[0001] Настоящая заявка содержит Список последовательностей, предоставленный в электронной форме в формате ASCII и, таким образом, он включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
[0002] Для настоящей заявки испрашивается приоритет по патентной заявке США №16/410685, поданной 13 мая 2019 года, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
1. Область, к которой относятся варианты осуществления
[0003] Варианты осуществления включают способы улучшения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), и, более конкретно, улучшения обструктивных симптомов опорожнения у пациентов с СНМП с использованием композиций, содержащих соединения на основе небольших пептидов и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Описание уровня техники
[0004] Руководство European Association of Urology (EAU) и American Urological Association (AUA) определяет СНМП как симптомы наполнения (раздражения) (частота мочеиспускания в дневное время, императивный позыв и никтурия), симптомы опорожнения (обструктивные) симптомы (напряжение, слабая струя, прерывающаяся струя и неполное опорожнение), или симптомы после мочеиспускания (подтекание после мочеиспускания), которые поражают нижние мочевыводящие пути (НМП). Oelke M, et al., European Association of Urology, Eur. Urol. 2013 Jul; 64(1):118-40.
[0005] Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является гистологическим диагнозом, который относится к незлокачественной пролиферации гладкомышечных и эпителиальных клеток предстательной железы. Lee C, et al., "Intrinsic and extrinsic факторы controlling benign prostatic growth," Prostate, 1997;31:131-138; Auffenberg GB, et al., "Established medical therapy for benign prostatic hyperplasia," Urol Clin North Am,. 2009;36:443-459. Точная этиология неизвестна. Прогрессирование ДГПЖ может приводить к доброкачественному увеличению предстательной железы (ДУПЖ), которое определяется по размеру предстательной железы (патологическому). Приблизительно у 50% мужчин с гистологической ДГПЖ развивается ДУПЖ. ДУПЖ может в конечном итоге вызывать обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря (ОВОМП), которая также называется доброкачественной обструкцией предстательной железы (ДОПЖ), если она ассоциирована с ДУПЖ. ОВОМП и ДОПЖ определяются уродинамическими показателями. Некоторые пациенты могут иметь ДУПЖ, но не иметь значительных СНМП, в то время как у других пациентов могут присутствовать СНМП и происходить значительное ухудшение QoL, но без наличия ДУПЖ. Park, H.J., et al., "Urinary Tract Symptoms (LUTS) Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia (ДГПЖ)., World J. Mens Health, No. 31(3), 193-207 (2013).
[0006] Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) у мужчин, главным образом, классифицируют на 2 основных типа симптомов: 1) симптомы "раздражения" также называемые симптомами "наполнения"; и 2) "обструктивные", также называемые симптомами "опорожнения". Симптомы раздражения/наполнения включают императивный позыв к мочеиспусканию, более высокую частоту мочеиспускания и никтурию (необходимость более частого мочеиспускания после засыпания ночью). Обструктивные симптомы опорожнения включают слабую струю мочи, необходимость проталкивания или напряжения для эвакуации мочи, ощущение неполного опорожнения после мочеиспускания и остановку и начало мочеиспускания несколько раз в ходе опорожнения.
[0007] В США и Европе было разработано руководство для помощи врачам при лечении СНМП, ДГПЖ и СНМП/ДГПЖ. Oelke M, et al., European Association of Urology, Eur. Urol. 2013 Jul; 64(1):118-40. В руководстве обсуждаются варианты лечения от бдительного выжидания (WW) для мужчин, у которых присутствуют симптомы, но отсутствует настолько выраженное беспокойство, чтобы потребовалось медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство, до медикаментозного лечения и до хирургического вмешательства. Руководство по медикаментозному лечению включает применение альфа-блокаторов (антагонисты альфа-адренергических рецепторов), ингибиторов 5-альфа-редуктазы (5ARI), антимускариновых средств (антихолинэргетики), ингибиторов PDE5 (тадалафил), комбинированных способов терапии и аналогов вазопрессина. Также рекомендуется применение комбинированных способов терапии, таких как альфа-блокатор с 5ARI или антимускариновое средство.
[0008] Хирургическое лечение предстательной железы, такое как трансуретральная резекция предстательной железы, показано мужчинам с абсолютными показаниями или резистентной к медикаментозному лечению СНМП. Показания для хирургической операции включают тяжелые состояния, такие как задержка мочи, макрогематурия, инфекция мочевыводящих путей и камни в мочевом пузыре. Предлагаемые минимально инвазивные способы лечения включают трансуретральную микроволновую терапию и трансуретральную иглотерапию. Альтернатива катетеризации для мужчин, которым не может быть выполнена хирургическая операция, включает простатические стенты. Несмотря на различные доступные возможности лечения, остается неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных и безопасных средствах для лечения этих беспокоящих симптомов, некоторые из которых могут быть вызваны увеличением предстательной железы, что может приводить к более серьезным проблемам, таким как хронические инфекции мочевыводящих путей, недержание, острая или хроническая задержка мочи и почечная недостаточность.
[0009] Некоторые средства, известные тем, что они обладают способностью разрушать и, таким образом, либо способствовать удалению, либо ингибировать дальнейший рост вредоносных или нежелательных клеток и тканей, описаны в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247; и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031, содержание каждой из которых включено в качестве ссылки в полном объеме. Одно из таких средств известно как фексапотид трифлутат.
[0010] Существует потребность в лечении, которое может привести к улучшению симптомов пациентов, имеющих СНМП, без рисков и побочных эффектов традиционных медикаментозных способов терапии или хирургического вмешательства. Также существует потребность в способах лечения, которые могут улучшать обструктивные симптомы опорожнения пациентов, имеющих СНМП, без рисков и побочных эффектов общепринятой медикаментозной терапии или хирургического вмешательства.
[0011] На протяжении настоящего описания, включая приведенное выше описание уровня техники, любые и все общедоступные документы, описанные в настоящем описании, включая любые и все опубликованные патентные заявки США, конкретно включены в качестве ссылок в полном объеме. Вышеуказанное описание уровня техники не предусматривается никоим образом в качестве допущения, что какой-либо из документов, описанных в настоящем описании, включая находящиеся на рассмотрении патентные заявки США, является документом уровня техники для настоящего изобретения. Более того, предполагается, что приведение в настоящем описании каких-либо недостатков, ассоциированных с описанными продуктами, способами и/или устройствами, не ограничивает варианты осуществления. Действительно, аспекты вариантов осуществления могут включать определенные признаки описанных продуктов, способов и/или устройств без их описанных недостатков.
