ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ ЧАСТИЦЫ НА ОСНОВЕ ХИТОЗАНА С ВНЕДРЕННЫМИ АКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/722 A61L15/16 

Изобретение относится к медицинской промышленности и может быть использовано в качестве местных гемостатических средств на основе хитозановых аэрогелей с терапевтическим действием для остановки венозных и артериальных кровотечений.

Известно гемостатическое средство на основе хитозанового аэрогеля (RU 2743425, С1, A61K31/722, 27.03.2020), обладающее высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем образования сгустка и высокой атравматичностью при удалении средства с раны, исключающего возможность повреждения тромба, сформированного в месте повреждения сосуда, и рецидива кровотечения. Носителем хитозана в рамках изобретения является материал, полученный из натуральных волокон без добавления или с возможным добавлением синтетических волокон (не более 40%), изготовленный по нетканой технологии, поверхностная плотность которого должна находиться в пределах от 20 до 300 г/м² (предпочтительно от 40 до 75 г/м²). Недостатком этого технического решения является отсутствие анестезирующего и/или антибактериального эффекта при применении и наличие подложки, которое снижает экономическую эффективность.

Известен также способ получения композиции для лечения ран. В частности, известен способ (RU 2370270 C1, A61K 31/722, A61K 38/39, A61P 17/00, 21.04.2008). Заявлена композиция для лечения ран, включающая сшитый бычий коллаген и хитозан, отличающаяся тем, что в качестве коллагена композиция содержит 2% раствор ацетата коллагена, а в качестве хитозана содержит 2% раствор ацетата хитозана медицинского назначения молекулярной массы 100-700 kDa и степени дезацетилирования свыше 95%, сшитые раствором глутарового альдегида в конечной концентрации 0,2%, а также содержит твин-80 в конечной концентрации 0,02%. Изобретение обеспечивает получение композиции из коллагена и хитозана, обладающей сниженной адгезией к ране, способной легко удаляться с раневой поверхности при перевязках, повышенными ранозаживляющими свойствами, быстрым и пролонгированным антисептическим и анестезирующим эффектами. Недостатком способа является невозможность применения материала при обширных венозных и артериальных кровотечениях, поскольку хитозан в виде геля будет способствовать тромбозу на месте применения, а также наличие в составе глутарового альдегида, который является токсичным.

Известен также способ (RU 2545810, опубл. 27.02.2009, A61L24/0036, A61L24/0015, A61L24/102, A61L24/104, A61L26/0085, A61P17/02, A61P31/00, A61L2300/254, A61L2300/418, A61P7/04, A61L26/0066), в котором получают устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран. Устройство содержит одно или несколько биологически активных соединений для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран. Указанные биологически активные соединения предпочтительно нанесены на поверхность устройства печатным способом. Поверхность устройства может представлять собой поверхность основы устройства, такую как поверхность губки. Изобретение дополнительно относится к набору деталей, содержащему указанное устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран и контейнер для хранения и/или подготовки указанного устройства. Недостатком этого технического решения также является отсутствие анестезирующего и/или антибактериального эффекта при применении.

Прототипом предлагаемого изобретения (RU 2709462, С1, A61K31/722, A61K9/08, A61L15/28, A61P7/04, 15.03.2019) является ранозаживляющее и гемостатическое средство на основе хитозана, выполненное из волокон хитозан, которое согласно изобретению, имеет форму сферических частиц с удельной поверхностью от 200 до 600 м²/г, пористостью от 95 до 99% с сочетанием мезопор 1-20 нм до 1-2 см³/г и макропор размером более 50 нм до 20-30 см³/г. Материалы получают способом, заключающемся в том, что, навеску сухого высокомолекулярного хитозана (0,5-3 масс. %) растворяют в 0,1-0,2 М растворе уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора хитозана в уксусной кислоте, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи, вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи (4,0-5,0 М) и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-спирт» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 30-60-90-100 масс. %, причем последний шаг повторяется дважды, и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч.

Недостатком этого технического решения является отсутствие антибактериального и/или анестезирующего эффекта у гемостатического средства, высокие концентрации сшивающего агента при получении гемостатического средства, что увеличивает длительность и ресурсозатратность стадии отмывки, возможность использования на стадии замены растворителя только спиртов.

