состоит из гидрофобного материала, например, сложного полиэфира.

Ткани обычно понимают как означающие тканые продукты. Они включают, например, сукно, бархат и другие текстильные полотна, образованные из нитей в определенных расположениях, которые главным образом перпендикулярны друг другу. Нити в продольном направлении называются основными нитями, а нити в поперечном направлении называются уточными нитями. Для достижения достаточной прочности ткани нити утка и основы должны ткаться близко друг к другу и, следовательно, выглядеть сомкнутыми.

Трикотажные полотна также известны как трикотаж или вязаные изделия. Трикотажные полотна классифицируют как трикотажные изделия и главным образом они представляют собой материалы машинного производства, состоящие из систем нитей, образованных посредством сшивания.

Нетканый материал следует понимать как означающий листовой материал или трехмерный материал, образованный из волокон в направленном или случайном расположении, которые были механически, и/или термически, и/или химически скреплены. Нетканые материалы значительно отличаются от тканых материалов, вязаных крючком полотен и трикотажных полотен.

Нетканые материалы по настоящему изобретению могут содержать волокна природного или синтетического происхождения или их смеси. Примеры волокон природного происхождения включают шелк, целлюлозу, хлопок и шерсть. Волокна синтетического происхождения включают синтетические полимеры (синтетические волокна), такие как вискоза, полиакрилаты, полиамиды, полиимиды, полиамид-имиды, полиуретаны, сложные полиэфиры (особенно полиэтилентерефталаты и полибутилентерефталаты), полиэфирные сложные эфиры, простые полиэфиры, полиакрилонитрилы, полиалкены (особенно полиэтилены и полипропилены), полиуретаны и политетрафторэтилены.

Волокнистый материал предпочтительно представляет собой гидрофильный волокнистый материал. В этом случае могут использоваться волокна, образованные из целлюлозы, предпочтительно нерастворимые в воде волокна, образованные из целлюлозы, в частности в значительной степени делигнифицированные промышленные волокна целлюлозы, в частности волокна древесной пульпы. В частности, можно использовать волокна, характеризующиеся длиной волокна < 5 мм. Волокнистый материал может также включать гидрофильный волокнистый материал, образованный из регенерированной целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы или гидроксиэтилцеллюлозы. Также может быть предусмотрено использование смеси волокон, образованной из волокон целлюлозы, регенерированной целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы или гидроксиэтилцеллюлозы и волокон полиэтилена, полипропилена или сложного полиэфира.

Слой абсорбента может дополнительно содержать смесь частиц из полиакрилатных частиц, причем полиакрилатные частицы содержат связанный и/или сшитый полиакрилат.

Однако также может быть случай, в котором между слоем абсорбента и контактирующим с раной слоем расположен переходный слой. Переходный слой такого вида может получаться из элементов контактирующего с раной слоя, смешанных с элементами слоя абсорбента. В результате этого получают особенно устойчивое соединение между контактирующим с раной слоем и слоем абсорбента. Переходный слой также может быть в виде слоя дополнительного проницаемого для жидкости материала, который соединен как с контактирующим с раной слоем, так и со слоем абсорбента. В этом случае переходный слой обеспечивает быстрый и равномерный транспорт раневого экссудата с поверхности раны в слой абсорбента.

В соответствии с дополнительной, более усовершенствованной концепцией настоящего изобретения настоящее изобретение также обеспечивает раневую повязку, которая содержит барьерный слой между гидрогелевой матрицей и гидрофильным полимерным пеноматериалом. Такой барьерный слой может содержать, например, полимерную пленку, снабженную отверстиями.

В дополнение, раневая повязка согласно настоящему изобретению может содержать покровный слой. Этот покровный слой может быть образован из различных материалов. Текстильные покровные материалы, нетканые материалы, полимерные пленки или полимерные пеноматериалы обычно используют в раневых повязках. Такой покровный слой может иметь непосредственный контакт или опосредованный контакт со второй стороной слоя абсорбента или с гидрофильным полимерным пеноматериалом. В случае прямого контакта покровный слой ламинирован непосредственно на слой абсорбента или на пенополиуретан, тогда как в случае опосредованного контакта покровный слой нанесен на слой абсорбента или пенополиуретан посредством адгезивного средства. Такое адгезивное средство может быть нанесено между покровным слоем и слоем абсорбента по всей поверхности или только в отдельных областях.