СУЩНОСТЬ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0012] В данной области остается потребность в новых менее токсичных и менее частых (например, избегание необходимости принимать лекарственные средства каждый день или раз в неделю) способах лечения для улучшения качества жизни пациентов с СНМП. Также в данной области остается потребность в таких способах лечения, которые улучшают обструктивные симптомы опорожнения у пациентов с СНМП. Варианты осуществления удовлетворяют эти потребности.
[0013] Настоящее изобретение частично основано на открытии, что определенные пептиды, включая конкретный пептид, описываемый с помощью аминокислотной последовательности Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (фексапотид трифлутат или "FT"), способны вызывать значительное улучшение симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), и, более конкретно, улучшение обструктивных симптомов опорожнения у пациентов с СНМП.
[0014] Настоящее изобретение также частично основано на открытии, что применение FT либо отдельно, либо в комбинации с дополнительным активным веществом, способным лечить и/или устранять нежелательную клеточную пролиферацию у млекопитающих, обеспечивает нежелательное улучшение у пациентов, имеющих обструктивные симптомы опорожнения, ассоциированные с СНМП.
[0015] Композиции можно вводить внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутриопухолевым путем, в очаг повреждения, внутрикожным путем, интратекально, интраназальным путем, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, местно, трансдермальным путем, через аэрозоль, инфузионным путем, посредством болюсной инъекции, имплантируемого устройства, системы с замедленным высвобождением и т.д. Альтернативно пептид FT может быть экспрессирован in vivo путем введения гена, который экспрессирует пептид, путем введения вакцины, которая индуцирует такое продуцирование, или путем введения клеток, бактерий или вирусов, которые экспрессируют пептид in vivo вследствие генной модификации или иным образом.
[0016] В другом варианте осуществления введение композиции, содержащей FT, либо отдельно, либо в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом, способным лечить и/или устранять нежелательную клеточную пролиферацию у млекопитающих, улучшает средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 30% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT.
[0017] В другом варианте осуществления введение композиции, содержащей FT, либо отдельно, либо в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом, способным лечить и/или устранять нежелательную клеточную пролиферацию у млекопитающих у млекопитающих, улучшает средние показатели вызывающих раздражение симптомов наполнения (MISS), измеренные в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 20% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT.
[0018] Как вышеуказанное общее описание, так и приведенное ниже подробное описание, являются иллюстративными и поясняющими, и предназначены для обеспечения дальнейшего пояснения заявленных вариантов осуществления. Другие задачи, преимущества и признаки будут хорошо понятны специалистам в данной области из приведенного ниже подробного описания вариантов осуществления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0019] Перед описанием вариантов осуществления, понятно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретной описанной методологией, протоколами, клеточными линиями, векторами и реагентами, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, приведена только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящих вариантов осуществления, которые ограничиваются только прилагаемой формулой изобретения.
[0020] Термины и выражения, используемые в настоящем описании, определены, как указано ниже, если нет иных указаний. На протяжении настоящего описания форма единственного числа включает множественное число упоминаемым объектов, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "клетку-хозяина" включает указание на множество таких клеток-хозяев, и указание на "антитело" представляет собой указание на одно или несколько антител и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д.
[0021] Аминокислоты и аминокислотные остатки, описанные в настоящем описании, могут быть приведены в соответствии с однобуквенным или трехбуквенным кодом, приведенным в таблице ниже.
Таблица 1
[0022] Фексапотид трифлутат ("FT"), как используют в настоящем описании, означает 17-мерный пептид, имеющий аминокислотную последовательность: Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (SEQ ID NO. 1). FT описан в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031. Описание этих патентов и опубликованных заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
FT соответствует:
SEQ ID NO.1: IDQQVLSRIKLEIKRCL или Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu- Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu.
[0023] Термин "фрагмент" относится к белку или полипептиду, который состоит из непрерывной подпоследовательности аминокислотной последовательности белка или пептида и включает встречающиеся в природе фрагменты, такие как варианты сплайсинга и фрагменты, образовавшиеся в результате природной протеазной активности in vivo. Такой фрагмент может быть укорочен на N-конце, С-конце и/или внутри (например, посредством естественного сплайсинга). Такие фрагменты могут быть получены с N-концевым метионином или без него. Термин "фрагмент" включает фрагменты, как идентичные, так и различные, одного и того же белка или пептида с общей или не общей аминокислотной последовательностью, соединенные вместе либо прямо, либо через линкер. Специалист в данной области способен выбрать подходящий фрагмент для применения в вариантах осуществления без излишнего экспериментирования с использованием руководства и методик, описанных в настоящем описании.
[0024] Термин "вариант" относится к белку или полипептиду, в котором присутствует одна или несколько аминокислотных замен, делеций и/или инсерций по сравнению с аминокислотной последовательностью белка или пептида и включает встречающиеся в природе аллельные варианты или варианты альтернативного сплайсинга белка или пептида. Термин "вариант" включает замену одной или нескольких аминокислот в пептидной последовательности на сходную или гомологичную аминокислоту(ы) или несходную аминокислоту(ы). Существует множество шкал, по которым аминокислоты могут быть ранжированы как сходные или гомологичные (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p.123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987). Предпочтительные варианты включают замены на аланин в одном или нескольких аминокислотных положениях. Другие предпочтительные замены включают консервативные замены, которые имеют малый эффект или не имеют эффекта на общий суммарный заряд, полярность или гидрофобность белка. Консервативные замены указаны в таблице 2 ниже.
Таблица 2
Консервативные аминокислотные замены
лизин
гистидин
аспарагиновая кислота
аспарагин
серин
треонин
тирозин
триптофан
цистеин
глицин
аланин
валин
пролин
метионин
лейцин
изолейцин
В таблице 3 приведена другая схема аминокислотных замен:
Таблица 3
[0025] Другие варианты могут состоять из менее консервативных аминокислотных замен, таких как выбор остатков, которые более значительно отличаются их эффектом на поддержание (a) структуры полипептидного остова в области замены, например, такой как конформация листа или спирали, (b) заряда или гидрофобности молекулы в участке-мишени, или (c) объема боковой цепи. Как правило, ожидают, что замены, которые будут иметь более выраженный эффект на функцию, представляют собой замены, в которых (a) глицин и/или пролин замещен другой аминокислотой или удален или встроен; (b) гидрофильный остаток, например, серил или треонил, заменяет (или заменен на) гидрофобный остаток, например, лейцил, изолейцил, фенилаланил, валил или аланил; (c) остаток цистеин заменяет (или заменен на) любой другой остаток; (d) остаток, имеющий электроположительную боковую цепь, например, лизил, аргинил или гистидил, заменяет (или заменен на) остаток, имеющий электроотрицательный заряд, например, глутамил или аспартил; или (e) остаток, имеющий объемную боковую цепь, например, фенилаланин, заменяет (или заменен на) остаток, не имеющий такой боковой цепи, например, глицин. Другие варианты включают варианты, предназначенные для получения нового участка(ов) гликозилирования и/или фосфорилирования, или варианты, предназначенные для удаления существующего участка(ов) гликозилирования и/или фосфорилирования. Варианты включают по меньшей мере одну аминокислотную замену в участке гликозилирования, участке протеолитического расщепления и/или остатка цистеина. Варианты также включают белки и пептиды с дополнительными аминокислотными остатками до или после аминоксилотной последовательности белка или пептида на линкерных пептидах. Например, остаток цистеина может быть добавлен как на N-конец, так и на C-конец FT, чтобы обеспечить циклизацию пептида посредством образования дисульфидной связи. Термин "вариант" также охватывает полипептиды, которые имеют аминокислотную последовательность FT с по меньшей мере одной и вплоть до 25 или более дополнительных аминокислот, фланкирующих либо 3'-конец, либо 5'-конец пептида.