Технической задачей заявляемого изобретения является создание высокоэффективного ранозаживляющего и гемостатического средства на основе хитозана, обладающего высокой удельной поверхностью, пористостью и сорбционной ёмкостью, и малым размером пор.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, разработан способ получения гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами, имеющих форму сферических частиц с удельной поверхностью от 100 до 1500 м²/г, пористостью от 90,0 до 99,9% с размером мезопор 1-30 нм до 0,5-2,5 см³/г, и содержат лекарственные средства из классов анестетиков и/или антибиотиков преимущественно в аморфном состоянии и заключающийся в том, что раствор хитозана в 0,1-0,2М уксусной кислоте прокапывают в водный раствор щёлочи с концентрацией 0,1-4 М и выдерживают 24 часа, в ходе чего образуются частицы геля хитозана, затем частицы геля промывают дистиллированной водой до pH 7-8, отделяют верхний водный слой, добавляют изопропиловый спирт с нарастающей концентрацией от 10 до 99,8 масс. % и выдерживают в течение 3-4 часов, затем добавляют активное вещество (лидокаина гидрохлорид и/или эритромицин) и сушат методом сверхкритической сушки при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/час или раствор хитозана в 0,1-0,2М уксусной кислоте прокапывают в водный раствор щёлочи с концентрацией 0,1-4 М и выдерживают 24 часа, в ходе чего образуются частицы геля хитозана, затем частицы геля промывают дистиллированной водой до pH 7-8, отделяют верхний водный слой, добавляют изопропиловый спирт с нарастающей концентрацией от 10 до 99,8 масс. % и выдерживают в течение 3-4 часов и сушат методом сверхкритической сушки при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, потом проводят сверхкритическую адсорбцию активного вещества (лидокаина гидрохлорид и/или эритромицин), не меньше 120 атм и температуре не меньше 40°C в соотношении 1:1 масса аэрогеля к массе активного вещества. Заявленный технический результат подтверждается примерами.

Пример 1

1 г хитозана растворяют в 99 г 0,1М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (0,1 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. %, причем на последнем шаге добавляют активное вещество (лидокаина гидрохлорид) в количестве не превышающем их растворимость в органическом растворителе (0,011 г/мл), и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 1500 м²/г, объем пор составил 2,5 г/см³ и диаметр пор составил 30 нм. Для определения массовой загрузки лидокаина гидрохлорида в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка гидрохлорида лидокаина составила 4,56 масс. %. Пористость составила 99,0%.

Пример 2

1 г хитозана растворяют в 99 г 0,2 М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (4 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. %, причем на последнем шаге добавляют активное вещество (лидокаина гидрохлорид) в количестве не превышающем их растворимость в органическом растворителе (0,249 г/мл), и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 100 м²/г, объем пор составил 0,5 г/см³ и диаметр пор составил 1 нм. Для определения массовой загрузки лидокаина гидрохлорида в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка гидрохлорида лидокаина составила 60,0 масс. %. Пористость составила 90,0%.

Пример 3

1 г хитозана растворяют в 99 г 0,1М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (0,1 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. % и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, потом проводят сверхкритическую адсорбцию активного вещества (лидокаина гидрохлорид), при давлении 200 атм и температуре 40°C в соотношении 1:1 масса аэрогеля к массе активного вещества.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 500 м²/г, объем пор составил 1,5 г/см³ и диаметр пор составил 15 нм. Для определения массовой загрузки лидокаина гидрохлорида в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка гидрохлорида лидокаина составила 0,05 масс. %. Пористость составила 98,0%.

Пример 4

2 г хитозана растворяют в 98 г 0,2 М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (4 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. % и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, потом проводят сверхкритическую адсорбцию активного вещества (лидокаина гидрохлорид), при давлении 200 атм и температуре 95°C в соотношении 1:1 масса аэрогеля к массе активного вещества.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 250 м²/г, объем пор составил 1,7 г/см³ и диаметр пор составил 25 нм. Для определения массовой загрузки лидокаина гидрохлорида в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка гидрохлорида лидокаина составила 3,5 масс. %. Пористость составила 97,0%.