Особое предпочтение отдают использованию полимерных пленок или полимерных пеноматериалов в качестве покровного слоя раневой повязки согласно настоящему изобретению. Особое предпочтение отдают полимерным пленкам или полимерным пеноматериалам, которые являются непроницаемыми для воды и характеризуются высокой проницаемостью для паров воды. Пленки или пеноматериалы, изготовленные из полиуретана, полиэфируретана, сложного полиэфируретана, сополимеров полиэфира и полиамида, полиакрилата или полиметакрилата, являются особенно подходящими для этой цели. Особенно подходящей в качестве покровного слоя является непроницаемая для воды и проницаемая для водяного пара полиуретановая пленка или непроницаемый для воды и проницаемый для водяного пара пенополиуретан. Особое предпочтение в качестве полимерной пленки отдают полиуретановой пленке, пленке из сложного полиэфируретана или пленке из полиэфируретана. Однако еще большее предпочтение отдают пленкам такого вида, имеющим толщину от 15 до 50 мкм, в частности от 20 до 40 мкм и, в частности, особенно предпочтительно от 25 до 30 мкм. Проницаемость полимерной пленки раневой повязки для паров воды предпочтительно составляет по меньшей мере 750 г/м²/24 часа, в частности, по меньшей мере 1000 г/м²/24 часа и, в частности, особенно предпочтительно по меньшей мере 2000 г/м²/24 часа (при измерении в соответствии с DIN EN 13726). В особенно предпочтительных вариантах осуществления эти пленки имеют участок влагоустойчивой адгезивной кромки. Такой участок кромки обеспечивает то, что раневую повязку можно накладывать и фиксировать на ее заданном месте. Он также обеспечивает то, что жидкость не сможет проникнуть между пленкой и кожей, окружающей область, подлежащую обработке. Особенно предпочтительными адгезивными средствами являются те, которые при тонком нанесении 20-35 г/м² вместе с пленкой характеризуются проницаемостью для паров воды, составляющей по меньшей мере 800 г/м²/24 часа и предпочтительно по меньшей мере 1000 г/м²/24 часа (при измерении в соответствии с DIN EN 13726).

Кислота Бренстеда понимается как означающая вещество, которое при реакции с подходящими растворителями может высвобождать катионы водорода (протоны). Продукты, образующиеся при этой реакции, представляют собой частицу протонированного растворителя и так называемый кислотный остаток, который представляет собой соответствующее основание или сопряженное основание кислоты Бренстеда. Смеси веществ, которые содержат как кислоту Бренстеда, так и соответствующее основание, называются буферными веществами. Характерным признаком таких смесей является то, что в водном растворе они стабилизируют pH раствора, даже если в водный раствор добавляют некоторые количества кислоты или основания. Кислота, добавленная в водный раствор, реагирует с основанием, присутствующим в буферном веществе, с образованием новой частицы кислоты Бренстеда, соответствующей основанию. Никаких дополнительных ионов гидроксония или гидроксида не образуется, что означает, что pH остается фактически неизменным. Такая стабилизация pH остается действующей, пока не будет превышено количество присутствующих частиц основания или частиц кислоты. Количественная мера такой стабилизации называется буферной емкостью.

Раневые повязки согласно настоящему изобретению могут содержать или только саму кислоту Бренстеда, или смесь кислоты Бренстеда и ее соответствующего основания. Если кислота Бренстеда используется вместе с ее соответствующим основанием, мольное соотношение кислоты Бренстеда и ее соответствующего основания составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10, более предпочтительно 1:1. Эквимолярная смесь кислоты Бренстеда и ее соответствующего основания характеризуется наибольшей стабильностью pH по сравнению с добавлением кислоты или основания.

В предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит кислоту Бренстеда и чувствительный к изменению pH полимер, причем кислота Бренстеда внедрена в матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера, или окружена чувствительным к изменению pH полимером, и дополнительно вещество, которое представляет собой основание Бренстеда, соответствующее кислоте Бренстеда, и которое внедрено вместе с кислотой Бренстеда в матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера, или заключено в чувствительный к изменению pH полимер.