[0026] Термин "производное" относится к химически модифицированному белку или полипептиду, которые химически модифицированы либо посредством природных процессов, таких как процессинг и другие посттрансляционные модификации, но также способами химической модификации, например, такими как добавление одной или нескольких молекул полиэтиленгликоля, сахаров, фосфатов и/или других таких молекул, где молекула или молекулы не связаны естественным образом с белками дикого типа или FT. Производные включают соли. Такие химические модификации хорошо описаны в основных справочниках и в более подробных монографиях, а также в многотомной научной литературе, и они хорошо известны специалистам в данной области. Будет понятно, что один и тот же тип модификации может присутствовать в одной и той же или различной степени в нескольких участках данного белка или полипептида. Также данный белок или полипептид может содержать множество типов модификаций. Модификации могут происходить в любом месте белка или пептида, в том числе в пептидном остове, боковых цепях аминокислот и на N- или С-концах. Модификации включают, например, ацетилирование, ацилирование, ADP-рибозилирование, амидирование, ковалентное присоединение флавина, ковалентное присоединение части гема, ковалентное присоединение нуклеотида или нуклеотидного производного, ковалентное присоединение липида или производного липида, ковалентное присоединение фосфотидилинозитола, поперечное сшивание, циклизацию, образование дисульфидных связей, деметилирование, образование ковалентных поперечных связей, образование цистеина, образование пироглутамата, формилирование, гамма-карбоксилирование, гликозилирование, образование GPI-якоря, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристоилирование, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизацию, гликозилирование, присоединение липидов, сульфатацию, гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, гидроксилирование и ADP-рибозилирование, селеноилирирование, сульфатацию, опосредуемое транспортной РНК присоединение аминокислот к белкам, такое как аргинилирование и убиквитинилирование. См., например, Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F., "Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects," pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) and Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). Термин "производные" включает химические модификации, приводящие к тому, что белок или полипептид становится разветвленным или циклическим, с ветвлением или без него. Циклические, разветвленные и разветвленные кольцевые белки или полипептиды могут быть результатом посттрансляционных природных процессов, а также могут быть целиком получены синтетическими способами.
[0027] Термин "гомолог" относится к белку, который по меньшей мере на 60 процентов идентичен FT по его аминокислотной последовательности при определении стандартными способами, которые обычно используются для сравнения сходства в положениях аминокислот двух полипептидов. Степень сходства или идентичности между двумя белками можно без труда вычислять известными способами, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные в Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; и Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. Applied Math., 48:1073 (1988). Предпочтительные способы определения идентичности предназначены для обеспечения наибольшего соответствия между тестируемыми последовательностями. Способы определения идентичности и сходства закодированы в общедоступных компьютерных программах.
[0028] Предпочтительные компьютерные программы, пригодные для определения идентичности и сходства между двумя последовательностями, включают, но не ограничиваются ими, пакет программ GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA, Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990). The BLAST X program is publicly available from NCBI and other sources (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990). В качестве примера, с использованием компьютерного алгоритма, такого как GAP (Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), два белка или полипептида, подлежащих определению процентной идентичности последовательностей, выравнивают для максимального соответствия их соответствующих аминокислот ("охват совпадения", определяемый алгоритмом).
[0029] В алгоритме используется штраф за внесение делеции (который вычисляют как произведение 3 и средней диагонали; "средняя диагональ" представляет собой среднее значение диагонали используемой матрицы сравнения; "диагональ" представляет собой оценку или число, которые присваиваются каждому абсолютному соответствию аминокислот конкретной матрицей сравнения), и штраф за продолжение делеции (который обычно представляет собой {частное (1/10)}, умноженное на штраф за внесение делеции), а также матрица сравнения, такая как PAM 250 или BLOSUM 62. Алгоритм также может использовать стандартную матрицу сравнения (см. Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp.3 for the PAM250 comparison matrix; see Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62). Затем алгоритм вычисляет процентную идентичность. Гомологи, как правило, имеют одну или несколько аминокислотных замен, делеций и/или инсерций по сравнению с белком или пептидом, в зависимости от ситуации.
[0030] Термин "слитый белок" относится к белку, где один или несколько пептидов слиты рекомбинантными способами или химически конъюгированы (в том числе ковалентно и нековалентно) с белком, таким как (но не ограничиваясь ими) антитело или фрагмент антитела, такой как Fab-фрагмент или короткоцепочечный Fv. Термин "слитый белок" также относится к мультимерам (т.е. димеры, тримеры, тетрамеры и мультимеры высшего порядка) пептидов. Такие мультимеры включают гомомерные мультимеры, содержащие один пептид, гетеромерные мультимеры, содержащие более одного пептида, и гетеромерные мультимеры, содержащие по меньшей мере один пептид и по меньшей мере один другой белок. Такие мультимеры могут быть результатом гидрофобных, гидрофильных, ионных и/или ковалентных ассоциаций, связей или соединений, могут быть образованы поперечным сшиванием с использованием линкерных молекул или могут быть связаны непрямо, например, посредством образования липосом.
[0031] Термин "пептидный миметик" или "миметик" относится к биологически активным соединениям, которые имитируют биологическую активность пептида или белка, но более не являются пептидными по химической природе, т.е. они более не содержат никаких пептидных связей (т.е. амидных связей между аминокислотами). В данном случае, термин "пептидный миметик" используется в более широком значении для включения молекул, которые более не являются полностью пептидными по своей природе, таких как псевдопептиды, полупептиды и пептидоиды. Примеры пептидных миметиков в этом более широком значении (где часть пептида заменена структурой, лишенной пептидных связей) описаны ниже. Независимо от того, являются ли они полностью или частично непептидными, пептидные миметики в соответствии с вариантами осуществления обеспечивают пространственное расположение реакционноспособных химических частей, которое в высокой степени сходно с трехмерным расположением активных групп в пептиде, на котором пептидный миметик основан. В результате этой сходной геометрии активных центров пептидный миметик имеет эффекты на биологические системы, которые являются сходными с биологической активностью пептида.