Пример 5

1 г хитозана растворяют в 99 г 0,1М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (0,1 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. %, причем на последнем шаге добавляют активное вещество (эритромицин) в количестве не превышающем их растворимость в органическом растворителе (0,05 г/мл), и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 1250 м²/г, объем пор составил 2,1 г/см³ и диаметр пор составил 28 нм. Для определения массовой эритромицина в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка эритромицина составила 3,25 масс. %. Пористость составила 99,9%.

Пример 6

1 г хитозана растворяют в 99 г 0,2 М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (4 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. %, причем на последнем шаге добавляют активное вещество (эритромицин) в количестве, не превышающем их растворимость в органическом растворителе, и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 125 м²/г, объем пор составил 0,6 г/см³ и диаметр пор составил 9 нм. Для определения массовой загрузки эритромицина в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка эритромицина составила 35,5 масс. %. Пористость составила 91,3%.

Пример 7

1 г хитозана растворяют в 99 г 0,1М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (0,1 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. % и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, потом проводят сверхкритическую адсорбцию активного вещества (эритромицин), при давлении 180 атм и температуре 40°C в соотношении 1:1 масса аэрогеля к массе активного вещества.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 450 м²/г, объем пор составил 1,4 г/см³ и диаметр пор составил 17 нм. Для определения массовой загрузки эритромицина в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка эритромицина составила 0,30 масс. %. Пористость составила 98,0%.

Пример 8

2 г хитозана растворяют в 98 г 0,2 М раствора уксусной кислоты при постоянном перемешивании до получения однородного раствора, готовят раствор сшивающего агента в виде концентрированного раствора щелочи (4 М), вводят в виде капель раствор хитозана в уксусной кислоте в концентрированный раствор щелочи и сформировавшиеся в результате этого частицы выдерживают в концентрированном растворе щелочи 24 часа, после чего их многократно промывают дистиллированной водой до pH среды, равной 7-8, и заменяют воду на растворитель в несколько стадий, на каждой из которых частицы помещают в смесь «вода-органический растворитель» и выдерживаются в течение 3-4 часов и последовательно на каждой следующей стадии концентрацию спирта в смеси увеличивают с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. % и окончательно проводят сверхкритическую сушку в течение 6 часов при температуре 40°С, давлении в интервале от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, потом проводят сверхкритическую адсорбцию активного вещества (эритромицин), при давлении 200 атм и температуре 60°C в соотношении 1:1 масса аэрогеля к массе активного вещества.

Площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор измеряют на анализаторе удельной площади поверхности Quantachrome Nova 2200e. С помощью методов БЭТ и BJH рассчитывают площадь удельной поверхности, объем и диаметр пор. Площадь удельной поверхности составила 222 м²/г, объем пор составил 1,2 г/см³ и диаметр пор составил 20 нм. Для определения массовой загрузки эритромицина в порах аэрогеля, хитозановый аэрогель помещали в воду на 24 часа, затем фильтровали раствор и проводили его анализ с помощью ВЭЖХ на приборе Agilent 1220 LC. Массовая загрузка эритромицина составила 0,5 масс. %. Пористость составила 97,5%.

Использование диапазона 0,1-0,2 М относительно раствора уксусной кислоты оказалось оптимальным, поскольку при значениях ниже 0,1М хитозан растворяется неполностью, а при превышении указанного диапазона выше 0,2 М вязкость раствора не достигает нужных значений.

Промывка дистиллированной водой до pH среды в диапазоне 7-8, обеспечивает эффективное проведение следующей операции. Указанный диапазон необходим, чтобы pH конечного материала при попадании на раневую поверхность был близок к нейтральному. Кроме того, отличное от указанных значений pH вызывает изменение конечных структурных характеристик материала. Достижение меньших pH является излишним, а превышение указанного диапазона pH, с одной стороны, нежелательно ввиду применения конечного материала в качестве медицинского изделия, а с другой стороны это вызывает ухудшения структурных характеристик материала.