Предпочтение отдают использованию кислот Бренстеда, выбранных из группы веществ, включающих уксусную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, глицериновую кислоту, глюконовую кислоту, бензойную кислоту, аконитовую кислоту, глутаровую кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, глутаминовую кислоту. Эти кислоты Бренстеда характеризуются предпочтительной pKa, составляющей от 2 до 5, являются физиологически безопасными и их можно использовать при заживлении ран.

Особое предпочтение отдают использованию лимонной кислоты, бензойной кислоты и/или молочной кислоты в качестве кислот Бренстеда, необязательно вместе с их соответствующими основаниями. Эти кислоты Бренстеда характеризуются особенно хорошей тканевой совместимостью.

Раневые повязки согласно настоящему изобретению содержат одну или несколько кислот Бренстеда в одном или нескольких разных слоях. Каждый из этих слоев, содержащих кислоту Бренстеда, содержит 0,01-100 ммоль кислоты Бренстеда на грамм, предпочтительно 0,1-10 ммоль кислоты Бренстеда, более предпочтительно 0,2-5 ммоль кислоты Бренстеда. Одна или несколько кислот Бренстеда, необязательно вместе с их соответствующими основаниями, в этом случае могут присутствовать в контактирующем с раной слое, слое абсорбента, переходном слое, транспортном слое, опорном слое или покровном слое. Было обнаружено, что такое содержание кислоты Бренстеда может характеризоваться особенно предпочтительным влиянием на pH раневого экссудата.

В контексте настоящего изобретения чувствительный к изменению pH полимер понимают как означающий вещество или смесь веществ, которые образованы из множества повторяющихся звеньев мономеров, и которые в водном растворе при определенной температуре и некотором первом значении pH характеризуются некоторым первым значением растворимости или скорости растворения, и при той же температуре и некотором втором значении pH, которое отличается от первого значения pH, характеризуются некоторым вторым значением растворимости или скорости растворения, которые отличаются от первого значения растворимости или скорости растворения. Такой полимер, следовательно, характеризуется разными значениями растворимости или скорости растворения при разных значениях pH. Подходящие полимеры представляют собой полимеры, которые являются нерастворимыми в водном растворе при pH менее 6,0 и растворимыми в количестве по меньшей мере 1% (вес/вес) при pH более 7,0. Особенно подходящими являются полимеры, которые при pH менее 6,0 в водном растворе при 20°C характеризуются скоростью растворения менее 10 мг/мин./г, предпочтительно менее 1 мг/мин./г, а при pH по меньшей мере 8,0 в водном растворе при 20°C характеризуются скоростью растворения более 50 мг/мин./г, предпочтительно более 100 мг/мин./г. Подходящими полимерами являются ацетатфталат целлюлозы, тримеллитатацетат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, окисленная регенерированная целлюлоза, полиакрилаты и их смеси и сополимеры. Предпочтительные полимеры включают сополимеры метакриловой кислоты с метилметакрилатом, другими словами, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, предпочтительно в соотношении от 1:1 до 1:2. Такие полимеры доступны, например, под названием Eudragit® (Evonik, Дармштадт, Германия). Предпочтительные препараты полимеров доступны под названиями Eudragit® S 100, Eudragit® S 12.5, Eudragit FS 30 D, Eudragit® L 100, Eudragit® L 12.5. Также можно использовать смеси этих препаратов полимеров. Эти полимеры характеризуются особенно подходящими зависящими от pH свойствами раствора. Другие подходящие полимеры представляют собой сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, доступные, например, в виде Eudragit® L100-55.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к раневым повязкам, которые содержат частицы, которые содержат кислоту Бренстеда и чувствительный к изменению pH полимер. Частицы могут находиться в различных слоях раневой повязки без негативного влияния на физические свойства соответствующего слоя, такие как поглощающая способность, модуль эластичности или способность к набуханию.