[0032] Пептидные миметики согласно вариантам осуществления предпочтительно являются по существу сходными в отношении как трехмерной формы, так и биологической активности, с пептидами, описанными в настоящем описании. Примеры способов структурной модификации пептида для получения пептидного миметика, известных в данной области, включают инверсию хиральных центров основной цепи, приводящую к структурам D-аминокислотных остатков, которые могут, в частности, на N-конце, приводить к повышенной устойчивости к протеолитической деградации без неблагоприятного влияния на активность. Пример приведен в статье "Tritriated D-ala.sup.1-Peptide T Binding", Smith C. S. et al., Drug Development Res., 15, pp.371-379 (1988). Вторым способом является изменение циклической структуры для повышения стабильности, такое как межцепочечные имиды и лактамы N-C (Ede et al. in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp.268-270). Пример этого являются конформационно ограниченные тимопентин-подобные соединения, такие как соединения, описанные в патенте США №4457489 (1985), Goldstein, G. et al., содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Третьим способом является замена пептидных связей в пептиде псевдопептидными связями, которые обеспечивают резистентность к протеолизу.
[0033] Описан ряд псевдопептидных связей, которые, как правило, не влияют на структуру и биологическую активность пептида. Одним из примеров этого подхода является подстановка псевдопептидных ретроинверсо-связей ("Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. et al in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp.722-773) and Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, включенные в настоящее описание в качестве ссылок). В соответствии с этой модификацией аминокислотные последовательности пептидов могут быть идентичны последовательностям пептидов, описанным выше, за исключением того, что одна или несколько пептидных связей заменены псевдопептидной ретроинверсо-связью. Предпочтительно большинство N-концевых пептидных связей являются замещенными, поскольку замещение обеспечивает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующими на N-конец. Дополнительные модификации также можно вносить путем замены химических групп аминокислот другими химическими группами сходной структуры. Другой подходящей псевдопепдиной связью, о которой известно, что она повышает устойчивость к ферментативному расщеплению без потери или с малой потерей биологической активности, является восстановленная изостерная псевдопептидная связь (Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме).
[0034] Таким образом, аминокислотные последовательности этих пептидов могут быть в остальном идентичными последовательности FT за исключением того, что одна или несколько пептидных связей заменены изостерной псевдопептидной связью. Предпочтительно большинство N-концевых пептидных связей заменены, поскольку такое замещение обеспечивает устойчивость к протеолизу экзопептидазами, действующим на N-конце. Синтез пептидов с одной или несколькими восстановленными изостерными псевдопептидными связями известен в данной области (Couder, et al. (1993), цитированная выше). Другие примеры включают внесение кетометиленовых или метилсульфидных связей для замены пептидных связей.
[0035] Пептоидные производные пептидов представляют собой другой класс пептидных миметиков, которые сохраняют важные структурные детерминанты для биологической активности, но, тем не менее, лишены пептидных связей, тем самым сообщая устойчивость к протеолизу (Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме). Пептоиды представляют собой олигомеры N-замещенных остатков глицина. Был описан ряд N-алкильных групп, каждая из которых соответствует боковой цепи природной аминокислоты (Simon, et al. (1992), цитированная выше). Некоторые или все из аминокислот пептидов могут быть заменены N-замещенным глицином, соответствующим замененной аминокислоте.
[0036] Термин "пептидный миметик" или "миметик" также включает обратные D-пептиды и энантиомеры, как определено ниже.
[0037] Термин "обратный D-пептид" относится к биологически активному белку или пептиду, состоящему из D-аминокислот, расположенных в обратном порядке по сравнению с последовательностью L-аминокислот пептида. Таким образом, С-концевой остаток пептида из L-аминокислот становится N-концевым для пептида из D-аминокислот и т.д. Например, пептид ETESH становится HdSdEdTdEd, где Ed, Hd, Sd и Td представляют собой D-аминокислоты, соответствующие L-аминокислотам E, H, S и T, соответственно.
[0038] Термин "энантиомер" относится к биологически активному белку или пептиду, где один или несколько остатков L-аминокислот в аминокислотной последовательности пептида заменены соответствующим остатком(ами) D-аминокислоты.
[0039] "Композиция", как используют в рамках изобретения, относится в широком значении к любой композиции, содержащей FT и необязательно дополнительное активное вещество. Композиция может включать сухой состав, водный раствор или стерильную композицию. Композиции, содержащие FT, могут использоваться в качестве зондов для гибридизации. Зонды могут храниться в лиофилизированной форме и могут быть ассоциированы со стабилизатором, таким как углевод. При гибридизации зонд может использоваться в водном растворе, содержащем соли, например, NaCl, детергенты, например, додецилсульфат натрия (SDS), и другие компоненты, например, раствор Денхардта, сухое молоко, ДНК спермы лосося и т.д.
[0040] В одном варианте осуществления, в котором вместе с FT используется дополнительное активное вещество, выражение "активное вещество" используется для обозначения любого вещества, способного устранять нежелательную клеточную пролиферацию и/или рост тканей. Подходящие активные вещества могут включать, но не ограничиваются ими: (i) активные вещества против злокачественной опухоли (такие как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активные вещества для лечения доброкачественного роста, такие как средства против угревой сыпи и против бородавок; (iii) антиандрогенные соединения, (ципротерон ацетат (1α, 2β-метилен-6-хлор-17α-ацетокси-6-дегидропрогестерон) тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторы альфа1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празосин, буназозин, индорамин, альфулзозин, силодозин); (v) ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинации.
[0041] Также настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что применение FT либо отдельно, либо в комбинации с дополнительным активным веществом, способным лечить и/или устранять нежелательную клеточную пролиферацию у млекопитающих, обеспечивает неожиданное улучшение у пациентов, страдающих от обструктивных симптомов опорожнения, ассоциированных с СНМП. Без связи с какой-либо конкретной теорией или действием, автор изобретения неожиданно открыл, что введение FT млекопитающему обеспечивало неожиданно превосходное улучшение у пациентов, имеющих СНМП. Автор изобретения неожиданно открыл при проведении клинических испытаний для лечения BPH, что введение FT, отдельно или в комбинации с другим активным веществом, значительно улучшало симптомы у пациентов с СНМП, включая как симптомы раздражения, так и обструктивные симптомы опорожнения.