Применение пошаговой замены растворителя (с шагом 10-30-50-70-90-99,8 масс. %) позволяет значительно снизить усадку материала и сохранить высокие значения его удельной поверхности и пористости.

Важно отметить, что использование сверхкритической сушки позволяет сохранить исходную высокопористую структуру частиц геля. Данный эффект связан с тем, что сверхкритический флюид способен неограниченно смешивать с большинством органических растворителей, именно поэтому в процессе сверхкритической сушки исчезает граница раздела фаз, которая возникает в процессе тепловой и конвективной сушки.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, для приготовления концентрированного раствора щелочи используют NaOH- 0,1-4,0 М раствор.

Приведенные пределы концентраций позволяют получать материалы с требуемыми характеристиками, а также уменьшить, при необходимости, время и ресурсозатраты при осуществлении стадии отмывки.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, в качестве растворителя используют органические растворители, в которых хорошо растворяются активные вещества из класса анестетиков и/или антибиотиков, и которые неограниченно смешиваются с сверхкритическим флюидом. Таким образом существует возможность варьирование дозировки анестетика и/или антибиотика внутри гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами. На фиг. 1 представлены гемостатические частицы на основе хитозана с внедренными активными веществами. На фиг. 2 представлены изображения морфологии поверхности полученных гемостатических средств на основе хитозановых аэрогелей с терапевтическим действием.

С помощью внедрения лекарственных средств из класса анестетиков и/или антибиотиков возможно придание терапевтического эффекта гемостатическим средствам на основе хитозановых аэрогелей. Предлагается использование двух методов внедрения лекарственных средств (активных веществ) в зависимости от их растворимости в органических растворителях или растворимости в сверхкритическом флюиде.

Приведенные способы внедрения активных веществ (п. 1 и п. 2) могут использоваться как отдельно, так и совместно.

Результаты азотной порометрии частиц аэрогеля на основе хитозана:

- площадь удельной поверхности (определенная методом BET): 100-1500 м²/г;

- средний диаметр мезопор (определенный методом BJH): 1-30 нм;

- объем мезопор (определенный методом BJH): 0,5-2,5 см³/г.

Результаты определения пористости путем пересчета результатов гелиевой пикнометрии и плотности частиц: 90,0–99,9%.

Результаты определения сорбционной емкости (по имитационному раствору крови): 5-60 г/г.

Результаты определения массовой загрузки активного вещества в поры аэрогеля: 0,05-60 масс. % и выше.

Отличительной особенностью предложенного материала и способа его получения является то, что помимо хитозана в данном материале может содержаться также анестетик и/или антибиотик, например, лидокаин, эритромицин и др.

Полученное ранозаживляющее и гемостатическое средство на основе хитозана обладает следующими характеристиками, отличающими его по эффективности применения относительно аналогичных средств.

Удельная площадь поверхности достигает 1500 м²/г (выше чем у аналогов), что положительно сказывается как на кинетике адсорбции компонентов крови, так и на предельных значениях сорбционной емкости, пористость частиц аэрогеля на основе хитозана достигает 99,9%, что значительно увеличивает сорбционную емкость материала по компонентам крови, сорбционная емкость материала по крови достигает 60 г/г, полученное средство обладает сложной внутренней структурой, которая представляет собой сочетание мезопор, размером 1-30 нм (до 0,5-2,5 см³/г. Благодаря этому происходит интенсивная сорбция крупных компонентов крови (эритроцитов, лейкоцитов) макропорами и сорбция жидкости мезопорами. Также, благодаря этому активные вещества адсорбируются преимущественно в аморфном состоянии, что повышает их биодоступность и скорость растворения в крови.

Помимо прочего присутствие активных веществ из класса анестетиков и/или антибиотиков обеспечивает терапевтический эффект при применении гемостатических средств, что позволяет снизить болевой синдром и/или обеззаразить рану пациента.

Таким образом, в изобретении достигается требуемый технический результат, заключающийся в создании гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами, имеющих форму сферических частиц с удельной поверхностью от 100 до 1500 м²/г, пористостью от 90,0 до 99,9% с размером мезопор 1-30 нм до 0,5-2,5 см³/г, и содержат лекарственные средства из классов анестетиков и/или антибиотиков преимущественно в аморфном состоянии и в способе их получения.

