Способ ранней диагностики дисфункции мейбомиевых желез при сахарном диабете 2 типа Российский патент 2025 года по МПК A61B8/06 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для ранней диагностики дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) при сахарном диабете 2 типа (СД 2) методом лазерной допплеровской флоуметрии (ДДФ).

СД 2 - распространенное системное метаболическое заболевание, сопровождающееся гиперлипидемией и комплексом микрососудистых осложнений в различных органах и системах [Zhou Q, Yang L, Wang Q, Li Y, Wei C, Xie L. Mechanistic investigations of diabetic ocular surface diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13:1079541].

Установлено, что СД 2 является фактором риска бессимптомного течения ДМЖ [Yang, Q., Liu, L., Li, J., Yan, H., Cai, H., Sheng, M., & Li, B. (2023). Evaluation of meibomian gland dysfunction in type 2 diabetes with dry eye disease: a non-randomized controlled trial. BMC ophthalmology, 23(1), 44]. Ha данный момент механизм развития ДМЖ при СД 2 не ясен и требует дальнейших исследований.

Клинический опыт демонстрирует высокий процент заболеваемости ДМЖ лицами, страдающими СД 2. У доминирующего числа этих пациентов выявляют наличие изолированного поражения мейбомиевых желез (МЖ) либо в сочетании с блефаритом. [Shamsheer R.P., Arunachalam С.A Clinical Study of Meibomian Gland Dysfunction in Patients with Diabetes. Middle East Afr. J. Ophthalmol. 2015; 22(4):462-466]. При ранней стадии или бессимптомном течении ДМЖ при физикальном осмотре отсутствуют очевидные морфологические изменения края века [Geerling G, Baudouin С, Aragona Р, Rolando М, Boboridis KG, Bem'tez-Del-Castillo JM, et al. Emerging strategies for the diagnosis and treatment of Meibomian gland dysfunction: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2017; 15:179-192]. Количество выделяемого секрета не всегда определяет секреторную активность МЖ. Нормальный состав мейбума может быть обнаружен при значительном «выпадении» МЖ [Xiao J, Adil MY, Chen X, Utheim ∅A, Raeder S, Tønseth KA, et al. Functional and morphological evaluation of meibomian glands in the assessment of Meibomian gland dysfunction subtype and severity. Am J Ophthalmol. 2020; 209:160-167].

Известен алгоритм диагностики ДМЖ при СД 2, который включает измерения частоты моргания и расчета интервала между морганиями, биомикроскопическое определение клинических признаков (наличие отека, гиперемии, телеангиэктазий, корочек и чешуек, состояние МЖ и выводных протоков: форма, размер), проведение компрессионной пробы, определение числа функционирующих МЖ, пробы Норна, теста Ширмера I, тестов с витальными красителями - бенгальским розовым или лиссаминовым зеленым, лакримальной менискометрии, мейбометрии, мейбографии [Creuzot-Garcher С, Lafontaine РО, Gualino О, D'Athis Р, Petit JM, Bron A. Etude des atteintes de la surface oculaire chez les patients diabetiques [Study of ocular surface involvement in diabetic patients]. J Fr Ophtalmol. 2005; 28(6):583-588; Бикбов M.M., Суркова В.К. Прогностическое значение изменений конъюнктивы и роговицы при сахарном диабете. Вестник офтальмологии. 2019; 135(1):90-97; Сафонова Т.Н., Зайцева Г.В., Кинтюхина Н.П. Эволюция методов диагностики синдрома сухого глаза. Вестник офтальмологии. 2023; 139(3-2):81-89].