[0042] Пациенты, которых лечили композициями, описанными в настоящем описании, демонстрировали значительное улучшение средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренных в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 30% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT. Варианты осуществления могут приводить к улучшению средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренных согласно IPSS, в диапазоне от приблизительно 30% до приблизительно 150%, или от приблизительно 35% до приблизительно 125%, или от приблизительно 45% до приблизительно 105%. Пациенты, которых лечили композициями, описанными в настоящем описании, демонстрировали значительное улучшение средних показателей вызывающих раздражение симптомов наполнения (MISS), измеренных в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 20% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT. Варианты осуществления могут приводить к улучшению средних показателей вызывающих раздражение симптомов наполнения (MISS), измеренных в соответствии с IPSS, в диапазоне от приблизительно 20% до приблизительно 50%, или от приблизительно 25% до приблизительно 40%, или от приблизительно 30% до приблизительно 35%.
[0043] Автор изобретения обнаружил, что введение общепринятых пероральных лекарственных средств против ДГПЖ пациентам, имеющим СНМП, демонстрировало значительное снижение средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренных согласно IPSS, и средних показателей вызывающих раздражение симптомов наполнения (MISS), измеренных в соответствии с IPSS, по сравнению с пациентами, которым вводили только плацебо. Авторы изобретения обнаружили, что снижение MOVS составляют приблизительно 50% и снижение MISS составляло приблизительно 40%. Таким образом, нельзя было ожидать, что общепринятые способы терапии для лечения ДГПЖ будут улучшать симптомы пациентов, имеющих СНМП, что делает значительное улучшение, выявленное в рамках настоящего изобретения, которое включает введение FT, еще более неожиданным.
[0044] Варианты осуществления включают способ лечения млекопитающего, имеющего СНМП, включающий введение один раз или более одного раза FT млекопитающему, либо отдельно, либо в комбинации с введением дополнительного активного вещества. Способ включает, но не ограничивается ими, введение композиции, содержащей FT, внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, в очаг повреждения, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, интратекально, внутрь опухоли, интраназальным путем, местно, чрескожным путем, подкожным путем, внутрикожным путем, трансректально, трансперитонеальным путем, либо отдельно, либо в качестве конъюгата с носителем.
[0045] Применение изобретения может быть полезным для любого млекопитающего, включая людей, мышей, кроликов, собак, овец и другой домашний скот, любое млекопитающее, которое лечит или которое может лечить ветеринар, работник зоопарка или работник заповедника. Предпочтительными млекопитающими являются люди, овцы и собаки. На протяжении настоящего описания млекопитающие и пациенты используются взаимозаменяемо.
[0046] Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть выбраны другие фрагменты FT меньшего размера, так чтобы эти пептиды обладали той же или сходной биологической активностью. Другие фрагменты могут быть выбраны специалистом в данной области так, чтобы пептиды обладали той же или сходной биологической активностью. Пептиды согласно вариантам осуществления охватывает эти другие фрагменты. Как правило, пептиды согласно этим вариантам осуществления имеют по меньшей мере 4 аминокислоты, предпочтительно по меньшей мере 5 аминокислот и более предпочтительно по меньшей мере 6 аминокислот.
[0047] Варианты осуществления также охватывают способы лечения млекопитающих (или пациентов), имеющих СНМП, включающие введение композиции, содержащей FT, которая включает две или более последовательностей FT, соединенных друг с другом, вместе с дополнительным активным веществом. Поскольку FT обладает желаемой биологической активностью, следовательно, две или более последовательности FT также будут обладать желаемой биологической активностью.
[0048] FT и фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и их миметики, охватываемые этим вариантом осуществления, могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как технология рекомбинантных ДНК, синтез и выделение природных пептидов, белков, вариантов, их производных и гомологов. FT и его фрагменты, варианты, производные, гомологи, слитые белки и миметики могут быть получены из других пептидов, белков и их фрагментов, вариантов, производных и гомологов с использованием способов, известных специалистам в данной области. Такие способы включают (но не ограничиваются ими) применение протеаз для расщепления пептида или белка до FT. Для получения пептида FT, описанного в настоящем описании, можно использовать любой способ, описанный, например, в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031.
[0049] Варианты осуществления настоящего изобретения относится к способам лечения млекопитающих с СНМП, которое улучшает обструктивные симптомы и/или симптомы раздражения, ассоциированные с СНМП, при определении в соответствии с IPSS. Такой способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества FT, либо отдельно, либо в комбинации с дополнительным активным веществом. Млекопитающие, нуждающиеся в этом, могут представлять собой млекопитающих, имеющих СНМП, независимо от того, имеют ли также млекопитающие доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), или млекопитающие, нуждающиеся в этом, представляют собой млекопитающих, имеющих как BPH, так и СНМП. Млекопитающие, нуждающиеся в этом, также могут представлять собой любое млекопитающее, для которого было бы полезным улучшение симптомов, ассоциированных с СНМП.
[0050] Дополнительное активное вещество, если используется, может представлять собой одно или несколько активных веществ, выбранных из (i) активных веществ против злокачественной опухоли (таких как алкилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, антиметаболиты РНК/ДНК и антимитотические средства); (ii) активных веществ для лечения доброкачественного роста, такие как активные вещества против угревой сыпи и против бородавок (салициловая кислота); (iii) антиандрогенных соединений (ципротерона ацетат (1α,2β-метилен-6-хлор-17α-ацетокси-6-дегидропрогестерон)), тамоксифен, ингибиторы ароматазы); (iv) блокаторов альфа1-адренергических рецепторов (тамсулозин, теразозин, доксазозин, празосин, буназозин, индорамин, алфулзозин, силодозин); (v) ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид); (vi) ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) (тадалафил) и их комбинаций. Предпочтительно, дополнительное активное вещество выбрано из группы, состоящей из тамсулозина, финастерида, теразозина, доксазозина, празосина, тадалафила, алфузозина, силодозина, дутастерида, комбинаций дутастерида и тамсулозина, и их смесей и комбинаций.
[0051] Терапевтические композиции, описанные в настоящем описании, могут содержать терапевтически эффективное количество FT в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых альтернативных вариантах осуществления дополнительное активное вещество может быть введено в одной композиции с FT, а в других вариантах осуществления композицию, содержащую FT, вводят посредством инъекции, в то время как дополнительное активное вещество составляют в виде перорального средства (гель, капсула, таблетка, жидкость и т.д.). Материал носителя может представлять собой воду для инъекций, предпочтительно дополненную другими материалами, часто используемыми в растворах для введения млекопитающим. Как правило, FT вводят в форме композиции, содержащей очищенный пептид FT совместно с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Иллюстративными подходящими носителями являются нейтральный забуференный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином. Предпочтительно, продукт составляют в качестве лиофилизата с использованием подходящих эксципиентов (например, сахароза). При желании могут быть включены другие стандартные носители, разбавители и эксципиенты. Композиции согласно этим вариантам осуществления также могут содержать буферы, известные специалисту в данной области, с соответствующим диапазоном величин pH, включая Tris-буфер с pH приблизительно 7,0-8,5, или ацетатный буфер с pH приблизительно 4,0-5,5, который может дополнительно включать сорбит или его подходящий заместитель.