В контексте настоящей заявки термин "микрочастицы" понимают как означающий все частицы, независимо от их формы, которые имеют эквивалентный диаметр порядка от 50 нм до 1000 мкм. Подпонятие "микросферы" в данном документе относится к микрочастицам сферической формы, тогда как термин "микрокапсулы" описывает те частицы, в которых жидкое, газообразное или твердое ядро заключено в наружный слой полимера. Частицы, в которых активное вещество равномерно распределено в полимере и присутствует в более или менее измельченном виде, также называются микроматрицами. Используемые частицы предпочтительно представляют собой микрочастицы, наночастицы или липосомы.

Микрочастицы представляют собой частицы, имеющие диаметр частицы, составляющий от 1 мкм до 1000 мкм. Различают микрокапсулы и микросферы.

Микрокапсулы содержат твердое или жидкое ядро, которое окружено полимером в качестве материала стенки. Продукты для ухода за раной, полученные согласно настоящему изобретению, могут содержать микрокапсулы, в которых кислоты Бренстеда и необязательно их соответствующие основания присутствуют в ядре в твердом, и/или жидком, и/или растворенном виде и окружены полимером в качестве материала стенки.

В предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит частицы, в частности микрочастицы, которые имеют ядро, которое содержит кислоту Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание и заключено в чувствительный к изменению pH полимер.

Микросферы представляют собой частицы, в которых буферное вещество внедрено в полимерную матрицу без образования отдельной стенки капсулы. В предпочтительном варианте осуществления раневая повязка согласно настоящему изобретению содержит частицы, которые содержат матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера, в которую внедрены кислота Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание.

Наночастицы представляют собой коллоидные системы твердых частиц с диаметром 50-1000 нм. Различают нанокапсулы и наносферы.

Нанокапсулы представляют собой отвержденные мицеллярные системы, отвержденные микроэмульсии или коллоидные системы твердых веществ с покрытием.

Наносферы также называются наногранулами и представляют собой коллоидные частицы, в которых вещество внедрено в полимерную матрицу.

Липосомы представляют собой коллоидные сферические липидные везикулы, имеющие водное ядро и диаметр от 20 нм до 3 мкм.

Предпочтительно используют частицы, имеющие эквивалентный диаметр от 5 мкм до 300 мкм. Такие микрочастицы способны проникать даже в мелкие отверстия в материале слоя, в который введены эти частицы, и, таким образом, находятся равномерно распределенными в соответствующем слое. Небольшой эквивалентный диаметр означает, что большая площадь поверхности достигается совокупностью полимерных частиц с кислотой Бренстеда, что приводит в результате к тому, что раневой экссудат сразу же приходит в непосредственный контакт с частицами, содержащими кислоту Бренстеда, что означает, что достаточное количество кислоты Бренстеда может быть сразу же высвобождено при необходимости.

Эквивалентный диаметр можно определять с помощью лазерной дифракции, например, с помощью Malvern Mastersizer 2000. Оценку предпочтительно проводят согласно методу Фраунгофера.

Подходящие частицы можно получать различными способами. Специалистам в данной области техники хорошо известны многочисленные способы получения частиц, в которых вещество объединено с подходящим полимерным материалом. Ссылку, например, делают на Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie [Учебник по фармацевтической технологии] авторов Bauer, Frömming и Führer, который был опубликован в 1999 г. в его шестом издании издательством Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.

Некоторые подходящие способы получения в общем виде представлены ниже.

