Способ получения композиционного гидрогеля, формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектов Российский патент 2023 года по МПК A61K47/36 A61K31/223 A61K33/06 A61L27/12 A61L27/20 

Описание патента на изобретение RU2804689C2

Изобретение относится к области медицины и касается композиционных материалов для пластической реконструкции поврежденных костных тканей.

Повреждения костей и связанные с ними ткани в результате менее серьезных травм обычно заживают естественным путем. Другое повреждение в результате более серьезных травм костей и связанных с ними тканей, вызванных экстремальной травмой и осложнениями, связанными с заболеванием или генетическими состояниями, часто требует хирургического вмешательства, тканевых трансплантатов или искусственных имплантатов для восстановления этих тканей с целью восстановления функции. Результаты реконструктивно-восстановительных операций часто не идеальны.

С ростом новых подходов, например, минимально инвазивных методов инъекционные материалы стали одним из основных направлений в области биоматериалов. Инъекционные формы могут сократить время хирургической операции, обеспечить комфорт пациентам при минимально инвазивной хирургии. Формирование каркасов in situ позволяет пациентам получать качественную реабилитацию в короткие сроки.

Гидрогели в качестве каркасов для инъекций в настоящее время используются или имеют потенциальное применение в тканевой инженерии, а также в системах доставки лекарств. Гидрогелевые каркасы, как правило, основаны на полимерах (например, хитозан или альгинат) с помощью различных реакций (например, изменение температуры), химические реакции сшивания с ионами металлов (например, Са2+) и химическими сшивающими агентами, реакции фото-поперечного сшивания или ферментативной реакции поперечного сшивания. Гидрогели, состоящие из макромолекул природного происхождения, обладают потенциальными преимуществами биосовместимости, биодеградации и внутреннего клеточного взаимодействия. В частности, гидрогели, полученные из встречающихся в природе макромолекул, имитируют особенности внеклеточного матрикса, имеют сильно гидратированные трехмерные сети и способность направлять миграцию, рост клеток во время регенерации тканей и заживления ран. Они также используются для стабилизации инкапсулированных и трансплантированных клеток и секвестрируют важные факторы роста, которые могут увеличивать рост тканей.

Альгинат представляет собой привлекательный природный анионный линейный полисахарид, состоящий из 1,4-связанных остатков (β-D-маннуроната (ММ-блоки) и 1,4-связанного α-L-гулуроната (GG-блоки) в различных пропорциях. Альгинат широко используется в качестве материала для перевязки ран, доставки лекарств и инкапсуляции клеток, а также средства для инъекционной трансплантации клеток из-за его биосовместимости, низкой токсичности и относительно низкой стоимости. Важной особенностью альгината является то, что он легко растворяется в воде и может быстро гелироваться в присутствии двухвалентных катионов, таких как Са2+. Однако ионы кальция быстро реагируют с альгинатом, и гель альгината кальция трудно сформировать однородно.

Модификацию структуры и свойств гидрогелей (таких как биорезорбируемость, механическая прочность, скорость гелеобразования и влияние на клеточную активность) можно осуществлять армированием твердыми частицами. За счет армирования гидрогелей фосфатами кальция (ФК), могут повышаться механические свойства, придаваться материалу остеокондуктивные свойства. Кроме того, фосфаты кальция могут выступать источником катионов кальция, которые сшивают альгинат натрия, а процесс выхода катионов кальция из их состава контролировать изменение значения рН среды, и таким образом контролировать процесс гелеобразования.

Известен ряд способов получения композиционных материалов для замещения костно-хрящевых дефектов методом 3d печати (RU 2632431, RU 2597786). Для получения трехмерного каркаса с пористостью от 40 до 95% по завершении печати каркас помещают в морозильную камеру и выдерживают в течение 1 ч при температуре -50°С, затем подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6⋅10-5 атм, при температуре конденсирующей поверхности -50°С в течение 10-12 ч. Высушенный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжение 2 ч, далее полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры. Недостатком данных способов является многостадийный процесс получения конечного материала и невозможность использования в малоинвазивной хирургии.

Наиболее близким являются альгинатные системы, которые имеют отсроченный процесс гелеобразования (RU 2393867), состоящие из двух компонентов. Один компонент представляет собой растворимый альгинат; другой представляет собой частицы нерастворимый альгинат/гелеобразующий ион. Недостатком данных систем является отсутствие в составе фосфатов кальция, которые придают остеокондуктивные свойства.