[0052] Твердые дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах дополнительное активное вещество и/или FT могут быть смешаны по меньшей мере с одним из следующих: (a) один или несколько инертных эксципиентов (или носителей), таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (b) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (d) увлажнители, такие как глицерин; (e) дезинтегрирующие вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; (h) смачивающие вещества, такие как ацетиловый спирт и глицерин моностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные вещества.
[0053] Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, часто используемые в данной области, такие как вода и другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы. Иллюстративными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ, и т.п.
[0054] Помимо таких инертных разбавителей композиция также может включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
[0055] Фактические дозировки активных ингредиентов в композициях согласно этим вариантам осуществления могут варьироваться для достижения количеств FT и дополнительного активного вещества, которые являются эффективными для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения. Таким образом, выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, желаемой длительности лечения и других факторов.
[0056] В случае млекопитающих, в том числе людей, эффективные количества можно вводить на основе площади поверхности тела. Взаимосвязь дозировок для животных различных размеров и видов, и людей (на основе мг/м2 площади поверхности тела) описана E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4):219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из роста и массы тела индивидуума (см. например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp.537-538 (1970)).
[0057] Общая суточная доза пептида FT и дополнительного активного вещества, вводимого хозяину, может находиться в однократной или разделенных дозах. Единичные дозированные композиции могут содержать такие количества таких их подмножеств, которые могут использоваться для составления суточной дозы. Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время и путь введения, эффективность вводимого лекарственного средства, скорость всасывания и экскреции, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного подвергаемого лечению заболевания. Предпочтительным является введение композиции только один раз в качестве инъекции или инфузии, или в другом предпочтительном варианте осуществления композицию вводят два раза. В этом варианте осуществления период времени между введениями композиции может варьироваться от 2 месяцев до 10 лет, или от 8 месяцев до 4 лет, или может составлять более одного года (например, от 1 до 2 лет).
[0058] Способ введения композиции, содержащей FT, в соответствии с вариантами осуществления, включает, но не ограничивается ими, ведение композиции внутримышечно, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримозговым путем (интрапаренхиматозным путем), интрацеребровентрикулярным путем, внутриопухолевым путем, в очаг повреждения, внутрикожным путем, интратекально, интраназальным путем, внутриглазным путем, внутриартериальным путем, местно, трансдермальным путем, через аэрозоль, инфузионным путем, посредством болюсной инъекции, имплантируемого устройства, системы с замедленным высвобождением и т.д. Можно использовать любой способ введения, описанный, например, в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446; и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031.
[0059] В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к способу улучшения симптомов у млекопитающих, имеющих СНМП, необязательно включая млекопитающих, также имеющих ДГПЖ, который включает идентификацию млекопитающего, имеющего ДГПЖ, который необязательно также имеет СНМП, и введение млекопитающему по меньшей мере один раз терапевтически эффективного количества FT (SEQ ID NO. 1 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu)). В определенных вариантах осуществления выделенный пептид FT можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным из группы, состоящей из (1) ингибитора 5α-редуктазы и/или антиэстрогена, (2) ингибитора 5α-редуктазы и/или ингибитора ароматазы, (3) ингибитора 5α-редуктазы и/или ингибитора 17β-HSD, (4) ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (5) ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (6) ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (7) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и антиэстрогена, (8), ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (9) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора 17β-HSD, (10) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (11) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы и ингибитора 17β-HSD, (12) ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (13) ингибитора 17β-HSD и антиэстрогена, (14) ингибитора 17β-HSD и ингибитора ароматазы, (15) ингибитора 17β-HSD, ингибитора ароматазы и антиэстрогена, (16) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и антиэстрогена, (17) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (18) ингибитора 17β-HSD, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (19) антиэстрогена и ингибитора ароматазы и (20) антиэстрогена, ингибитора ароматазы и антиандрогена, (21) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и антиэстрогена, (22) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и ингибитора ароматазы, (23) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы и ингибитора 17β-HSD, (24) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (25) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (26) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (27) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и антиэстрогена, (28), агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (29) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена и ингибитора 17β-HSD, (30) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (31) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы и ингибитора 17β-HSD, (32) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 5α-редуктазы, антиандрогена, ингибитора ароматазы, антиэстрогена и ингибитора 17β-HSD, (33) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD и антиэстрогена, (34) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD и ингибитора ароматазы, (35) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, ингибитора ароматазы и антиэстрогена, (36) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и антиэстрогена, (37) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена и ингибитора ароматазы, (38) агониста или антагониста LHRH, ингибитора 17β-HSD, антиандрогена, антиэстрогена и ингибитора ароматазы, (39) агониста или антагониста LHRH, антиэстрогена и ингибитора ароматазы и (40) агониста или антагониста LHRH, антиэстрогена, ингибитора ароматазы, и антиандрогена.
[0060] Следующие примеры приводятся для иллюстрации представленных вариантов осуществления. Однако следует понимать, что варианты осуществления не ограничиваются конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах. На протяжении описания любые и все ссылки на общедоступный документ, включая патент США, конкретно включены в качестве ссылок. В частности, варианты осуществления прямо включают в качестве ссылок примеры, содержащиеся в патентах США №6924266; 7241738; 7317077; 7408021; 7745572; 8067378; 8293703; 8569446 и 8716247, и публикациях патентных заявок США №2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380 и 2016/0215031, в каждом из которых показано, что определенные пептиды, описанные в нем, являются эффективными средствами для обеспечения клеточной смерти in vivo в нормальной мышечной ткани грызунов, подкожной соединительной ткани, дерме и других тканях.
Пример один
[0061] Пациентам с ДГПЖ, которые необязательно также имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы либо a) FT (SEQ ID NO. 1 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu), 2,5 мг) в фосфавтно-солевом буфере, pH 7,2 ("PBS"), либо b) PBS отдельно в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от 1 до 6 лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. Оценку симптомов проводили в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), которая представляет собой количественную шкалу, используемую для определения улучшения или ухудшения симптомов предстательной железы. IPSS количественно определяет следующие: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) частое мочеиспускание; 3) остановку и начало в ходе мочеиспускания; 4) императивный позыв к мочеиспусканию; 5) слабость струи мочи; 6) необходимость к проталкиванию или напряжению в ходе мочеиспускания; 7) необходимость мочеиспускания после засыпания на ночь (никтурия).