Группа изобретений относится к гемостатическим частицам на основе хитозана с внедренными активными веществами, отличающимся тем, что имеют форму сферических частиц с удельной поверхностью от 100 до 1500 м²/г, пористостью от 90,0 до 99,9% с размером мезопор 1-30 нм до 0,5-2,5 см³/г, содержат лекарственные средства лидокаина гидрохлорид и/или эритромицин в аморфном состоянии, также относится к способу получения гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами, заключающемуся в том, что раствор хитозана в 0,1-0,2М уксусной кислоте прокапывают в водный раствор щёлочи с концентрацией 0,1-4М и выдерживают 24 часа, образовавшиеся частицы геля хитозана промывают дистиллированной водой до pH 7-8, отделяют верхний водный слой, добавляют изопропиловый спирт с нарастающей концентрацией от 10 до 99,8 масс. % и выдерживают в течение 3-4 часов, затем добавляют лидокаина гидрохлорид и/или эритромицин и сушат методом сверхкритической сушки при температуре 40°С, давлении от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, и также относится к способу получения гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами, заключающемуся в том, что раствор хитозана в 0,1-0,2М уксусной кислоте прокапывают в водный раствор щёлочи с концентрацией 0,1-4М и выдерживают 24 часа, образующиеся частицы геля хитозана промывают дистиллированной водой до pH 7-8, отделяют верхний водный слой, добавляют изопропиловый спирт с нарастающей концентрацией от 10 до 99,8 масс. %, выдерживают в течение 3-4 часов и сушат методом сверхкритической сушки при температуре 40°С, давлении от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, затем проводят сверхкритическую адсорбцию лидокаина гидрохлорида и/или эритромицина при давлении 180 атм или 200 атм и температуре 40°С, 60°С или 95°С в соотношении 1:1 масса аэрогеля хитозана к массе активного вещества. Группа изобретений обеспечивает создание высокоэффективного ранозаживляющего и гемостатического средства на основе хитозана, обладающего высокой удельной поверхностью, пористостью и сорбционной ёмкостью и малым размером пор. 3 н.п. ф-лы, 8 пр.

1. Гемостатические частицы на основе хитозана с внедренными активными веществами, отличающиеся тем, что имеют форму сферических частиц с удельной поверхностью от 100 до 1500 м²/г, пористостью от 90,0 до 99,9% с размером мезопор 1-30 нм до 0,5-2,5 см³/г, содержат лекарственные средства лидокаина гидрохлорид и/или эритромицин в аморфном состоянии.

2. Способ получения гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами по п. 1, заключающийся в том, что раствор хитозана в 0,1-0,2М уксусной кислоте прокапывают в водный раствор щёлочи с концентрацией 0,1-4М и выдерживают 24 часа, образовавшиеся частицы геля хитозана промывают дистиллированной водой до pH 7-8, отделяют верхний водный слой, добавляют изопропиловый спирт с нарастающей концентрацией от 10 до 99,8 масс. % и выдерживают в течение 3-4 часов, затем добавляют лидокаина гидрохлорид и/или эритромицин и сушат методом сверхкритической сушки при температуре 40°С, давлении от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч.

3. Способ получения гемостатических частиц на основе хитозана с внедренными активными веществами по п. 1, заключающийся в том, что раствор хитозана в 0,1-0,2М уксусной кислоте прокапывают в водный раствор щёлочи с концентрацией 0,1-4М и выдерживают 24 часа, образующиеся частицы геля хитозана промывают дистиллированной водой до pH 7-8, отделяют верхний водный слой, добавляют изопропиловый спирт с нарастающей концентрацией от 10 до 99,8 масс. %, выдерживают в течение 3-4 часов и сушат методом сверхкритической сушки при температуре 40°С, давлении от 120 до 140 атм и расходе диоксида углерода 0,2 кг/ч, затем проводят сверхкритическую адсорбцию лидокаина гидрохлорида и/или эритромицина при давлении 180 атм или 200 атм и температуре 40°С, 60°С или 95°С в соотношении 1:1 масса аэрогеля хитозана к массе активного вещества.