Технический результат предлагаемого изобретения - получение композиционного природного гидрогеля, формирующегося in situ, для малоинвазивной хирургии, с замедленным временем гелеобразования.

Технический результат способа получения композиционного гидрогеля формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектов достигается приготовлением суспензии альгината натрия, содержащего керамический наполнитель и раствора альгината натрия, содержащего аминокислоту, гелеобразование происходит с задержкой по времени. Конечный композиционный гидрогель, содержит, масс. %: альгинат натрия - 55-89, керамический наполнитель - 10-40, аминокислота - 1-5, соотношение суспензии альгината натрия, содержащего керамический наполнитель и раствора альгината натрия, содержащего аминокислоту, составляет 1:1.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что формирование трехмерного каркаса происходит с задержкой после смешивания суспензии альгината натрия, содержащего керамический наполнитель, и раствора альгината натрия, содержащего аминокислоту. В качестве керамического наполнителя для суспензии, содержащей керамический наполнитель, вводятся порошки или гранулы: октакальцийфосфата, трикальцийфосфата, гидроксиапатита, или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 10 до 200 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой. В качестве аминокислоты в раствор альгината натрия, содержащего аминокислоту, вводятся: глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота. Конечный композиционный гидрогель, при этом, содержит, масс. %: альгинат натрия - 55-89, фосфаты кальция - 10-40, аминокислота - 1-5.

Иными словами, изделие изготовлено таким образом, чтобы после смешивания компонентов системы гелирование происходило с задержкой по времени. Применение малоинвазивной хирургии обеспечивается жидким состоянием гидрогеля в первое время после смешивания. Исходными компонентами являются смесь альгината натрия с фосфатами кальция и смесь альгината натрия с аминокислотой. Для получения устойчивого гидрогеля смесь альгината натрия с фосфатами кальция смешивается со смесью альгината натрия с аминокислотой в соотношении 1:1.

Способ осуществляется следующим образом.

Отдельно готовят суспензию альгината натрия, содержащую керамический наполнитель. Для этого в сухой чистый стакан заливается дистиллированная вода, которая перемешивается стеклянной верхнеприводной мешалкой на высоких оборотах (от 1500 до 2000 об/мин) и нагревается до температуры 50°С, после чего в жидкую среду помещается порошок альгината натрия. После полного растворения альгината натрия при перемешивании добавляют керамический наполнитель в количестве до 40 масс. %. в пересчете на массу конечного композиционного гидрогеля. В качестве наполнителя для суспензии, содержащей керамический наполнитель, вводятся порошки или гранулы: октакальцийфосфата, трикальцийфосфата, гидроксиапатита, или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 10 до 200 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой.

Для получения раствора альгината, содержащего аминокислоту, в сухой чистый стакан заливается дистиллированная вода, которая перемешивается стеклянной верхнеприводной мешалкой на высоких оборотах (от 1500 до 2000 об/мин) и нагревается до температуры 50°С, после чего в жидкую среду помещается порошок аминокислоты в количестве до 5 масс. % в пересчете на массу конечного композиционного гидрогеля. После полного растворения аминокислоты при перемешивании добавляется порошок альгината натрия. Перемешивание продолжается до полного растворения альгината натрия. В качестве аминокислоты в раствор альгината натрия, содержащего аминокислоту, вводятся: глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота. Конечный композиционный гидрогель, при этом, содержит, масс. %: альгинат натрия - 55-89, фосфаты кальция - 10-40, аминокислота - 1-5.

При содержании керамического наполнителя больше 40 масс. % и аминокислоты больше 5 масс. % фиксация структуры альгинатного каркаса протекает слишком быстро и распределение наполнителя получается неравномерным, кроме того происходит расслоение получаемого образца. При содержании керамического наполнителя меньше 10 масс. % и аминокислоты меньше 1 масс. % фиксации структуры альгинатного каркаса не происходит.

При введении керамического наполнителя в раствор альгината натрия, содержащего аминокислоту, напрямую приводит к быстрому формированию альгинатного каркаса, распределение керамического наполнителя оказывается неравномерным, кроме того происходит расслоение заготовки.