Для всех аналогов характерна субъективная оценка параметров исследования. Существует ряд нерешенных задач. Во-первых, вышеперечисленные исследования не позволяют раскрыть механизм формирования ДМЖ, а лишь констатируют его наличие. Во-вторых, не выявляют взаимосвязи с микроциркуляторными нарушениями как факторами риска развития ДМЖ при СД 2. В-третьих, не оценивают степень воспалительного процесса как одного из звеньев патогенеза ДМЖ при СД 2.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ диагностики ДМЖ у больных СД 2, включающий проведение функциональных проб (теста Ширмера и пробы Норна) перед компрессионным тестом и спустя 30 минут. С помощью данных тестов выявляют количество функционирующих МЖ, их функциональное состояние и стадию поражения. Разработанный диагностический алгоритм позволяет практикующему врачу сократить количество методов исследования у пациентов с СД 2 для определения развития ДМЖ, ускоряя процесс постановки диагноза и назначения адекватного лечения. Компрессионный тест для оценки секреции МЖ проводили за щелевой лампой путем пальцевой компрессии века на стеклянной палочке. При данном исследовании захватывали одну треть века (около 8 МЖ) и после небольшой компрессии оценивали способность их секреции. При нормальном функционировании 6 из 8 желез вероятность развития синдрома сухого глаза - низкая, 4 и менее - высокая. Тест Ширмера определяли с помощью полосок фильтровальной бумаги 5x35 мм. После размещения полосок за краем нижнего века через 5 минут оценивали их степень увлажнения путем измерения длины, смоченного слезой участка. Пробу Норна проводили после инстилляции 0,1% раствора флюоресцеина-натрия в конъюнктивальную полость с определением интервала между предыдущим морганием и появлением первого «темного пятна» на поверхности слезной пленки [Л.И. Ивженко, научно-квалификационная работа на соискание ученой степени магистра «Особенности клиники и течения дисфункции мейбомиевых желез у больных сахарным диабетом 2 типа» https://studylib.ru/doc/4249591/magisterskaya-ivzhenko].

Однако компрессионная проба оценивает состояние МЖ субъективно, а проведение тестов Ширмера и пробы Норна лишь косвенно его характеризует. При этом не учитывается изменение структуры век, включая исследование интерстициальной ткани, наличие воспаления, процессов неоангиогенеза.

Процесс секреции требует значительных энергозатрат, что обеспечивается системой кровоснабжения век. Оценить микроциркуляцию (МЦ) век позволяет метод лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Мониторинг состояния местного кровотока и лимфотока важен для понимания роли МЦ в патогенезе ДМЖ [Крупаткин А.И., Сидоров, В.В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем. - М.: Книжный дом «Либроком», 2014]. Данный метод является не инвазивным, легкодоступным. Он позволяет выявить риск развития и/или определить дальнейшее прогрессирование МЦ нарушений [Wearable laser Doppler flowmetry for the analysis of microcirculatory changes during intravenous infusion in patients with diabetes mellitus. E.V. Zharkikh, Y.I. Loktionova, I.O. Kozlov [et al.]. Proceedings of SPIE - The International Society for Optical Engineering Tissue Optics and Photonics 2020(11363): 11363 IK]. Данный объективный, количественный метод обладает обширными диагностическими возможностями выявления особенностей неоангиогенеза, как одного из механизмов развития ДМЖ при СД 2. Оценка совокупности информационных, энергетических и нелинейных параметров колебательного компонента кровотока и лимфотока позволяет выявлять тип функционального состояния в системе МЦ век. В процессе формирования хронического воспалительного процесса в веках микроциркуляторные нарушения могут предшествовать анатомическим изменениям вследствие нарушения микрокровотока и микролимфотока [Тахчиди Х.П., Митронина М.Л., Потапова Л.С., Сидоров В.В. Исследование состояния микроциркуляции переднего сегмента глаза методом лазерной допплеровской флоуметрии у детей с различными видами рефракции. Офтальмохирургия. 2011; (4):49-53]. Устойчивая гипергликемия, ведущая к развитию оксидативного стресса, в сочетании с вялотекущей воспалительной реакцией приводит к изменениям в структуре микрососудистой стенки (в первую очередь, эндотелия сосудов) и механизмах перераспределения кровотока. Доказано, что в результате снижения метаболизма капилляров, нарушения трофики тканей происходит изменение структуры и функции МЖ [Butkowski E.G., Jelinek H.F. Hyperglycaemia, oxidative stress and inflammatory markers. Redox. Rep. 2017; 22(6):257-264]. При прогрессировании диабета в ацинарных клетках МЖ наблюдают различные цитологические изменения: расширение, атрофию или фиброз, снижение плотности, отложение липидных веществ, а в ацинусах и интерстиции - инфильтрацию воспалительными клетками, пролиферацию фиброзных тканей, ведущих к развитию ДМЖ [Bu J, Wu Y, Cai X, et al. Hyperlipidemia induces meibomian gland dysfunction. Ocul Surf. 2019; 17(4):777-786]. Однако роль диабетической микроангиопатии в механизме развития ДМЖ при СД 2 еще до конца не изучена [Abbouda A, Florido A, Avogaro F, Bladen J, Vingolo EM. Identifying Meibomian Gland Dysfunction Biomarkers in a Cohort of Patients Affected by DM Type II. Vision (Basel). 2023; 7(2):28]. Ввиду этого перспективным направлением исследований является диагностика нарушения МЦ в веках при СД 2. Анализ изменений микрососудистых повреждений кожи век может сыграть значительную роль в объяснении патогенеза формирования ДМЖ при СД 2.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового способа диагностики раннего формирования дисфункциональных изменений МЖ у пациентов с СД 2.