[0062] Положения 1, 3, 5 и 6 IPSS включают шкалу обструктивных симптомов опорожнения и положения 2, 4 и 7 IPSS включают шкалу вызывающих раздражение симптомов наполнения. Отличия показателей исходного уровня для вызывающих раздражения симптомов наполнения от показателей наблюдения; и показателей исходного уровня для обструктивных симптомов опорожнения от показателей наблюдения вычисляли у индивидуумов, которых лечили FT, и контролей, которым вводили плацебо. Неожиданно, степень улучшения результатов для обструктивных симптомов опорожнения у субъектов, которым проводили однократную предшествующую инъекцию FT, была значимо лучшей, чем изменения, наблюдаемые для вызывающих раздражение симптомов наполнения. Результаты обобщенно представлены в таблице один.
Таблица 1
*p=0,012 t-критерий против плацебо-контроля.
[0063] Как показано в таблице 1, пациенты, которых лечили композициями, описанными в настоящем описании, демонстрировали улучшение средних обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренных в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 46% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT. В таблице 1 также показано, что пациенты, которых лечили композициями, описанными в настоящем описании, демонстрировали улучшение среднего показателя вызывающих раздражение симптомов наполнения (MISS), измеренных в соответствии с IPSS, более чем на 34% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT. Введение FT, таким образом, обеспечивает большее улучшение MOVS и MISS у пациентов, страдающих от ДГПЖ. Поскольку пациенты с ДГПЖ могут также иметь или могут не иметь СНМП, улучшение, вероятно, было бы еще большим у пациентов, страдающих как ДГПЖ, так и СНМП.
Пример два
[0064] Во второй группе анализа пациентам с ДГПЖ, которые необязательно также имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы только носителя PBS, pH 7,2, в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от 1 до 3 лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. Пациентов, которым вводили только инъекции носителя в виде PBS и которым затем дополнительно проводили общепринятую пероральную медикаментозную терапию, используемую для лечения ДГПЖ, включая альфа-блокаторы, такие как тамсулозин, теразозин, доксазозин или ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как финастерид, дутастерид, или ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5 ингибиторы), такие как тадалафил, оценивали до и после введения плацебо и после введения дополнительных общепринятых пероральных лекарственных средств против ДГПЖ. IPSS количественно определяет следующие: 1) неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания; 2) частое мочеиспускание; 3) остановку и начало в ходе мочеиспускания; 4) императивный позыв к мочеиспусканию; 5) слабость струи мочи; 6) необходимость к проталкиванию или напряжению в ходе мочеиспускания; 7) необходимость мочеиспускания после засыпания на ночь (никтурия). Положения 1, 3, 5 и 6 IPSS включают шкалу обструктивных симптомов опорожнения и положения 2, 4 и 7 IPSS включают шкалу вызывающих раздражение симптомов наполнения. Отличия показателей исходного уровня для вызывающих раздражение симптомов наполнения от показателей наблюдения; и показателей исходного уровня для обструктивных симптомов опорожнения от показателей наблюдения вычисляли у пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу и у пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу с последующим лечением общепринятыми пероральными лекарственными средствами против ДГПЖ. Степень улучшения результатов для обструктивных симптомов опорожнения и вызывающих раздражение симптомов наполнения у индивидуумов, которым проводили последующее пероральное лечение ДГПЖ после предшествующей инъекции плацебо, не была значимо лучшей, а в действительности, была худшей, чем изменения у индивидуумов после первоначальной инъекции плацебо. Результаты обобщенно представлены в таблице два.
Таблица 2
[0065] Результаты в таблице 2 показывают, что пациенты с ДГПЖ, которым вводили общепринятое пероральное лекарственное средство для лечения ДГПЖ, не демонстрируют улучшения ни MOVS, ни MISS, по сравнению с пациентами, которым вводили только плацебо-контроль. Действительно, оказалось, что симптомы СНМП в некоторой степени ухудшились у пациентов, которым вводили общепринятое пероральное лекарственное средство для лечения ДГПЖ. Таким образом, нельзя было ожидать, что средства, известные тем, что они являются эффективными при лечении ДГПЖ, обеспечат улучшение симптомов у пациентов, также имеющих СНМП, не говоря уже о том, чтобы обеспечить значительное улучшение, показанное в настоящем описании для пациентов, которых лечили FT.
Пример три
[0066] В третьей анализируемой группе пациентам с ДГПЖ, которые также необязательно имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы только носителя PBS, pH 7,2, в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от 1 до 3 лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. 131 пациенту, которому проводили инъекции только носителя в виде PBS, через 1-3 года проводили перекрестную инъекцию FT (SEQ ID NO. 1 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu), 2,5 мг) в фосфатно-солевом буфере, pH 7,2 ("PBS"). Отличия показателей исходного уровня для обструктивных симптомов опорожнения вычисляли от показателей наблюдения вычисляли у пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу (группа один); пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу с последующим пероральным введением общепринятых лекарственных средств против ДГПЖ (группа два), и пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу с последующим проведением лечения FT (группа три). Степень улучшения результатов для обструктивных симптомов опорожнения у индивидуумов, которым проводили последующую инъекцию FT после предшествующей инъекции плацебо, была значимо лучшей, чем изменения у индивидуумов после первоначальной инъекции плацебо, и значимо лучшей, чем улучшение у пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу с последующим пероральным введением общепринятых лекарственных средств против ДГПЖ. Результаты обобщенно представлены в таблице три.
Таблица 3
*p<0,0001, t-критерий по сравнению плацебо отдельно;
**p<0,0001, t-критерий по сравнению с плацебо с последующим пероральным введением общепринятых медикаментозных средств против ДГПЖ
[0067] Как показано в таблице 3, пациенты, которых лечили композициями, описанными в настоящем описании, демонстрировали улучшение средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренных в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 104% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT, и более чем на 320% по сравнению с введением плацебо-контроля с последующим пероральным введением общепринятого лекарственного средства против ДГПЖ. Поскольку ранее было описано, что FT является эффективным при лечении ДГПЖ, и поскольку было обнаружено, что известные способы терапии ДГПЖ (например, общепринятая пероральная медикаментозная терапия - см. пример 2 выше) не являются эффективными в отношении лечения как симптомов раздражения, так и обструктивных симптомов, не было ожидать, что введение FT улучшит обструктивные симптомы опорожнения у пациентов с СНМП, не говоря уже о том, чтобы обеспечить улучшение на 300% по сравнению с другими известными способами терапии ДГПЖ.