Пример 1.

Суспензию альгината натрия, содержащую 20 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 1 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. В таблице 1 представлены характеристики композиционного гидрогеля в соответствии с составом. Прочность композиционного гидрогеля получаемого по Примеру 1 после 48 ч составляла 200 кПа. На фигуре 1 представлена микрофотография композиционного гидрогеля полученного по Примеру 1. На микрофотографии наблюдается пористый альгинатный каркас композиционного гидрогеля с равномерно распределенными частицами фосфата кальция размерами до 50 мкм.

Пример 2.

Суспензию альгината натрия, содержащую 30 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 5 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. Прочность композиционного гидрогеля после 48 ч составляла 400 кПа (Фиг. 2). На фигуре 2 представлена микрофотография композиционного гидрогеля полученного по Примеру 2. На микрофотографии наблюдается пористый альгинатный каркас композиционного гидрогеля с равномерно распределенными частицами фосфата кальция размерами до 50 мкм. Количество частиц фосфата кальция увеличено по сравнению с материалом, полученным по Примеру 1.

Пример 3.

Суспензию альгината натрия, содержащую 45 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 10 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. При смешении компонентов системы происходит быстрое формирование альгинатного каркаса, распределение керамического наполнителя оказывается неравномерным, кроме того происходит расслоение заготовки. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.

Пример 4.

Суспензию альгината натрия, содержащую 5 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 0,5 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. Из-за недостаточного выделения катионов кальция фиксации структуры альгинаного каркаса не происходит. Полученные заготовки являются бесформенными. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.

Пример 5.

В раствор альгината натрия, содержащего 1 масс. % глутаминовой кислоты добавляли 20 масс. % порошка октакальцийфосфата. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. При смешении компонентов системы происходит быстрое формирование альгинатного каркаса, распределение керамического наполнителя оказывается неравномерным, кроме того происходит расслоение заготовки. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.

Способ получения композиционного гидрогеля формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектов

Похожие патенты RU2804689C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИОННОГО ТРЕХМЕРНОГО КАРКАСА ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНО-ХРЯЩЕВЫХ ДЕФЕКТОВ 2015
  • Комлев Владимир Сергеевич
  • Федотов Александр Юрьевич
  • Тетерина Анастасия Юрьевна
  • Зобков Юрий Валерьевич
  • Тютькова Юлия Борисовна
  • Баринов Сергей Миронович
  • Сергеева Наталья Сергеевна
  • Свиридова Ирина Константиновна
  • Кирсанова Валентина Александровна
RU2606041C2
ГИДРОГЕЛЬ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИОННЫХ МАТЕРИАЛОВ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНО-ХРЯЩЕВЫХ ДЕФЕКТОВ МЕТОДОМ 3D ПЕЧАТИ 2016
  • Комлев Владимир Сергеевич
  • Сергеева Наталья Сергеевна
  • Федотов Александр Юрьевич
  • Тетерина Анастасия Юрьевна
  • Баринов Сергей Миронович
  • Свиридова Ирина Константиновна
  • Тютькова Юлия Борисовна
  • Каралкин Павел Анатольевич
  • Кирсанова Валентина Александровна
  • Кувшинова Екатерина Алексеевна
  • Каприн Андрей Дмитриевич
RU2632431C2
Способ получения индивидуального композиционного имплантата на основе альгината натрия и фосфатов кальция для замещения костно-хрящевых дефектов методом трехмерной гелевой печати 2019
  • Зобков Юрий Валерьевич
  • Федотов Александр Юрьевич
  • Комлев Владимир Сергеевич
RU2723217C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРИСТЫХ ХИТОЗАНОВЫХ ГУБОК, СОДЕРЖАЩИХ ФОСФАТЫ КАЛЬЦИЯ, ДЛЯ ЗАПОЛНЕНИЯ КОСТНЫХ ДЕФЕКТОВ 2014
  • Баринов Сергей Миронович
  • Фадеева Инна Вилоровна
  • Гольдберг Маргарита Александровна
  • Тютькова Юлия Борисовна
RU2554811C1
Композиционный материал, содержащий альгинат натрия и смеси фосфатов кальция, способ получения композиционного материала 2019
  • Голованова Ольга Александровна
  • Цыганова Анна Анатольевна
RU2725882C1
Композиционный материал для заполнения костных дефектов, содержащий альгинат-хитозановый полиэлектролитный комплекс 2020
  • Голованова Ольга Александровна
  • Цыганова Анна Анатольевна
RU2765546C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИОННОГО МАТЕРИАЛА НА ОСНОВЕ ФОСФАТА КАЛЬЦИЯ 2014
  • Баринов Сергей Миронович
  • Фадеева Инна Вилоровна
  • Фомин Александр Сергеевич
  • Гольдберг Маргарита Александровна
RU2554804C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРИСТЫХ МАТЕРИАЛОВ ИЗ АЛЬГИНАТА НАТРИЯ И ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА, СОДЕРЖАЩИХ ФОСФАТЫ КАЛЬЦИЯ 2019
  • Фадеева Инна Вилоровна
  • Фомин Александр Сергеевич
  • Баринов Сергей Миронович
  • Трофимчук Елена Сергеевна
RU2705084C1
Биокомпозиционный материал на основе природных полисахаридов 2023
  • Потапова Валентина Владимировна
RU2815367C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКОМПОЗИТА ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ 2019
  • Гандембул Артём Игоревич
RU2715338C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 804 689 C2