В способах на основе экстрагирования растворителями/испарения капли эмульсии органического раствора полимера, в который кислота Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание могут быть включены разнообразными путями, вводят в жидкость, в которой органический растворитель дисперсной фазы растворим и, таким образом, экстрагируется из капель. Кислота Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание могут быть либо растворены вместе с полимером в дисперсной фазе, либо диспергированы в ней в мелкораспыленном виде. Аналогично, водные растворы кислоты Бренстеда и необязательно ее соответствующего основания могут быть эмульгированы в дисперсной фазе, в результате чего образуется двойная эмульсия с непрерывной внешней фазой. Образования капель достигают с помощью мешалок или статических смесителей. Эта стадия способа главным образом определяет средний размер частиц и распределение частиц по размерам соответствующего готового продукта. В самом простом случае в бак для смешивания загружают внешнюю фазу и содержащий кислоту раствор полимера добавляют при соответствующей скорости перемешивания. Обратный способ, т.е. добавление внешней фазы в перемешанный раствор полимера, также возможен, в случае чего образование капель происходит с обращением фаз. Удаление растворителя полимера приводит к отверждению капель, которые образовались, и превращению в микросферы. Если используемый растворитель является достаточно растворимым во внешней фазе, или если последняя присутствует в достаточно большом избытке, удаление растворителя из капель эмульсии происходит с помощью только процесса экстракции. Однако, если равновесие распределения не склоняется в достаточной мере в сторону экстрагента, процесс необходимо активировать непрерывным удалением растворителя полимера, например, с помощью испарения или диализа. Ввиду высокой эффективности включения используемые жидкости для экстракции предпочтительно представляют собой такие, в которых кислота Бренстеда нерастворима или только умеренно растворима. Скорость удаления растворителя является важным влияющим фактором, который можно использовать для селективного регулирования внутренней структуры и, таким образом, профиля высвобождения микрочастиц. После способа на основе экстракции/испарения полученные микрочастицы извлекают путем фильтрования или центрифугирования, промывают и сушат при условиях, которые являются мягкими в отношении материала.

В способе на основе разделения фаз кислоту Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание в водном растворе или в форме микронизированного твердого вещества эмульгируют или суспендируют в органическом растворе полимера, например, в дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле. Добавление средства для разделения фаз, например, силиконового масла, приводит к коацервации полимера. Посредством адсорбции коацервата на поверхности капель воды или твердых частиц кислоты они покрываются изначально еще очень мягкой полимерной оболочкой. Вымывание средства для разделения фаз растворителем, в котором полимер не растворяется, например, гексаном или гептаном, вызывает отверждение оболочки, что затем позволяет осуществить отделение образовавшихся микрокапсул.

В способе на основе высушивания распылением смешанный раствор кислоты Бренстеда, необязательно ее соответствующего основания и полимера в органическом растворителе или суспензию кислоты Бренстеда и необязательно ее соответствующего основания в органическом растворе полимера распыляют в горячем потоке воздуха. Сухой продукт выделяют из потока воздуха с помощью циклонного уловителя. С помощью этого способа получают частицы, в которых кислота Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание внедрены в матрицу из чувствительного к изменению pH полимера. Частицы такого вида можно получать особенно недорого.

В дополнительном подходящем способе получения кислоту Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание в порошкообразном виде помещают в установку для нанесения оболочки и распыляют на неё подходящий раствор полимера или дисперсию полимера. Это приводит к образованию микрокапсул.

В дополнительном подходящем способе получения на кислоту Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание в порошкообразном виде в псевдоожиженном слое распыляют подходящий раствор полимера или дисперсию полимера. Особенно подходящий способ представляет собой способ Вюрстера.

В дополнительном подходящем способе буферное вещество добавляют в раствор подходящего мономера и индуцируют полимеризацию мономера. В результате этого получают частицы, в которых буферное вещество внедрено в полимерную матрицу.

Частицы, используемые в контексте настоящего изобретения, могут характеризоваться массовым соотношением кислоты Бренстеда и полимера, составляющим от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 10:1 до 5:1. При контакте с раневым экссудатом, характеризующимся повышенным pH, кислота Бренстеда, содержащаяся в таких частицах, высвобождается с особенно предпочтительной скоростью.

Настоящее изобретение также относится к частицам, которые содержат кислоту Бренстеда, необязательно ее соответствующее основание и чувствительный к изменению pH полимер, для применения при лечении ран, предпочтительно инфицированных ран и/или хронических ран.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лечение ран, предпочтительно при вторичном заживлении ран, представляет собой соответствующее фазе лечение ран. В контексте настоящей заявки соответствующую фазе терапию ран понимают как означающую, что терапия раны отвечает специфическим требованиям в отношении раны на отдельных фазах.