Пример четыре
[0068] В четвертой анализируемой группе пациентам с ДГПЖ, которые также необязательно имели СНМП, уролог проводил инъекцию внутрь предстательной железы только носителя PBS, pH 7,2, или FT в двойных слепых условиях в кабинете под ультразвуковым наблюдением. Пациентов наблюдали в течение от 1 до 3 лет с регулярным физикальным обследованием, лабораторными тестами и оценкой симптомов. 217 пациентам проводили двойное введение только плацебо по слепому принципу (группа один). 287 пациентам проводили двойное введение только FT по слепому принципу (группа два). Через 1-3 года 131 пациенту, которому проводили инъекции только носителя в виде PBS, проводили перекрестную инъекцию FT (группа три). В последней группе из 189 пациентов вводили FT по слепому принципу, а затем через 1-3 года проводили вторую инъекцию FT (группа четыре). Отличие показателей исходного уровня для обструктивных симптомов опорожнения от показателей наблюдения вычисляли для пациентов, которым вводили плацебо по слепому принципу (n=217), и сравнивали с группами 2-4, в которых проводили введение FT (n=607). Степень улучшения обструктивных симптомов опорожнения у всех индивидуумов, которым проводили инъекцию FT, была значительно лучшей, чем изменения, выявленные у индивидуумов после инъекции только плацебо. Результаты обобщенно представлены в таблице четыре.
Таблица 4
*p<0,0001, t-критерий против плацебо-контроля.
[0069] Как показано в таблице 4, пациенты, которых лечили композициями, описанными в настоящем описании, демонстрировали улучшение средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренных в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 105% по сравнению с введением контрольной композиции, которая не содержит FT.
[0070] Результаты приведенных выше примеров иллюстрируют неожиданно лучший эффект пептида FT в отношении улучшения симптомов у пациентов с СНМП. Специалистам в данной области будет понятно, что различные модификации и изменения можно вносить в способы и композиции согласно настоящим вариантам осуществления без отклонения от сущности и объема вариантов осуществления.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>NYMOX CORPORATION
AVERBACK, Paul
<120>СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ СИМПТОМОВ СО СТОРОНЫ НИЖНИХ
МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
<130>063307-0504596
<140>16/410,650
<141>2019-05-13
<160>1
<170>PatentIn version 3.5
<210>1
<211>17
<212>БЕЛОК
<213>Искусственная последовательность
<220>
<223>Синтетический пептид
<400>1
Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys
1 5 10 15
Leu
<---
Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии. Предложены способы снижения средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS) у млекопитающих, имеющих обструктивные симптомы опорожнения нижних мочевыводящих путей (СНМП), выбранные из группы, состоящей из напряжения, слабой струи, прерывающейся струи и неполного опорожнения, и доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ). Способы включают идентификацию млекопитающих, имеющих ДГПЖ и вышеуказанные симптомы, и введение им композиции, содержащей пептид Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (фексапотид трифлутат). Предложенная группа изобретений обеспечивает улучшение MOVS за счет введения композиции, содержащей фексапотид трифлутат. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.
1. Способ снижения средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS) у млекопитающего, имеющего обструктивные симптомы опорожнения нижних мочевыводящих путей (СНМП) и доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), более чем на 30% по сравнению с MOVS у млекопитающих, которым вводят контрольную композицию, которая не содержит SEQ ID NO: 1, где способ включает:
(a) идентификацию млекопитающих, имеющих доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), которые также имеют обструктивные симптомы опорожнения нижних мочевыводящих путей, где обструктивные симптомы выбраны из группы, состоящей из напряжения, слабой струи, прерывающейся струи и неполного опорожнения; и
(b) введение посредством инъекции внутрь предстательной железы млекопитающему, идентифицированному на стадии (a), композиции, содержащей SEQ ID NO: 1 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu).
2. Способ по п.1, где композиция дополнительно содержит носитель.
3. Способ по п.1, где, при введении композиции млекопитающим, средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS) измерены в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), и указанные MOVS снижаются на величину в диапазоне от 30 до 150%, по сравнению с MOVS, измеренными в соответствии с IPSS у млекопитающих, которым вводят контрольную композицию, которая не содержит SEQ ID NO: 1.
4. Способ по п.3, где средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с IPSS, снижаются на величину в диапазоне от 35 до 125%.
5. Способ по п.3, где средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с IPSS, снижаются на величину в диапазоне от 45 до 105%.
6. Способ по п.1, где, при введении композиции млекопитающим, средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с IPSS, снижаются более чем на 300% по сравнению с MOVS, измеренными в соответствии с IPSS у млекопитающих, которым проводили пероральное медикаментозное лечение, известное тем, что оно является полезным для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
7. Способ по п.1, где композицию вводят более одного раза.
8. Способ снижения средних показателей обструктивных симптомов опорожнения (MOVS) у млекопитающих, имеющих обструктивные симптомы опорожнения нижних мочевыводящих путей (СНМП) и доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), где обструктивные симптомы опорожнения выбраны из группы, состоящей из напряжения, слабой струи, прерывающейся струи и неполного опорожнения, где способ включает:
(а) идентификацию млекопитающих, имеющих доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), у которых также имеются обструктивные симптомы опорожнения нижних мочевыводящих путей (СНМП), выбранные из группы, состоящей из напряжения, слабой струи, прерывающейся струи и неполного опорожнения; и
(b) введение млекопитающим, идентифицированным в (a), как приведено выше, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество пептида, состоящего из SEQ ID № 1 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu),
где способ снижает средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с Международной системой оценки симптомов предстательной железы (IPSS), более чем на 30%, по сравнению с MOVS, измеренными в соответствии с IPSS у млекопитающих, которым вводили контрольную композицию, которая не содержит SEQ ID № 1.
9. Способ по п.8, в котором композиция содержит терапевтически эффективное количество пептида, состоящего из SEQ ID № 1, и носитель.
10. Способ по п.8, в котором композицию вводят более одного раза.
11. Способ по п.8, где способ снижает средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с IPSS, на величину в диапазоне от 30 до 150%, или в диапазоне от 35 до 125%, или в диапазоне от 45 до 105%.
12. Способ по п.8, где способ снижает средние показатели обструктивных симптомов опорожнения (MOVS), измеренные в соответствии с IPSS, более чем на 300%, по сравнению с MOVS у пациентов, которым проводили пероральное медикаментозное лечение, известное тем, что оно является полезным для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
| US 2018250355 A1, 06.09.2018 | |||
| КРИВОБОРОДОВ Г.Г | |||
| Применение альфа-блокаторов для устранения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии простаты | |||
| Способ использования делительного аппарата ровничных (чесальных) машин, предназначенных для мериносовой шерсти, с целью переработки на них грубых шерстей | 1921 |
|
SU18A1 |