Техническим результатом изобретения является возможность выявления ранних признаков ДМЖ у больных СД 2 для выбора патогенетически ориентированной терапии.

Технический результат достигается за счет оценки нейрогенных осцилляций методом ЛДФ.

В нашем исследовании 18 пациентам (36 глаз) с ДМЖ и СД 2 (1 группа; средний возраст - 65,2±8,7 лет) и 23 пациентам (46 глаз) с ДМЖ без СД 2 (2 группа; средний возраст - 62,3±5,9 лет) проводили ЛДФ кожи век. Проведенный корреляционный анализ результатов значений гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и параметров МЦ пациентов с ДМЖ и СД 2 показал, что наиболее информативным для оценки микроциркуляторного русла является показатель нейрогенных осцилляций лимфотока - Н_л (r=0,43 p=0,0007) – чертеж.

Установлено, что у пациентов с ДМЖ на фоне СД 2 (Н_л=4,06%) наблюдается понижение Н_л на 15,41% (р=0,0042) в сравнении с Н_л у больных с ДМЖ без СД 2 (Н_л=4,8%).

Больным, разделенным на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия СД 2, выполняли ЛДФ кожи век на анализаторе периферического кровотока и лимфотока «ЛАЗМА МЦ-1» (комплекс лазерный диагностический «ЛАЗМА МЦ», ООО НЛП «ЛАЗМА», Россия). Исследование проводили в положении пациента лежа при комнатной температуре 23°С. Датчик был зафиксирован попеременно в медиальной, средней и латеральной частях верхнего и нижнего века, в каждой точке трехкратно в течение 6 минут. Определяли данные параметры кровотока и лимфотока: М (перф. ед.) - величину средней перфузии; σ (перф. ед.) - среднее колебание М; K_v (%) - коэффициент вариации, отношение σ и М; А/М - активность регуляторного фактора, где А - максимальная усредненная амплитуда колебаний в данном диапазоне частоты; Э - эндотелиальные осцилляции; Н - нейрогенные осцилляции; М - миогенные осцилляции; Д - дыхательные осцилляции; С - сердечные осцилляции.

Оценка показателей МЦ кожи век методом ЛДФ выявила снижение показателя Н_л на 15,41% у пациентов с ДМЖ на фоне СД 2 в сравнении с больными с ДМЖ без СД 2, что можно объяснить недостаточностью активности микролимфотока.

Метод ЛДФ объективно определяет изменение МЦ кожи век, позволяя зафиксировать Н_л, что служит критерием для выявления формирования ДМЖ у пациентов с СД 2 и назначения адекватного консервативного лечения.

Способ осуществляют следующим образом.

У пациента с сахарным диабетом 2 типа проводят ЛДФ и при снижении Н_л на 15,41% и более относительно показателей пациентов с ДМЖ диагностируют ДМЖ при СД 2.