Таким образом, соответствующее фазе лечение может выборочно проводиться на одной или нескольких фазах заживления ран. (При обычных видах лечения ран, напротив, одинаковое лечение проводят на всех фазах.) Таким образом, предпочтение отдают применению частиц согласно настоящему изобретению на фазе очистки и/или на фазе грануляции, поскольку нарушение pH среды происходит чаще всего на этих фазах.

Раневая повязка согласно настоящему изобретению может содержать кислоту Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание в контактирующем с раной слое. Контактирующий с раной слой может содержать проницаемый для жидкости материал. Подходящие материалы представляют собой текстильные материалы, такие как нетканые материалы, тканые материалы, вязаные крючком полотна или трикотажные полотна, или нетекстильные материалы, такие как перфорированные пленки, пластиковые сетки или подобное. Этот проницаемый для жидкости материал может сначала быть пропитан раствором кислоты Бренстеда и необязательно ее соответствующего основания, а затем полностью высушен, что приводит в результате к тому, что кислота Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание полностью содержится в соответствующем материале. Материал, полученный таким образом, затем может быть погружен в раствор или дисперсию подходящего чувствительного к изменению pH полимера, после чего растворитель или диспергирующее средство испаряется. Аналогично, возможно распылять на полученный материал раствор или дисперсию подходящего чувствительного к изменению pH полимера, а затем сушить его. В обоих случаях достигается равномерное нанесение покрытия на материал, пропитанный кислотой Бренстеда и необязательно ее соответствующим основанием. Для достижения большей толщины слоя описанный процесс нанесения покрытия можно повторять несколько раз. Предпочтение отдают материалам, которые покрыты слоем чувствительного к изменению pH полимера один-десять раз описанным образом. Альтернативно, материал может быть пропитан или опрыскан водной суспензией, которая содержит микрочастицы из кислоты Бренстеда, необязательно ее соответствующего основания и чувствительного к изменению pH полимера. Материал затем снова полностью высушивают, что приводит в результате к тому, что микрочастицы остаются в материале. Если контактирующий с раной слой представляет собой полутвердый состав, такой как мазь, крем, паста или гель, предпочтительно гидрогель, дисперсию частиц, содержащих кислоту Бренстеда, необязательно ее соответствующее основание и чувствительный к изменению pH полимер, можно непосредственно включать в предварительно полученный полутвердый состав, например, путем перемешивания или растирания. Дисперсия частиц, содержащих кислоту Бренстеда, необязательно ее соответствующее основание и чувствительный к изменению pH полимер, может также быть растворена или диспергирована в одном из составляющих полутвердого состава, а затем дополнительно переработана c другими необходимыми составляющими в готовый полутвердый состав.

Такой контактирующий с раной слой имеет преимущество, заключающееся в том, что раневой экссудат непосредственно приходит в контакт с кислотой Бренстеда, содержащейся в контактирующем с раной слое, что приводит в результате к тому, что нежелательный щелочной pH раневого экссудата может быть сразу же скорректирован.

Такой контактирующий с раной слой можно использовать отдельно в качестве первичной раневой повязки, вместе со вторичными раневыми повязками, наложенными на него, или в качестве слоя в многослойной раневой повязке.

Раневая повязка согласно настоящему изобретению может содержать слой абсорбента. Этот слой абсорбента может быть сначала пропитан раствором кислоты Бренстеда и необязательно ее соответствующего основания, а затем полностью высушен, что приводит в результате к тому, что кислота Бренстеда и необязательно ее соответствующее основание полностью содержится в соответствующем материале. Материал, полученный таким образом, затем может быть погружен в раствор или дисперсию подходящего чувствительного к изменению pH полимера, после чего растворитель или диспергирующее средство испаряется. Аналогично, возможно распылять на полученный материал раствор или дисперсию подходящего чувствительного к изменению pH полимера, а затем сушить его. В обоих случаях достигается равномерное нанесение покрытия на материал, пропитанный кислотой Бренстеда и необязательно ее соответствующим основанием. Для достижения большей толщины слоя описанный процесс нанесения покрытия можно повторять несколько раз. Предпочтение отдают материалам, которые покрыты слоем чувствительного к изменению pH полимера один-десять раз описанным образом.