Реферат патента 2023 года Способ получения композиционного гидрогеля, формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектов

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения композиционного гидрогеля, формирующегося in situ, для замещения костно-хрящевых дефектов. Способ получения композиционного гидрогеля, формирующегося in situ, для замещения костно-хрящевых дефектов заключается в том, что отдельно получают суспензию альгината натрия, содержащую октакальцийфосфат, и раствор альгината натрия, содержащий аминокислоту, смешивают суспензию альгината натрия, содержащую октакальцийфосфат, с раствором альгината натрия, содержащего аминокислоту, в соотношении 1:1, при этом конечный композиционный гидрогель содержит, мас.%: альгинат натрия - 55-89, октакальцийфосфат - 10-40, аминокислота - 1-5. Вышеописанный способ позволяет получить композиционный природный гидрогель, формирующегося in situ, для малоинвазивной хирургии, с замедленным временем гелеобразования. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 5 пр.

Формула изобретения RU 2 804 689 C2

1. Способ получения композиционного гидрогеля, формирующегося in situ, для замещения костно-хрящевых дефектов, заключающийся в том, что отдельно получают суспензию альгината натрия, содержащую октакальцийфосфат, и раствор альгината натрия, содержащий аминокислоту, смешивают суспензию альгината натрия, содержащую октакальцийфосфат, с раствором альгината натрия, содержащего аминокислоту, в соотношении 1:1, при этом конечный композиционный гидрогель содержит, мас.%: альгинат натрия - 55-89, октакальцийфосфат - 10-40, аминокислота - 1-5.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при получении суспензии альгината натрия, содержащей октакальцийфосфат, октакальцийфосфат используется в виде порошка или гранул, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 10 до 200 мкм.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве аминокислоты используется глутаминовая кислота.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2804689C2

САМОЖЕЛИРУЮЩИЕСЯ АЛЬГИНАТНЫЕ СИСТЕМЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2005
  • Мельвик Ян-Эгиль
  • Дорниш Михель
  • Онсоюен Эдвар
  • Берге Астрид Б.
  • Свендсен Терье
RU2393867C2
B
von LOSPICHL et al., Injectable hydrogels for treatment of osteoarthritis - A rheological study// Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, Vol
Катодное реле 1918
  • Чернышев А.А.
SU159A1
КАТОК ДЛЯ ФОРМОВКИ КИРПИЧЕЙ ПРЯМОУГОЛЬНОГО СЕЧЕНИЯ ИЗ РАЗЛИТОЙ ПО ПОЛЮ СУШКИ ТОРФЯНОЙ МАССЫ 1923
  • Классон Р.Э.
  • Кирпичников В.Д.
SU477A1
ТОЛКАЧЕВА А.С., ПАВЛОВА И.А., Технология керамики для материалов электронной промышленности : учеб

RU 2 804 689 C2

Авторы

Баранов Олег Витальевич

Комлев Владимир Сергеевич

Лобжанидзе Павел Владимирович

Федотов Александр Юрьевич

Даты

2023-10-03Публикация

2021-12-29Подача