Пример 1

Пациент Л., 1962 г.р. впервые обратился в ФГБНУ «НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова». Больной предъявлял жалобы на жжение, сухость и дискомфорт в глазах. В анамнезе: СД 2, гликозилированный гемоглобин составил 6,5%. При обследовании клинико-функциональные тесты находились в пределах нормальных значений: тест Ширмера I правого и левого глаза был равен 15 и 17 мм, проба Норна - 14 и 11 с, компрессионная проба 3 и 3 балла (по шкале J. Shimazaki), соответственно. Пациенту была проведена ЛДФ век. Анализ амплитудно-частотного спектра показал ухудшение микроциркуляторного показателя - нейрогенных осцилляций лимфотока правого и левого глаза, который составил 3,16% и 2,84% и был снижен на 34,17% и 40,83% по сравнению с показателями у лиц с ДМЖ без СД 2 соответственно. Учитывая данные микроциркуляторных изменений, пациенту диагностирована ДМЖ и назначен курс консервативного лечения.

При динамическом наблюдении через 1 неделю после терапии установлено увеличение параметра нейрогенных осцилляций микролимфотока правого и левого глаза на 62,91% и 57,68% по сравнению с показателями, установленными при первичном осмотре (соответственно правый глаз Н_л=8,52%, левый глаз Н_л=6,71%). Это указывало на защитную активацию микролимфотока век обоих глаз. Мониторинг результатов лечения через 1 месяц с помощью ЛДФ показал наличие обычной активности нейрогенных осцилляций лимфотока при отсутствии отека век обоих глаз (правый глаз Н_л=5,71%, левый глаз Н_л=5,38%).

Пример 2

Пациентка К., 1962 г.р. обратилась в ФГБНУ «НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова» с жалобами на покраснение, ощущение инородного тела, рези в глазах. В анамнезе: СД 2, значение гликозилированного гемоглобина - 5,8%. Обследование правого и левого глаза включало: определение значений теста Ширмера I - 20 и 16 мм, пробы Норна - 12 и 13 с, компрессионной пробы - 3 и 3 балла (по шкале J. Shimazaki) соответственно. В рамках инструментальной диагностики заболевания выполнили ЛДФ век. При анализе амплитудно-частотного спектра были установлены параметры нейрогенных осцилляций лимфотока для правого и левого глаза - 2,8% и 4% соответственно. При сравнении данных с установленными ранее параметрами у лиц с ДМЖ без СД 2 обнаружено уменьшение значения нейрогенных осцилляций лимфотока правого глаза на 41,67%, левого глаза - 16,67%, что при отсутствии отека век указывало на снижение активности микролифотока. После обследования была диагностирована ДМЖ обоих глаз.

На этапе мониторинга через неделю выявлена дальнейшая тенденция уменьшения активности фазных осцилляций лимфотока в сравнении с параметрами, определенными при первичном осмотре (правый глаз - на 22,86% (Н_л=2,16%), левый глаз - на 23,75% (Н_л=3,05%)). Динамическое наблюдение через 1 месяц продемонстрировало умеренную недостаточность активности нейрогенных ритмов лимфотока на фоне отека век обоих глаз, которая выражалась в понижении параметра Н_л на 52,31% правого глаза и на 28,85% левого глаза (правый глаз Н_л=1,03%, левый глаз Н_л=2,17%) по сравнению с данными динамического наблюдения через неделю. Рекомендован курс терапии.

Таким образом, способ позволяет выявить ранние нарушения при дисфункции мейбомиевых желез у пациентов с СД 2 и назначить адекватное лечение.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для ранней диагностики дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) при сахарном диабете 2 типа. Для этого проводят лазерную допплеровскую флоуметрию. При снижении нейрогенных осцилляций на 15,41% и более относительно показателя нейрогенных осцилляций у пациентов с ДМЖ без сахарного диабета с величиной 4,8% диагностируют дисфункцию мейбомиевых желез при сахарном диабете 2 типа. Изобретение обеспечивает возможность выявления ранних признаков ДМЖ у больных СД 2 для своевременного выбора патогенетически ориентированной терапии. 2 пр., 1 ил.

Способ ранней диагностики дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, отличающийся тем, что проводят лазерную допплеровскую флоуметрию и при снижении нейрогенных осцилляций на 15,41% и более относительно показателей пациентов с ДМЖ без сахарного диабета величиной нейрогенных осцилляций 4,8% диагностируют дисфункцию мейбомиевых желез при сахарном диабете 2 типа.