Альтернативно, материал может быть пропитан или опрыскан водной суспензией, которая содержит микрочастицы кислоты Бренстеда, необязательно ее соответствующего основания и чувствительного к изменению pH полимера. Материал затем снова полностью высушивают, что приводит в результате к тому, что микрочастицы остаются в материале.

Такой слой абсорбента может содержать большие количества кислоты Бренстеда, что приводит в результате к тому, что он может корректировать даже особенно высокий pH раневого экссудата или pH больших количеств нежелательно щелочного раневого экссудата.

Такой слой абсорбента можно использовать отдельно в качестве первичной раневой повязки, вместе со вторичными раневыми повязками, наложенными на него, или в качестве слоя в многослойной раневой повязке.

Примеры

Пример 1. Контактирующий с раной слой с покрытием

Полиамидное трикотажное полотно, имеющее размер 10 см x 10 см и характеризующуюся плотностью 85 г/м², пропитывали с помощью 12,75 мл 0,3 мM раствора молочной кислоты. После полного высыхания вся молочная кислота остается в полиамидном трикотажном полотне. Полученный таким образом материал пропитывали коммерчески доступным органическим раствором Eudragit® S 12.5 путем его погружения в раствор на 10 с. Материал, пропитанный таким образом, сушили. После полного высыхания остается контактирующий с раной слой, полностью покрытый чувствительным к изменению pH полимером. Для получения достаточной толщины слоя процесс нанесения покрытия повторяли пять раз.

Пример 2. Слой абсорбента с покрытием

Для достижения стабилизации pH в диапазоне значений pH от 4 до 4,5 и для достижения буферной емкости, составляющей приблизительно 0,3-0,4 ммоль NaOH, пенополиуретан (Vivo MCF03, AMS) обрабатывали с помощью 15 мл, на грамм вспененного материала, водного раствора, содержащего бензойную кислоту и бензоат натрия, каждый в концентрации 0,04 моль/л. После пропитки пенополиуретан полностью высушивали. Продукт, полученный таким образом, пропитывали коммерчески доступным органическим раствором чувствительного к изменению pH полимера Eudragit S 12.5 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2). После полного высыхания оставался пеноматериал, покрытый полиакрилатом. Для получения достаточной толщины слоя процесс нанесения покрытия повторяли еще раз.

Пример 3. Получение микрочастиц путем высушивания распылением

Получали различные микрочастицы на основе молочной кислоты с содержанием полимера 10-40%. Это осуществляли путем получения в каждом случае 300 мл дисперсии, которую затем высушивали распылением с помощью распылительной минисушилки Büchi 190. Композиции дисперсий указаны в следующей таблице.

Номер % полимера Молочная кислота Eudragit FS 30 D
(присутствующий полимер) Вода MP01 10 54,0 г 20,0 г (6,0 г) 226,0 г MP02 20 48,0 г 40,0 г (12,0 г) 212,0 г MP03 30 42,0 г 60,0 г (18,0 г) 198,0 г MP04 40 36,0 г 80,0 г (24,0 г) 184,0 г

Высушивание распылением проводили с помощью распылительной минисушилки Büchi 190 (Büchi Laboratoriums-Technik, Айслинген, Германия). Выбирали температуру сушки 95°C. Коэффициент подачи насоса, при котором распыляли дисперсию, составлял примерно 5 мл/мин. В качестве производительности аспиратора выбирали значение 50%. Температура воздуха на выходе составляла 48°C.

Для дополнительной обработки полученный остаток либо суспендировали в воде с получением суспензии, либо после возобновления растирания вводили непосредственно в подходящую среду в ступке.

Пример 4. Микрочастицы в контактирующем с раной слое

Полиамидное трикотажное полотно, имеющее размер 10 см x 10 см и характеризующееся плотностью 85 г/м², пропитывали с помощью 1,418 г 30% дисперсии полимерных частиц на основе молочной кислоты, полученных согласно примеру 3 и характеризующихся содержанием полимера, составляющим 10% (MP01). После полного высыхания полимерные частицы на основе молочной кислоты оставались в полиамидном трикотажном полотне.

Пример 5. Микрочастицы в слое абсорбента

Пенополиуретан (Vivo MCF03, AMS) пропитывали с помощью 7,5 г, на грамм вспененного материала, 10% водной дисперсии полимерных частиц на основе молочной кислоты, полученных согласно примеру 3 и характеризующихся содержанием полимера 40% (MP04). Вспененный материал, полученный таким образом, может быть использован во влажном или полностью высушенном состоянии.

Пример 6. Микрочастицы в гидрогеле

Суспензию получали из 30,0 г гидроксиэтилцеллюлозы, 225,2 г полимерных частиц на основе молочной кислоты, полученных согласно примеру 3 и характеризующихся содержанием полимера 20% (MP02), и 200,0 г глицерина. На второй стадии 7,0 г карбопола 980 NF (полиакрилат от Lubrizol, Уиклифф, США) смешивали с 688,0 г раствора Рингера и перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Значение pH доводили до 6,0 путем добавления примерно 75 г раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и перемешивание продолжали в течение дополнительных двух часов. В этот раствор затем очень медленно, с постоянным перемешиванием, добавляли суспензию гидроксиэтилцеллюлозы, полимерных частиц на основе молочной кислоты и глицерина, полученную на первой стадии. После добавления перемешивание продолжали в течение дополнительных двух часов. В случае наличия включенного воздуха, его затем можно удалить посредством перемешивания при пониженном давлении. Получали слабокислый гидрогель, который содержал 2,0 ммоль молочной кислоты на грамм в микроинкапсулированном виде. Этот гидрогель может быть нанесен на рану непосредственно в виде аморфного геля или использован в качестве контактирующего с раной слоя на слое абсорбента в многослойной раневой повязке.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к раневой повязке. Раневая повязка содержит кислоту Бренстеда и чувствительный к изменению pH полимер. Кислота Бренстеда внедрена в матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера или заключена в оболочку из чувствительного к изменению pH полимера. При этом кислота Бренстеда представляет собой вещество, выбранное из группы, включающей молочную кислоту и бензойную кислоту, а чувствительный к изменению pH полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата. Изобретение обеспечивает контролируемое высвобождение кислоты Бренстеда для снижения рН раны тогда, когда в этом есть соответствующая потребность. 10 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Раневая повязка, содержащая кислоту Бренстеда и чувствительный к изменению pH полимер, отличающаяся тем, что кислота Бренстеда внедрена в матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера, или заключена в оболочку из чувствительного к изменению pH полимера, в которой кислота Бренстеда представляет собой вещество, выбранное из группы, включающей молочную кислоту и бензойную кислоту, а чувствительный к изменению pH полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата.

2. Раневая повязка по п. 1, отличающаяся тем, что кислота Бренстеда содержится в частицах, которые содержат кислоту Бренстеда и чувствительный к изменению pH полимер.

3. Раневая повязка по п. 2, отличающаяся тем, что частицы имеют диаметр от 50 нм до 1000 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 300 мкм.

4. Раневая повязка по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что частицы имеют ядро, которое содержит кислоту Бренстеда и которое заключено в оболочку из чувствительного к изменению pH полимера.

5. Раневая повязка по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что частицы содержат матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера, в которую внедрена кислота Бренстеда.

6. Раневая повязка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что раневая повязка дополнительно содержит вещество, которое представляет собой основание Бренстеда, соответствующее указанной кислоте Бренстеда, и которое вместе с кислотой Бренстеда внедрено в матрицу, образованную из чувствительного к изменению pH полимера, или заключено в оболочку из чувствительного к изменению pH полимера.

7. Раневая повязка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит контактирующий с раной слой или состоит из контактирующего с раной слоя.

8. Раневая повязка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит слой абсорбента или состоит из слоя абсорбента.

9. Раневая повязка по п. 8, отличающаяся тем, что кислота Бренстеда содержится в слое абсорбента.

10. Раневая повязка по любому из пп. 7-9, отличающаяся тем, что кислота Бренстеда содержится в контактирующем с раной слое.

11. Раневая повязка по любому из пп. 7-10, отличающаяся тем, что кислота Бренстеда содержится в количестве 0,01-100 ммоль на грамм в каждом из слоев, содержащих кислоту Бренстеда.